PT1557421E

PT1557421E - Forma polifórmica de rifaximina como antibiótico

Info

Publication number: PT1557421E
Application number: PT04005541T
Authority: PT
Inventors: Giuseppe C Viscomi; Manuela Campana; Dario Braga; Donatella Confortini; Vincenzo Cannata; Denis Severini; Paolo Righi; Goffredo Rosini
Original assignee: Alfa Wassermann Spa
Priority date: 2003-11-07
Filing date: 2004-03-09
Publication date: 2007-07-31
Also published as: KR100855084B1; MD3653F2; CN101260114B; US20110160449A1; EP2208730A1; ES2320160T3; HRP20040265A2; CN1886408A; ES2320161T3; CA2460384A1; CN1886408B; SI1676848T1; DE602004019296D1; UA86384C2; CN101260114A; AR081991A2; JP2011046738A; AU2004287601B2; MXPA04002353A; EP1676848A1

Description

m tJtMiMim. cmo mitibiotico"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A rifaximina [INN (International Nonproprietary Name); ver The Nerck Index, XIII Ed., 83041 é um antibiótico que pertence a classe das rifamicinas, é especificamente uma pirido-imidazo rifamicina que está descrita e reivindicada na Patente de invenção italiana IT 1154655. A Patente de invenção europeia EP 0161534 descreve e reivindica um processo para a sua produção a partir de rifamicina O (The Merck índex, XIII Ed., 8301).

Ambas as patentes anteriores descrevem a purificação da rifaximina de um modo geral declarando que a cristalização se pode realizar em solventes ou sistemas de solventes apropriados e demonstrando de um modo resumido em alguns exemplos que o produto proveniente dessa reacção pode cristalizar-se em uma mistura de álcool etílico/água e pode secar-se sob pressão atmosférica e sob vazio. Nenhuma dessas patentes descreve as condições experimentais da cristalização e da secagem, nem qualquer característica cristalográfica distinta do produto resultante.

No passado desconhecia-se a presença de diferentes Dolimorfos pelo que consequentemente se têm desenvolvido as condições experimentais descritas em ambas as patentes para produzir um produto homogéneo com a pureza conveniente sob o ponto de vista químico, para além dos aspectos do próprio produto.

Inesperadamente, descobriu-se agora que existem algumas formas polimórficas cuja formação depende, além do solvente, das condições do tempo e da temperatura em que se realizam a cristalização e a secagem.

Essas furmas polimórficas sistemáticas identificam-se como rifaximina u (figura 1) e rifaximina p- (figura 2) conforme os seus respectivos difractogramas específicos, ao mesmo tempo que a forma cristalina deficiente com um elevado teor de componente amorfo se identifica como rifaximina γ (figura 3) no presente pedido de patente de invenção.

As formas polimórficas da rifaximina têm-se caracterizado utilizando a difracção de raios-X de pós. A identificação e a caracterização dessas formas polimórficas e, simultaneamente, a definição das condições experimentais para a sua obtenção é muito importante para um composto dotado de actividade farmacológica que, como a rifaximina, se comercializa sob a forma de uma preparação terapêutica para utilização quer humana quer veterinária. Sabe-se que o polimorfismo de um composto que se pode utilizar como princípio activo em uma preparação medicinal pode influenciar as propriedades fármaco-toxicológicas do fármaco. As distintas formas polimórficas de um princípio activo podem apresentar diferentes biodisponibilidade, solubilidade, estabilidade, cor, compressibilidade, fluidez e qualidades para serem trabalhadas com modificação resultante dos perfis de segurança toxicológica, eficácia clínica e rendimento de produção. 0 significado das diferentes formas polimórficas é confirmado pelo facto das autoridades que regulam a concessão de autorização de comercialização dos fármacos exigirem que os processos de fabrico dos principies activos estejam padronizados e controlados de tal modo que apresentem resultados homogéneos e correctos no que respeita ao polimorfismo dos lotes industriais 2003 - Nota para Orientação na área da Química de uma nova Substância Activa; CPMP/ICH/367/96 - Nota relativa a especificações orientadoras: técnicas de ensaio e critérios de aprovação para novas substâncias terapêuticas e novos produtos terapêuticos: substâncias químicas; Data para entrar em funcionamento: Maio de 2000) . A necessidade da padronização mencionada antes tem sido ate reforçada, precisamente no campo dos antibióticos rifamicinas, por Wenwood S.Q., Villiers M.M., Liebenberg W. e Lotter A.P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), que verificaram que os diferentes lotes industriais de rifampicina (INN) preparados por diferentes fabricantes mostram diferentes características polimórficas, e consequentemente apresentam diferentes perfis de dissolução simultaneamente com a alteração consequente das respectivas propriedades farmacológicas.

Utilizando os processos de cristalização e de secagem geralmente descritos nas anteriores Patentes de invenção italiana IT1154655 e europeia EP0161534 observou-se que sob algumas condições experimentais obtém-se a forma cristalina deficiente da rifaximina enquanto sob outras cmâiçòm experimentais obtêm-se outras formas cristalinas polimórfícas da rifaximina. MMs disso observou-se que alguns parâmetros, que não estão descritos nas patentes mencionadas antes (por exemplo as de preservação e a humidade relativa do ambiente) provocam um surpreendente efeito sobre a forma do polimorfo. A forma polimórfica da rifaximina de acordo com o presente Pedido de patente de invenção não foi antecipadamente observada ou formulada por hipótese. 0 pensamento geral nessa época foi que se obteria sempre um único produto homogéneo independentemente do método escolhido dentro da série das condições descritas, sem restrição das condições utilizadas na cristalização, secagem e conservação.

Descobriu-se agora que a formação das formas *, p> e γ depende da presença de agua no seio do solvente de cristalização, da temperatura a qual o produto cristaliza e da quantidade de água presente no produto no final da fase de secagem.

Assim tem-se sintetizado a forma a da rifaximina, que constitui o objectivo da presente invenção. passa a

Além disso tem-se observado que a presença de água na rifaximina no estado sólido é reversível, de forma que a absorção e/ou a cedência de água pode ocorrer sob condições ambientais apropriadas. Gonsequentemente, a rifaximina é susceptível de passar de uma forma para outra, permanecendo assim no estado sólido, sem necessidade de ser dissolvida ou recristalizada. Por exemplo, na hidratação mediante a adição de água até se atingir um teor superior a 4,5%, o polimorfo o passa a polimorfo β, que por sua vez, perdendo água por secagem sté se atingir um teor Inferior a 4,5%, polimorfo a.

Esses resultados apresentam uma importância notável porque determinam as condições de fabrico industrial de algumas fases que não foram antecipadamente consideradas criticas para a determinação do polimorfismo de um produto, como por exemplo a lavagem de um produto cristalizado, ou as condições de preservação do produto final, ou as caracteristicas do recipiente no qual se conserva o produto. A forma a mencionada antes pode utilizar-se vantajosamente como produto puro e homogéneo no fabrico de preparações medicinais que cotem rifaximina.

Como indicado anteriormente, o processo para o fabrico da rifaximina a partir da rifamicina 0 descrito e reivindicado na Patente de invenção europeia EP0161534 é insuficiente do ponto de vista da purificação e da identificação do produto obtido. Também mostra alguns limites do ponto de vista da síntese a respeito de, por exemplo, o período reaccional muito longo, de 16 a 72 horas, que é inadequado para utilização industrial e além disso porque não proporciona a redução in situ da rifaximina oxidada que se pode formar no seio da mistura reaccional.

Consequentemente, um outro objectivo da presente invenção constitui um processo melhorado para o fabrico industrial da forma α da rifaximina, reivindicada na presente memória descritiva sob a forma de medicamentos e utilizável como definida e princípios activos homogéneos no fabrico das preparações medicinais que contêm esses princípios activos.

Como declarado antes, a forma a, a forma B e a forma γ do antibiótico conhecido como rifaximina (INN), processos para a produção dessas formas e a utilização das mesmas no fabrico de preparações medicinais para administração oral ou tópica, constituem o objectivo da presente invenção.

Uma forma de realização da presente invenção consiste em fazer reagir um equivalente de rifamicina 0 com um excesso de 2-amino-4-metilpiridina, preferivelmente entre 2,0 e 3,5 equivalentes molares , no seio de uma mistura de solventes preparada com água e álcool etílico em proporções volumétricas entre 1:1 e 2:1, durante um período de tempo entre 2 e 8 horas a uma temperatura entre 40 e 60 °C.

Concluída a reacção arrefece-se a massa reaccional utá a temperatura ambiente e adiciona-se uma solução de ácido ascórbico em uma mistura de água, álcool etílico e uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, sob agitação enérgica, a fim de reduzir a pequena quantidade de rifaximina oxidada que se forma durante a reacção. Finalmente leva-se o pH ate aproximadamente 2,0 recorrendo a mais uma adição de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, a fim de melhor remover o excesso da 2-amino-4-metilpiridina utilizada na reacção. Filtra-se a suspensão e lava-se o sólido obtido com a mesma mistura de solventes água/álcool etílico utilizada na reacção. Um tal produto semi-acabado designa-se por "rifaximina bruta". A rifaximina bruta pode submeter-se directamente à fase subsequente de purificação. Alternativamente, se o produto semi-acabado se destina a conservar durante um longo período de tempo, pode secar-se a rifaximina bruta sob vazio a uma temperatura inferior a 65 "C durante um período de tempo enrre 6 e 24 horas, designando-se esse produto semi-acabado "rifaximina bruta seca". A rifaximina bruta assim obtida e/ou a rifaximina bruta seca purifica(m)-se mediante a sua dissolução em álcool etílico a uma temperatura entre 45 °C e 65 "C e medianxe a sua cristalização através de adição de água, preferivelmente em quantidades ponderais entre 15% e 70% relativamente a quantidade em peso do álcool etílico utilizado na dissolução, e mediante a conservação da suspensão obtida a uma temperatura entre 50 °C e 0 °C sob agitação durante um período de tempo entre 4 e 36 horas.

Filtra-se a suspensão e lava-se o sólido assim obtido com água e seca-se sob vazio ou sob pressão normal, com ou sem um agente secante, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 105 °C durante um período de tempo entre 2 e 72 horas. A obtenção da forma a depende das condições escolhidas de cristalização. Especialmente, a composição da mistura de solventes em que se realiza a cristalização, a temperatura a qual se conserva a mistura reaccional após a cristalização e o período de tempo durante o qual se conserva aquela temperatura, demonstraram serem condições críticas. A rifaximina ® obtem-se quando a temperatura retorna inicialmente para ssís valor entre 28 °C e 32 "C a fim de induzir o início da sequidamente a suspensão retorna 'ãtê uma temperatura entre 40 °C e 50 "C e conserva-se nesse valor durante um período de tempo entre 6 e 24 horas, depois do que se arrefece a suspensão rapidamente até 0 °C, em um período de tempo entre 15 minutos e uma hora, se filtra, se lava o sólido com água e se seca seguidamente. A fase de secagem desempenha um importante papel na obtenção da forma polimórfica α da rifaximina e tem de se controlar utilizando um método apropriado para a determinação do teor em água, como por exemplo o método de Karl Fisher, a fim de controlar a quantidade de água remanescente presente no produto após secagem. A produção de rifaximina a durante a secagem depende da quantidade de água remanescente no final, superior ou inferior a 4,5%, e não das condições experimentais de pressão e de temperatura às quais se atinge esse limite crítico de percentagem de água. De facto, as duas formas polimórficas, com maior ou menor teor em água, podem obter-se mediante secagem sob vazio ou a pressão atmosférica, a temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas, na presença ou na ausência de agentes secantes, com a condição de se conduzir a secagem relativamente a totalidade de tempo necessário de forma a atingir-se a percentagem em água característica da forma polimórfica. A forma polimórfica a obtem-se continuando a secagem até valores inferiores a 4,5%, preferivelmente até se atingirem valores entre 2,0% e 3,0%. A forma a da rifaximina é higrcscópíca, ãbsorve água de um modo reversível na presença de condições apropriadas de pressão e de humidade no meio ambiente e é susceptível de transformação de uma forma para outra. A forma polimórfica a conservada em um ambiente com uma humidade relativa superior a 50% durante um período de tempo entre 12 e 48 horas, transforma-se na forma polimórfica β, que por sua vez, mediante secagem até se atingir uma quantidade de água inferior a 4,5%, preferivelmente compreendida entre 2,0% e 3,0%, transforma-se na forma polimórfica a.

Uma filtração e uma lavagem com água desmineralizada, seguidas por secagem até se atingir um teor em água superior a 4,5%, preferivelmente entre 5,0% e 6,0%, originam a forma polimórfica β, ao mesmo tempo que continuando a secagem até se atingir um teor em água inferior a 4,5%, preferivelmente entre 2,0 e 3,0%, se obtém a forma a. A rifaximina a pode transformar-se em rifaximina γ dissolvendo-a em álcool etílico e tratando depois a solução resultante como descrito anteriormente para a preparação da forma γ.

Essas transições de uma forma para outra são muito importantes no âmbito da presente invenção, porque podem constituir um processo de fabrico alternativo para a obtenção da forma pretendida para a produção das preparações medicinais. Consequentemente, o processo que permite a conversão da rifaximina γ em rifaximina α por um processo industrial válido, ou da rifaximina ρ em rifaximina a, constituem importante matéria da presente invenção. O processo respeitante h transformação da rifaximina ç em rifaximina a consiste na suspensão de rifaximina γ em uma mistura de solventes preparada com álcool YiPllIco/âçua na proporção volumétrica de 7:3, no aquecimento desça suspensão e na

até se atingir uma temperatura entre 38 *4 e 50 CC conservação da mesma a essa temperatura sob agitação enérgica durante um período de tempo entre 6 e 36 horas. Seguidamente filtra-se a suspensão, lava-se o sólido com água e seca-se originando a forma polimórfica a quando se continua a secagem até se atingir uma percentagem de água entre 2,0% e 3,0%. O processo respeitante a transformação da forma p na forma α consiste em submeter a rifaximina p em pó a um processo de secagem sob vazio ou sob condições de pressão normal, com ou sem um agente secante, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 105 °C, durante um período de tempo entre 2 e 72 horas, a fim de introduzir no pó um teor em água inferior a 4,5%, preferivelmente entre 2,0% e 3,0%.

Da discussão anterior, é evidente que durante a fase de preservação do produto têm de se tomar cuidados especiais de modo que as condições ambientais não alterem o teor em água do produto. Isso pode conseguir-se preservando o produto em ambientes com humidade controlada ou em recipientes fechados que não permitam uma permuta significativa de água com o meio ambiente exterior. A rifaximina a denominada polimórfica caracteriza-se por um teor em água inferior a 4,5%, preferivelmente entre 2,0% e 3,0% e de acordo com um difractograma de raios-X produzido por um pó (apresentado na figura 1) que mostra picos nos valores dos ângulos de difracção 2Θ de £.****.? 7,4*; 7.. u·"··; 21,0o; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 12,9°; 21,4°; 22,1*.

Os difractogramas realizaram-se utilizando um aparelho Philips XAPert munido com a geometria de Bragg Brentano e nas seguintes condições de trabalho:

Tubo de raios-X: Cobre

Radiação utilizada: K (al), K (a2)

Tensão e corrente do gerador: KV40,

Monocromatizador: Grafite Tamanho do passo: 0,02

Tempo utilizado em cada passo: 1,25 segundos Valor angular 2Θ inicial e final: 3,0° = 30,0° A avaliação do teor em água presente nas amostras analisadas tem-se realizado sempre utilizando o método de Karl Fisher. A forma a pode utilizar-se vantajosamente na produção de preparações medicinais com actividade antibiótica, que contêm rifaximina, quer para utilização oral quer para utilização tópica. A posologia figura geralmente entre 10 mg e 10 g, preferivelmente 20 mg e 5 g por dia por adulto. Se se associa rifaximina a, com outros antibióticos conhecidos como a eritromicina, fluoroquinolonas, a vancomicina, tetraciclinas, trimetoprim, ácido fusídico, isoniazida, fosfomicina, clofazimina, dapsona, ou aminoside, a posologia da rifaximina pode ajustar-se convenientemente.

As preparações medicinais para utilização oral contêm rifaximina a em associação com excípientes comuns como diluentes semelhantes a manitol, lactose e sorbitol; aglutinantes como amidos, gelatinas, açúcares, derivados de celulose, gomas naturais e polivinilpirrolidcna; lubrificantes como talco, estearatos, óleos vegetais hidrogenados, polietilenoglicol e dióxido de sílica coloidal; desagregantes como amidos, celuloses, alginatos, gomas e pclímeros reticulados; corantes, aromatizantes e edulcorantes.

Todas as preparações sólidas administráveis por via oral podem utilizar-se no âmbito da presente invenção, por exemplo comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina mole e dura, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas, folhas de massa para hóstias, microgrânulos ("pellets") e pós em embalagens hermeticamente fechadas.

As preparações medicinais para utilização tópica contêm rifaximina a em associação com excipientes comuns como vaselina branca, cera branca, lanolina e seus derivados, álcool estearílico, propilenoglicol, sulfato de laurilo e sódio, éteres dos álcoois gordos polioxietilenados, ésteres dos ácidos gordos polioxietilenados, monoestearato de sorbitano, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenoglicol, polietilenoglicóis, metilcelulose, hidroximetilpropilcelulose, carboximetilcelulose sódica, silícato de alumínio e magnésio coloidal, alginato de sódio.

Todas as preparações tópicas podem utilizar-se no âmbito da presente invenção, por exemplo unguentos, pomadas, cremes, geles e loções. A presente invenção é ilustrada seguidamente na presente memória descritiva utilizando alguns exemplos que não têm por objectivo limitar a mesma invenção. Os resultados mostram que a forma a pede obter-se através da manipulação das condições de cristalização e secagem mencionadas antes.

Exemplo 1

Preparação da rifamixiaa bruta e da rifamixina bruta seca

Em um balão com três tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, colocaram-se sequencialmente 120 ml de água desmineralizada, 96 ml de álcool etílico, 63,5 g de rifamicina O e 27,2 g de 2-amino-4--metilpiridina à temperatura ambiente. Após o carregamento, aquece-se a massa a temperatura de 47 I 3 °C, conserva-se sob agitação a essa temperatura durante 5 horas, depois do que se arrefece ate 20 I 3 *'£ e, durante 30 minutos, adiciona-se com uma mistura, preparada separadamente, a partir de 9 ml de água desmineralizada, 12,6 ml de álcool etílico, 1,68 g de ácido ascórbico e 9,28 g de uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico. No final da adição, conserva-se a massa sob agitação durante 30 minutos a uma temperatura interior de 20 ± 3 °C e seguidamente faz-se gotejar, a mesma temperatura 7/72 g de ácido clorídrico concentrado até um pH igual a 2,0. forma a polimórfica.

No final da adição, conserva-se a massa sob agitação, sempre a uma temperatura interior igual a 20 sÇq durante 30 minutos, depois do que se filtra e se lava o precipitado utilizando uma mistura de 32 ml de água desmineralizada e de 25 ml de álcool etílico. Seca-se a rifaximina bruta (89,2 g) assim obtida sob vazio a temperatura ambiente durante 12 horas obtendo 64,4 g de "rifaximina bruta seca" que apresenta um teor em água igual a 5,6% e um dif ractograma correspondente à forma β polimórfica. O produto através de outra secagem sob mb até peso constante fcrneceu 62,2 g dê rifaximina bruta seca com um tecr em água igual a 2,2%, cujo difractograma corresponde à 0 produto é higroscópico e a forma polimórfica obtida é reversível: a forma a polimórfica absorve água a partir da humidade atmosférica até atingir, dependente da humidade relativa e do tempo de exposição, um teor em água superior a 4,5% e transforma-se na forma β polimórfica a qual por sua vez, mediante secagem perde parte da água transformando-se na forma a polimórfica com um teor em água entre 2,0% e 3,0%.

Exemplo 2

Preparação de rifaximina cs

Em um balão com três tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, colocaram-se a temperatura ambiente 62,2 g de rifaximina bruta seca e 163 ml de álcool etílico. Aquece-se a suspensão a 57 ± 3 °C até completa dissolução do sólido e seguidamente adicionam-se a essa temperatura durante 30 minutos 70 ml de água desmineralizada. Concluída a adição leva-se a temperatura até 30 "C durante 40 minutos e conserva-se a esse valor até abundante cristalização. Leva-se seguidamente a temperatura da suspensão até aproximadamente 40 °C e conserva-se a esse valor durante 20 horas sob agitação; seguidamente leva-se a temperatura a 0 °C durante 30 minutos e filtra-se a suspensão imediatamente. Lava-se o sólido com 180 ml de água desmineralizada e seca-se sob vazio á temperatura ambiente ate peso constante obtendo-se 51,9 g da forma s: da rifaximina com um teor em água igual a 2,5% e um difractograma de raios X de pós exibindo picos nos valores dos ângulos 29 de 6,6°; 7,4°; 8,8°; 19,7"; 21,0°; pPl 11,1°; 11,8°; 12,9°; 1722,1°. 1 Q to. J- ° f r

Exemplo 3

Preparação de rifaximina a

Em balão com três tubuladuras equipado com agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo, colocaram-se a temperatura ambiente 89,2 g de rifaximina bruta e 170 ml de álcool etilico, depois do que se aqueceu a suspensão a 57 + 3 "C ate total dissolução do sólido. Leva-se a temperatura até 50 "C e seguidamente adicionam-se, a essa temperatura durante 30 minutos, 51,7 ml de água desmineralizada. Concluída a adição leva-se a temperatura até 30 °C em uma hora e conserva-se a suspensão durante 30 minutos a essa temperatura obtendo-se uma cristalização abundante. Leva-se a temperatura da suspensão até 40 "C e conserva-se a esse valor durante 20 horas sob agitação e seguidamente diminui-se ainda ate 0 "C durante 30 minutos depois do que se filtra imediatamente a suspensão. Lava-se o sólido com 240 ml de água desmineralizada e seca-se sob vazio a temperatura de 65 °C até peso constante obtendo-se 46,7 g de rifaximina s com um teor em água igual a 2,5%,

Exemplo 4

Preparação de rifaximina a

Repete-se o Exemplo 2 aumentando em 50 "C a temperatura a qual se conserva a suspensão e diminuindo para 7 horas o tempo durante o qual se conserva a suspensão a essa temperatura, O produto obtido é igual ao do exemplo 2.

Exemplo 5

Preparação de rifaximina a a partir de rifaximina y

Suspenaem-se 5 g de rifaximina γ em uma mistura de i3 ml de álcool etílico e 5,6 ml de água e aquece-se a suspensão à temperatura de 40 °C durante 24 horas sob agitação em um balão de 50 ml equipado com condensador, termómetro e agitador mecânico. Filtra-se depois a suspensão e lava-se o sólido com água e seca-se seguidamente sob vazio a temperatura ambiente até peso constante. Obtêm-se 4 g de rifaximina que exibem um difractograma de raios-X (método dos pós) correspondente ao da forma a polimórfica e um teor em água igual a 2,6%.

Exemplo 6

Preparação de rifaximina a a partir de rifaximina |

Sob vazio e a temperatura de +30 °C secam-se durante 8 horas 5 g de rifaximina p com um teor em água igual a 5,0% obtendo-se 4,85 g de rifaximina a com um teor em água igual a O 3 2- £** f O «

Lisboa, 19 de Julho de 2007

Claims

Reivindicações 1. Rifaximina a purificada, um polimorfo do antibiótico rifaximina, em que a referida rifaximina a apresenta um teor em água inferior a 4,5%, e exibe um difractograma de raios X (método dos pés) que assinala picos nos valores dos ângulos

22,1° 11,1°
2. Rifaximina a de acordo com a reivindicação Xf em que o citado teor em água se encontra entre 2,0% e 3,0%.
3. Processo para a produção de rifaximina a que compreende: a reacção de um equivalente molar de rifamicina O com um excesso de 2-amino-4-metilpiridina em uma mistura de água e de álcool etílico como solventes em uma proporção volumétrica entre 1:1 e 2:1, durante um período de tempo compreendido entre 2 e 8 horas, a uma temperatura compreendida entre 40 -'C e 60 o tratamento da massa reaccional a temperatura ambiente com uma solução de ácido ascórbico em uma mistura de água, álcool etílico e uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, o ajuste do pH da massa reaccional até pH 2,0 com uma solução aquosa concentrada de ácido clorídrico, a filtração da suspensão, a lavagem de qualquer sólido resultante com a mistura água/álcool etílico como solvente para se obter a rifaximina bruta, a purificação dessa rifaximina bruta mediante a sua dissolução em álcool etílico a uma temperatura entre 45 °C e 65 °C, a precipitação da rifaximina bruta mediante a adição de água e mediante o abaixamento da temperatura da suspensão de entre 0 °C e 50 sob agitação durante um período de tempo entre 4 e 36 horas, a filtração da suspensão, a lavagem do sólido resultante com água, e a sua secagem sob vazio ou sob condições de pressão normal, com ou sem um agenre de secagem, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e a temperatura de 105 °C, durante um período de tempo entre 2 e 72 horas.
4. Processo de acordo com a reivindicação 3., em que se utiliza a referida 2-amino-4-metilpiridina a partir de 2,0 a 3,5 equivalentes molares.
5. Processo de acordo com a reivindicação 3., em que a água adicionada para precipitar a rifaximina bruta se utiliza em uma quantidade em peso entre 15% e 70% relativamente a quantidade em peso de álcool etílico utilizado para a dissolução.
6. Processo de acordo com a reivindicação 3., para a produção de rifaximina a, em que Após a adição de água a rifaximina bruta, se baixa a temperatura até um valor entre 28 e 32 a fím de induzir o início da cristalização, se agita a suspensão resultante a uma temperatura entre 40 °C e 50 °C durante um período de tempo entre 6 e 24 horas, se arrefece a suspensão &£á à temperatura de 0 °C duran-* um período de tempo entre 15 minutos e uma hora, se filtra a suspensão, se lava o sólido resultante com água, e se seca o sólido lavado até se atingir um teor em água inferior a 4,5%.
7. Processo de acordo com a reivindicação 6., em que o referido teor em água se encontra entre 2,0% e 3%.
8. Processo para a produção de rifaximina a que compreende: a suspensão da rifaximina y em uma mistura de álcool etílico/água como solvente em uma proporção volumétrica de 7:3, o aquecimento da suspensão a uma temperatura entre 38 ;íí€ e 50 °C, sob agitação, durante um período de tempo entre 6 e 36 horas, a filtração da suspensão, a lavagem do sólido resultante com água, e a secagem do sólido lavado até se atingir um teor em água inferior a 4,5%
9. Processo de acordo com a reivindicação 8., em que o referido teor em água se encontra entre 2,0% e 3,0%.
10. Processo para a produção da rifaximina a que consiste em secar a rifaximina p sob pressão atmosférica, ou sob vazio, ou na presença de um agente secante, a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 105 °C, durante um período de tempo entre 2 e 72 horas até se converter a referida rifaximina ç em rifaximina a.
11. Composição que compreende uma quantidade pré-determinada de rifaximina α em associação com excipientes apropriados para administração oral.
12. Composição de acordo com a reivindicação 11., em que os referidos excipientes são apropriados para a produção de comprimidos revestidos e não revestidos, cápsulas de gelatina dura e mole, pílulas revestidas com açúcar, pastilhas ("lozenges"), folhas de massa para hóstias ("wafer sheets"), microgrânulos ("pellets") e/ou pós.
13. Composição que compreende uma quantidade pré-determinada de rifaximina ís, em associação com excipientes apropriados para administração tópica.
14. Composição de acordo com a reivindicação 13., em que os referidos excipientes são apropriados para a produção de unguentos, pomadas, cremes, geles e loções.
15. Composição que compreende a rifaximina a de acordo com a reivindicação em associação com excipientes aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Lisboa, 19 de Julho de 2007