CN104274391B - 一种含利福昔明的药物制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利福昔明凝胶剂和口服乳剂的药物制剂及其制备方法，其中凝胶剂包括利福昔明和凝胶基质，利福昔明与凝胶基质的质量比为2‑80:5‑64，所述的凝胶基质包括2‑30重量份的水溶性凝胶基质和0.5‑2重量份的改良剂；所述的利福昔明口服乳制剂，包括1‑40重量份的利福昔明、50‑350重量份的油相、1‑300重量份的乳化剂、0‑150重量份的助乳化剂。该制剂在保证主药剂量适宜的前提下，通过选用辅料和制剂方法，将利福昔明制成凝胶或口服乳，有利于药物的口服、吸收，达到较高的生物利用度。同时，也为临床提供了更新、更好的剂型选择。

Description

一种含利福昔明的药物制剂

技术领域

本发明属于药物制剂领域，特别涉及用于治疗肠道感染的含有利福昔明药物制剂及其制备方法。

背景技术

腹泻是一种常见症状，严重威胁人类健康，被认为是五大临床常见症状之一，是导致儿童死亡的五大杀手之一。据WHO调查，每年有12亿五岁以下的儿童感染腹泻，有4,000,000儿童死于腹泻，尤其是发展中国家，5岁以下的儿童中，腹泻不仅相当普遍，而且是导致死亡的重要原因。在发达国家平均每人每年患1-3次腹泻病，在热带发展中国家贫穷地区的儿童平均每人每年患5-18次腹泻病，其中尤以感染性腹泻居多。在我国感染性腹泻的发病率居所有传染病之首。腹泻给人民群众身体健康和社会经济发展造成的损失不言而喻。儿童腹泻明显地影响家庭财政收入，同时也给社会经济带来巨大冲击。在一些发展中国家，1/3以上的儿科住院床位被腹泻儿童占着。目前市场上利于儿童使用的抗感染性腹泻药物剂型较少，因而研制开发有效且安全的儿童用抗感染性腹泻药物制剂已成为当务之急。

利福昔明是一种肠道抗生素。其最大特点为口服后在胃肠道内不被吸收，抗菌作用强，抗菌谱广。与氨基糖甙类抗生素相比，对革兰氏阳性需氧菌中金黄色化脓性葡萄球菌，对表皮葡萄球菌和肠球菌，对革兰氏阳性厌氧菌中的艰难梭状杆菌有高度活性，而氨基糖甙类抗生素抗上述菌种的活性很低或极低。利福昔明对拟杆菌亦具有高度活性，而氨基糖甙类则无。利福昔明的不良反应远远低于氨基糖甙类，它不损伤听觉功能，不引起肾脏功能不全，且可避免二重感染。与环丙沙星等喹诺酮类抗生素相比，虽然疗效相似或略高于后者，但前者抗菌谱较后者高(对链球菌较后者敏感)，安全性也较后者大(前者不产生中枢神经系统副作用)。因而，利福昔明是一种高效低毒的肠道抗生素。

利福昔明由意大利AlfaWassermann公司研制开发，1987年作为抗感染性腹泻药以商品名Normix在意大利上市，在国外有着15年临床应用的历史，至今仍广泛使用。目前，已在意大利、德国、瑞士、英国、韩国等十几个国家注册。

由于利福昔明不溶于水，在胃中易失活，在实际应用中致使服用剂量大，服用频繁，首次服药用量需加倍。利福昔明在临床上常用的供口服给药的药物剂型有片剂、干混悬剂、胶囊剂、软胶囊。

不同剂型的利福昔明用药存在的技术缺陷包括：

对于片剂，在小儿用量不足一片时，需人为分割，造成分剂量不准确，某些包衣片人为分割后失去了其特定的作用如保护、遮味、控释、隔离等功效，且片剂不利于儿童服用，吞咽困难。

对于胶囊剂，小儿使用不足一粒时，常常采取将胶囊内的药物倒出用水冲服的方法，胶囊剂普遍较大，更加不利于儿童服用。

对于干混悬剂，小儿用量不足最小包装量时，需人为拆分，造成用量不准确，服用时需要加水冲服，外出服用不方便。

发明内容

本发明旨在提供利福昔明新制剂，为儿童应用量身定制，单剂量包装，给剂量准确，方便卫生，良好的口感，提高儿童用药顺应性，本发明还提供了利福昔明新制剂的制备方法。

本发明通过以下技术方案实现：

一种利福昔明药凝胶剂，所述的凝胶剂包括利福昔明和凝胶基质，利福昔明与凝胶基质的质量比为2-80:5-64，所述的凝胶基质包括2-30重量份的水溶性凝胶基质和0.5-2重量份的改良剂，所述的水溶性凝胶基质为琼脂、卡拉胶、魔芋胶、卡波姆、黄原胶、明胶、果胶中的一种或几种，改良剂为氯化钾和/或氯化钙。

本发明的所述的承载利福昔明的凝胶基质还包括0.2-200重量份的甜味剂、0.5-5重量份的芳香剂、0.1-1.5重量份的防腐剂和0-30重量份的pH调节剂。

本发明所述的甜味剂选自阿斯巴甜、蔗糖、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种；所述的芳香剂选自橘子香精、菠萝香精、蜜桃香精、香蕉香精、柠檬香精、草莓香精、樱桃香精、牛奶香精、巧克力香精、苹果香精中的一种或几种；防腐剂选自山梨酸钾、山梨酸、对羟苯甲酸酯类、丙酸钙、脱氢乙酸钠、双乙酸钠、乳酸钠等中的一种或几种；所述的pH调节剂选自柠檬酸、柠檬酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、酒石酸、苹果酸、碳酸氢钠、稀盐酸中的一种或几种。

本发明所述的凝胶基质为固体凝胶。

通常情况下，以1000ml计量，利福昔明凝胶剂包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明凝胶剂按重量份计，包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明凝胶剂按重量份计，还包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明凝胶剂按重量份计，还包括如下组分：

本发明的利福昔明药用凝胶剂制备方法，包括如下步骤：

1)取甜味剂、固化剂分别加入到适量纯化水中，搅拌使其完全溶解；

2)加入凝胶剂，加水至80％，加热搅拌至煮沸溶胶；

3)当上述凝胶冷却至60℃时，加入用纯化水分散好的处方量的利福昔明和用适量纯化水溶解好的香精、防腐剂和pH调节剂，加水至全量，充分搅拌；

4)趁热过滤，取滤过后的液态胶体进行分装，即得利福昔明凝胶剂。

一种利福昔明口服乳剂，其中乳剂包括1-40重量份的利福昔明、50-350重量份的油相、1-300重量份的乳化剂、0-150重量份的助乳化剂。

本发明所述的油相为大豆油、芝麻油、蓖麻油、茶油、花生油、玉米油、红花油、橄榄油、油酸乙酯、油酸丁酯、长链甘油三酯或中链甘油三酯中的一种或几种。

本发明所述的乳化剂为吐温类、司盘类、泊洛沙姆类、聚乙烯毗咯烷酮、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、卵磷脂、大豆磷脂、蛋黄磷脂、磷脂酞胆碱、磷脂酞乙醇胺、丝氨酸磷脂、肌醇磷脂、磷脂酸、脑磷脂、氢化磷脂、蔗糖脂肪酸酯类中的一种或几种。

本发明所述的助乳化剂为油酸钠、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基纤维素、甘油、丙二醇、海藻酸钠、琼脂、黄原胶、瓜耳胶、果胶、单硬脂酸甘油脂、硬脂酸、聚乙二醇、聚甘油脂、聚维酮、皂土、鲸蜡醇、蜂蜡中的一种或几种的混合物。

本发明所述的利福昔明口服乳制剂，以1000ml计量，利福昔明口服乳包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明口服乳剂按重量份计，包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明口服乳剂按重量份计，还包括如下组分：

优选的，本发明利福昔明口服乳剂按重量份计，还包括如下组分：

本发明所述的利福昔明口服乳制剂在使用前经稀释或直接服用，其加入饮水中服用不影响其药效。

口服乳剂中还可以含甜味剂、芳香剂和防腐剂亦不影响其药效，其中本甜味剂包括阿斯巴甜、蔗糖、甜菊糖苷、甜蜜素、山梨醇中的一种或几种。芳香剂包括牛奶香精、橘子香精、草莓香精、菠萝香精、香蕉香精、柠檬香精、樱桃香精、苹果香精中的一种或几种。防腐剂选自对羟苯甲酸酯类、苯甲酸类、山梨酸类、脱氢乙酸钠、乳酸钠中的一种或几种。

本发明的利福昔明口服乳剂制备方法，包括如下步骤：

1)取用少量乙醇溶解的利福昔明加入到油相中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；

2)将乳化剂混匀，加入油相中；

3)将助乳化剂用适量纯化水溶解，制得水相；

4)将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，制得粗乳；

5)将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，反复匀化，灌装，灭菌，即得。

本发明所述的利福昔明凝胶剂或口服乳剂用于防治肠道感染的用途，特别针对小儿由病原菌引起的小儿肠道感染有很好的效果。

本发明的利福昔明凝胶剂有益效果为：1)提供了一种基于改良凝胶基质的利福昔明凝胶单元，采用了独特配比的水溶性凝胶基质与改良剂等在内的多项创新，为利福昔明制剂的制备提供了一种新方法和方向；2)单剂量服用，服用剂量准确，不存在开盖后重复污染现象；3)有效降低儿童服药恐惧感现象，使其变为易于接受的药品形式；4)口感良好，增加服用的润滑程度，克服小儿咽喉狭窄而服用片剂，胶囊困难的现象，同时调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，儿童更乐于服用；5)携带方便，易于贮运，不受环境和条件限制，不需饮水，可随时随地直接服用。

本发明的利福昔明口服乳有益效果为：1)以微乳为载体，可以提高药物的溶解度(或分散度)，提高生物利用度；2)乳剂复发率低，配方成分简单，服用剂量小；3)单剂量服用，服用剂量准确，不存在开盖后重复污染现象；4)有效降低儿童服药恐惧感现象，使其变为易于接受的药品形式；口感良好，增加服用的润滑程度，克服小儿咽喉狭窄而服用片剂，胶囊困难的现象，同时调制成儿童喜爱的水果味道，迎合儿童心理，儿童更乐于服用；5)本品可无限稀释，可加入饮水中服用，加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效；6)加工制造工艺简单，流程短，原料来源易得，成本低，体积小，方便携带，生产运输储存无任何风险，具有广泛市场前景。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。

应用实施例一

实施例1

一种利福昔明凝胶剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法为将阿斯巴甜、氯化钙分别加入适量纯化水中溶解；加入魔芋胶与卡拉胶，加纯化水至全量的80％，加热搅拌至煮沸溶胶；当上述凝胶冷却至60℃时，加入用纯化水分散好的处方量的利福昔明和用适量纯化水溶解好的桔子香精、山梨酸钾和柠檬酸，加水至全量，充分搅拌；趁热过滤，取滤过后的液态胶体进行分装，即得。

实施例2

一种利福昔明凝胶剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法为将甜菊糖苷、氯化钾分别加入适量水中溶解；加入卡拉胶，加纯化水至全量的80％，加热搅拌至煮沸溶胶；当上述凝胶冷却至60℃时，加入用纯化水分散好的处方量的利福昔明和用适量纯化水溶解好的对羟苯甲酸乙酯、菠萝香精和磷酸二氢钠和磷酸氢二钠，加水至全量，充分搅拌，趁热过滤，取滤过后的液态胶体进行分装，即得。

实施例3

一种利福昔明凝胶剂，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：将蔗糖、氯化钙分别加入适量水中溶解；加入琼脂，加纯化水至全量的80％，加热搅拌至煮沸溶胶；当上述凝胶冷却至60℃时，加入用纯化水分散好的处方量的利福昔明和用适量纯化水溶解好的山梨酸、苹果香精和柠檬酸、柠檬酸钠，加水至全量，充分搅拌，趁热过滤，取滤过后的液态胶体进行分装，即得。

实施例4

一种利福昔明口服乳，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：按上述配方称取利福昔明，用少量乙醇溶解后加入到处方量的大豆油中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；将处方量的卵磷脂与泊洛沙姆188溶于油相中，混匀；将处方量的甘油、油酸钠用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，10000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，灌装，灭菌，即得。

实施例5

一种利福昔明口服乳，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：按上述配方称取利福昔明，用少量乙醇溶解后加入到处方量的大豆油中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；将处方量的吐温-80与司盘-80充分混匀，加入油相中；将处方量的甘油、羧甲基纤维素钠用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，15000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，灌装，灭菌，即得。

实施例6

一种利福昔明口服乳，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：按上述配方称取利福昔明，用少量乙醇溶解后加入到处方量的大豆油中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；将处方量的吐温-80与司盘-80溶于油相中，混匀；将处方量的甘油、阿拉伯胶用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，12000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，灌装，灭菌，即得。

实施例7

一种利福昔明口服乳，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：按上述配方称取利福昔明，用少量乙醇溶解后加入到处方量的大豆油中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；将处方量的吐温-80与司盘-80充分混匀，加入油相中；将处方量的甘油、羧甲基纤维素钠用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，5000r/min，剪切3次，每次3min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，将上述粗乳转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，灌装，灭菌，即得。

实施例8

一种利福昔明口服乳，以1000ml计量，由以下成分组成：

制备方法：按上述配方称取利福昔明，用少量乙醇溶解后加入到处方量的大豆油中并混匀，在70-90℃下加热搅拌，除去乙醇；将处方量的卵磷脂与泊洛沙姆188溶于油相中，混匀；将处方量的甘油用适量纯化水溶解，制得水相；将水相、油相均加热60-80℃，油相转入高速剪切机，高速搅拌时缓慢加入水相，10000r/min，剪切3次，每次5min，制得粗乳；将上述粗乳补水至全量后转入高压匀质机，50MPa压力下乳化6次，灌装，灭菌，即得。

应用实施例二

本发明产品在具有如上特点的基础上，能够达到与现有产品的生物等效，下面通过试验例进一步说明：

实施例9利福昔明凝胶剂与利福昔明胶囊的溶出度对比实验

本试验考察凝胶基质(实施例1制得)在溶出介质中的溶出时间与胶囊剂溶出时间的比较(溶出方法参照《中国药典》2010年版2部-利福昔明胶囊溶出度检验方法)。

样品：实施例1制得的利福昔明凝胶，取20g(含利福昔明0.1g)切成1cm×1cm×1cm的正方体凝胶作为试验样品。

对照品：利福昔明胶囊(规格0.1g)。

介质温度：37℃

转速：75转/分钟

溶出时间：45分钟

溶出介质：0.5％十二烷基硫酸钠900ml

结果：完全分散或崩解时间：市售利福昔明胶囊为40min，自制凝胶基质为15min。结果详见表1。

表1凝胶基质与胶囊剂溶出时间与溶出量比较

由表1可知，自制利福昔明凝胶基质的溶出时限明显快于胶囊剂，服用药物后可迅速分散释放，提高药物作用速度，起效迅速。

实施例10利福昔明凝胶剂稳定性实验

取实施例1制得的利福昔明凝胶剂样品进行影响因素考察试验，考察项目定为：外观性状、溶出度、含量

1)影响因素试验及其结果：

高湿试验：取样品，置于密闭洁净容器中，在20℃的温度和相对湿度90％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。

强光试验：取样品，置于密闭洁净容器中，于照度4500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按考察项目考察。结果见表2。

表2利福昔明凝胶剂影响因素试验结果

由表2可知，自制利福昔明凝胶基质对高湿、强光均稳定，总体上本发明制剂符合稳定性要求。

2)加速试验及其结果：

取样品进行加速稳定性考察试验，于20℃、RH75％的容器中放置，分别于1、2、3、6个月末取样进行测定，结果见表3。

表3利福昔明凝胶剂加速试验结果

时间(月)	外观形状	溶出度	含量
				0	橙色均一凝胶状固体	97.2％	99.4％
1	橙色均一凝胶状固体	99.7％	99.5％

2	橙色均一凝胶状固体	98.9％	98.9％
				3	橙色均一凝胶状固体	97.6％	99.3％
6	橙色均一凝胶状固体	99.7％	99.4％

由表3可知，自制利福昔明凝胶基质在加速试验期间，制剂均稳定，总体上本发明制剂符合要求。

3)长期试验及其结果：

取样品进行长期稳定性考察试验，在20℃,RH60％条件下，分别于3、6、9、12、18、24个月末取样进行测定，结果见表4。

表4利福昔明凝胶剂长期试验结果

时间(月)	外观形状	溶出度	含量
				0	橙色均一凝胶状固体	97.2％	99.4％
1	橙色均一凝胶状固体	97.5％	99.2％
				3	橙色均一凝胶状固体	95.9％	99.4％
6	橙色均一凝胶状固体	99.4％	99.3％
				9	橙色均一凝胶状固体	99.8％	98.9％
12	橙色均一凝胶状固体	96.7％	99.1％
				18	橙色均一凝胶状固体	99.3％	98.7％
24	橙色均一凝胶状固体	98.7％	98.9％

由表4可知，自制利福昔明凝胶基质各项指标无明显改变，本发明制剂稳定性好。

实施例11利福昔明口服乳剂的稳定性考察

取实施例4制备的利福昔明口服乳，以4000r/min离心15min。结果发现利福昔明口服乳仍保持均一的外观，未出现分层、结块等异常现象。

取该口服乳分别于冰箱4℃和室温下放置，按一定时间间隔，仔细观察是否浑浊结块、分层，用激光粒度分析仪测定粒径，用HPLC法测药物含量(表5)。结果显示，两种条件下的口服乳制剂均未出现浑浊、分层现象，口服乳粒径无明显差异，室温下放置90天含量也无明显变化，说明所制利福昔明口服乳的稳定性较好。

表5利福昔明口服乳在4℃和室温下的稳定性

实施例12利福昔明凝胶剂及口服乳剂治疗急性感染性腹泻的临床试验

对急性感染性腹泻的60名患者(男性患者31名、女性患者29名，年龄18一57岁，平均年龄27.4岁)用利福昔明凝胶剂(实施例1)、利福昔明口服乳剂(实施例4)和利福昔明胶囊治疗。

I组使用利福昔明凝胶剂治疗，20名患者(男10名，女10名)，每次40g(单剂量含利福昔明0.2g)，一日四次。

II使用利福昔明口服乳剂治疗，20名患者(男12名，女8名)，每次40g(单剂量含利福昔明0.2g)，一日四次。

III组使用利福昔明胶囊治疗，20名患者(男9名，女11名)，一次两粒(单剂量含利福昔明0.2g)，一日四次。疗程5天。

不良反应应急处理：如果使用药物后，病情加重者或者出现其它症状者，立即停止用药并就医。

临床评分标准见表6。临床试验结果按显效、好转、无效3级评定，显效与好转两组合计为有效，据此计算有效率。显效：疗效分析项目均恢复正常。好转：疗效分析项目部分恢复正常。无效：疗效分析项目恢复不明显。结果见表7

表6临床评分标准

表7临床试验结果

结果显示，本发明的利福昔明凝胶剂和利福昔明口服乳剂均显示了良好的治愈效果及安全性，在治疗急性感染性腹泻的效率方面，与市售的利福昔明胶囊剂无明显区别。这说明本发明在打破了常规工艺的同时也保持了良好的治疗效果。

Claims (2)

1.一种利福昔明凝胶剂，其特征在于：所述的凝胶剂包括利福昔明和凝胶基质，利福昔明与凝胶基质的质量比为(2-80):(5-64)，所述的凝胶基质包括2-30重量份的水溶性凝胶基质和0.5-2重量份的改良剂；

所述的水溶性凝胶基质为琼脂、卡拉胶、魔芋胶、卡波姆、黄原胶、明胶、果胶中的一种或几种；改良剂为氯化钾和/或氯化钙；

所述的凝胶基质还包括0.2-200重量份的甜味剂、0.5-5重量份的芳香剂、0.1-1.5重量份的防腐剂和0-30重量份的pH调节剂；

所述利福昔明凝胶剂以1000ml计量，包括如下组分：

2.根据权利要求1所述的利福昔明凝胶剂，其特征在于：利福昔明药用凝胶剂制备方法，包括如下步骤：

1)取甜味剂、改良剂分别加入到适量纯化水中，搅拌使其完全溶解；

2)加入水溶性凝胶剂基质，加水至80％，加热搅拌至煮沸溶胶；

3)当上述凝胶冷却至60℃时，加入用纯化水分散好的处方量的利福昔明和用适量纯化水溶解好的芳香剂、防腐剂和pH调节剂，加水至全量，充分搅拌；

4)趁热过滤，取滤过后的液态胶体进行分装，即得利福昔明凝胶剂制剂。