ES2244364T3 - Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico. - Google Patents
Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2244364T3 ES2244364T3 ES04005541T ES04005541T ES2244364T3 ES 2244364 T3 ES2244364 T3 ES 2244364T3 ES 04005541 T ES04005541 T ES 04005541T ES 04005541 T ES04005541 T ES 04005541T ES 2244364 T3 ES2244364 T3 ES 2244364T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- rifaximin
- water
- temperature
- suspension
- period
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 title claims abstract description 88
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 69
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 26
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=NC(N)=C1 ORLGLBZRQYOWNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RAFHKEAPVIWLJC-OQQFTUDCSA-N Rifamycin O Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC5(OCC(=O)O5)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C RAFHKEAPVIWLJC-OQQFTUDCSA-N 0.000 claims description 5
- 229950011175 aminopicoline Drugs 0.000 claims description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 5
- RAFHKEAPVIWLJC-TWYIRNIGSA-N z67lem9p1w Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N2)C)OC)C(C(=C3O)C)=C1C1=C3C(=O)C2=C[C@]11OCC(=O)O1 RAFHKEAPVIWLJC-TWYIRNIGSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 claims 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 18
- -1 fluoroquinolones Chemical compound 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical class OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 3
- 239000011265 semifinished product Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 1
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
- H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
- H05B6/02—Induction heating
- H05B6/10—Induction heating apparatus, other than furnaces, for specific applications
- H05B6/12—Cooking devices
- H05B6/1209—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them
- H05B6/1236—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them adapted to induce current in a coil to supply power to a device and electrical heating devices powered in this way
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- H—ELECTRICITY
- H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
- H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
- H05B6/02—Induction heating
- H05B6/10—Induction heating apparatus, other than furnaces, for specific applications
- H05B6/12—Cooking devices
- H05B6/1209—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them
- H05B6/1245—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them with special coil arrangements
- H05B6/1263—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them with special coil arrangements using coil cooling arrangements
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Electromagnetism (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Una rifaximina á purificada, un polimorfo del antibiótico rifaximina, teniendo dicha rifaximina á un contenido en agua inferior al 4, 5%, y dando un difractograma de rayos X en polvo que muestra picos a valores de los ángulos de difracción 2è de 6, 6º; 7, 4º; 7, 9º; 8, 8º; 10, 5º; 11, 1º; 11, 8º; 12, 9º; 17, 6º; 18, 5º; 19, 7º; 21, 0º; 21, 4º; 22, 1º.
Description
Forma polimorfa de rifaximina como
antibiótico.
La rifaximina (INN, véase el Índice Merck, XIII
Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina,
específicamente es una pirido - imidazo rifamicina que se describe
y se reivindica en la patente italiana IT 1154655. La patente
europea EP 0161534 describe y reivindica un procedimiento para su
producción a partir de rifamicina O (El índice Merck, XIII Ed.,
8301).
Ambas patentes describen la purificación de
rifaximina de una forma genética que afirma que la cristalización
se puede llevar a cabo en disolventes adecuados o sistemas de
disolventes y en resumen muestra en algunos ejemplos que el
producto que se produce a partir de la reacción se puede cristalizar
en la mezcla 7 : 3 de alcohol etílico / agua y se puede secar tanto
a presión atmosférica como a vacío. Ninguna de estas patentes
describen las condiciones experimentales de cristalización y secado,
ni la característica cristalográfica distintivas del producto
resultante.
La presencia de diferentes polimorfismos era
anteriormente desconocida y por lo tanto las condiciones
experimentales descritas en ambas patentes se han desarrollado para
producir un producto homogéneo que tiene una pureza adecuada desde
el punto de vista químico, independientemente de los aspectos
cristalográficos del propio producto.
Ahora se ha encontrado, inesperadamente, que
algunas formas polimórficas existen cuya formación, además del
disolvente, depende de las condiciones de tiempo y temperatura a las
que se llevan a cabo tanto la cristalización como el secado.
Estas formas polimórficas ordenadas se
identifican como rifaximina \alpha (figura 1) y rifaximina \beta
(figura (2) en base de sus difractogramas específicos respectivos,
mientras que la forma poco cristalina con un alto un contenido de
componente amorfo se identifica como rifaximina \gamma (figura 3)
en la presente solicitud.
Las formas polimorfas de rifaximina se han
caracterizado usando difracción de rayos X en polvo.
La identificación y caracterización de estas
formas polimorfas y, contemporáneamente, la definición de
condiciones experimentales para obtenerlas es muy importante para
un compuesto dotado con una actividad farmacológica que, como la
rifaximina, se comercializa como una preparación medicinal para uso
tanto humano como veterinario. Se sabe que el polimorfismo de un
compuesto se puede usar como un principio activo en una preparación
medicinal puede influenciar las propiedades fármaco - toxicológicas
del fármaco. Las diferentes formas polimorfas de un principio
activo tienen diferente biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad,
color, compresibilidad, fluidez y aptitud para el moldeo con la
modificación consecuente del perfil de la seguridad toxicológica,
eficacia clínica y eficacia productiva.
La significación de formas polimorfas diferentes
se confirma por ele hecho de que las autoridades que regulan la
concesión de la autorización para la comercialización de fármacos
requieren que los procedimientos de fabricación de los principios
activos se normalizan y se controlan de tal manera que proporcionan
resultados homogéneos y confiables en términos de polimorfismo de
los lotes de producción (CPMP/QWP/96, 2003 - Nota para la guía
sobre la Química de Nuevas Sustancias Activas; CPMP/ICH/367/96 -
Nota para las especificaciones guías: procedimientos de ensayo y
criterios de aceptación para nuevas sustancias fármacos y nuevos
productos fármacos: sustancias químicas; Fecha para la puesta en
operación; mayo 2000).
La necesidad de la normalización anteriormente
mencionada se ha fortalecido, justo en el campo de antibióticos de
rifamicina, por Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. y
Lötter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26,
(4), 403 - 408, (2000), que han determinado que los lotes de
producción diferentes de rifampicina (INN) producidos por
diferentes fabricantes muestran diferentes características
polimorfas, y como consecuencia muestran perfiles diferentes de
disolución junto con la alteración posterior de las propiedades
farmacológicas respectivas.
Aplicando los procedimientos de cristalización y
secado descritos genéricamente en las patentes anteriores IT
1154655 y EP 0161534 se ha encontrado que en algunas condiciones
experimentales se obtiene la deficiente forma cristalina de
rifaximina mientras que en otras condiciones experimentales se
obtienen las otras formas polimorfas cristalinas de rifaximina.
Además, se ha encontrado que algunos parámetros, que no se describen
en las patentes anteriormente mencionadas (por ejemplo, las
condiciones de preservación y humedad relativa del ambiente) tienen
un efecto sorprendente en la forma del polimorfismo.
La forma polimorfa de rifaximina de la presente
solicitud de patente no se observó previamente ni se propuso la
hipótesis. El pensamiento general en cualquier momento era que un
producto homogéneo único se obtendría siempre independientemente
del procedimiento que se escogiera con el intervalo de las
condiciones descritas, independientemente de las condiciones usadas
para cristalizar, secar y conservar.
Se ha encontrado ahora que la formación de las
formas \alpha, \beta y \gamma depende de la presencia de agua
dentro del disolvente cristalino, de la temperatura a la que el
producto se cristaliza y de la cantidad de agua presente del
producto al final de la fase de secado.
La forma \alpha, de rifaximina se ha
sintetizado después y es el objeto de la presente invención.
Además se ha encontrado que la presencia de agua
en rifaximina en el estado sólido es reversible, de manera que la
absorción y/o cesión de agua puede tener lugar en condiciones
ambientales adecuadas. Por lo tanto, la rifaximina es susceptible
de transición de una forma a otra, también permaneciendo en el
estado sólido, sin la necesidad de que se disuelva y se cristalice.
Por ejemplo, el polimorfo \alpha, mediante la adición de agua
mediante hidratación hasta que se alcanza un contenido en agua de
4,5%, se convierte en el polimorfo \beta, que a su vez, perdiendo
agua mediante secado hasta que se alcanza un contenido inferior al
4,5%, se convierte en el polimorfismo \alpha.
Estos resultados tienen una importancia notable
ya que determinan las condiciones de la fabricación industrial de
algunas etapas que no se habían considerado previamente críticas
para la determinación del polimorfismo de un producto, como por
ejemplo el lavado de un producto de cristalización, o las
condiciones de conservación del producto final, o las
características del recipiente en el que se conserva el
producto.
La forma anteriormente mencionada \alpha, se
puede usar de manera ventajosa como producto puro y homogéneo en la
fabricación de preparaciones medicinales que contienen
rifaximina.
Como se ha indicado previamente, el
procedimiento de fabricación de rifaximina a partir de rifamicina O
descrito y reivindicado en el documento EP 01611534 es deficiente
desde el punto de vista de la purificación e identificación del
producto obtenido. Muestra algunas limitaciones también desde el
punto de vista sintético como se considera, por ejemplo, los
tiempos muy largos de dirección, entre 16 y 72 horas, que es
inadecuado para uso industrial y además debido a que no proporciona
la reducción in situ de la rifaximina oxidada que se puede
formar dentro de la mezcla de reacción.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente
invención es un procedimiento mejorado para la fabricación
industrial de la forma \alpha de rifaximina, reivindicada en esta
memoria descriptiva como productos y utilizables como se ha
definido y los principios activos homogéneos en la fabricación de
las preparaciones medicinales que contienen tal principio
activo.
Como se ha establecido anteriormente, la forma
\alpha, la forma \beta y la forma \gamma del antibiótico
conocido como rifaximina (INN), procedimientos para su producción y
el uso del mismo en la fabricación de preparaciones medicinales
para la administración oral o tópica, son el objeto de la presente
invención.
Una realización de la presente invención
comprende hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con
un exceso de
2-amino-4-metilpiridina,
preferiblemente a partir de 2,0 a 3,5 equivalentes, en una mezcla de
disolventes hecha de agua y alcohol etílico en relaciones
volumétricas entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo entre 2
y 8 horas a una temperatura entre 40ºC y 60ºC.
Al final de la reacción la masa de reacción se
enfría hasta temperatura ambiente y se añade con una solución de
ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido
clorhídrico concentrado acuoso, con fuerte agitación, con el fin de
reducir la pequeña cantidad de rifaximina oxidada que se forma
durante la reacción. Finalmente el pH se lleva hasta
aproximadamente 2,0 mediante una adición posterior de una solución
acuosa concentrada de ácido clorhídrico, con el fin de retirar
mejor el exceso de 2-
amino-4-metil-piridina
usada en la reacción. La suspensión se filtra y el sólido obtenido
se lava con la misma mezcal de disolvente alcohol / alcohol etílico
usada en la reacción. Tal producto semiacabado se llama
"rifaximina bruta".
La rifaximina bruta se puede someter
directamente a la etapa posterior de purificación. Como alternativa,
si el producto semiacabado se va a conservar durante un largo
tiempo, la rifaximina bruta se puede secar a vacío a una
temperatura menor que 65ºC durante un período de entre 6 y 24 horas,
tal producto semiacabado se llama "rifaximina bruta seca".
La rifaximina bruta así obtenida y/o rifaximina
bruta seca se purifican disolviéndolas en alcohol etílico a una
temperatura entre 45ºC y 65ºC y cristalizándolas mediante la adición
de agua, preferiblemente en cantidades en peso entre 15% y 70% con
respecto a la cantidad en peso del alcohol etílico usado para la
disolución, y manteniendo la suspensión obtenida a una temperatura
entre 50ºC y 0ºC con agitación durante un período de entre 4 y 36
horas.
La suspensión se filtra y el sólido obtenido se
lava con agua y se seca a vacío o a presión normal, con o sin un
agente secante, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC
durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas.
El logro de la forma \alpha depende de las
condiciones elegidas para la cristalización. En particular, la
composición de la mezcla de disolventes en la que se lleva a cabo la
cristalización, la temperatura a la que la mezcla de reacción se
mantiene después de la cristalización y el período de tiempo al que
se mantiene esa temperatura, se ha probado que es crítico.
\newpage
La rifaximina \alpha se obtiene cuando la
temperatura se lleva primera hasta un valor entre 28ºC y 32ºC con
el fin de provocar el comienzo de la cristalización, después la
suspensión se lleva hasta una temperatura entre 40ºC y 50ºC y se
mantiene a este valor durante un período de tiempo entre 6 y 24
horas, después la suspensión se enfría rápidamente hasta 0ºC, en un
período de tiempo entre 15 minutos y una hora, se filtra, el sólido
se lava con agua y después se seca.
La etapa de secado juega una parte importante en
al obtención de la forma polimorfa \alpha de la rifaximina y
tiene que comprobarse por medio de un procedimiento adecuado para
determinar el contenido de agua, como por ejemplo el procedimiento
de Karl Fisher, con el fin de comprobar la cantidad de agua restante
presente en el producto después de secar.
La producción de rifaximina \alpha durante el
secado depende de la cantidad de agua que queda al final, mayor o
menor que 4,5%, y no de las condiciones experimentales de presión y
temperatura a la que este límite crítico de porcentaje de agua se
logra. De hecho, las dos formas polimorfas, con mayor o menor
cantidad de agua, se puede obtener secando a vacío o a presión
atmosférica, a temperatura ambiente o a altas temperaturas, en
presencia o en ausencia de agentes de secado, con la condición de
que el secado se lleve a cabo durante la cantidad de tiempo
necesaria de manera que se logre el porcentaje de agua
característico para la forma polimorfa.
La forma polimorfa \alpha se obtiene
continuando el secado hasta que se alcanzan valores inferiores a
4,5%, preferiblemente entre 2,0% y 3,0%. La forma \alpha de
rifaximina es higroscópica, absorbe agua de una forma reversible en
al presencia de condiciones adecuadas de presión y humedad en el
entorno ambiental y es susceptible de transformación de una forma a
otra.
La forma polimorfa \alpha, mantenida en un
ambiente con una humedad relativa mayor que 50% durante un período
de tiempo entre 12 y 48 horas, se convierte en la forma polimorfa
\beta, que a su vez, mediante secado hasta que se alcanza una
cantidad de agua inferior a 4,5%, preferiblemente comprendida entre
2,0% y 3,0%, se convierte en la forma polimorfa \alpha.
La filtración y lavado con agua desmineralizada,
después secado hasta que se alcanza un contenido de agua mayor que
4,5%, preferiblemente entre 5,0% y 6,0%, da como resultado la forma
polimorfa \beta, mientras que llevando a cabo el secado hasta que
se alcanza un contenido en agua menor de 4,5%, preferiblemente entre
2,0 y 3,0%, proporciona la forma \alpha.
La rifaximina \alpha puede convertirse en la
rifaximina \gamma disolviéndolas en alcohol etílico y después
tratando la solución resultante como se ha descrito previamente para
la preparación de la forma \gamma.
Estas transiciones de una forma a otra son muy
importantes en el ámbito de la presente invención, debido a que
pueden ser un procedimiento alternativo de fabricación para obtener
la forma deseada para la producción de las preparaciones médicas.
Por lo tanto, el procedimiento que permite la conversión de
rifaximina \gamma en rifaximina \alpha es una manera industrial
válida, de rifaximina \beta en rifaximina \alpha, son partes
importantes de la presente invención.
El procedimiento que se refiere a la
transformación de rifaximina \gamma en una mezcla de disolventes
hecha de alcohol etílico / agua en la relación volumétrica de 7,3;
calentando la suspensión hasta que se alcanza una temperatura entre
38ºC y 50ºC y manteniéndola a esta temperatura en agitación fuerte
durante un período de tiempo entre 6 y 36 horas. Después la
suspensión se filtra, el sólido se lava con agua y se seca dando
como resultado la forma polimorfa \alpha cuando se continúa el
secado hasta que se alcanza un porcentaje de agua entre 2,0% y
3,0%.
El procedimiento que se refiere a la
transformación de la forma \beta en la forma \alpha consta en
someter el polvo de rifaximina \beta en un procedimiento de
secado a vacío o en condiciones de presión normal, con o sin un
agente de secado, a una temperatura entre temperatura ambiente y
105ºC, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas, con el fin
de conseguir que el contenido de agua en el polvo sea inferior a
4,5%, preferiblemente entre 2,0% y 3,0%.
A partir de la descripción anterior, está claro
que durante la fase de conservación del producto particular se
tiene que tener cuidado de manera que las condiciones ambientales no
cambien el contenido en agua del producto. Esto se puede lograr
conservando el producto en ambientes que tengan humedad controlada o
en recipientes cerrados que no permiten un cambio significativo de
agua con el entorno ambiental exterior.
El polimorfismo llamado rifaximina \alpha se
caracteriza por un contenido de agua inferior a 4,5%,
preferiblemente entre 2,0% y 3,0% y a partir del difractograma de
rayos X en polvo (reseñado en la figura 1) que muestra máximos en
los valores de ángulos de difracción 2\theta de 6,6º; 7,4º; 7,9º;
8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º; 19,7º; 21,0º;
21,4º; 22,1º.
Los difractogramas se han llevado a cabo por
medio del instrumento X'Pert de Phillips dotado con geometría Bragg
- Brentane y en las condiciones de trabajo siguientes.
Tubo de rayos X: Cobre
Radiación usada: K (\alpha1), K
(\alpha2)
Tensión y corriente del generador: KV 40, mA
40
Monocromador: grafito
Tamaño del paso: 0,02
Tiempo por paso: 1,25 segundos
Valor 2\theta angular de partida y final: 3,0º
= 30,0º
La evaluación del contenido de agua presente en
las muestras analizadas se ha llevado a cabo siempre mediante el
procedimiento de Karl Fisher.
La forma \alpha se puede usar de manera
ventajosa en la producción de preparaciones medicinales que tienen
actividad antibiótica, que contiene rifaximina, tanto para uso oral
como tópico. La dosificación está en general entre 10 mg y 10 g,
preferiblemente 20 mg a 5 g por día por adulto. Si la rifaximina
\alpha se combina con otros antibióticos conocidos tales como
eritromicina, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas,
trimetoprim, ácido fusídico, isoniazida, fosfomicina, ciofazmin,
dapsona, o aminosida, la dosificación de rifaximina se puede
ajustar de manera adecuada.
Las preparaciones medicinales para uso oral
contienen rifaximina \alpha junto con los excipientes usuales
como agentes de dilución como manitol, lactosa y sorbitol; agentes
aglutinantes como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de
celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona; agentes
lubricantes como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados,
polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal; agentes disgregantes
como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros
reticulados; agentes colorantes y edulcorantes.
Todas las preparaciones sólidas que se pueden
administrar por vía oral se pueden usar en el ámbito de la presente
invención, por ejemplo comprimidos revestidos y sin revestir,
cápsulas hechas de gelatina blanda y suave, píldoras revestidas de
azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes
sellados.
Las preparaciones medicinales para uso tópico
contienen rifaximina \alpha junto con los excipientes usuales
como vaselina blanba, cera blanca, lanolina y los derivados de los
mismos, alcohol estearílico, proipilenglicol, lauril sulfato
sódico, éteres de alcoholes grasos de polioxietilenados, ésteres de
los ácidos grasos polioxietilenados, monoestearato de sorbitán,
monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilen glicol,
polietilen glicoles, metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de
magnesio, alginato de sodio.
Todas las preparaciones tópicas se pueden usar
en el ámbito de la presente invención, por ejemplo los ungüentos,
las pomadas, las cremas, los ges y las lociones.
La invención se ilustra en esta memoria
descriptiva más adelante mediante algunos ejemplos que no se
pretende que limiten la invención. Los resultados muestran que la
forma \alpha se puede obtener manipulando las condiciones
anteriormente mencionadas de cristalización y secado.
En un matraz de tres bocas equipado con agitador
mecánico, termómetro y condensador de reflujo, se cargan 120 ml de
agua desmineralizada, 96 ml de alcohol etílico, 63,5 g de rifamicina
O y 27,2 g de
2-amino-4-metilpiridina
sucesivamente a temperatura ambiente. Después de cargar, la masa se
calienta a 47 \pm 3ºC, se mantiene en agitación a esta
temperatura durante 5 horas, después se enfría hasta 20 \pm 3ºC y,
durante 30 minutos, se añade con una mezcla, preparada
separadamente, hecha de 9 ml de agua desmineralizada, 12,6 ml de
alcohol etílico, 1,68 g de ácido ascórbico y 9,28 g de ácido
clorhídrico concentrado acuoso. Al final de la adición, la masa se
mantiene en agitación durante 30 minutos a una temperatura interna
de 20 \pm 3ºC y después, a la misma temperatura, 7,72 g de ácido
clorhídrico concentrado se añaden a gotas hasta un pH igual a
2,0.
Al final de la adición, la masa se mantiene en
agitación, siempre a una temperatura interna de 20ºC, durante 30
minutos, después el precipitado se filtra y se lava mediante una
mezcla hecha de 32 ml de agua desmineralizada y 25 ml de alcohol
etílico. La "rifaximina bruta" así obtenida (89,2 g) se seca a
vacío a temperatura ambiente durante 12 horas obteniendo 64,4 g de
"rifaximina bruta seca" que muestra un contenido en agua igual
a 5,6% y un difractograma correspondiente a la forma polimorfa
\beta. El producto mediante secado adicional a vacío hasta peso
constante proporciona 62,2 g de rifaximina bruta seca que tiene un
contenido en agua igual a 2,2%, cuyo difractograma corresponde a la
forma polimorfa \alpha.
El producto es higroscópico y la forma polimorfa
obtenida es reversible: la forma polimorfa \alpha absorbe agua de
la humedad atmosférica hasta que alcance, dependiendo de la humedad
relativa y el tiempo de exposición, un contenido en agua mayor que
4,5% y que se convierte en la forma polimorfa \beta que a su vez,
mediante secado pierde parte del agua convirtiéndose en la forma
polimorfa \alpha con un contenido en agua entre 2,0% y 3,0%.
62,2 gramos de rifaximina bruta seca y 163 ml de
alcohol etílico se cargan a temperatura ambiente en un matraz de
tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador
de reflujo. La suspensión se calienta a 57 \pm 3ºC hasta la
disolución completa del sólido y después se añaden 70 ml de agua
desmineralizada a esta temperatura durante 30 minutos. Después del
final de la adición la temperatura se lleva hasta 30ºC durante 40
minutos y se mantiene a este valor hasta la completa cristalización.
La temperatura de la suspensión de lleva después hasta
aproximadamente 40ºC y se mantiene a este valor durante 20 horas con
agitación; después la temperatura se lleva a 0ºC durante 30 minutos
y la suspensión se filtra inmediatamente. El sólido se lava con 180
ml de agua desmineralizada y se seca a vacío a temperatura ambiente
hasta que se obtiene un peso constante de 51,9 g de rifaximina
\alpha con un contenido en agua igual a 2,5% y un difractograma de
rayos X en polvo que muestra máximos a valores de 2\theta de
6,6º; 7,4º; 7,9º; 8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º;
19,7º; 21,0º; 21,4º; 22,1º.
89,2 gramos de rifaximina bruta y 170 ml de
alcohol etílico se cargan a temperatura ambiente en un matraz de
tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y condensador
de reflujo, después la suspensión se calienta a 57 \pm 3ºC hasta
la disolución completa del sólido. La temperatura se lleva hasta
50ºC y después se añaden 51,7 ml de agua desmineralizada a esta
temperatura durante 30 minutos. Después del final de la adición la
temperatura se lleva hasta 30ºC durante 1 hora y se mantiene la
suspensión se mantiene durante 30 minutos a esta temperatura
obteniendo una completa cristalización. La temperatura de la
suspensión de lleva hasta 40ºC y se mantiene a este valor durante
20 horas con agitación y después se reduce además hasta 0ºC durante
30 minutos después de lo cual la suspensión se filtra
inmediatamente. El sólido se lava con 240 ml de agua
desmineralizada y se seca a vacío a 65ºC hasta peso constante
obteniendo 46,7 g de rifaximina \alpha con un contenido en agua
igual a 2,5%.
Se repite el ejemplo 2 incrementando a 50ºC la
temperatura a la que la suspensión se mantiene y reduciendo hasta 7
horas el tiempo al que la suspensión se mantiene a esta temperatura.
El producto obtenido es igual que el del ejemplo 2.
5 gramos de rifaximina \gamma se suspenden en
una mezcla hecha de 13 ml de alcohol etílico y 5,6 ml de agua y la
suspensión se calienta a 40ºC durante 24 horas con agitación en un
matraz de 50 ml equipado con condensador, termómetro y agitador
mecánico. Después la suspensión se filtra y el sólido se lava con
agua y después se seca a vacío a temperatura ambiente hasta peso
constante. Se obtienen 4 gramos de rifaximina que muestra un
difractograma de rayos X de polvo de manera que la forma polimorfa
\alpha y un contenido en agua igual a 2,6%.
5 gramos de rifaximina \beta que tienen un
contenido en agua igual a 5,0% se secan a vacío a + 30ºC durante 8
horas obteniendo 4,85 g de rifaximina \alpha que tiene un
contenido en agua igual a 2,3%.
Claims (15)
1. Una rifaximina \alpha, un polimorfo del
antibiótico rifaximina, en la que dicha rifaximina \alpha tiene
un contenido en agua menor de 4,5%, y produce un difractograma de
rayos X de polvo que muestra máximos a valores de 2\theta de
6,6º; 7,4º; 7,9º; 8,8º; 10,5º; 11,1º; 11,8º; 12,9º; 17,6º; 18,5º;
19,7º; 21,0º; 21,4º; 22,1º.
2. La rifaximina \alpha de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que dicho contenido en agua está entre 2,0%
y 3,0%.
3. Un procedimiento de producción de rifaximina
\alpha que comprende:
hacer reaccionar un equivalente molar de
rifamicina O con un exceso de
2-amino-4-metilpiridina
en una mezcla de disolventes de agua y alcohol etílico en una
relación volumétrica entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo
entre 2 y 8 horas, a una temperatura entre 40ºC y 60ºC,
tratar la masa de reacción a temperatura
ambiente con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua,
alcohol etílico y ácido clorhídrico acuoso concentrado,
ajustar el pH de la masa de reacción hasta pH
2,0 con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico,
filtrar la suspensión,
lavar cualquier sólido resultante con la mezcla
de disolventes agua / alcohol etílico para obtener rifaximina
bruta,
purificar la rifaximina bruta disolviéndola en
alcohol etílico a una temperatura entre 45ºC y 65ºC,
precipitar la rifaximina bruta añadiendo agua y
reducir la temperatura de la suspensión entre 0ºC y 50ºC con
agitación durante un período de tiempo entre 4 y 36 horas.
filtrar la suspensión,
lavar el sólido resultante con agua, y
secar a vacío o en condiciones de presión
normal, con o sin un agente secante, a una temperatura entre
temperatura ambiente y 105ºC, durante un período de tiempo entre 2
y 72 horas.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicha
2-amino-4-metilpiridina
está entre 2,0 y 3,5 equivalentes molares.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que dicha agua añadida para precipitar la
rifaximina bruta está en una cantidad en peso entre 15% y 70% con
respecto a la cantidad de peso de alcohol etílico para la
disolución.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 para la producción de rifaximina \alpha, en el
que después de la adición de agua a la rifaximina bruta, la
temperatura se reduce hasta un valor entre 28ºC y 32ºC con el fin
de provocar el comienzo de cristalización,
agitar la suspensión resultante a una
temperatura entre 40ºC y 50ºC durante un período de tiempo entre 6 y
24 horas,
enfriar la suspensión hasta 0ºC durante un
período de tiempo entre 15 minutos y una hora,
filtrar la suspensión, lavar el sólido
resultante con agua, y secar el sólido lavado hasta que se alcanza
un contenido en agua menor de 4,5%.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, en el que dicho contenido en agua está entre 2,0%
y 3,0%.
8. Un procedimiento para la producción de
rifaximina \alpha, que comprende:
suspender la rifaximina \gamma en una mezcla
de disolventes de alcohol etílico / agua en una relación volumétrica
de 7:3,
calentar la suspensión a una temperatura entre
38ºC y 50ºC, con agitación, durante un período de tiempo entre 6 y
36 horas,
filtrar la suspensión, lavar el sólido
resultante con agua, y secar el sólido lavado hasta que se alcanza
un contenido en agua menor de 4,5%.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que dicho contenido en agua está entre 2,0%
y 3,0%.
10. Un procedimiento para la producción de
rifaximina \alpha, que comprende secar rifaximina \beta a
presión atmosférica, o a vacío, o en presencia de un agente de
secado, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC,
durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas hasta que dicha
rifaximina \beta se convierte en rifaximina \alpha.
11. Una composición que comprende una cantidad
predeterminada de rifaximina \alpha en combinación con
excipientes adecuados para la administración oral.
12. La composición de acuerdo con la
reivindicación 11 en la que dichos excipientes son adecuados para la
producción de comprimidos revestidos y sin revestir, cápsulas
hechas de gelatina blanda y suave, píldoras revestidas de azúcar,
pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos.
13. Una composición que comprende una cantidad
predeterminada de rifaximina \alpha, en combinación con
excipientes adecuados para la administración tópica.
14. La composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en la que dichos excipientes son adecuados para
la producción de ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
15. Una composición que comprende la rifaximina
\alpha de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con
excipientes farmacéuticamente aceptables.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT002144A ITMI20032144A1 (it) | 2003-11-07 | 2003-11-07 | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
ITMI20032144 | 2003-11-07 | ||
ITMI03A2144 | 2003-11-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2244364T1 ES2244364T1 (es) | 2005-12-16 |
ES2244364T3 true ES2244364T3 (es) | 2007-12-01 |
Family
ID=33187382
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06004219T Expired - Lifetime ES2320160T4 (es) | 2003-11-07 | 2004-03-09 | Formas polimorfas de rifaximina como antibióticos. |
ES04005541T Expired - Lifetime ES2244364T3 (es) | 2003-11-07 | 2004-03-09 | Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico. |
ES06004220T Expired - Lifetime ES2320161T3 (es) | 2003-11-07 | 2004-03-09 | Formas polimorfas de rifaximina como antibioticos. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06004219T Expired - Lifetime ES2320160T4 (es) | 2003-11-07 | 2004-03-09 | Formas polimorfas de rifaximina como antibióticos. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES06004220T Expired - Lifetime ES2320161T3 (es) | 2003-11-07 | 2004-03-09 | Formas polimorfas de rifaximina como antibioticos. |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US7045620B2 (es) |
EP (6) | EP1676848B1 (es) |
JP (5) | JP2005139161A (es) |
KR (4) | KR20050043589A (es) |
CN (4) | CN1613858A (es) |
AR (3) | AR043547A1 (es) |
AT (3) | ATE421965T1 (es) |
AU (2) | AU2004200964A1 (es) |
BR (2) | BRPI0402382A (es) |
CA (2) | CA2460384A1 (es) |
CL (1) | CL2004000498A1 (es) |
CO (1) | CO5560083A1 (es) |
CY (3) | CY1108017T1 (es) |
DE (4) | DE602004006367C5 (es) |
DK (3) | DK1557421T3 (es) |
ES (3) | ES2320160T4 (es) |
HK (3) | HK1092151A1 (es) |
HR (2) | HRP20040265A2 (es) |
IL (2) | IL160798A0 (es) |
IT (1) | ITMI20032144A1 (es) |
JO (1) | JO2470B1 (es) |
MA (1) | MA27069A1 (es) |
MD (1) | MD3653G8 (es) |
ME (1) | ME00424B (es) |
MX (2) | MXPA04002353A (es) |
NO (1) | NO334950B1 (es) |
NZ (1) | NZ531622A (es) |
PL (3) | PL1676848T3 (es) |
PT (3) | PT1676847E (es) |
RS (4) | RS20060168A (es) |
RU (1) | RU2270200C2 (es) |
SI (3) | SI1676847T1 (es) |
TN (2) | TNSN04044A1 (es) |
TW (1) | TWI285107B (es) |
UA (1) | UA86384C2 (es) |
WO (1) | WO2005044823A2 (es) |
YU (1) | YU24804A (es) |
ZA (1) | ZA200401948B (es) |
Families Citing this family (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7048906B2 (en) | 1995-05-17 | 2006-05-23 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions |
US6861053B1 (en) * | 1999-08-11 | 2005-03-01 | Cedars-Sinai Medical Center | Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth |
US7902206B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-03-08 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin |
US7906542B2 (en) * | 2004-11-04 | 2011-03-15 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin |
ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US20080262024A1 (en) * | 2003-11-07 | 2008-10-23 | Giuseppe Claudio Viscomi | Rifaximin compositions and method of use |
US7923553B2 (en) * | 2003-11-07 | 2011-04-12 | Alfa Wassermann, S.P.A. | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin |
ES2522895T3 (es) | 2005-03-03 | 2014-11-19 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales |
ITBO20050123A1 (it) | 2005-03-07 | 2005-06-06 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina |
AU2007281413B2 (en) | 2006-08-02 | 2013-10-31 | Christopher Jahraus | Compositions and methods for the treatment of radiation proctosigmoiditis |
ITMI20061692A1 (it) * | 2006-09-05 | 2008-03-06 | Alfa Wassermann Spa | Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina |
NZ575550A (en) * | 2006-09-22 | 2011-12-22 | Cipla Ltd | Rifaximin |
US20080161337A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis |
US20080159987A1 (en) * | 2007-01-03 | 2008-07-03 | Leonard Weinstock | Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome |
ITMI20071241A1 (it) * | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
PL2011486T5 (pl) * | 2007-07-06 | 2016-09-30 | Lupin Ltd | Farmaceutyczne kompozycje rifaksyminy |
AU2016203925B2 (en) * | 2007-07-06 | 2016-10-20 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
JP5755878B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2015-07-29 | ルパン リミテッドLupin Limited | リファキシミンの薬剤組成物 |
US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
MY158257A (en) * | 2008-02-25 | 2016-09-30 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
US8486956B2 (en) * | 2008-02-25 | 2013-07-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
US11779571B2 (en) | 2008-02-26 | 2023-10-10 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS) |
DK2252148T3 (da) * | 2008-02-26 | 2019-05-06 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Fremgangsmåder til behandling af irritabel tarmsyndrom |
WO2009137672A1 (en) | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating bowel disease by administering a bowel cleanser and an antibiotic |
DK2327407T3 (da) | 2008-09-26 | 2014-08-25 | Aska Pharm Co Ltd | Profylaktisk og/eller terapeutisk middel til funktionelle gastrointestinale sygdomme |
US20100317681A1 (en) * | 2009-06-15 | 2010-12-16 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Modulation of systemic exposure to rifaximin |
PL2350096T3 (pl) | 2008-10-02 | 2020-06-29 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Sposoby leczenia encefalopatii wątrobowej |
US7928115B2 (en) * | 2008-10-02 | 2011-04-19 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy |
US20110035232A1 (en) | 2008-10-02 | 2011-02-10 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods of treating hepatic encephalopathy |
KR101906177B1 (ko) | 2008-12-10 | 2018-10-10 | 시플라 리미티드 | 리팍시민 복합체 |
IT1397617B1 (it) * | 2009-04-20 | 2013-01-18 | Alfa Wassermann Spa | Nuovi derivati della rifamicina |
CN102548408A (zh) * | 2009-06-02 | 2012-07-04 | 萨利克斯药品有限公司 | 治疗肝性脑病的方法 |
EP2475392A4 (en) | 2009-09-13 | 2013-01-09 | Salix Pharmaceuticals Ltd | METHOD FOR TREATING IRRITATION SYNDROME |
CN102665693A (zh) * | 2009-10-27 | 2012-09-12 | 鲁平有限公司 | 利福昔明固体分散体 |
WO2011061748A1 (en) * | 2009-11-19 | 2011-05-26 | Strides Arcolab Limited | Rifaximin premix |
JP2013511570A (ja) | 2009-11-23 | 2013-04-04 | シプラ・リミテッド | 局所用泡沫組成物 |
EP2401282B2 (en) † | 2009-12-28 | 2017-01-04 | Silvio Massimo Lavagna | Method for the production of amorphous rifaximin |
WO2011103246A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-25 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Methods for treating infection |
IT1398550B1 (it) | 2010-03-05 | 2013-03-01 | Alfa Wassermann Spa | Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo |
NZ603590A (en) * | 2010-06-03 | 2015-08-28 | Salix Pharmaceuticals Ltd | New forms of rifaximin and uses thereof |
WO2011156897A2 (en) * | 2010-06-16 | 2011-12-22 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of rifaximin |
SI2593463T1 (sl) | 2010-07-12 | 2020-10-30 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Formulacije rifaksimina in njihove uporabe |
WO2012035544A2 (en) | 2010-09-13 | 2012-03-22 | Sequent Scientific Ltd. | A novel polymorphic form of rifaximin and process for its preparation |
IT1403847B1 (it) * | 2010-09-22 | 2013-11-08 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso. |
WO2012060675A1 (es) * | 2010-11-05 | 2012-05-10 | Interquim, S.A. De C.V. | Proceso para la preparación de rifaximina amorfa |
WO2012076832A1 (en) * | 2010-12-09 | 2012-06-14 | Cipla Limited | Suppositories comprising rifaximin |
AU2012214239B2 (en) * | 2011-02-11 | 2016-06-30 | Salix Pharmaceuticals, Ltd. | Forms of Rifaximin and uses thereof |
EP2705042A1 (en) | 2011-05-02 | 2014-03-12 | Ranbaxy Laboratories Limited | Rifaximin dimethylformamide solvate |
WO2012155981A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Friulchem Spa | New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby |
ITMI20110890A1 (it) * | 2011-05-19 | 2012-11-20 | A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A | Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione |
ITBO20110461A1 (it) | 2011-07-29 | 2013-01-30 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali. |
US20130184302A1 (en) * | 2011-11-02 | 2013-07-18 | Enoch Bortey | Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections |
JP2013184902A (ja) * | 2012-03-06 | 2013-09-19 | Aska Pharmaceutical Co Ltd | リファキシミン含有結晶 |
WO2013185211A1 (en) * | 2012-06-13 | 2013-12-19 | Apotex Pharmachem Inc. | Polymorphic forms of rifaximin |
ITBO20120368A1 (it) | 2012-07-06 | 2014-01-07 | Alfa Wassermann Spa | Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso. |
WO2014091432A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of rifaximin |
WO2014140995A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Alfa Wassermann S.P.A. | Method for diagnosing vaginal infections |
US20160038468A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-02-11 | Alfa Wassermann S.P.A. | Rifaximin for use in the treating of vaginal infections |
CN105324109A (zh) | 2013-04-12 | 2016-02-10 | 意大利阿尔法韦士曼制药公司 | Nsaid施用和相关的组合物、方法和系统 |
US9018225B1 (en) | 2013-07-26 | 2015-04-28 | Novel Laboratories | Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof |
EP2927235B1 (en) * | 2014-03-31 | 2017-02-08 | Euticals S.P.A. | Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations |
CA2946101A1 (en) * | 2014-04-19 | 2015-10-22 | Granules India Limited | An improved process for the preparation of rifamycin derivatives |
EP3140313B1 (en) | 2014-05-04 | 2020-02-26 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Ibs microbiota and uses thereof |
ES2810010T3 (es) | 2014-05-12 | 2021-03-08 | Alfasigma Spa | Preparación y uso de la forma cristalina tau de rifaximina solvatada con DEGME |
MX2016016458A (es) * | 2014-06-30 | 2017-07-13 | Salix Pharmaceuticals Inc | Métodos para repetir tratamiento de síndrome del intestino irritable (ibs). |
CN104083324B (zh) * | 2014-07-10 | 2017-05-10 | 青岛动保国家工程技术研究中心有限公司 | 一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用 |
EP2982764A1 (en) | 2014-08-05 | 2016-02-10 | ALFA WASSERMANN S.p.A. | Identification of vaginal bacteria |
CN104274391B (zh) * | 2014-10-08 | 2017-02-01 | 哈尔滨坤盟医药科技有限公司 | 一种含利福昔明的药物制剂 |
WO2017021975A1 (en) * | 2015-08-06 | 2017-02-09 | Msn Laboratories Private Limited | Process for the preparation of crystalline forms of rifaximin |
EP3294270B1 (en) | 2016-03-24 | 2018-09-12 | Sandoz AG | Pharmaceutical composition containing rifaximin alpha&delta |
HUE044432T2 (hu) | 2016-03-24 | 2019-10-28 | Sandoz Ag | Rifaximin alfá-t tartalmazó, hosszan eltartható kompozíció |
US9988398B2 (en) * | 2016-06-07 | 2018-06-05 | Cadila Healthcare Limited | Crystalline form of rifaximin and process for its preparation |
EP4137132A1 (en) | 2016-09-30 | 2023-02-22 | Salix Pharmaceuticals, Inc. | Solid dispersion forms of rifaximin |
CN106632396B (zh) * | 2017-01-06 | 2019-01-11 | 成都樵枫科技发展有限公司 | γ晶型利福昔明的制备方法和用途 |
PL3416627T3 (pl) * | 2017-04-26 | 2020-06-01 | Sandoz Ag | Doustna postać dawkowania zawierająca rifaksyminę w postaci beta |
EP3645539B1 (en) | 2017-06-26 | 2021-04-07 | Biofer S.p.A. | Pyrido-imidazo rifamycin derivatives as antibacterial agent |
WO2020245214A1 (en) | 2019-06-03 | 2020-12-10 | Bausch Health Ireland Limited | Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders |
BR112022003500A2 (pt) | 2019-09-24 | 2022-05-24 | Bausch Health Ireland Ltd | Formulações líquidas de rifaximina |
WO2021191312A1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | Bausch Health Ireland Limited | Methods of treating covid-19 with rifaximin |
WO2021229480A1 (en) * | 2020-05-15 | 2021-11-18 | Atra Pharmaceuticals Limited | Polymorph of rifaximin, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing rifaximin |
CN116018133A (zh) | 2020-06-26 | 2023-04-25 | 博士医疗爱尔兰有限公司 | 靶向释放利福昔明组合物 |
WO2022090490A1 (en) | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Bausch Health Ireland Limited | Rifaximin liquid formulations for use in the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4241785A (en) * | 1978-07-24 | 1980-12-30 | Peerless Of America, Inc. | Heat exchangers and method of making same |
IT1154655B (it) * | 1980-05-22 | 1987-01-21 | Alfa Farmaceutici Spa | Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica |
IT1199374B (it) * | 1984-05-15 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
CA1215976A (en) | 1984-05-15 | 1986-12-30 | Vincenzo Cannata | New process for the synthesis of imidazo rifamycins |
IT1199413B (it) | 1984-09-26 | 1988-12-30 | Alfa Farmaceutici Spa | Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine |
GB8816620D0 (en) * | 1988-07-13 | 1988-08-17 | Lepetit Spa | Rifapentine hydrohalides |
EP0536197B1 (en) * | 1990-06-29 | 1995-07-26 | GRUPPO LEPETIT S.p.A. | Pure crystalline form of rifapentine |
US20020048610A1 (en) * | 2000-01-07 | 2002-04-25 | Cima Michael J. | High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms |
UA75365C2 (en) * | 2000-08-16 | 2006-04-17 | Bristol Myers Squibb Co | Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon |
CA2426393C (en) * | 2000-10-31 | 2012-05-29 | Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. | Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
ITMI20032144A1 (it) * | 2003-11-07 | 2005-05-08 | Alfa Wassermann Spa | Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e |
US20050262269A1 (en) | 2004-05-20 | 2005-11-24 | Pike Jimmy D | System and method for information handling system PCI express advanced switching |
ES2522895T3 (es) | 2005-03-03 | 2014-11-19 | Alfa Wassermann S.P.A. | Nuevas formas polimorfas de rifaximina, procedimientos para su producción y uso de las mismas en preparados medicinales |
NZ575550A (en) * | 2006-09-22 | 2011-12-22 | Cipla Ltd | Rifaximin |
WO2008115572A1 (en) | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Theraquest Biosciences, Inc. | Methods and compositions of nsaids |
ITMI20071241A1 (it) | 2007-06-20 | 2008-12-21 | Solmag S P A | Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta |
PL2011486T5 (pl) | 2007-07-06 | 2016-09-30 | Lupin Ltd | Farmaceutyczne kompozycje rifaksyminy |
JP5755878B2 (ja) * | 2007-07-06 | 2015-07-29 | ルパン リミテッドLupin Limited | リファキシミンの薬剤組成物 |
US7709634B2 (en) * | 2007-09-20 | 2010-05-04 | Apotex Pharmachem Inc. | Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation |
WO2009047801A1 (en) | 2007-10-10 | 2009-04-16 | Lupin Limited | Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
MY158257A (en) | 2008-02-25 | 2016-09-30 | Salix Pharmaceuticals Ltd | Forms of rifaximin and uses thereof |
-
2003
- 2003-11-07 IT IT002144A patent/ITMI20032144A1/it unknown
- 2003-12-05 US US10/728,090 patent/US7045620B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-03-09 DE DE602004006367.3T patent/DE602004006367C5/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 IL IL16079804A patent/IL160798A0/xx unknown
- 2004-03-09 DK DK04005541T patent/DK1557421T3/da active
- 2004-03-09 SI SI200431074T patent/SI1676847T1/sl unknown
- 2004-03-09 NZ NZ531622A patent/NZ531622A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-03-09 SI SI200431070T patent/SI1676848T1/sl unknown
- 2004-03-09 EP EP06004220A patent/EP1676848B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 PT PT06004219T patent/PT1676847E/pt unknown
- 2004-03-09 DE DE602004019296T patent/DE602004019296D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 PL PL06004220T patent/PL1676848T3/pl unknown
- 2004-03-09 AT AT06004219T patent/ATE421965T1/de active
- 2004-03-09 DK DK06004219T patent/DK1676847T3/da active
- 2004-03-09 DK DK06004220T patent/DK1676848T3/da active
- 2004-03-09 AT AT06004220T patent/ATE421966T1/de active
- 2004-03-09 SI SI200430297T patent/SI1557421T1/sl unknown
- 2004-03-09 PL PL04005541T patent/PL1557421T3/pl unknown
- 2004-03-09 DE DE602004019298T patent/DE602004019298D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 PT PT04005541T patent/PT1557421E/pt unknown
- 2004-03-09 DE DE04005541T patent/DE04005541T1/de active Pending
- 2004-03-09 ES ES06004219T patent/ES2320160T4/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 ES ES04005541T patent/ES2244364T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 AT AT04005541T patent/ATE361927T1/de active
- 2004-03-09 EP EP04005541A patent/EP1557421B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 EP EP06004219A patent/EP1676847B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 PL PL06004219T patent/PL1676847T3/pl unknown
- 2004-03-09 PT PT06004220T patent/PT1676848E/pt unknown
- 2004-03-09 ES ES06004220T patent/ES2320161T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-03-09 CA CA002460384A patent/CA2460384A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-10 AU AU2004200964A patent/AU2004200964A1/en not_active Abandoned
- 2004-03-10 ZA ZA200401948A patent/ZA200401948B/xx unknown
- 2004-03-11 MX MXPA04002353A patent/MXPA04002353A/es unknown
- 2004-03-11 AR ARP040100781A patent/AR043547A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-11 CL CL200400498A patent/CL2004000498A1/es unknown
- 2004-03-11 CO CO04022467A patent/CO5560083A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-03-16 CN CNA2004100477623A patent/CN1613858A/zh active Pending
- 2004-03-16 TW TW093106943A patent/TWI285107B/zh not_active IP Right Cessation
- 2004-03-17 JP JP2004076458A patent/JP2005139161A/ja active Pending
- 2004-03-17 KR KR1020040017892A patent/KR20050043589A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-03-18 RU RU2004108953/04A patent/RU2270200C2/ru active
- 2004-03-18 JO JO200433A patent/JO2470B1/en active
- 2004-03-18 HR HRP20040265 patent/HRP20040265A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2004-03-19 TN TNP2004000044A patent/TNSN04044A1/en unknown
- 2004-03-19 BR BR0402382-0A patent/BRPI0402382A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-03-19 YU YU24804A patent/YU24804A/sh unknown
- 2004-03-24 MA MA27590A patent/MA27069A1/fr unknown
- 2004-04-11 UA UAA200602354A patent/UA86384C2/uk unknown
- 2004-11-04 CN CN2008100869308A patent/CN101260114B/zh active Active
- 2004-11-04 WO PCT/EP2004/012490 patent/WO2005044823A2/en active Application Filing
- 2004-11-04 MD MDA20060080A patent/MD3653G8/ro active IP Right Grant
- 2004-11-04 EP EP10004590A patent/EP2208730A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 RS YUP-2006/0168A patent/RS20060168A/sr unknown
- 2004-11-04 EP EP04797615A patent/EP1682556A2/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 RS RS20060168A patent/RS54568B1/en unknown
- 2004-11-04 KR KR1020077026410A patent/KR100867751B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-04 CA CA2538546A patent/CA2538546C/en active Active
- 2004-11-04 BR BRPI0407149A patent/BRPI0407149A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-11-04 KR KR1020077026409A patent/KR100883216B1/ko active IP Right Grant
- 2004-11-04 RS RS20150292A patent/RS54571B1/en unknown
- 2004-11-04 EP EP10004589A patent/EP2210893A1/en not_active Withdrawn
- 2004-11-04 CN CN2004800030228A patent/CN1886408B/zh active Active
- 2004-11-04 KR KR1020057013910A patent/KR100855084B1/ko active IP Right Review Request
- 2004-11-04 MX MXPA06002644A patent/MXPA06002644A/es active IP Right Grant
- 2004-11-04 JP JP2006537252A patent/JP5199576B2/ja active Active
- 2004-11-04 CN CN2008100869327A patent/CN101260115B/zh active Active
- 2004-11-04 RS RS20150291A patent/RS54569B1/en unknown
- 2004-11-04 ME MEP-2008-633A patent/ME00424B/me unknown
- 2004-11-04 AU AU2004287601A patent/AU2004287601B8/en active Active
-
2005
- 2005-05-24 US US11/135,651 patent/US20050272754A1/en not_active Abandoned
- 2005-08-04 HK HK06113864.0A patent/HK1092151A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 HK HK06113863.1A patent/HK1092150A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-04 HK HK05106702A patent/HK1073657A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-03-01 TN TNP2006000069A patent/TNSN06069A1/en unknown
- 2006-03-08 HR HRP20060093AA patent/HRP20060093B1/hr active IP Right Grant
- 2006-03-08 NO NO20061110A patent/NO334950B1/no unknown
- 2006-03-12 IL IL174271A patent/IL174271A/en active IP Right Grant
-
2007
- 2007-07-02 CY CY20071100875T patent/CY1108017T1/el unknown
- 2007-10-17 US US11/873,841 patent/US7915275B2/en active Active
-
2009
- 2009-03-23 CY CY20091100319T patent/CY1108909T1/el unknown
- 2009-04-09 CY CY20091100414T patent/CY1108964T1/el unknown
-
2010
- 2010-11-19 JP JP2010259452A patent/JP2011057698A/ja not_active Withdrawn
- 2010-11-19 JP JP2010259453A patent/JP5635376B2/ja active Active
-
2011
- 2011-03-04 US US13/041,348 patent/US8404704B2/en active Active
- 2011-03-04 US US13/041,346 patent/US8173801B2/en active Active
- 2011-06-23 AR ARP110102194A patent/AR081992A2/es not_active Application Discontinuation
- 2011-06-23 AR ARP110102193A patent/AR081991A2/es not_active Application Discontinuation
-
2014
- 2014-07-04 JP JP2014138697A patent/JP2014177500A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2244364T3 (es) | Formas polimorfa de rifaximina como antibiotico. | |
US20220127283A1 (en) | Polymorphic forms alpha, beta and gamma of rifaximin | |
US10703763B2 (en) | Polymorphous forms of rifaximin, processes for their production and use thereof in the medicinal preparations | |
US7923553B2 (en) | Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin | |
US20110086871A1 (en) | Rifaximin compositions and method of use |