RU2270200C2 - Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах - Google Patents

Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах Download PDF

Info

Publication number
RU2270200C2
RU2270200C2 RU2004108953/04A RU2004108953A RU2270200C2 RU 2270200 C2 RU2270200 C2 RU 2270200C2 RU 2004108953/04 A RU2004108953/04 A RU 2004108953/04A RU 2004108953 A RU2004108953 A RU 2004108953A RU 2270200 C2 RU2270200 C2 RU 2270200C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rifaximin
water
temperature
suspension
hours
Prior art date
Application number
RU2004108953/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004108953A (ru
Inventor
Джузеппе К. ВИСКОМИ (IT)
Джузеппе К. Вискоми
Мануэла КАМПАНА (IT)
Мануэла Кампана
Дарио БРАГА (IT)
Дарио Брага
Донателла КОФОРТИНИ (IT)
Донателла КОФОРТИНИ
Винченцо КАННАТА (IT)
Винченцо Канната
Денис СЕВЕРИНИ (IT)
Денис СЕВЕРИНИ
Паоло РИГИ (IT)
Паоло Риги
Гоффредо РОСИНИ (IT)
Гоффредо Росини
Original Assignee
Альфа Вассерман С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=33187382&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2270200(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Альфа Вассерман С.п.А. filed Critical Альфа Вассерман С.п.А.
Publication of RU2004108953A publication Critical patent/RU2004108953A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2270200C2 publication Critical patent/RU2270200C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
    • H05B6/02—Induction heating
    • H05B6/10—Induction heating apparatus, other than furnaces, for specific applications
    • H05B6/12—Cooking devices
    • H05B6/1209—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them
    • H05B6/1236—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them adapted to induce current in a coil to supply power to a device and electrical heating devices powered in this way
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • H—ELECTRICITY
    • H05—ELECTRIC TECHNIQUES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • H05B—ELECTRIC HEATING; ELECTRIC LIGHT SOURCES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; CIRCUIT ARRANGEMENTS FOR ELECTRIC LIGHT SOURCES, IN GENERAL
    • H05B6/00—Heating by electric, magnetic or electromagnetic fields
    • H05B6/02—Induction heating
    • H05B6/10—Induction heating apparatus, other than furnaces, for specific applications
    • H05B6/12—Cooking devices
    • H05B6/1209—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them
    • H05B6/1245—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them with special coil arrangements
    • H05B6/1263—Cooking devices induction cooking plates or the like and devices to be used in combination with them with special coil arrangements using coil cooling arrangements

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Electromagnetism (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым кристаллическим полиморфным формам антибиотика рифаксимина (международное непатентованное название (МНН)), названным рифаксимин α и рифаксимин β, и низкокристаллической форме, названной рифаксимин γ, где указанные рифаксимин α имеет содержание воды меньше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 6,6о; 7,4о; 7,9о; 8,8о; 10,5о; 11,1о; 11,8о; 12,9о; 17,6о; 18,5о; 19,7о; 21,0о; 21,4о; 22,1о, рифаксимин β имеет содержание воды больше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 5,4о; 6,4о; 7,0о; 7,8о; 9,0о; 10,4о; 13,1о; 14,4о; 17,1о; 17,9о; 18,3о; 20,9о, рифаксимин γ имеет содержание воды от 1,0% до 2,0% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую в основном аморфный профиль и несколько значительных пиков при величинах углов дифракции 2θ 5,0о; 7,1о; 8,4о. Изобретение также относится к композиции на их основе, обладающей антибиотическим действием, и к способам их получения, при которых при нагревании растворяют сырьевой рифаксимин в этиловом спирте и вызывают кристаллизацию продукта путем добавления воды при определенной температуре и в течение определенного промежутка времени. За кристаллизацией следует сушка в контролируемых условиях до тех пор, пока в конечном продукте не будет достигнуто специфическое содержание воды. Технический результат - получение новых кристаллических полиморфных форм рифаксимина, которые пригодны при приготовлении лекарственных препаратов для перорального и местного применения, обладающих антибиотическим действием. 12 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 2 табл.

Description

Предшествующий уровень техники
Рифаксимин (международное непатентованное название (МНН); The Merck Index, XIII ed., 8304) представляет собой антибиотик, относящийся к классу рифамицина, а именно, он представляет собой пиридо-имидазо рифамицин, который описан в Итальянском патенте IT 1154655 и включен в нем в формулу изобретения. В Европейском патенте ЕР 0161534 описан и включен в формулу изобретения способ его получения из рифамицина О (The Merck Index, XIII ed., 8301).
Оба этих патента описывают очистку рифаксимина в общих словах, утверждая, что кристаллизация может быть осуществлена в пригодных растворителях или системах растворителей и кратко демонстрируя в нескольких примерах, что продукт, получающийся в результате реакции, может быть выкристаллизован из смеси 7:3 этиловый спирт/вода и может быть высушен как при атмосферном давлении, так и в вакууме. Ни один из этих патентов не описывает экспериментальные условия кристаллизации и сушки, а также какие-либо отличительные кристаллографические характеристики получающегося в результате продукта.
Наличие различных полиморфов не было известно ранее, и поэтому экспериментальные условия, описанные в обоих патентах, были проработаны для получения гомогенного продукта, обладающего пригодной чистотой с химической точки зрения, не принимая во внимание самих кристаллографических аспектов продукта.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что существуют несколько полиморфных форм, образование которых помимо растворителя зависит от условий времени и температуры, при которых осуществляются и кристаллизация, и сушка.
Эти четкие полиморфные формы идентифицированы как рифаксимин α (Фиг.1) и рифаксимин β (Фиг.2) на основе их соответствующих специфических дифрактограмм, в то время как низкокристаллическая форма с высоким содержанием аморфных компонентов идентифицирована в настоящей заявке как рифаксимин γ (Фиг.3).
Полиморфные формы рифаксимина были описаны с использованием порошковой рентгеновской дифрактометрии.
Идентификация и характеризация этих полиморфных форм и, как принято в настоящее время, определение экспериментальных условий их получения очень важны для соединения, обладающего фармакологической активностью, которое, как рифаксимин, поставляется на рынок в качестве медицинского препарата для применения и у людей, и у животных. Известно, что полиморфизм соединения, которое может применяться в качестве действующего начала в медицинском препарате, может влиять на фармако-токсикологические свойства лекарства. Различные полиморфные формы действующего начала могут обладать различной биологической доступностью, растворимостью, стабильностью, цветом, сжимаемостью, текучестью и способностью подвергаться обработке с последующей модификацией профилей токсикологической безопасности, клинической эффективности и эффективности получения.
Значение различных полиморфных форм подтверждается тем фактом, что органы, регулирующие выдачу разрешений на поставку лекарств на рынок, требуют, чтобы способы получения действующих начал были стандартизованы и контролировались таким образом, чтобы давали возможность получать однородные и стабильные результаты в отношении полиморфизма партий продукта (CPMP/QWP/96, 2003 - Note for Guidance on Chemistry of new Active Substance; CPMP/ICH/367/96 - Note for guidance specifications: test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: chemical substances; Дата вступления в силу: май 2000 года).
Необходимость в вышеупомянутой стандартизации в дальнейшем еще усилилась, именно в области рифамициновых антибиотиков, Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. and Lotter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26 (4), 403-408, (2000), которые установили, что различные партии продукта рифампицина (МНН), выпущенные различными производителями, демонстрируют различные полиморфные характеристики и, как следствие, проявляют различные профили растворения наряду с последующим изменением соответствующих фармакологических свойств.
Путем применения способов кристаллизации и сушки, в общем описанных в предшествующих патентах IT 1154655 и ЕР 0161534, было обнаружено, что при некоторых экспериментальных условиях получается низкокристаллическая форма рифаксимина, тогда как при других экспериментальных условиях получаются другие кристаллические полиморфные формы рифаксимина. Кроме того, было обнаружено, что некоторые параметры, которые не были описаны в вышеупомянутых патентах (например, условия сохранения и относительная влажность окружающей среды), оказывают неожиданное действие на форму полиморфов.
Полиморфные формы рифаксимина в соответствии с настоящей заявкой на патент ранее не наблюдались и их существование не предполагалось. До сих пор общее суждение заключалось в том, что независимо от выбранного способа получения в пределах диапазона описанных условий всегда получается единственный гомогенный продукт независимо от условий, использованных для кристаллизации, сушки и сохранения.
В настоящее время было обнаружено, что образование форм α, β и γ зависит от присутствия воды в кристаллизационном растворителе, от температуры, при которой продукт кристаллизуется, и от количества воды, присутствующей в продукте по окончании фазы сушки.
Форма α, форма β и форма γ рифаксимина были синтезированы и являются предметом настоящего изобретения.
Кроме того, было обнаружено, что присутствие воды в рифаксимине в твердом состоянии является обратимым таким образом, что абсорбция и/или отдача воды могут происходить при пригодных условиях окружающей среды. Следовательно, рифаксимин подвержен превращению из одной формы в другую, оставаясь в то же время в твердом состоянии, не требуя растворения и перекристаллизации. Например, полиморф α при добавлении воды путем гидратации до уровня, когда достигается содержание воды больше 4,5%, превращается в полиморф β, который, в свою очередь, теряя воду при сушке до уровня, когда достигается содержание воды меньше 4,5%, превращается в полиморф α.
Эти результаты очень важны, поскольку они определяют условия некоторых стадий промышленного получения, которые ранее не считали критическими при определении полиморфизма продукта, таких, например, как промывка кристаллического продукта, или условия сохранения конечного продукта, или характеристики контейнера, в котором сохраняется продукт.
Вышеупомянутые формы α, β и γ могут быть преимущественно использованы в виде чистых и гомогенных продуктов при приготовлении медицинских препаратов, содержащих рифаксимин.
Как отмечалось ранее, способ получения рифаксимина из рифамицина О, описанный и заявленный в EP 0161534, несовершенен с точки зрения очистки и идентификации полученного продукта. Он имеет некоторые ограничения также с точки зрения синтеза, например, из-за очень длительного времени реакции, составляющего от 16 до 72 часов, которое не пригодно для промышленного применения и, кроме того, из-за того, что он не обеспечивает восстановление in situ окисленного рифаксимина, который может образовываться в реакционной смеси.
Таким образом, еще один предмет настоящего изобретения представляет собой улучшенный способ промышленного получения форм α, β и γ рифаксимина, заявленных здесь в качестве продуктов и пригодных в качестве определенных и гомогенных действующих начал при приготовлении лекарственных препаратов, содержащих такое действующее начало.
Краткое изложение сущности изобретения
В первом аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин α, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин α имеет содержание воды меньше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°. Предпочтительно рифаксимин α имеет содержание воды от 2,0% до 3,0%.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин β, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин β имеет содержание воды больше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°. Предпочтительно рифаксимин β имеет содержание воды от 5,0% до 6,0%.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен очищенный рифаксимин γ, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин γ имеет содержание воды от 1,0% до 2,0% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую в основном аморфный профиль и несколько значительных пиков при величинах углов дифракции 2θ 5,0°; 7,1°; 8,4°.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина α, при котором:
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,
фильтруют суспензию,
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до значения между 28°С и 32°С для того, чтобы вызвать начало кристаллизации,
перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40°С до 50°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,
охлаждают суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 15 минут до одного часа,
фильтруют суспензию, промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.
Предпочтительно, указанное содержание воды составляет от 2,0% до 3,0%.
Еще один аспект данного изобретения включает в себя способ получения рифаксимина β, при котором:
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,
фильтруют суспензию,
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28°С и 32°С, для того чтобы вызвать начало кристаллизации,
перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40°С до 50°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,
охлаждают суспензию до 0оС в течение промежутка времени от 15 минут до одного часа,
фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.
При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 5,0% до 6,0%.
Еще один аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина γ, при котором:
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 часов при температуре от 40°С до 60°С,
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты,
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты,
фильтруют суспензию,
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина,
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45°С до 65°С,
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28°С и 32°С, для того чтобы вызвать начало кристаллизации,
охлаждают суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,
фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления, с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105оС в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды от 1,0% до 2,0%.
В каждом из трех вышеуказанных способов получения полиморфных форм α, β и γ, количество используемого 2-амино-4-метилпиридина предпочтительно составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов, а указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15% до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.
Другой аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина α, при котором:
суспендируют рифаксимин γ в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3,
при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38оС до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 36 часов,
фильтруют суспензию,
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.
При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 2,0% до 3,0%.
Другой аспект настоящего изобретения включает в себя способ получения рифаксимина β, при котором:
суспендируют рифаксимин γ в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3,
при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38оС до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 36 часов,
фильтруют суспензию,
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.
При этом указанное содержание воды предпочтительно составляет от 5,0% до 6,0%.
Еще в одном аспекте настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина γ, при котором:
растворяют рифаксимин α или β в этиловом спирте при температуре от 50°С до 60°С,
добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3,
охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30°С,
дополнительно охлаждают полученную в результате суспензию до 0°С в течение промежутка времени от 6 до 24 часов,
фильтруют указанную суспензию,
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 2,0%.
В другом аспекте настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина β, при котором выдерживают рифаксимин α в условиях окружающей среды, имеющей относительную влажность больше 50%, в течение промежутка времени от 12 до 48 часов до тех пор, пока указанный рифаксимин α не превратится в рифаксимин β.
В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения рифаксимина α, при котором сушат рифаксимин β при атмосферном давлении или в вакууме, или в присутствии осушителя, при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 часов до тех пор, пока указанный рифаксимин β не превратится в рифаксимин α.
Кроме того, еще в одном аспекте настоящего изобретения предложена композиция, обладающая антибиотическим действием, включающая в себя рифаксимин α, рифаксимин β или рифаксимин γ или любые их комбинации в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
Описание изобретения
Как указывалось выше, форма α, форма β и форма γ антибиотика, известного как рифаксимин (МНН), способы их получения и их применение при приготовлении лекарственных препаратов для перорального или местного применения, составляют предмет настоящего изобретения.
Первое воплощение настоящего изобретения включает в себя реакцию одного молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина, предпочтительно от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов, в смеси растворителей, состоящей из воды и этилового спирта в объемных соотношениях, составляющих от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 8 часов, при температуре, составляющей от 40°С до 60°С.
По окончании реакции реакционную массу охлаждают до комнатной температуры и добавляют к ней раствор аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и водной концентрированной соляной кислоты при интенсивном перемешивании для восстановления небольшого количества окисленного рифаксимина, которое образуется в процессе реакции. Наконец, величину pH доводят приблизительно до 2,0 путем последующего добавления концентрированного водного раствора соляной кислоты, для того, чтобы лучше удалить избыток 2-амино-4-метилпиридина, используемого в реакции. Суспензию фильтруют, и полученное твердое вещество промывают той же самой смесью растворителей вода/этиловый спирт, используемой в реакции. Такой полуобработанный продукт назван "сырьевой рифаксимин".
Сырьевой рифаксимин может быть непосредственно подвергнут последующей стадии очистки. В качестве альтернативы, если полуобработанный продукт должен сохраняться в течение длительного времени, сырьевой рифаксимин может быть высушен в вакууме при температуре меньше 65°С в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов. Такой полуобработанный продукт назван "высушенный сырьевой рифаксимин".
Полученный таким образом сырьевой рифаксимин и/или высушенный сырьевой рифаксимин очищают путем его растворения в этиловом спирте при температуре, составляющей от 45°С до 65°С, и его кристаллизации путем добавления воды, предпочтительно в массовом количестве, составляющем от 15% до 70% относительно количества по массе этилового спирта, используемого для растворения, и выдерживания полученной суспензии при температуре, составляющей от 50°С до 0°С, при перемешивании в течение промежутка времени, составляющего от 4 до 36 часов.
Суспензию фильтруют и полученное твердое вещество промывают водой и сушат в вакууме или при нормальном давлении с осушителем или без него при температуре, составляющей от комнатной температуры до 105°С, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 72 часов.
Получение форм α, β и γ зависит от условий, выбранных для кристаллизации. В частности, композиция смеси растворителей, из которой осуществляется кристаллизация, температура, при которой выдерживается реакционная смесь после кристаллизации, и промежуток времени, в течение которого поддерживается данная температура, как оказалось, являются критическими.
Точнее, рифаксимин γ получается в том случае, когда раствор доводят до температуры, составляющей от 28°С до 32°С, для того, чтобы вызвать начало осаждения, и полученную суспензию затем охлаждают до 0оС и оставляют при этой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов.
Суспензию фильтруют, твердое вещество промывают деминерализованной водой и сушат до тех пор, пока содержание воды не достигнет от 1,0% до 2,0%.
Рифаксимины α и β получают в том случае, когда температуру сначала доводят до величины, составляющей от 28°С до 32°С, для того, чтобы вызвать начало кристаллизации, затем суспензию доводят до температуры, составляющей от 40°С до 50°С, и оставляют при такой температуре в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов, затем суспензию быстро охлаждают до 0°С в течение промежутка времени, составляющего от 15 минут до одного часа, фильтруют, твердое вещество промывают водой и затем сушат.
Стадия сушки имеет важное значение при получении полиморфных форм α и β рифаксимина и должна контролироваться путем использования пригодного способа определения содержания воды, такого как, например, способ Карла Фишера, для того, чтобы контролировать количество воды, оставшейся в продукте после сушки.
Получение рифаксимина α или рифаксимина β в процессе сушки зависит от количества воды, оставшейся к концу, а именно, больше или меньше чем 4,5%, а не от экспериментальных условий давления и температуры, при которых достигается этот критический предел процентного содержания воды. Фактически, две полиморфные формы, а именно, с более высоким или низким содержанием воды, могут быть получены путем сушки в вакууме или при атмосферном давлении, при комнатной температуре или при высоких температурах, в присутствии или в отсутствие осушителей, при условии, что сушка осуществляется в течение необходимого промежутка времени, таким образом, что достигается процентное содержание воды, характерное для каждой полиморфной формы.
Полиморфная форма β получается в том случае, когда сушку продукта, кристаллизацию и промывку водой останавливают при величине содержания воды больше 4,5% в соответствии с измерением по способу Карла Фишера, предпочтительно, при содержании воды от 5,0% до 6,0%. Полиморфную форму α получают путем продолжения сушки до тех пор, пока не будет достигнута величина содержания воды меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%. Как форма γ, так и формы α и β рифаксимина являются гигроскопичными, они обратимо абсорбируют воду при наличии подходящих условий давления и влажности в окружающей среде, и они подвержены превращению из одной формы в другую.
Полиморфная форма α, которую выдерживают в условиях окружающей среды при относительной влажности больше 50% в течение промежутка времени, составляющего от 12 до 48 часов, превращается в полиморфную форму β, которая, в свою очередь, путем сушки до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%, предпочтительно от 2,0% до 3,0%, превращается в полиморфную форму α.
Еще один тип превращения происходит между формой γ и формами α и β. Он происходит в зависимости от величины температуры, поддерживаемой во время осаждения рифаксимина.
В частности, форма γ превращается в формы α или β при хранении формы γ рифаксимина в смеси растворителей этиловый спирт/вода в отношении 7:3 (об.%) при температуре, составляющей от 38°С до 50°С, при интенсивном перемешивании в течение длительного промежутка времени, составляющего предпочтительно, от 6 до 36 часов.
Фильтрация и промывка деминерализованной водой, затем сушка до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%, предпочтительно, от 5,0% до 6,0%, приводят в результате к получению полиморфной формы β, тогда как проведение сушки до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%, позволяет получить форму α.
Рифаксимины α и β могут превращаться в рифаксимин γ путем их растворения в этиловом спирте и затем обработки полученного в результате раствора в соответствии с тем, как было описано ранее для получения формы γ.
Эти превращения из одной формы в другую очень важны в объеме настоящего изобретения, поскольку они могут представлять собой альтернативные способы получения формы, желательной для приготовления медицинских препаратов. Поэтому способ, который дает возможность для превращения рифаксимина γ в рифаксимин α или β эффективным промышленным путем, способ, который дает возможность для превращения рифаксимина α или β в рифаксимин γ эффективным промышленным путем, способ, который дает возможность для превращения рифаксимина α в рифаксимин β эффективным промышленным путем, или способ, который дает возможность для превращения рифаксимина β в рифаксимин α, представляют собой важные составляющие настоящего изобретения.
При способе, относящемся к превращению рифаксимина γ в рифаксимин α или рифаксимин β, суспендируют рифаксимин γ в смеси растворителей, состоящей из этилового спирта и воды, взятых в объемном соотношении 7:3, нагревают суспензию до тех пор, пока не будет достигнута температура, составляющая от 38°С до 50°С, и оставляют при этой температуре при интенсивном перемешивании в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 36 часов. Суспензию затем фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат, что приводит в результате к полиморфной форме β, когда сушку осуществляют до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды, составляющее от 5,0% до 6,0%, измеренное по способу Карла Фишера, и полиморфной формы α, когда сушку продолжают до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды, составляющее от 2,0% до 3,0%.
При способе получения формы γ из рифаксимина α или β растворяют форму α или β в этиловом спирте при перемешивании при температуре, составляющей от 50°С до 60°С, добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3, охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30°С, охлаждают обильный осадок до 0°С и оставляют суспензию перемешиваться при 0°С в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 24 часов. Суспензию затем фильтруют, твердое вещество промывают водой и сушат до тех пор, пока не будет достигнуто процентное содержание воды меньше 2,0%, таким образом получая рифаксимин γ.
При способе, относящемся к превращению формы α в форму β, выдерживают рифаксимин α в форме порошка в условиях окружающей среды, где величина относительной влажности составляет более 50%, в течение необходимого промежутка времени, как правило составляющего от 12 до 48 часов, для того, чтобы получить содержание воды в порошке больше 4,5%.
При способе, относящемся к превращению формы β в форму α, порошок рифаксимина β подвергают процессу сушки в вакууме или условиях нормального давления, в присутствии осушителя или без него, при температуре, находящейся в диапазоне от комнатной до 105°С, в течение промежутка времени, составляющего от 2 до 72 часов, для достижения содержания воды в порошке меньше 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%.
Из приведенного выше обсуждения понятно, что в течение фазы сохранения продукта следует соблюдать особенную осторожность, чтобы условия окружающей среды не вызывали изменения содержания воды в продукте. Этого можно достичь путем сохранения продукта в условиях окружающей среды, имеющих контролируемую влажность, или в закрытых контейнерах, которые не допускают значительного обмена водой с внешней окружающей средой.
Полиморф, названный рифаксимин α, характеризуется содержанием воды ниже 4,5%, предпочтительно, от 2,0% до 3,0%, и рентгеновской порошковой дифрактограммой (показанной на Фиг.1), которая демонстрирует пики при величинах углов дифракции 2θ 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.
Полиморф, названный рифаксимин β, характеризуется содержанием воды больше 4,5%, предпочтительно, от 5,0% до 6,0%, и рентгеновской порошковой дифрактограммой (показанной на Фиг.2), которая демонстрирует пики при величинах углов дифракции 2θ 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.
Полиморф, названный рифаксимин γ, характеризуется гораздо более скудной рентгеновской порошковой дифрактограммой из-за низкой степени кристалличности; значительные пики наблюдаются при величинах углов дифракции 2θ 5,0°; 7,1°; 8,4°, как показано на Фиг.3.
Дифрактограммы были получены при помощи прибора Philips X'Pert, обеспеченного геометрией Брэгга-Брентано (Bragg-Brentano) и следующими условиями работы:
Рентгеновская трубка: Медная
Используемое излучение: K (α1), K (α2)
Напряжение и сила тока генератора: 40 кВ, 40 мА
Монохроматор: Графитовый
Размер шага: 0,02
Время шага: 1,25 секунд
Начальная и конечная угловая величина 2θ: 3,0°÷30,0°
Оценка содержания воды, присутствующей в анализируемых образцах, во всех случаях осуществлялась с использованием способа Карла Фишера.
Формы α, β и γ могут быть преимущественно использованы при приготовлении медицинских препаратов, обладающих антибиотическим действием, содержащих рифаксимин, как для перорального, так и местного применения. Дозировка, как правило, составляет от 10 мг до 10 г, предпочтительно от 20 мг до 5 г, в сутки на взрослого человека. Если рифаксимины α, β или γ комбинируются с другими известными антибиотиками, такими как эритромицин, фторхинолоны, ванкомицин, тетрациклины, триметоприм, фусидовая кислота, изониазид, фосфомицин, клофазмин, дапсон или аминозид, дозировка рифаксимина может быть скорректирована подходящим образом.
Медицинские препараты для перорального применения содержат рифаксимин α или β, или γ вместе с обычными эксципиентами в качестве разбавителей, такими как маннит, лактоза и сорбит; связывающими веществами, такими как крахмалы, желатины, сахара, производные целлюлозы, природные смолы и поливинилпирролидон; смазывающие агенты, такие как тальк, стеараты, гидрированные растительные масла, полиэтиленгликоль и коллоидный диоксид кремния; разрыхлители, такие как крахмалы, целлюлозы, альгинаты, смолы и сшитые полимеры; красители, корригенты и подсластители.
Все твердые препараты, которые могут вводиться пероральным путем, могут применяться в объеме настоящего изобретения, например, покрытые и непокрытые таблетки, капсулы, приготовленные из мягкого и твердого желатина, пилюли, покрытые сахарами, лепешки, вафельные пластины, гранулы и порошки в запаянных упаковках.
Медицинские препараты для местного применения содержат рифаксимин α или β, или γ вместе с обычными эксципиентами, такими как белый вазелин, белый воск, ланолин и его производные, стеариловый спирт, пропиленгликоль, лаурилсульфат натрия, простые эфиры жирных полиоксиэтиленовых спиртов, сложные эфиры жирных полиоксиэтиленовых кислот, моностеарат сорбита, глицеролмоностеарат, моностеарат пропиленгликоля, полиэтиленгликоли, метилцеллюлоза, гидроксиметилпропилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, коллоидный алминий и силикат магния, альгинат натрия.
В объеме настоящего изобретения могут применяться все препараты для местного применения, например мази, помады, кремы, гели и лосьоны.
Данное изобретение ниже иллюстрируется некоторыми примерами, которые, как предполагается, не ограничивают данное изобретение. Результаты демонстрируют, что формы α, β и γ могут быть получены путем манипуляции с упомянутыми выше условиями кристаллизации и сушки.
Пример 1
Получение сырьевого рифаксимина и высушенного сырьевого рифаксимина
В трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором последовательно при комнатной температуре загружают 120 мл деминерализованной воды, 96 мл этилового спирта, 63,5 г рифамицина О и 27,2 г 2-амино-4-метилпиридина. После загрузки массу нагревают при 47±3°С, оставляют при этой температуре перемешиваться в течение 5 часов, затем охлаждают до 20±3°С и в течение 30 минут добавляют отдельно приготовленную смесь, состоящую из 9 мл деминерализованной воды, 12,6 мл этилового спирта, 1,68 г аскорбиновой кислоты и 9,28 г водной концентрированной соляной кислоты. По окончании добавления массу оставляют перемешиваться в течение 30 минут при внутренней температуре 20±3°С и затем при этой же температуре капают 7,72 г концентрированной соляной кислоты до получения pH 2,0.
По окончании добавления массу оставляют перемешиваться всегда при внутренней температуре, равной 20°С, в течение 30 минут, затем осадок фильтруют и промывают смесью, состоящей из 32 мл деминерализованной воды и 25 мл этилового спирта. Получаемый таким образом "сырьевой рифаксимин" (89,2 г) сушат в вакууме при комнатной температуре в течение 12 часов, что позволяет получить 64,4 г "высушенного сырьевого рифаксимина", демонстрирующего содержание воды, равное 5,6%, и дифрактограмму, соответствующую полиморфной форме β. Путем дополнительной сушки продукта в вакууме до постоянной массы получают 62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина, имеющего содержание воды, равное 2,2%, дифрактограмма которого соответствует полиморфной форме α.
Продукт является гигроскопичным, и полученная полиморфная форма является обратимой: полиморфная форма α абсорбирует воду из атмосферы до достижения, в зависимости от относительной влажности и времени выдержки, содержания воды больше 4,5% и превращается в полиморфную форму β, которая, в свою очередь, при сушке теряет часть воды, превращаясь в полиморфную форму α, имеющую содержание воды, составляющее от 2,0% до 3,0%.
Пример 2
Получение рифаксимина γ
163 мл этилового спирта и 62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором. Суспензию нагревают при 57±3°С при перемешивании до полного растворения твердого вещества и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 70 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение 40 минут и оставляют при этой температуре до обильной кристаллизации, затем температуру понижают до 0°С в течение 2 часов и оставляют при этой температуре в течение 6 часов. Суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают 180 г деминерализованной воды.
После сушки в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы получают 52,7 г чистого рифаксимина γ, демонстрирующего содержание воды 1,5%.
Форма γ характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, демонстрирующей значительные пики при величинах углов дифракции 2θ: 5,0°; 7,1°; 8,4°.
Пример 3
Получение рифаксимина α
62,2 г высушенного сырьевого рифаксимина и 163 мл этилового спирта загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором. Суспензию нагревают при 57±3°С при перемешивании до полного растворения твердого вещества и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 70 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение 40 минут и оставляют при этой температуре до обильной кристаллизации. Температуру суспензии затем доводят до приблизительно 40°С и оставляют перемешиваться при этой температуре в течение 20 часов, затем температуру понижают до 0°С в течение 30 минут и суспензию немедленно фильтруют. Твердое вещество промывают 180 мл деминерализованной воды и сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы, получая 51,9 г формы α рифаксимина, имеющего содержание воды, равное 2,5%, и рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ: 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.
Пример 4
Получение рифаксимина α
89,2 г сырьевого рифаксимина и 170 мл этилового спирта загружают при комнатной температуре в трехгорлую колбу, оборудованную механической мешалкой, термометром и дефлегматором, затем суспензию нагревают при 57±3°С до полного растворения твердого вещества. Температуру доводят до 50°С и при этой температуре в течение 30 минут добавляют 51,7 мл деминерализованной воды. После окончания добавления температуру доводят до 30°С в течение одного часа и суспензию оставляют при этой температуре на 30 минут, получая обильную кристаллизацию. Температуру суспензии затем доводят до 40°С и оставляют перемешиваться при этой температуре в течение 20 часов и затем температуру понижают до 0°С в течение 30 минут, после чего суспензию немедленно фильтруют. Твердое вещество промывают 240 мл деминерализованной воды и сушат в вакууме при 65°С до постоянной массы, получая 46,7 г рифаксимина α, имеющего содержание воды, равное 2,5%.
Пример 5
Получение рифаксимина α
Пример 3 повторяют путем увеличения температуры, при которой оставляют суспензию, до 50°С и уменьшения времени, в течение которого оставляют суспензию при этой температуре, до 7 часов. Полученный продукт соответствует продукту Примера 3.
Пример 6
Получение рифаксимина β
Кристаллизацию высушенного сырьевого рифаксимина осуществляют в соответствии со способом, описанным в Примере 3. Сушку в вакууме при комнатной температуре контролируют с использованием способа Карла Фишера и ее останавливают когда содержание воды достигает 5,0%: получают 52,6 г рифаксимина β, характеризующегося рентгеновской порошковой дифрактограммой, демонстрирующей пики при величинах углов 2θ 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.
Пример 7
Получение рифаксимина α из рифаксимина γ
5 г рифаксимина γ суспендируют в смеси, состоящей из 13 мл этилового спирта и 5,6 мл воды, и суспензию нагревают при 40°С в течение 24 часов при перемешивании в колбе на 50 мл, оборудованной дефлегматором, термометром и механической мешалкой. Суспензию затем фильтруют и твердое вещество промывают водой и затем сушат в вакууме при комнатной температуре до постоянной массы. Получают 4 г рифаксимина, демонстрирующего дифрактограмму рентгеновских лучей на порошке, соответствующую дифрактограмме полиморфной форме α, и содержание воды 2,6%.
Пример 8
Получение рифаксимина γ из рифаксимина α
15 г формы α рифаксимина и 52,4 мл этилового спирта загружают трехгорлую колбу на 250 мл, оборудованную дефлегматором, термометром и механической мешалкой, суспензию нагревают при перемешивании при температуре 50°С до полного растворения твердого вещества.
В прозрачный раствор в течение 30 минут при перемешивании добавляют 22,5 мл воды, охлаждают до 30оС и оставляют при этой температуре в течение 30 минут. Образующуюся суспензию охлаждают до 0°С при интенсивном перемешивании и оставляют при этой температуре в течение 6 часов. Часть суспензии после окончания этого периода времени отбирают, фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат в вакууме при 30°С до получения постоянной массы.
Полученный таким образом продукт, 3,7 г, демонстрирует дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме формы γ, и содержание воды 1,7%.
Оставшуюся часть суспензии оставляют при 0°С в течение еще 18 часов при интенсивном перемешивании и затем фильтруют, промывают деминерализованной водой и сушат при 30°С в вакууме до получения постоянной массы. Получают 9 г продукта, который демонстрирует дифрактограмму, соответствующую дифрактограмме формы γ, и содержание воды 1,6%.
Пример 9
Получение рифаксимина α из рифаксимина β
5 г рифаксимина β, имеющего содержание воды 5,0%, сушат в вакууме при +30°С в течение 8 часов, получая 4,85 г рифаксимина α с содержанием воды 2,3%.
Пример 10
Получение рифаксимина β из рифаксимина α
5 г рифаксимина α, имеющего содержание воды 2,5%, выдерживают в течение 40 часов в атмосфере с относительной влажностью 56%, созданной с помощью насыщенного водного раствора тетрагидрата нитрата кальция. По окончании этого периода времени, получают 5,17 г рифаксимина β с содержанием воды 5,9%.
Примеры фармацевтических композиций с рифаксимином
Таблетки 200 мг
Ингредиенты Количество (мг)
Рифаксимин 200
Натрия крахмала гликолят 15
Глицерина пальмитиново-стеариновый эфир 18
Осажденный диоксид кремния 1
Тальк 1
Микрокристаллическая целлюлоза 115
Гидроксипропилметилцеллюлоза 5,15
Титана диоксид 1,5
Динатрия эдетат 0,02
Пропиленгликоль 0,5
Красный оксид железа Е172 0,15
Отвешивают необходимые количества рифаксимина, натрия крахмала гликолята, пальмитиново-стеаринового эфира глицерина, талька и микрокристаллической целлюлозы.
Компоненты просеивают через сито с размером отверстий 0,8 меш, помещают в V-образный смеситель для порошков и смешивают в течение по меньшей мере 10 минут. Порошковую смесь помещают в бункер прессовочно-гранулирующей машины непрерывного действия, где посредством предварительного прессования, прессования, дробления, гранулирования и просеивания порошка получают гранулят нужного размера.
К грануляту, полученному посредством сухого прессования, добавляют пальмитиново-стеариновый эфир глицерина, тальк, микрокристаллическую целлюлозу, осажденный диоксид кремния, предварительно просеянные через сито с отверстиями 0,5 мм. Эту смесь снова помещают в смеситель и перемешивают в течение 7 минут.
Гранулят прессуют на ротационном прессе Kilian, оснащенном вогнутыми пуансонами диаметром 10 мм, и помещают в подходящий контейнер, снабженный мешалкой. Opadry OY-5-34907 и суспензию смешивают до полной гомогенизации.
Процесс нанесения оболочки осуществляют в подходящей камере с микроклиматическим контролем, используя автоматическое формовочное приспособление GS типа. Таблетки подогревают при 41-43°С теплым воздухом. В конце стадии нанесения оболочки таблетки сушат при 41-43°С теплым воздухом в течение 30 минут. Вода испаряется в ходе стадии нанесения оболочки.
Гранулят рифаксимина для пероральной суспензии (2 г/100 мл)
Ингредиенты Количество (мг)
Рифаксимин 1200
Микрокристаллическая целлюлоза 70
Натрия карбоксиметилцеллюлоза 710
Пектин 780
Каолин 4002
Натрия сахарин 60
Натрия бензоат 36
Сахароза 17280
Черемуховый ароматизатор 240
Взвешивают необходимые количества рифаксимина, микрокристаллической целлюлозы, натрия карбоксиметилцеллюлозы, пектина и каолина, и все просеивают через сито с отверстиями диаметром 0,8 мм. Просеянные порошки помещают в V-образный смеситель и смешивают в течение 30 минут, а затем помещают в бункер прессовочно-гранулирующей машины непрерывного действия, где посредством предварительного прессования, прессования, дробления, гранулирования и просеивания порошка получают гранулят нужного размера.
Добавляют натрия сахарин, натрия бензоат и сахарозу, и смесь перемешивают в течение 20 минут. Гранулят помещают во флакон с линией, показывающей объем 60 мл, для приготовления суспензии путем добавления воды перед применением.

Claims (24)

1. Очищенный рифаксимин α, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин α имеет содержание воды меньше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 6,6°; 7,4°; 7,9°; 8,8°; 10,5°; 11,1°; 11,8°; 12,9°; 17,6°; 18,5°; 19,7°; 21,0°; 21,4°; 22,1°.
2. Рифаксимин α по п. 1, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.
3. Очищенный рифаксимин β, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин β имеет содержание воды больше 4,5% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую пики при величинах углов дифракции 2θ 5,4°; 6,4°; 7,0°; 7,8°; 9,0°; 10,4°; 13,1°; 14,4°; 17,1°; 17,9°; 18,3°; 20,9°.
4. Рифаксимин β по п. 3, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.
5. Очищенный рифаксимин γ, представляющий собой полиморф антибиотика рифаксимина, где указанный рифаксимин γ имеет содержание воды от 1,0 до 2,0% и дает рентгеновскую порошковую дифрактограмму, демонстрирующую в основном аморфный профиль и несколько значительных пиков при величинах углов дифракции 2θ 5,0°; 7,1°; 8,4°.
6. Способ получения рифаксимина α, при котором
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60°С;
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;
фильтруют суспензию;
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65оС;
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до значения между 28 и 32оС для того, чтобы вызвать начало кристаллизации;
перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40 до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;
охлаждают суспензию до 0оС в течение промежутка времени от 15 мин до одного часа;
фильтруют суспензию, промывают получающееся в результате твердое вещество водой, и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.
7. Способ по п.6, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.
8. Способ по п.6, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.
9. Способ по п.6, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.
10. Способ получения рифаксимина β, при котором
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60оС;
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;
фильтруют суспензию;
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65оС;
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28 и 32оС, для того чтобы вызвать начало кристаллизации;
перемешивают получающуюся в результате суспензию при температуре от 40 до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;
охлаждают суспензию до 0оС в течение промежутка времени от 15 мин до одного часа;
фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.
11. Способ по п.10, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.
12. Способ по п.10, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.
13. Способ по п.10, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.
14. Способ получения рифаксимина γ, при котором
осуществляют реакцию молярного эквивалента рифамицина О с избытком 2-амино-4-метилпиридина в смеси растворителей воды и этилового спирта, взятых в объемном соотношении от 1:1 до 2:1, в течение промежутка времени от 2 до 8 ч при температуре от 40 до 60оС;
обрабатывают реакционную массу при комнатной температуре раствором аскорбиновой кислоты в смеси воды, этилового спирта и концентрированной водной соляной кислоты;
доводят величину pH реакционной массы до 2,0 концентрированным водным раствором соляной кислоты;
фильтруют суспензию;
промывают полученное твердое вещество смесью растворителей вода/этиловый спирт для получения сырьевого рифаксимина;
очищают сырьевой рифаксимин путем растворения в этиловом спирте при температуре от 45 до 65оС;
осаждают сырьевой рифаксимин путем добавления воды и понижения температуры до величины между 28 и 32оС, для того чтобы вызвать начало кристаллизации;
охлаждают суспензию до 0оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;
фильтруют суспензию, промывают получающееся твердое вещество водой и
сушат его в вакууме или в условиях нормального давления с осушителем или без него при температуре от комнатной до 105оС, в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока не будет достигнуто содержание воды от 1,0 до 2,0%.
15. Способ по п.14, где указанный 2-амино-4-метилпиридин составляет от 2,0 до 3,5 молярных эквивалентов.
16. Способ по п.14, где указанная вода, добавленная для осаждения сырьевого рифаксимина, взята в массовом количестве от 15 до 70% относительно массового количества этилового спирта, применяемого для растворения.
17. Способ получения рифаксимина α, при котором
суспендируют рифаксимин γ в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3;
при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38 до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 36 ч;
фильтруют суспензию;
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 4,5%.
18. Способ по п.17, где указанное содержание воды составляет от 2,0 до 3,0%.
19. Способ получения рифаксимина β, при котором
суспендируют рифаксимин γ в смеси растворителей этиловый спирт/вода, взятых в объемном соотношении 7:3;
при перемешивании нагревают суспензию при температуре от 38 до 50оС в течение промежутка времени от 6 до 36 ч;
фильтруют суспензию;
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат промытое твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды больше 4,5%.
20. Способ по п.19, где указанное содержание воды составляет от 5,0 до 6,0%.
21. Способ получения рифаксимина γ, при котором
растворяют рифаксимин α или β в этиловом спирте при температуре от 50 до 60оС;
добавляют деминерализованную воду до тех пор, пока не будет достигнуто объемное соотношение этиловый спирт/вода 7:3;
охлаждают раствор при интенсивном перемешивании до 30оС;
дополнительно охлаждают полученную в результате суспензию до 0оС в течение промежутка времени от 6 до 24 ч;
фильтруют указанную суспензию;
промывают получающееся в результате твердое вещество водой и
сушат твердое вещество до тех пор, пока не будет достигнуто содержание воды меньше 2,0%.
22. Способ получения рифаксимина β, при котором выдерживают рифаксимин α в условиях окружающей среды, имеющей относительную влажность больше 50%, в течение промежутка времени от 12 до 48 ч, до тех пор пока указанный рифаксимин α не превратится в рифаксимин β.
23. Способ получения рифаксимина α, при котором сушат рифаксимин β при атмосферном давлении, или в вакууме, или в присутствии осушителя, при температуре от комнатной до 105°С в течение промежутка времени от 2 до 72 ч, до тех пор пока указанный рифаксимин β не превратится в рифаксимин α.
24. Композиция, обладающая антибиотическим действием, включающая в себя рифаксимин α, рифаксимин β или рифаксимин γ, или любые их комбинации, в комбинации с фармацевтически приемлемыми эксципиентами.
RU2004108953/04A 2003-11-07 2004-03-18 Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах RU2270200C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2003A2144 2003-11-07
IT002144A ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2003-11-07 Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004108953A RU2004108953A (ru) 2005-10-27
RU2270200C2 true RU2270200C2 (ru) 2006-02-20

Family

ID=33187382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004108953/04A RU2270200C2 (ru) 2003-11-07 2004-03-18 Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах

Country Status (38)

Country Link
US (5) US7045620B2 (ru)
EP (6) EP1676847B1 (ru)
JP (5) JP2005139161A (ru)
KR (4) KR20050043589A (ru)
CN (4) CN1613858A (ru)
AR (3) AR043547A1 (ru)
AT (3) ATE421966T1 (ru)
AU (2) AU2004200964A1 (ru)
BR (2) BRPI0402382A (ru)
CA (2) CA2460384A1 (ru)
CL (1) CL2004000498A1 (ru)
CO (1) CO5560083A1 (ru)
CY (3) CY1108017T1 (ru)
DE (4) DE602004019296D1 (ru)
DK (3) DK1676848T3 (ru)
ES (3) ES2320160T4 (ru)
HK (3) HK1092150A1 (ru)
HR (2) HRP20040265A2 (ru)
IL (2) IL160798A0 (ru)
IT (1) ITMI20032144A1 (ru)
JO (1) JO2470B1 (ru)
MA (1) MA27069A1 (ru)
MD (1) MD3653G8 (ru)
ME (1) ME00424B (ru)
MX (2) MXPA04002353A (ru)
NO (1) NO334950B1 (ru)
NZ (1) NZ531622A (ru)
PL (3) PL1676847T3 (ru)
PT (3) PT1676848E (ru)
RS (4) RS20060168A (ru)
RU (1) RU2270200C2 (ru)
SI (3) SI1676847T1 (ru)
TN (2) TNSN04044A1 (ru)
TW (1) TWI285107B (ru)
UA (1) UA86384C2 (ru)
WO (1) WO2005044823A2 (ru)
YU (1) YU24804A (ru)
ZA (1) ZA200401948B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6861053B1 (en) 1999-08-11 2005-03-01 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing or treating irritable bowel syndrome and other disorders caused by small intestinal bacterial overgrowth
US7048906B2 (en) 1995-05-17 2006-05-23 Cedars-Sinai Medical Center Methods of diagnosing and treating small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) and SIBO-related conditions
US7906542B2 (en) * 2004-11-04 2011-03-15 Alfa Wassermann, S.P.A. Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
ITMI20032144A1 (it) * 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7923553B2 (en) * 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US20080262024A1 (en) * 2003-11-07 2008-10-23 Giuseppe Claudio Viscomi Rifaximin compositions and method of use
US7902206B2 (en) * 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
SI1698630T1 (sl) * 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
ITBO20050123A1 (it) * 2005-03-07 2005-06-06 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche gastroresistenti contenenti rifaximina
BRPI0714724A8 (pt) 2006-08-02 2018-04-10 Salix Pharmaceuticals Inc métodos para tratar enterite, para proteger contra a enterite, contra a lesão à mucosa do cólon e contra a inflamação colorretal induzidas pela radiação, para tratar enterite em um indivíduo ou monitorar o progresso de um indivíduo que é tratado de enterite, para selecionar um indivíduo para o tratamento de enterite, e, para tratar diarréia profilaticamente.
ITMI20061692A1 (it) * 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
KR101667534B1 (ko) * 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
US20080159987A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Restless Legs Syndrome
US20080161337A1 (en) * 2007-01-03 2008-07-03 Leonard Weinstock Use of Rifaximin for the Treatment of Chronic Prostatitis
ITMI20071241A1 (it) * 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
WO2009008005A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
ES2389358T5 (es) * 2007-07-06 2016-01-19 Lupin Ltd. Composiciones farmacéuticas de rifaximina
AU2016203925B2 (en) * 2007-07-06 2016-10-20 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
US7709634B2 (en) * 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
BRPI0908864A2 (pt) * 2008-02-25 2018-09-18 Salix Pharmaceuticals Ltd formas da rifaximina e usos das mesmas
PL2252148T3 (pl) 2008-02-26 2019-09-30 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Sposoby leczenia zespołu jelita drażliwego
US11779571B2 (en) 2008-02-26 2023-10-10 Salix Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating irritable bowel syndrome (IBS)
DK2294012T3 (da) 2008-05-07 2014-10-06 Salix Pharmaceuticals Ltd Administration af et tarmrensemiddel og et antibiotika til behandlingen af tarmsygdom
PT2327407E (pt) 2008-09-26 2014-09-10 Aska Pharm Co Ltd Agentes profiláticos e/ou terapêuticos para desordens gastrointestinais funcionais
DK3628319T3 (da) * 2008-10-02 2024-03-04 Salix Pharmaceuticals Ltd Behandling af hepatisk encefalopati ved anvendelse af rifaximin
US20110035232A1 (en) 2008-10-02 2011-02-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating hepatic encephalopathy
US7928115B2 (en) 2008-10-02 2011-04-19 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods of treating travelers diarrhea and hepatic encephalopathy
US20100317681A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Modulation of systemic exposure to rifaximin
JP5756020B2 (ja) 2008-12-10 2015-07-29 シプラ・リミテッド リファキシミン複合体
IT1397617B1 (it) * 2009-04-20 2013-01-18 Alfa Wassermann Spa Nuovi derivati della rifamicina
CN102548408A (zh) * 2009-06-02 2012-07-04 萨利克斯药品有限公司 治疗肝性脑病的方法
BR112012005627A2 (pt) 2009-09-13 2017-02-21 Salix Pharmaceuticals Ltd "uso de rifaximina para preparação de um medicamento para tratar síndrome do intestino irritável (ibs)"
KR102456997B1 (ko) * 2009-10-27 2022-10-19 루핀 리미티드 리팍시민의 고형 분산물
WO2011061748A1 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Strides Arcolab Limited Rifaximin premix
WO2011061519A2 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Cipla Limited Topical foam composition
WO2011080691A1 (en) 2009-12-28 2011-07-07 Silvio Massimo Lavagna Method for the production of amorphous rifaximin
EP2536282A4 (en) 2010-02-18 2013-07-03 Salix Pharmaceuticals Ltd METHOD FOR THE TREATMENT OF INFECTIONS
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
MX2012013945A (es) * 2010-06-03 2013-05-06 Salix Pharmaceuticals Ltd Nuevas formas de rifaximina y usos de las mismas.
CA2802874A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-22 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
HUE049986T2 (hu) * 2010-07-12 2020-11-30 Salix Pharmaceuticals Inc Rifaximin készítmények és ezek alkalmazásai
US8759513B2 (en) 2010-09-13 2014-06-24 Sequent Scientific Limited Polymorphic form of rifaximin and process for its preparation
IT1403847B1 (it) 2010-09-22 2013-11-08 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina e loro uso.
WO2012060675A1 (es) * 2010-11-05 2012-05-10 Interquim, S.A. De C.V. Proceso para la preparación de rifaximina amorfa
WO2012076832A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Cipla Limited Suppositories comprising rifaximin
EA201391171A1 (ru) 2011-02-11 2014-11-28 Сэликс Фармасьютиклз, Лтд. Формы рифаксимина и их применение
EP2705042A1 (en) 2011-05-02 2014-03-12 Ranbaxy Laboratories Limited Rifaximin dimethylformamide solvate
WO2012155981A1 (en) 2011-05-19 2012-11-22 Friulchem Spa New process for the synthesis of rifaximin and a new pseudo-crystalline form of rifaximin obtained thereby
ITMI20110890A1 (it) * 2011-05-19 2012-11-20 A M S A Anonima Materie Sint & Affini S P A Polimorfo di rifaximina e processo per la sua preparazione
ITBO20110461A1 (it) 2011-07-29 2013-01-30 Alfa Wassermann Spa Composizioni farmaceutiche comprendenti rifaximina, processi per la loro preparazione e loro uso nel trattamento di infezioni vaginali.
CA2854380A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Salix Pharmaceuticals, Ltd. Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
JP2013184902A (ja) * 2012-03-06 2013-09-19 Aska Pharmaceutical Co Ltd リファキシミン含有結晶
CA2876737A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
WO2014091432A1 (en) 2012-12-12 2014-06-19 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
MX2015011802A (es) 2013-03-15 2016-01-08 Alfa Wassermann Spa Rifaximina para usarse en el tratamiento de infecciones vaginales.
JP2016516988A (ja) 2013-03-15 2016-06-09 アルファ ワッセルマン ソシエタ ペル アチオニＡｌｆａ Ｗａｓｓｅｒｍａｎｎ Ｓ．Ｐ．Ａ． 膣感染症を診断するための方法
MX2015014307A (es) 2013-04-12 2015-12-08 Alfa Wassermann Spa Administracion de farmacos antiinflamatorios no esteroidales y composiciones, metodos y sistemas relacionados.
US9018225B1 (en) 2013-07-26 2015-04-28 Novel Laboratories Rifaximin crystalline forms and methods of preparation thereof
ES2621557T3 (es) * 2014-03-31 2017-07-04 Euticals S.P.A. Mezcla polimórfica de rifaximina y su uso para la preparación de formulaciones sólidas
US9765088B2 (en) 2014-04-19 2017-09-19 Granules India Limited Process for the preparation of rifamycin derivatives
CN106795192B (zh) 2014-05-04 2020-06-16 萨利克斯药品公司 Ibs微生物群及其用途
PL3546464T3 (pl) 2014-05-12 2020-11-02 Alfasigma S.P.A. Sposób wytwarzania i zastosowanie postaci krystalicznej Tau rifaksyminy solwatowanej z DEGME
CN106999477B (zh) * 2014-06-30 2020-04-10 萨利克斯药品公司 用于重复治疗肠易激综合征(ibs)的方法
CN104083324B (zh) * 2014-07-10 2017-05-10 青岛动保国家工程技术研究中心有限公司 一种利福昔明的兽用悬乳剂及其制备方法和应用
EP2982764A1 (en) 2014-08-05 2016-02-10 ALFA WASSERMANN S.p.A. Identification of vaginal bacteria
CN104274391B (zh) * 2014-10-08 2017-02-01 哈尔滨坤盟医药科技有限公司 一种含利福昔明的药物制剂
WO2017021975A1 (en) * 2015-08-06 2017-02-09 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of crystalline forms of rifaximin
EP3536311B1 (en) 2016-03-24 2021-12-22 Sandoz AG Storage stable composition comprising rifaximin alpha
PL3434265T3 (pl) 2016-03-24 2021-12-13 Sandoz Ag Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rifaksyminę alfa i delta
US9988398B2 (en) * 2016-06-07 2018-06-05 Cadila Healthcare Limited Crystalline form of rifaximin and process for its preparation
JP7027412B2 (ja) 2016-09-30 2022-03-01 サリックス ファーマスーティカルズ，インコーポレーテッド リファキシミンの固体分散体の形態
CN106632396B (zh) * 2017-01-06 2019-01-11 成都樵枫科技发展有限公司 γ晶型利福昔明的制备方法和用途
MX2018010065A (es) 2017-04-26 2019-02-07 Sandoz Ag Forma de dosificacion oral que comprende rifaximina en forma beta.
HUE054832T2 (hu) 2017-06-26 2021-10-28 Biofer Spa Pirido-imidazo rifamicinszármazékok baktériumellenes szerként
CA3142214A1 (en) 2019-06-03 2020-12-10 Bausch Health Ireland Limited Use of methylnaltrexone and rifaximin for treatment of increased gut permeability or associated disorders
CN114401721A (zh) 2019-09-24 2022-04-26 博士医疗爱尔兰有限公司 利福昔明液体制剂
WO2021191312A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Bausch Health Ireland Limited Methods of treating covid-19 with rifaximin
WO2021229480A1 (en) * 2020-05-15 2021-11-18 Atra Pharmaceuticals Limited Polymorph of rifaximin, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing rifaximin
JP2023531268A (ja) 2020-06-26 2023-07-21 バウシュ ヘルス アイルランド リミテッド 標的化放出リファキシミン組成物
WO2022090490A1 (en) 2020-10-29 2022-05-05 Bausch Health Ireland Limited Rifaximin liquid formulations for use in the treatment of sickle cell disease

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4241785A (en) * 1978-07-24 1980-12-30 Peerless Of America, Inc. Heat exchangers and method of making same
IT1154655B (it) * 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
CA1215976A (en) 1984-05-15 1986-12-30 Vincenzo Cannata New process for the synthesis of imidazo rifamycins
IT1199374B (it) * 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
IT1199413B (it) 1984-09-26 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
GB8816620D0 (en) * 1988-07-13 1988-08-17 Lepetit Spa Rifapentine hydrohalides
ES2075454T3 (es) * 1990-06-29 1995-10-01 Lepetit Spa Forma cristalina pura de rifapentina.
CA2396079A1 (en) * 2000-01-07 2001-07-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. High-throughput formation, identification, and analysis of diverse solid-forms
UA75365C2 (en) * 2000-08-16 2006-04-17 Bristol Myers Squibb Co Epothilone analog polymorph modifications, a method for obtaining thereof (variants), a pharmaceutical composition based thereon
US6906087B2 (en) * 2000-10-31 2005-06-14 Ciba Specialty Chemicals Corpation Crystalline forms of venlafaxine hydrochloride
IL156055A0 (en) * 2000-11-30 2003-12-23 Teva Pharma Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US20050262269A1 (en) 2004-05-20 2005-11-24 Pike Jimmy D System and method for information handling system PCI express advanced switching
SI1698630T1 (sl) 2005-03-03 2015-01-30 Alfa Wassermann S.P.A. Nove polimorfne oblike rifaksimina, postopki za njihovo pripravo in njihova uporaba v medicinskih pripravkih
KR101667534B1 (ko) 2006-09-22 2016-10-19 씨아이피엘에이 엘티디. 리팍시민
WO2008115572A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Theraquest Biosciences, Inc. Methods and compositions of nsaids
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
WO2009008005A1 (en) 2007-07-06 2009-01-15 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of rifaximin
ES2389358T5 (es) 2007-07-06 2016-01-19 Lupin Ltd. Composiciones farmacéuticas de rifaximina
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009047801A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0908864A2 (pt) 2008-02-25 2018-09-18 Salix Pharmaceuticals Ltd formas da rifaximina e usos das mesmas

Also Published As

Publication number Publication date
PL1676847T3 (pl) 2009-07-31
PL1557421T3 (pl) 2007-08-31
ATE421966T1 (de) 2009-02-15
US20050101598A1 (en) 2005-05-12
KR100883216B1 (ko) 2009-02-13
BRPI0407149A8 (pt) 2019-01-15
ITMI20032144A1 (it) 2005-05-08
IL174271A0 (en) 2006-08-01
EP2210893A1 (en) 2010-07-28
KR20060110737A (ko) 2006-10-25
SI1676847T1 (sl) 2009-06-30
KR100855084B1 (ko) 2008-08-29
HRP20060093A2 (en) 2006-05-31
RS20150291A1 (en) 2015-10-30
TWI285107B (en) 2007-08-11
IL160798A0 (en) 2004-08-31
HK1092151A1 (en) 2007-02-02
JP2011046738A (ja) 2011-03-10
CA2460384A1 (en) 2005-05-07
JP5199576B2 (ja) 2013-05-15
US7045620B2 (en) 2006-05-16
AU2004287601A1 (en) 2005-05-19
CN101260115B (zh) 2011-11-23
IL174271A (en) 2010-12-30
CA2538546C (en) 2011-04-19
WO2005044823A2 (en) 2005-05-19
KR20050043589A (ko) 2005-05-11
RS20150292A1 (en) 2015-10-30
ES2320160T3 (es) 2009-05-19
HRP20040265A2 (en) 2004-12-31
CN101260114A (zh) 2008-09-10
YU24804A (sh) 2006-08-17
ES2320160T4 (es) 2011-03-09
CN101260114B (zh) 2012-11-28
HK1092150A1 (en) 2007-02-02
RS20060168A (en) 2008-09-29
EP1682556A2 (en) 2006-07-26
ATE361927T1 (de) 2007-06-15
CN101260115A (zh) 2008-09-10
JP2014177500A (ja) 2014-09-25
UA86384C2 (ru) 2009-04-27
CY1108909T1 (el) 2014-07-02
MD3653F2 (en) 2008-07-31
RS54568B1 (en) 2016-06-30
AR081991A2 (es) 2012-10-31
BRPI0407149A (pt) 2006-02-07
NO20061110L (no) 2006-04-19
EP1676848A1 (en) 2006-07-05
ATE421965T1 (de) 2009-02-15
RU2004108953A (ru) 2005-10-27
US7915275B2 (en) 2011-03-29
NO334950B1 (no) 2014-08-04
MD3653G8 (ru) 2016-08-31
PT1557421E (pt) 2007-07-31
NZ531622A (en) 2004-10-29
AU2004200964A1 (en) 2005-05-26
ES2244364T3 (es) 2007-12-01
RS54569B1 (en) 2016-06-30
AR081992A2 (es) 2012-10-31
CN1886408B (zh) 2010-06-09
JP2005139161A (ja) 2005-06-02
ME00424B (me) 2011-10-10
DE602004019296D1 (de) 2009-03-19
DE602004006367T2 (de) 2007-09-06
CO5560083A1 (es) 2005-09-30
SI1557421T1 (sl) 2007-08-31
CL2004000498A1 (es) 2005-03-11
TNSN06069A1 (en) 2007-10-03
CY1108964T1 (el) 2014-07-02
KR100867751B1 (ko) 2008-11-10
JO2470B1 (en) 2009-01-20
SI1676848T1 (sl) 2009-06-30
ES2320161T3 (es) 2009-05-19
MXPA06002644A (es) 2006-06-06
MD20060080A (en) 2006-11-30
DK1676847T3 (da) 2009-05-11
US20080132530A1 (en) 2008-06-05
MA27069A1 (fr) 2004-12-20
US8404704B2 (en) 2013-03-26
PT1676848E (pt) 2009-04-09
DK1557421T3 (da) 2007-09-17
ZA200401948B (en) 2004-04-29
US20110160449A1 (en) 2011-06-30
KR20070113326A (ko) 2007-11-28
CN1613858A (zh) 2005-05-11
DE602004006367C5 (de) 2019-04-04
TNSN04044A1 (en) 2006-06-01
HK1073657A1 (en) 2005-10-14
AR043547A1 (es) 2005-08-03
CY1108017T1 (el) 2013-09-04
JP2007509904A (ja) 2007-04-19
HRP20060093B1 (hr) 2015-12-18
US20050272754A1 (en) 2005-12-08
EP1676847A1 (en) 2006-07-05
EP1557421B1 (en) 2007-05-09
EP2208730A1 (en) 2010-07-21
EP1557421A1 (en) 2005-07-27
ES2244364T1 (es) 2005-12-16
RS54571B1 (en) 2016-06-30
AU2004287601B2 (en) 2009-02-26
KR20070113327A (ko) 2007-11-28
EP1676847B1 (en) 2009-01-28
DE602004006367D1 (de) 2007-06-21
DE602004019298D1 (de) 2009-03-19
US8173801B2 (en) 2012-05-08
MXPA04002353A (es) 2005-05-11
BRPI0402382A (pt) 2005-06-28
EP1676848B1 (en) 2009-01-28
JP2011057698A (ja) 2011-03-24
CN1886408A (zh) 2006-12-27
PL1676848T3 (pl) 2009-07-31
TW200515913A (en) 2005-05-16
WO2005044823A3 (en) 2005-10-27
DK1676848T3 (da) 2009-05-11
CA2538546A1 (en) 2005-05-19
DE04005541T1 (de) 2005-12-29
AU2004287601B8 (en) 2009-03-05
JP5635376B2 (ja) 2014-12-03
PT1676847E (pt) 2009-04-09
US20120059023A1 (en) 2012-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2270200C2 (ru) Полиморфные формы рифаксимина, способы их получения и их применение в медицинских препаратах
US20200339599A1 (en) Polymorphic forms alpha, beta and gamma of rifaximin
US8853231B2 (en) Pharmaceutical compositions comprising polymorphic forms α, β, and γ of rifaximin
US20120214989A1 (en) Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US20120035202A1 (en) Rifaximin compositions and method of use

Legal Events

Date Code Title Description
PC43 Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions

Effective date: 20180323

PD4A Correction of name of patent owner