CN100536855C - 一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法，该制剂为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；所说的固体片剂的组分和重量份数为：聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。本发明所提供聚维酮碘药物制剂，增加了药物稳定性，使用快捷，携带方便，渗透压适宜，杀菌效果好。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚维酮碘药物制剂。
背景技术
聚维酮碘(PVP-I)是碘元素与聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以络合的形式借助氢键和其他引力作用形成的络合物。
聚维酮碘是一种广谱、高效、低毒、安全的消毒剂。对于细菌、真菌、病毒、原虫等都有良好的杀灭作用，PVP-I是最早研制出来的碘伏之一，它具有许多优良的特性，使用者可接受性强，保留了碘的良好杀菌性能，在国内外医院消毒中得到广泛的应用。
目前该药物品种已被2005年版中国药典收录，是一种优秀的皮肤消毒剂。PVP-I作为原料药被2005年版《中国药典》收载，同时也收载了PVP-I的溶液剂、软膏剂、栓剂和凝胶剂等。
另外也有报道，除上述药典中收载的剂型外还有涂膜剂、贴剂、气雾剂、霜剂和滴剂等。这些PVP-I的制剂被广泛地应用于手术的消毒、感染的预防和治疗中。
聚维酮碘溶液剂是目前最常使用的外用剂型，在实际临床使用中具有广泛的应用，然而在PVP-I外用的溶液剂中，有效碘容易降解，常常存在有不稳定现象，继而疗效降低，使聚维酮碘溶液的有效期明显缩短。在中国专利如专利号为99114144.X《混合型聚维酮碘消毒剂及其制备方法》中指出：“目前聚维酮碘消毒液多为单方，即直接用固体的聚维酮碘加水后直接使用，由于其中的碘比较活泼，极易挥发，因此该种消毒液的质量不稳定，保质期短，疗效降低”。在专利号为03117635.6《高水溶性聚维酮碘膜剂》中指出：“溶液剂稳定性差，易流失，不能长期保持有效的药物浓度”。因此，虽然聚维酮碘具有广谱、低毒、高效、安全的特点，但由于目前聚维酮碘溶液剂使用不便，稳定性差等缺点，使其应用范围受到一定限制。尤其在为战争药材储备时，溶液剂的不稳定受到严重的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚维酮碘药物制剂及其制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
本发明另一个目的是提供一种试剂盒。
本发明的聚维酮碘药物制剂，为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；
所说的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；
优选的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘500-1100份，枸橼酸200-850份，碳酸氢钠280-800份，聚乙二醇100-280份；
最佳的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘1000份，枸橼酸700份，碳酸氢钠600份，聚乙二醇200份；
所说的液相缓冲液的组分和重量份数为：
磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；优选的pH值为5.8；
固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50；
所说的聚维酮碘结构通式为中国药典所收录的结构通式。
优选的聚乙二醇的分子量为1000～6000；
本发明还涉及一种试剂盒，其特征在于，包括固体片剂部分和液相缓冲液部分，所说的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；
所说的液相缓冲液的组分和重量份数为：
磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；
固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。
本发明的制备方法包括如下步骤：
将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片。在使用时直接将片剂与液相缓冲液部分混合，即可。
本发明的聚维酮碘药物制剂，为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，固体片剂部分和液相缓冲液部分同置一个包装瓶内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。本品在平时使用或战时救治伤员时，采用现场现用现配的原则，从而克服掉目前常用聚维酮碘溶液剂有效期较短的不足，从而为平时或军特药战备储备药品奠定基础。
本发明的优点是：1、稳定性增加由于碘比较活泼，极易挥发，聚维酮碘溶液稳定性较差，市售上海中卫消毒剂研究所制备的聚维酮碘溶液，有效期为1年。本发明通过采用固、液两相分开的制剂形式，固相采用为聚维酮碘片剂，液相为配制的缓冲溶液，将固相和液相在同一个包装瓶内，分别隔离包装。在使用时，将片剂取出，放入缓冲液中，待完全溶解后可直接使用。
2、使用方便在使用时，首先将同一包装瓶中的片剂取出，然后放入缓冲液中，待完全溶解后可直接使用。本品使用方便，适合于在平时或战时救治伤员时，现场现用现配。
3、渗透压适宜通过渗透压测定，本发明样品的渗透压适宜，优于市售的碘伏和碘酊，更适合于对伤口或开放腔体的冲洗，可避免高渗性脱水、血液高凝等症状的发生。
4、pH值适宜通过pH测定，本发明样品的pH为5.8，在此pH下，样品更易发挥其杀菌效果。而市售产品如聚维酮碘溶液的pH值为4.3、碘酊的pH值为2.8，因此本发明产品pH值明显优于市售产品。
具体实施方式
实施例1～2
实施例1的聚乙二醇的分子量为4000，实施例2的聚乙二醇的分子量为6000
称取聚维酮碘，将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片。片剂中各组分见下表1，用量为重量(份)。
表1
称取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氢氧化钠280重量份、尼泊金甲酯90-120份混合，然后加去离子水99000重量份，用氢氧化钠调pH值为5.8±0.2，获得液相缓冲液。
将实施例1～2获得的片剂分别与液相缓冲液，同置一个试剂盒内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。
片剂与液相缓冲液的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。
实施例3
称取磷酸271重量份、乙酸236重量份、硼酸247重量份、氢氧化钠280重量份、尼泊金甲酯100份混合，然后加去离子水99000重量份，用氢氧化钠调pH值为5.8±0.2，获得液相缓冲液。
将实施例1～2获得的片剂分别与液相缓冲液，同置一个试剂盒内，隔离包装，使用时将固体片剂取出，放入缓冲溶液中，待全部溶解后，直接使用。
片剂与液相缓冲液的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶40。
实施例4
稳定性试验：
对所制备的聚维酮碘片剂分别进行稳定性试验，试验方法：
将片剂置于密闭市售的包装中，置恒温烘箱内，温度为40±2℃条件下，进行加速实验，并于0、1、2、3、6个月取样测定，检测项目有：外观性状、鉴别、检查(崩解时限和片重差异)、含量测定。本片剂按恒温加速试验法考察6个月，结果如下：
表2 加速试验报告表
样品名称：聚维酮碘片 批号：060619
表3 加速试验报告表
样品名称：聚维酮碘片 批号：060620
表4 加速试验报告表
样品名称：聚维酮碘片 批号：060621
结果表明各项指标均符合规定，说明本品质量稳定，有效碘无明显变化，因此符合药典2年的稳定性要求。
将实施例2获得的液相缓冲液进行加速实验，取缓冲液按上市包装(100ml/瓶包装)3批(样品批号：060302、060303、060304)，置恒温烘箱内，温度为40±2℃，于0、1、2、3、6个月取样测定，检测项目有：外观性状、pH值，结果如下：
表5.缓冲液加速稳定性实验
结果与0天数据比较，无明显变化。各项指标均符合规定，证明本品质量稳定，因此符合药典2年的稳定性要求。
采用化学滴定法进行含量测定。取最佳处方制备片剂适量，精密称定，置配备的100ml缓冲溶液中，搅拌使溶解，照电位滴定法，用硫代硫酸钠滴定液0.1mol/L)滴定，每1ml的硫代硫酸钠(0.1mol/L)滴定液相当于12.69mg的I。
对聚维酮碘的有效碘进行含量测定时，采用化学滴定法，该法不受溶剂和所用其他试剂的影响，在《中国药典》对聚维酮碘的其他制剂也采用该法进行含量测定，该法专属性良好。
实施例5
安全性评价：
为了对自制的聚维酮碘新剂型进行安全性评价，我们按照国家卫生部《消毒技术规范》2002年版中规定的方法，对进行了皮肤刺激性、眼刺激性何皮肤变态反应性等实验研究。现将研究结果报告如下。
一、方法
1.一次皮肤刺激试验
试验用新西兰家兔(第二军医大学实验动物中心提供)，实验前24小时将家兔脊柱两侧备皮，面积约为3cm×3cm。实验采用实际应用剂量1g/100ml。将0.5ml PVP-I溶液与对照组(缓冲液溶剂)分别涂抹在家兔脊柱两侧备皮区，然后用无刺激油纸覆盖，并用无刺激胶布固定，接触4小时后用清水去除受试物，在去除受试物后1、24、48小时，观察皮肤局部反应，进行皮肤反应积分和刺激强度评价。
2.急性眼刺激试验
用上述试验家兔和受试物，取受试物0.1ml滴入家兔一侧眼结膜囊内(另一侧用缓冲液溶剂做对照)，将眼被动闭合4秒，30秒后用生理盐水冲洗。于滴眼后1、24、48、72小时和7、14、21天，观察家兔眼结膜、虹膜和角膜的损伤和恢复情况。如果72小时内未出现刺激反应，或第7天或第14天，眼刺激反应完全恢复，既可提前终止试验。必要时，用2％荧光素钠溶液或裂隙灯、放大镜检查角膜和虹膜变化。根据眼刺激反应分级标准进行眼刺激强度的评价。
3.皮肤变态反应试验
试验用皮肤完好的健康白色豚鼠(第二军医大学实验动物中心提供)，实验前24小时将豚鼠脊柱两侧备皮，面积约为3cm×3cm。使用实际应用剂量1g/100ml的PVP-I溶液为诱导剂0.5ml直接涂布在一侧备皮区，用无刺激性油纸覆盖，并用无刺激性胶布固定，持续6小时。第7天和第14天以同样方法重复一次。末次诱导后14天，取同样浓度的PVP-I溶液作为激发剂0.5ml直接涂布在另一侧备皮区，同样方法固定。6小时后将受试物洗去，24小时和48小时后观察皮肤反应并评分。
二、结果
1.一次皮肤刺激试验结果
实验观察期间，试验区皮肤无红斑或水肿，刺激积分均值为0，属于无刺激性。
2.急性眼刺激试验结果
试验期间，受试眼无溃疡、不混浊，结膜不充血、无水肿，各观察时间点眼刺激反应评分均为0，属于无刺激性。
3.皮肤变态反应试验结果
实验观察期间，试验区皮肤无红斑或水肿形成，刺激积分均值为0，未见皮肤变态反应发生。
实施例6
聚维酮碘新制剂杀菌效果：
为了考察自制的聚维酮碘(PVP-I)新制剂对细菌繁殖体以及海洋特殊致病性弧菌的杀灭效果，按照国家卫生部《消毒技术规范》2002年版的要求进行试验设计与实施。实验结果表明：自制的聚维酮碘(PVP-I)新制剂作用1分钟对细菌繁殖体的平均杀灭率为99.99％，5分钟后杀灭对数值均>5；对海洋常见致病性弧菌(副溶血性弧菌)作用3分钟时的杀灭率为99.99％，5分钟后杀灭对数值>5；温度与有机物对PVP-I的杀菌效果无明显影响；pH5.8时PVP-I的杀菌效果最佳；其现场除菌率为93.81％。结论：自制的聚维酮碘(PVP-I)新制剂稳定性较好、可应用于现场紧急皮肤创口的消毒杀菌剂。
实施例7
渗透压测定：
一、药品与仪器
0.9％氯化钠标准液，FM-6型全自动冰点渗透压计(上海医科大学仪器厂生产)。碘伏(上海中卫消毒剂研究所，批号070426)；碘酊(上海运佳黄浦制有限公司，批号070302)；实施例1的聚维酮碘溶液。
二、测定方法
将FM-6型全自动冰点渗透压计的制冷槽温度调至-7至-8℃，并用0.9％氯化钠标准液进行校正仪器。分别取各样品0.5ml进行渗透压测定，并重复进行测定。
三、测定结果
通过对3个样品进行渗透压测定，结果见表6。
表6 样品的渗透压测定结果
上表结果表明，碘酊明显高渗，碘伏渗透压很低，自制聚维酮碘溶液渗透压适中，尤其在海战创伤的救治中，可避免高渗性脱水、血液高凝等症状的发生，从而有利于创伤伤情的恢复。
Claims (6)
1.聚维酮碘药物制剂，其特征在于，该制剂为固体片剂部分和液相缓冲液部分分开的制剂，由固体片剂部分和液相缓冲液部分组成；
所说的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；
所说的液相缓冲液的组分和重量份数为：
磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；
固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。
2.根据权利要求1所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，所说的固体片剂的组分和重量份数为：聚维酮碘500-1100份，枸橼酸200-850份，碳酸氢钠280-800份，聚乙二醇100-280份。
3.根据权利要求2所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，固体片剂的组分和重量份数为：聚维酮碘1000份，枸橼酸700份，碳酸氢钠600份，聚乙二醇200份。
4.根据权利要求1、2或3所述的聚维酮碘药物制剂，其特征在于，pH值为5.8。
5.一种试剂盒，其特征在于，包括固体片剂部分和液相缓冲液部分，所说的固体片剂的组分和重量份数为：
聚维酮碘200-1200份，枸橼酸100-900份，碳酸氢钠80-850份，聚乙二醇50-350份；
所说的液相缓冲液的组分和重量份数为：
磷酸220～310份，乙酸190～280份，硼酸200～290份，氢氧化钠240～320份，尼泊金甲酯90-120份，水95000～110000份，pH值为5.6～6.0；
固体片剂部分和液相缓冲液部分的重量比例为：固体片剂部分∶液相缓冲液部分＝1∶30～50。
6.制备权利要求1～4任一项所述的聚维酮碘药物制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：将聚维酮碘与枸橼酸研碎、搅拌、混合，然后再和碳酸氢钠研碎、搅拌、混合，最后加入聚乙二醇，混合，过筛，压片；在使用时直接将片剂与液相缓冲液部分混合，即可。
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