BR112016010509B1 - Usos de uma forma de dosagem oral sólida - Google Patents

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Abstract

composições e métodos úteis no tratamento de sintomas do trato urinário inferior, hiperplasia benigna da próstata, disfunção erétil a presente invenção refere-se a composições terapêuticas, formas de dosagem oral sólidas, e métodos para tratar, prevenir, ou aliviar sintomas do trato urinário inferior (luts), hiperplasia benigna da próstata (bph), disfunção erétil (ed), incontinência urinária, obstrução da bexiga, bexiga superreativa (oab), bexiga hiporreativa, cistite intersticial, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica. as composições terapêuticas podem compreender pó de uva-do-monte enriquecido com sementes de uva-do-monte ou farinha de semente de uva-do-monte.

Description

[001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedidode Patente Provisório US N° 61/902,376, depositado em 11 denovembro de 2013, cuja íntegra encontra-se aqui incorporada a título de referência.
2. CAMPO
[002] A presente invenção refere-se de um modo geral aotratamento, prevenção, e alívio de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), hiperplasia benigna da próstata (BPH), disfunção erétil (ED), incontinência urinária, e outras doenças ou sintomas.
3. ANTECEDENTES
[003] Sintomas do trato urinário inferior (LUTS) ficam cada vezmais incômodos à medida que o homem envelhece, com uma prevalência de sintomas moderados a severos chegando a quase 50% dos homens na casa dos oitenta.
[004] LUTS podem estar relacionados ou não à hiperplasiabenigna da próstata (BPH), uma condição histológica caracterizada pelo crescimento exagerado não maligno do tecido prostático em volta da uretra que ocorre em 50% dos homens na cada dos cinquenta e em 90% dos homens na cada dos oitenta. LUTS também pode surgir em decorrência de disfunção do detrusor da bexiga relacionada com a idade e outras condições simpáticas. LUTS são ainda classificados como sintomas de esvaziamento ou armazenamento e definidos pelo escore internacional de sintomas da próstata (IPSS), uma ferramenta validada, amplamente usada entre a comunidade médica e científica.
[005] Sintomas de esvaziamento incluem hesitação urinária,atraso no início de micção, interrupção involuntária do esvaziamento, fluxo urinário fraco, esforço para esvaziar, uma sensação de eliminação incompleta, gotejamento terminal, e podem ser causados por dilatação da próstata ou inflamação do tecido. Os sintomas de armazenamento podem incluir frequência urinária, noctúria, urgência, incontinência e dor na bexiga ou disúria, e podem ser causados por superatividade do detrusor da bexiga. Marcadores fisiológicos associados ao aumento do risco de BPH incluem níveis altos de testosterona, di-hidrotestosterona, de-hidroepiandrosterona e estradiol, fatores de crescimento semelhantes à insulina e marcadores inflamatórios.
[006] Embora os LUTS e LUTS devidos à BPH não sejam umacondição de ameaça de vida, o impacto dos LUTS na qualidade de vida (QoL) pode ser significativo e na maioria dos casos é necessário tratamento para evitar complicações. Os fatores de risco incluem idade, volume da próstata e taxa máxima do fluxo urinário assim como estilo de vida, padrão de alimentação, consumo de álcool, atividade física ou fatores genéticos. Depois do diagnóstico, recomenda-se um atento acompanhamento em aproximadamente 34% dos casos nos Estados Unidos. Os tratamentos farmacológicos registrados para LUTS podem ser responsáveis por uma variedade de efeitos colaterais, sendo portanto necessário o desenvolvimento de novos tratamentos.
[007] Segundo a Associação Americana de Urologia, pacientescom um grau leve de incômodo (IPSS<8) ou pacientes com sintomas moderados a severos (IPSS=8) que não sofrem de incômodo devido aos seus LUTS podem ser controlados com atento acompanhamento e modificação do estilo de vida. Se sintomas incômodos significativos persistirem apesar das medidas conservadoras, o início de controle médico é indicado e, em certos casos, pode ser recomendada uma cirurgia.
[008] O Instituto Nacional de Saúde estima que a disfunção erétil(ED) afeta em torno de 30 milhões de homens nos Estados Unidos. A incidência aumenta com a idade: cerca de 4% de homens na cada dos 50s e aproximadamente 17% de homens na cada dos 60s experimentam uma incapacidade total de obter uma ereção. A incidência salta para 47% em homens com mais de 75 anos.
[009] Hiperplasia benigna da próstata (BPH) é um problemacomum entre os homens mais velhos, e é responsável por uma incapacidade considerável. A prevalência de hiperplasia da próstata diagnosticada histologicamente aumenta de 8% em homens com idade entre 31 e 40, para 40 a 50% em homens com idade entre 51 e 60, para mais 80% em homens com mais de 80 anos.
[0010] Incontinência urinária é um problema subdiagnosticado esubnotificado que aumenta com a idade. Ela afeta 50-84% dos idosos em casas de repouso para períodos longos. Em qualquer idade ela é mais de duas vezes mais comum nas mulheres que nos homens.
[0011] Bexiga superreativa (OAB) é prevalente em 10 a 18% dapopulação, afetando homens e mulheres praticamente da mesma maneira. OAB tem um impacto negativo na qualidade de vida do paciente. Os LUTS associados à OAB são responsáveis por estimas sociais, psicológicos, ocupacionais, domésticos, e físicos significativos. 4. SUMÁRIO
[0012] A invenção baseia-se, em parte, na descoberta de que aadição de sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry a pó de cranberry desidratada oferece uma composição terapêutica que é eficaz contra sintomas do trato urinário inferior (LUTS) e outras doenças ou sintomas sem os efeitos colaterais dos tratamentos existentes.
[0013] Em um aspecto, a invenção oferece uma composiçãoterapêutica compreendendo pó de cranberry desidratada e sementes de cranberry desidratada.
[0014] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma composiçãoterapêutica compreendendo pó de cranberry desidratada e farinha de semente de cranberry.
[0015] Em algumas modalidades, a cranberry é Vacciniummacrocarpon.
[0016] Em algumas modalidades, a cranberry é Vacciniummicrocarpon.
[0017] Em algumas modalidades, a cranberry é Vacciniumoxycoccus.
[0018] Em algumas modalidades, as sementes de cranberry estãopresentes em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0019] Em algumas modalidades, as sementes de cranberry estãopresentes em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 25% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0020] Em algumas modalidades, as sementes de cranberry estãopresentes em uma quantidade de cerca de 20% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0021] Em algumas modalidades, a farinha de semente decranberry está presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0022] Em algumas modalidades, a farinha de semente decranberry está presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 25% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0023] Em algumas modalidades, a farinha de semente decranberry está presente em uma quantidade de cerca de 20% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0024] Em algumas modalidades, a composição compreendemenos de cerca de 12% em peso de ácidos orgânicos.
[0025] Em algumas modalidades, a composição compreendemenos de 10% em peso de ácidos orgânicos.
[0026] Em algumas modalidades, a composição compreende cerca de 5% a cerca de 8% em peso de ácidos orgânicos.
[0027] Em algumas modalidades, a composição compreendemenos de cerca de 15% em peso de açúcares.
[0028] Em algumas modalidades, a composição compreendemenos de cerca de 12% em peso de açúcares.
[0029] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 1% a cerca de 5% em peso de ácido quínico.
[0030] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 2,2% a cerca de 3,2% em peso de ácido quínico.
[0031] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 0,4% a cerca de 4% em peso de ácido málico.
[0032] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 0,8% a cerca de 1,8% em peso de ácido málico.
[0033] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 1% a cerca de 5% em peso de ácido cítrico.
[0034] Em algumas modalidades, a composição compreende decerca de 1,8% a cerca de 3,2% em peso de ácido cítrico.
[0035] Em algumas modalidades, a composição compreende:0,5% a 5.0% de proantocianidinas, 0,05% a 1,5% de quercetina, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-ramnosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-xilosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,001% a 0,5% de miricetina, 0,001% a 0,1% de peonidina-3-galactosídeo, 0,001% a 0,1% de peonidina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de peonidina-3- arabinosídeo, 0,001% a 0,1% de cianidina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de cianidina-3-galactosídeo, 0,001% a 0,1% de cianidina-3- arabinosídeo, 0,001% a 0,1% de ácido protocatecuico 0,001% a 0,1% de ácido p-cumárico, 0,001% a 0,1% de cafeoil-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de cumaroil-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de ácido cafeico, 0,001% a 0,1% de ácido clorogênico ou 0,01 a 1,5% de ácido ursólico em peso.
[0036] Em algumas modalidades, a composição compreende: 1,0%a 1,2% de proantocianidinas, 0,16% a 0,20% de quercetina, 0,07% a 0,09% de quercetina-3-glucosídeo, 0,03% a 0,04% de quercetina-3- ramnosídeo, 0,019% a 0,025% de quercetina-3-xilosídeo, 0,025% a 0,035% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,010% a 0,014% de miricetina, 0,022% a 0,030% de peonidina-3-galactosídeo, 0,0025% a 0,0035% de peonidina-3-glucosídeo, 0,010% a 0,020% de peonidina-3-arabinosídeo, 0,0005% a 0,0015% de cianidina-3-glucosídeo, 0,015% a 0,030% de cianidina-3-galactosídeo, 0,010% a 0,025% de cianidina-3- arabinosídeo, 0,019% a 0,025% de ácido protocatecuico, 0,04% a 0,06% de ácido p-cumárico, 0,015% a 0,025% de cafeoil-glucosídeo, 0,005% a 0,015% de cumaroil-glucosídeo, 0,010% a 0,015% de ácido cafeico ou 0,030% a 0,04% de ácido clorogênico em peso.
[0037] Em algumas modalidades, a composição compreendecerca de: 1,1% de proantocianidinas, 0,18% de quercetina, 0,083% de quercetina-3-glucosídeo, 0,034% de quercetina-3-ramnosídeo, 0,022% de quercetina-3-xilosídeo, 0,030% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,012% de miricetina, 0,027% de peonidina-3-galactosídeo, 0,003% de peonidina-3-glucosídeo, 0,014% de peonidina-3-arabinosídeo, 0,001% de cianidina-3-glucosídeo, 0,022% de cianidina-3-galactosídeo, 0,018% de cianidina-3-arabinosídeo, 0,022% de ácido protocatecuico, 0,052% de ácido p-cumárico, 0,021% de cafeoil-glucosídeo, 0,011% de cumaroil-glucosídeo, 0,014% de ácido cafeico, 0,034% de ácido clorogênico ou 0,92% de ácido ursólico em peso.
[0038] Em algumas modalidades, a composição compreende 1 a100 μg de lariciresinol, 1 a 100 μg de secoisolariciresinol ou 1 a 100 μg de pinoresinol por 100 g da composição em peso.
[0039] Em algumas modalidades, a composição compreendecerca de 51 μg de lariciresinol, cerca de 12 μg de secoisolariciresinol ou cerca de 78 μg de pinoresinol por 100 g da composição em peso.
[0040] Em um outro aspecto, a invenção oferece uma forma dedosagem oral sólida compreendendo uma composição terapêutica descrita acima.
[0041] Em algumas modalidades, a dosagem oral sólida é umcomprimido.
[0042] Em outras modalidades, a dosagem oral sólida é umacápsula
[0043] Em algumas modalidades, a dosagem oral sólida é um gelmole.
[0044] Em algumas modalidades, a dosagem oral sólida compreende 100 mg a 500 mg da composição terapêutica.
[0045] Em algumas modalidades, a dosagem oral sólida compreende 250 mg da composição terapêutica.
[0046] Em algumas modalidades, a dosagem oral sólida compreende 500 mg da composição terapêutica.
[0047] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método paraaliviar os sintomas do trato urinário inferior (LUTS) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0048] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método paraaliviar os sintomas da hiperplasia benigna da próstata (BPH) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0049] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método paratratar disfunção erétil (ED) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0050] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método paratratar incontinência urinária em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0051] Em um outro aspecto, a invenção oferece um método paratratar bexiga superreativa (OAB) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0052] Em outros aspectos, a invenção oferece um método paratratar obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz da composição descrita acima.
[0053] Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano.
[0054] Em algumas modalidades, o ser humano é um homem.
[0055] Em algumas modalidades, o ser humano é uma mulher.
5. BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0056] A invenção está descrita com referência às figuras que seseguem, que estão apresentadas apenas a título ilustrativo e que não pretendem ser limitativas da invenção.
[0057] A FIGURA 1 ilustra um diagrama CONSORT dos 148homens participantes da primeira visita de triagem no estudo de LUTS.
[0058] A FIGURA 2 ilustra um gráfico da diferença média e dointervalo de confiança de 95% correspondente nos escores internacionais de sintomas da próstata (IPSS) no início, depois de 3 meses, e depois de 6 meses para o grupo de placebo, para o grupo de 250 mg da composição terapêutica, e para o grupo de 500 mg da composição terap6eutica no estudo de LUTS.
6. DESCRIÇÃO DETALHADA6.1 Definições
[0059] A literatura de patente e científica indicada neste relatório estabelece o conhecimento que está disponível aos especialistas na técnica. As patentes US concedidas, pedidos autorizados, pedidos estrangeiros publicados, e referências neles citados estão aqui incorporados a título de referência como se cada um deles estivesse especificamente e individualmente indicados como estando incorporados a título de referência.
[0060] Conforme usado neste relatório, a enumeração de umafaixa numérica para uma variável destina-se a indicar que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer dos valores dentro daquela faixa. Portanto, para uma variável que é inerentemente descontínua, a variável pode ser igual a qualquer valor inteiro dentro da faixa numérica, incluindo os limites da faixa. Similarmente, para uma variável que é inerentemente contínua, a variável pode ser igual a qualquer valor real dentro da faixa numérica, incluindo os limites da faixa. Como um exemplo, e sem limitação, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2 pode assumir os valores 0, 1 ou 2 se a variável for inerentemente descontínua, e pode assumir os valores 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou quaisquer outros valores reais = 0 e = 2 se a variável for inerentemente contínua.
[0061] Conforme usado neste relatório, a menos queespecificamente indicado em contrário, a palavra "ou" é usada no sentido inclusivo de "e/ou" e não no sentido exclusivo de "ou/ou".
[0062] Conforme usado neste relatório, "cerca de" significa dentrode ±10%. Por exemplo, "cerca de 1" significa "0,9 a 1,1", "cerca de 2%" significa "1,8% a 2,2%", "cerca de 2% a 3%" significa "1,8% a 3,3%", e "cerca de 3% a cerca de 4%" significa "2,7% a 4,4%."
6.2 A fruta cranberry
[0063] A fruta cranberry, por exemplo, Vaccinium macrocarpon, éreconhecida como uma fonte rica de ácidos orgânicos e fenólicos, flavonóis, flavan-3-óis, antocianinas, proantocianidinas (PACs) e triterpenoides pentacíclicos, incluindo ácidos ursólico e oleanólico.
[0064] Uma lista não exaustiva de compostos farmacoativos quepodem estar presentes na fruta cranberry está apresentada na Tabela 1.
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6.3 Composições terapêuticas a base de componentes da fruta cranberry
[0065] As composições terapêuticas descritas nesta invençãopodem incluir um ou mais dos componentes descritos abaixo nas faixas apresentadas abaixo.
[0066] Em algumas modalidades, as composições terapêuticasdescritas nesta invenção compreendem pó de cranberry desidratada e sementes de cranberry desidratada. Em outras modalidades, as composições terapêuticas descritas nesta invenção compreendem pó de cranberry desidratada e farinha de semente de cranberry.
[0067] As espécies de cranberry usadas para fazer ascomposições podem ser Vaccinium macrocarpon, Vaccinium microcarpon, ou Vaccinium oxycoccus. No entanto, outras espécies de cranberry também podem ser usadas para fazer as composições descritas nesta invenção.
[0068] Sementes de cranberry podem estar presentes nacomposição terapêutica em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 25%, ou cerca de 20% em peso do pó de cranberry desidratada. Farinha de semente de cranberry pode estar presente na composição terapêutica em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 50%, cerca de 15% a cerca de 25%, ou cerca de 20% em peso do pó de cranberry desidratada.
[0069] Uma composição terapêutica pode compreender menos decerca de 12%, menos de cerca de 10%, ou cerca de 5% a cerca de 8% em peso de ácidos orgânicos. Ácidos orgânicos exemplificativos incluem, porém sem limitação, ácido quínico, ácido málico, e ácido cítrico.
[0070] O teor de ácido orgânico pode ser determinado usando aseguinte modificação de protocolo AOAC 986.13 intitulada Quinic, Malic and Citric Acids in Cranberry Juice Cocktail and Apple Juice (disponível em AOAC International, www.aoac.org). A coluna analítica é uma coluna de fase reversa C18 com um tamanho de partícula de 5μm, 25 cm x 4.6 mm em tandem com e seguida por cartuchos de fase reversa C18, com um tamanho de partícula de 5 μm e 10 cm de comprimento. Tampão fosfato, 0,2M KH2PO4, pH 2,4, é usado. A taxa de fluxo é 0,80 mL/min, a análise é realizada à temperatura ambiente, e o comprimento de onda de detecção é 214 nm. Uma diluição do agente de teste pode ser efetuada na fase móvel. CASNo.No. para o padrão são os seguintes: CAS-77-92-9 (ácido cítrico), CAS-6915-15-7 (ácido málico), CAS-77-95-2 (ácido quínico). A fórmula usada para calcular a concentração de cada ácido orgânico é a seguinte: (PA/PA’) x (V’/V) x C, onde PA e PA’ = área máxima da solução de teste e padrão, respectivamente; V e V’ = volume da solução de teste e padrão, respectivamente; e C = concentração do padrão, %. Ácido shiquímico e ácido ascórbico também podem ser detectados com este método.
[0071] Uma composição terapêutica pode compreender de cercade 1% a cerca de 5% ou de cerca de 2,2% a cerca de 3,2% em peso de ácido quínico.
[0072] Uma composição terapêutica pode compreender de cercade 0,4% a cerca de 4% ou de cerca de 0,8% a cerca de 1,8% em peso de ácido málico.
[0073] Uma composição terapêutica pode compreender de cercade 1% a cerca de 5% ou de cerca de 1,8% a cerca de 3,2% em peso de ácido cítrico.
[0074] Uma composição terapêutica pode compreender menos decerca de 15% ou menos de cerca de 12% em peso de açúcares. Frutose, glucose e sacarose são exemplos de açúcares tipicamente encontrados na cranberry. O teor de açúcares reflete a quantidade total de açúcares e sua decomposição individual não foi oferecida nesses lotes.
[0075] O teor de açúcares pode ser determinado por HPLC, usandoa seguinte modificação de protocolo AOAC 977.20, A coluna usada é μ- Bondapak/Carboidrato (Waters Associates, N° 84038) com uma coluna protetora ou equivalente. A fase móvel consiste em acetonitrila não para espectrometria diluída com água (83/17, v/v). A solução padrão de açúcares consiste em frutose (CASNo. 57-48-7), glucose (CASNo. 5099-7) e sacarose (CASNo. 57-50-1). A amostra é diluída em água e filtrada através de um filtro de 45 μm. 10 μL de amostra são injetados na coluna à temperatura ambiente. A taxa de fluxo é de 1.0mL/min em condições isocráticas por 20 minutos. Um detector de índice de refração é usado. A quantidade de glucose, frutose, e sacarose é calculada a partir de valores integradores ou a partir de alturas máximas da seguinte maneira: % em peso de açúcares = 100 X (PH/PH’) X (V/V’) X (W’/W) onde PH e PH’ = alturas máximas (ou valores integradores) da amostra e do padrão, respectivamente; V e V’ = mL das soluções de amostra e de padrão (50 e 100), respectivamente; e W e W’ = g de amostra (5.000) e de padrão, respectivamente.
[0076] Em algumas modalidades, a composição terapêuticacompreende: 0,5% a 5,0% de proantocianidinas, 0,05% a 1,5% de quercetina, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-ramnosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3- xilosídeo, 0,001% a 0,1% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,001% a 0,5% de miricetina, 0,001% a 0,1% de peonidina-3-galactosídeo, 0,001% a 0,1% de peonidina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% depeonidina-3-arabinosídeo, 0,001% a 0,1% de cianidina-3-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de cianidina-3-galactosídeo, 0,001% a 0,1% decianidina-3-arabinosídeo, 0,001% a 0,1% de ácido protocatecuico, 0,001% a 0,1% de ácido p-cumárico, 0,001% a 0,1% de cafeoil- glucosídeo, 0,001% a 0,1% de cumaroil-glucosídeo, 0,001% a 0,1% de ácido cafeico, 0,001% a 0,1% de ácido clorogênico ou 0,01 a 1,5% de ácido ursólico em peso.
[0077] O teor de proantocianidinas e um ou mais outroscomponentes pode ser determinado por HPLC-fluorescência usando uma coluna Develosil Diol ou equivalente da seguinte maneira. O compartimento da coluna é mantido a 35 C. Os solventes usados são os seguintes: (A) 2% ácido acético em acetonitrila e (B) é 95:3:2 metanol / água / ácido acético. É usado um gradiente linear de 0% a 40% de B, em 35 min; 40% a 100% de B, em 40 min; 100% isocrático de B, em 45 min; e 100% a 0% de B, em 50 min.
[0078] O teor de antocianinas (peonidina-3-galactosídeo, peonidina-3-glucosídeo, peonidina-3-arabinosídeo, cianidina-3-glucosídeo,cianidina-3-galactosídeo, cianidina-3-arabinoside) pode ser determinado por HPLC-UV a um comprimento de onda de 535 nm. A coluna é Synergi Hydro-RP ou equivalente. O compartimento da coluna é mantido à temperatura ambiente. A fase móvel A consiste em uma solução aquosa de ácido fórmico a 5% e a fase móvel B em metanol. O gradiente aplicado é 0-2 min, 5% de B; 2-10 min, 5-20% de B; 10-15 min, 20% de B; 15-30 min, 20-25% de B; 30-35 min, 25% de B; 35-50 min, 25-33% de B; 50-55 min, 33% de B; 55-65 min, 33-36% de B; 6570 min, 36-45% de B; 70-75 min, 45-53% de B; 75-80 min, 53-55% de B; 80-84 min, 55-70% de B; 84-88 min, 70-5% de B; 88-90 min, 5% de B.
[0079] O teor de certos outros fenólicos pode ser determinado porUPLC-MS/MS usando o seguinte método. Uma coluna Acquity T3 (Waters Associates) ou equivalente é usada e colocada no compartimento da coluna de UPLC mantido a uma temperatura de 30 C. Os solventes usados são 0,1% de ácido fórmico (A) e acetonitrila (B). É aplicado um gradiente linear de 5% de B ; 0-4,5 min, 5-20% de B; 4,5-6,45 min, isocrático 20% de B; 6,45-13,5 min, 20- 45% de B ;13,5-16,5 min 45-100% de B; 16,5-19,5 min isocrático 100% de B; 19,5-19,52 min 100-5% de B; 19.52-22,5 min. A detecção é feita por MS/MS e todos os compostos padrão são ajustados individualmente.
[0080] Em algumas modalidades, a composição terapêuticacompreende: 1,0% a 1,2% de proantocianidinas, 0,16% a 0,20% de quercetina, 0,07% a 0,09% de quercetina-3-glucosídeo, 0,03% a 0,04% de quercetina-3-ramnosídeo, 0,019% a 0,025% de quercetina- 3-xilosídeo, 0,025% a 0,035% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,010% a 0,014% de miricetina, 0,022% a 0,030% de peonidina-3-galactosídeo, 0,0025% a 0,0035% de peonidina-3-glucosídeo, 0,010% a 0,020% de peonidina-3-arabinosídeo, 0,0005% a 0,0015% de cianidina-3- glucosídeo, 0,015% a 0,030% de cianidina-3-galactosídeo, 0,010% a 0,025% de cianidina-3-arabinosídeo, 0,019% a 0,025% de ácido protocatecuico, 0,04% a 0,06% de ácido p-cumárico, 0,015% a 0,025% de cafeoil-glucosídeo, 0,005% a 0,015% de cumaroil-glucosídeo, 0,010% a 0,015% de ácido cafeico ou 0,030% a 0,04% de ácido clorogênico, em peso.
[0081] Em algumas modalidades, a composição terapêuticacompreende cerca de: 1,1% de proantocianidinas, 0,18% de quercetina, 0,083% de quercetina-3-glucosídeo, 0,034% de quercetina-3-ramnosídeo, 0,022% de quercetina-3-xilosídeo, 0,030% de quercetina-3-arabinosídeo, 0,012% de miricetina, 0,027% de peonidina-3-galactosídeo, 0,003% de peonidina-3-glucosídeo, 0,014% de peonidina-3-arabinosídeo, 0,001% de cianidina-3-glucosídeo, 0,022% de cianidina-3-galactosídeo, 0,018% de cianidina-3- arabinosídeo, 0,022% de ácido protocatecuico, 0,052% de ácido p- cumárico, 0,021% de cafeoil-glucosídeo, 0,011% de cumaroil- glucosídeo, 0,014% de ácido cafeico, 0,034% de ácido clorogênico ou 0,92% de ácido ursólico, em peso.
[0082] Em algumas modalidades, a composição terapêuticacompreende 1 a 100 μg ou cerca de 51 μg de lariciresinol por 100 g da composição. Em algumas modalidades, a composição terapêutica compreende 1 a 100 μg ou cerca de 12 μg de secoisolariciresinol por 100 g da composição. Em algumas modalidades, a composição terapêutica compreende 1 a 100 μg ou cerca de 78 μg de pinoresinol por 100 g da composição.
[0083] O teor de lignanas pode ser determinado por UPLC-MS/MSusando uma coluna de fase reversa ACQUITY BEH C18 ou equivalente da seguinte maneira. O compartimento da coluna é mantido a 30°C. Os solventes usados são (A) ácido fórmico 0,1% e (B) acetonitrila. O gradiente é 5% de B, 8,0 min, 30% de B, 9,0 min, 30% de B, 10,0 min, 50% de B, 12,0 min, 50% de B, 15,0 min, 95% de B, 17,0 min 95% de B, 17,5 min, 5% de B, 23,0 min, 5% de B. A detecção é feita por MS/MS e todos os compostos padrão são ajustados individualmente.
[0084] Em algumas modalidades, as composições terapêuticasdescritas acima podem ser produzidas sem a fruta cranberry, por exemplo, combinando ingredientes obtidos a partir de fontes naturais ou por síntese química em uma composição terapêutica.
6.4 Formas de Dosagem Sólidas e Métodos de Uso
[0085] Em algumas modalidades, uma dosagem oral sólidacompreendendo a composição terapêutica descrita nesta invenção é um comprimido, uma cápsula, ou um gel mole. Em algumas modalidades, tal dosagem oral sólida compreende de 50 mg a 500 mg da composição terapêutica, por exemplo, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg ou 500 mg.
[0086] As formas de dosagem sólidas compreendendo ascomposições terapêuticas descritas nesta invenção opcionalmente compreendem uma quantidade adequada de um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis para oferecer a forma para administração apropriada ao indivíduo.
[0087] Tais excipientes farmacêuticos podem ser líquidos, taiscomo água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal, ou sintética, tais como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, entre outros. Os excipientes farmacêuticos podem ser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina, sílica coloidal, ureia, entre outros. Além disso, agentes auxiliares, estabilizantes, espessantes, lubrificantes, e corantes podem ser usados. Em uma modalidade, os excipientes farmaceuticamente aceitáveis são estéreis quando administrados a um indivíduo. Exci- pientes farmacêuticos adequados também incluem amido, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha de trigo, giz, sílica gel, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado em pó, glicerol, propileno glicol, água, etanol, entre outros. As presentes composições terapêuticas, se desejado, também podem conter pequenas quantidades de agentes umectantes ou emulsificantes, ou agentes tamponantes de pH. Em uma modalidade, a composição está na forma de uma cápsula (vide, por exemplo, a Patente US N° 5,698,155). Outros exemplos de excipientesfarmacêuticos adequados estão descritos em Remington’s Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995).
[0088] Em algumas modalidades, uma composição terapêuticadescrita nesta invenção é formulada de acordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptado para administração oral a seres humanos. As composições para distribuição oral podem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, géis moles, xaropes, ou elixires por exemplo. As composições administradas por via oral podem conter um ou mais agentes, por exemplo, agentes adoçantes tais como frutose, aspartame ou sacarina; agentes flavorizantes tais como hortelã- pimenta, óleo de gualtéria, ou cereja; agentes corantes; e agentes preservativos, para oferecer uma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, quando na forma de comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardar a desintegração e absorção no trato gastrointestinal proporcionando assim uma ação sistemática por um período de tempo prolongado. Membranas seletivamente permeáveis envolvendo uma composição terapêutica osmoticamente ativa também são adequadas para composições administradas por via oral. Nestas últimas plataformas, o fluido do ambiente que circunda a cápsula é absorvido pelo composto motriz, que incha para deslocar o agente ou a composição de agente através de uma abertura. Estas plataformas de distribuição podem proporcionar um perfil de distribuição de ordem essencialmente zero ao contrário dos perfis pontudos das formulações de liberação imediata. Um material de retardamento do tempo tal como monoestearato de glicerol ou estearato de glicerol também pode ser útil. As composições orais também podem incluir excipientes tradicionais tais como manitol, lactose, amido, maltodextrina, ciclodextrinas, alginato, goma arábica ou guar, estearato de magnésio, sacarina sódica, celulose, e carbonato de magnésio. Em uma modalidade, os excipientes são de grau farmacêutico.
[0089] As formas de dosagem farmacêutica para uso oral podemser obtidas através de combinação de uma composição terapêutica descrita nesta invenção com um excipiente sólido, opcionalmente trituração da mistura resultante, e processamento da mistura de grânulos, depois da adição de compostos adicionais adequados, se desejado, para obter comprimidos ou núcleos para drágeas. Excipientes sólidos adequados além daqueles previamente mencionados são cargas de carboidratos ou proteínas que incluem, porém sem limitação, açúcares, incluindo lactose, sacarose, manitol, ou sorbitol; amido de milho, trigo, arroz, batata, ou outras plantas; celulose tais como metil celulose, hidroxipropilmetil-celulose ou carboximetilcelulose sódica; e gomas incluindo goma arábica e tragacanto; assim como proteínas tais como gelatina e colágeno. Maltodextrina e ciclodextrinas também podem ser usadas. Se desejado, podem ser acrescentados agentes desintegrantes ou solubilizantes, tais como polivinilpirrolidona reticulada, agar, ácido algínico, ou um sal do mesmo, tal como alginato de sódio.
[0090] Cápsulas para uso oral incluem cápsulas de gelatina duras,nas quais o p ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido, e cápsulas de gelatina moles nas quais o ingrediente ativo é misturado com água ou com um óleo tal como óleo de amendoim, parafina líquida ou óleo de oliva.
[0091] Géis moles para uso oral podem consistir em um envoltórioà base de gelatina envolvendo um recheio líquido. Os envoltórios de gel mole podem ser feitos de uma combinação de gelatina, água, opacificante e um plastificante tal como glicerina e/ou sorbitol.
[0092] Núcleos para drágeas são apresentados com revestimentosadequados. Para tanto, podem se usadas soluções concentradas de açúcares, que podem opcionalmente conter goma arábica, talco, polivinil pirrolidona, carbopol gel, polietileno glicol, e/ou dióxido de titânio, soluções de laca, e solventes orgânicos ou misturas de solventes adequados. Corantes e pigmentos podem ser acrescentados aos comprimidos ou revestimentos de drágeas para identificação ou para caracterizar diferentes combinações de doses do composto ativo.
[0093] As composições terapêuticas descritas nesta invençãopodem ser administradas por meios de liberação controlada ou de liberação sistemática ou por dispositivos de distribuição que são bastante conhecidos pelos especialistas na técnica. Exemplos incluem, porém sem limitação, aqueles descritas nas Patentes US N s 5.674.533; 5.059.595; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476 e 5.354.556, cuja íntegra de cada uma delas está aqui incorporada a título de referência. Tais formas de dosagem podem ser úteis para proporcionar a liberação controlada ou sistemática de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo, hidropropilmetil celulose, outras matrizes poliméricas, géis, membranas permeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamadas, micropartículas, lipossomas,microesferas, ou uma combinação dos mesmos para proporcionar o perfil de liberação desejável em proporções variáveis. Formulações de liberação controlada ou sistemática adequadas conhecidas pelos especialistas na técnica, inclusive aquelas descritas neste relatório, podem ser facilmente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção abrange, portanto, formas de dosagem unitária individuais adequadas para administração oral tais como, porém sem limitação, comprimidos, cápsulas, cápsulas gelatinosas, e comprimidos ovais que são adaptados para liberação controlada ou sistemática.
[0094] Em algumas modalidades, uma composição de liberaçãocontrolada ou sistemática compreende uma quantidade mínima de uma composição terapêutica para aliviar os sintomas de, tratar ou prevenir sintomas do trato urinário inferior (LUTS), hiperplasia benigna da próstata (BPH), disfunção erétil (ED), incontinência urinária, obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga superreativa (OAB), bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica em um paciente ao longo de um período de tempo. As vantagens das composições de liberação controlada ou sistemática incluem atividade prolongada da droga, frequência de dosagem reduzida, e maior colaboração por parte do indivíduo. Além disso, composições de liberação controlada ou sistemática podem afetar vantajosamente o tempo do início de ação ou outras características, tais como níveis sanguíneos dos ingredientes ativos presentes na composição terapêutica, e por conseguinte podem reduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
[0095] As composições de liberação controlada ou sistemáticapodem inicialmente liberar uma quantidade de um ingrediente ativo presente na composição terapêutica que imediatamente produz o efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradualmente e continuamente liberam outras quantidades dos ingredientes ativos presentes na composição terapêutica para manter este nível de efeito terapêutico ou profilático por um período de tempo prolongado. Para manter um nível constante de um ingrediente ativo presente na composição terapêutica no corpo, os ingredientes ativos presentes na composição terapêutica podem ser liberados a partir da forma de dosagem a uma taxa que vai substituir a quantidade dos ingredientes ativos presentes na composição terapêutica sendo metabolizados e excretados do corpo. A liberação controlada ou sistemática de um ingrediente ativo pode ser estimulada por várias condições, incluindo, porém sem limitação, variações no pH, variações na temperatura, concentração ou disponibilidade de enzimas, concentração ou disponibilidade de água, ou outras condições fisiológicas ou compostos.
[0096] A quantidade de uma composição terapêutica que é eficazpara o alívio dos sintomas, para o tratamento ou a prevenção de sintomas do trato urinário inferior (LUTS), hiperplasia benigna da próstata (BPH), disfunção erétil (ED), incontinência urinária, obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga superreativa (OAB), bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica pode ser determinada por técnicas clínicas tradicionais. Além disso, ensaios in vitro ou in vivo podem ser opcionalmente empregados para ajudar a identificar as faixas de dosagem ideais. A dose exata a ser empregada também pode depender da via de administração, da severidade da condição sendo tratada ou pode ser decidida a critério médico e de acordo com as circunstâncias de cada indivíduo tendo em vista, por exemplo, estudos clínicos publicados. As quantidades de dosagem eficaz adequadas, no entanto, variam de cerca de 1 mg a cerca de 5 gramas por cerca de cada 24 horas, embora tipicamente elas sejam de cerca de 500 mg ou menos por cada 24 horas. Em uma modalidade, a dosagem eficaz é de cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 200 mg, cerca de 250 mg, cerca de 300 mg, cerca de 350 mg cerca de 400 mg, cerca de 450 mg cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg, cerca de 1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,8 g, cerca de 2,0 g, cerca de 2,2 g, cerca de 2,4 g, cerca de 2,6 g, cerca de 2,8 g, cerca de 3,0 g, cerca de 3,2 g, cerca de 3,4 g, cerca de 3,6 g, cerca de 3,8 g, cerca de 4,0 g, cerca de 4,2 g, cerca de 4,4 g, cerca de 4,6 g, cerca de 4,8 g, e cerca de 5,0 g, a cada 24 horas. Dosagens equivalentes podem ser administrados por vários períodos de tempo incluindo, porém sem limitação, cerca de cada 2 horas, cerca de cada 4 horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca de cada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de cada semana, cerca de cada duas semanas, cerca de cada três semanas, cerca de cada mês, e cerca de cada dois meses. As quantidades de dosagem eficaz descritas neste relatório referem-se às quantidades totais administradas, isto é, se mais de uma composição terapêutica for administrada, as quantidades de dosagem eficaz correspondem à quantidade total administrada.
[0097] A composição terapêutica pode ser administrada enquantoos sintomas persistirem ou por mais tempo. Em algumas modalidades, a composição terapêutica é administrada por 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 dias.
[0098] O regime posológico utilizando as composiçõesterapêuticas descritas nesta invenção pode ser selecionado de acordo com vários fatores que incluem o tipo, a espécie, a idade, o peso, o sexo e a condição clínica do indivíduo; a severidade da condição da ser tratada; a via de administração; e a função renal ou hepática do indivíduo.
[0099] Uma composição terapêutica descrita nesta invenção podeser administrada em uma única dose diária, ou posologia diária total pode ser administrada em doses fracionadas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00100] A composição terapêutica descrita nesta invenção podem ser avaliada in vitro ou in vivo quanto à atividade terapêutica ou profilática desejada antes de ser usada em seres humanos. Sistemas de modelos animais podem ser usados para demonstrar a segurança e a eficácia.
5. Kits
[00101] Estão descritos neste relatório kits que podem simplificar a administração de uma composição terapêutica descrita nesta invenção a um indivíduo. Um kit típico compreende uma forma de dosagem unitária de uma composição terapêutica descrita nesta invenção e um rótulo ou instruções impressas. Em algumas modalidades, o rótulo ou instruções impressas instruem quanto ao uso da forma de dosagem unitária para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir sintomas do trato urinário inferior (LUTS), hiperplasia benigna da próstata (BPH), disfunção erétil (ED), incontinência urinária, obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga superreativa (OAB), bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica.
[00102] O kit também pode compreender ainda forma de dosagem unitária de um outro agente profilático ou terapêutico. Exemplos de outros agentes profiláticos ou terapêuticos incluem, porém sem limitação, aqueles listados acima.
6.4 Métodos para fazer composições terapêuticas
[00103] As composições terapêuticas descritas nesta invenção podem ser feitas da seguinte maneira. Bagas, casca, suco ou bagaço de cranberry são pesados e misturados para criar uma pasta. Se a composição for enriquecida com sementes de cranberry, as sementes são acrescentadas à pasta. Água é adicionada à pasta para atingir cerca de 5%-15% em peso dos sólidos. A pasta é passada por uma peneira de crivo 14, uma bomba de cisalhamento, secada por aspersão e moída. Se a composição terapêutica for enriquecida com farinha de semente de cranberry, esta é acrescentada durante a moagem. A composição moída é passada por uma peneira, vedada e pelotizada.
6.5 Métodos de uso das composições terapêuticas6.5.1 Uso no tratamento de sintomas do trato urinário inferior (LUTS)
[00104] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir sintomas do trato urinário inferior (LUTS). Por conseguinte, estão descritos neste relatório métodos para aliviar, tratar ou prevenir sintomas do trato urinário inferior (LUTS) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição terapêutica descrita invenção. Os LUTS podem estar relacionados ou não com hiperplasia benigna da próstata (BPH), uma condição histológica caracterizada pelo crescimento exagerado não maligno do tecido prostático que envolve a uretra. O alívio dos sintomas pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes da administração ou tratamento com a composição terapêutica. O indivíduo pode ser um ser humano, por exemplo um homem ou uma mulher. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, mais de 50 anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70 anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.
6.5.2 Uso no tratamento de hiperplasia benigna da próstata (BPH)
[00105] Hiperplasia benigna da próstata (BPH), uma condição histológica caracterizada pelo crescimento exagerado não maligno do tecido prostático que envolve a uretra.
[00106] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir hiperplasia benigna da próstata (BPH). Por conseguinte, estão descritos neste relatório métodos para aliviar, tratar ou prevenir hiperplasia benigna da próstata (BPH) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição terapêutica descrita nesta invenção. O alívio dos sintomas de hiperplasia benigna da próstata (BPH) pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes da administração ou tratamento com a composição terapêutica. O indivíduo pode ser um ser humano, por exemplo, um homem. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, mais de 50 anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70 anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.
6.5.3 Uso no tratamento de disfunção erétil (ED)
[00107] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir disfunção erétil (ED) benigna. Por conseguinte, estão descritos neste relatório métodos para aliviar, tratar ou prevenir disfunção erétil (ED) em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição terapêutica descrita nesta invenção. O alívio dos sintomas de disfunção erétil (ED) pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes daadministração ou tratamento com a composição terapêutica. Oindivíduo pode ser um ser humano, por exemplo, um homem. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, mais de 50anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.
6.5.4 Uso no tratamento de incontinência urinária
[00108] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir incontinência urinária. Por conseguinte, estão descritos neste relatório métodos para aliviar, tratar ou prevenir incontinência urinária em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição terapêutica descrita nesta invenção. O alívio dos sintomas de incontinência urinária pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes da administração ou tratamento com a composição terapêutica. O indivíduo pode ser um ser humano, por exemplo um homem ou uma mulher. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, mais de 50 anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70 anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.
6.5.5 Uso no tratamento de bexiga superreativa (OAB)
[00109] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir bexiga superreativa (OAB). Por conseguinte, estão descritos neste relatório métodos para aliviar, tratar ou prevenir bexiga superreativa em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo com necessidade da mesma uma quantidade eficaz de uma composição terapêutica descrita nesta invenção. O alívio dos sintomas de bexiga superreativa (OAB) pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes da administração ou tratamento com a composição terapêutica. O indivíduo pode ser um ser humano, por exemplo um homem ou uma mulher. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, 50 anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70 anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.
6.5.6 Uso no tratamento de doenças ou sintomas adicionais
[00110] As composições terapêuticas descritas nesta invenção são úteis para aliviar os sintomas, tratar ou prevenir obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica. O alívio dos sintomas destas doenças ou condições pode ser manifestado por comparação com o mesmo indivíduo antes da administração ou tratamento com a composição terapêutica. O indivíduo pode ser um ser humano, por exemplo um homem ou uma mulher. Em algumas modalidades, o ser humano tem mais de 45 anos, mais de 50 anos, mais de 55 anos, mais de 60 anos, mais de 65 anos, mais de 70 anos, mais de 75 anos ou mais de 80 anos.7. EXEMPLOS
[00111] Esta invenção é ainda ilustrada pelos exemplos que se seguem, que não devem ser interpretados como limitativos. Os especialistas na técnica vão reconhecer, ou serão capazes de determinar, usando não mais que experimentação de rotina, numerosos equivalentes das substâncias e procedimentos específicos descritos neste relatório. Tais equivalentes destinam-se a ser abrangidos pelo escopo das reivindicações que se seguem aos exemplos abaixo.7.1 Exemplo 1 Preparação da composição terapêutica usando farinha de semente de cranberry
[00112] As composições terapêuticas descritas nesta invenção podem ser feitas da seguinte maneira. Bagas, casca, suco ou bagaço de cranberry são pesados e misturados para criar uma pasta. Se a composição for enriquecida com sementes de cranberry, as sementes são acrescentadas à pasta. Água é adicionada à pasta para atingir cerca de 5%-15% em peso dos sólidos. A pasta é passada por uma peneira de crivo 14, uma bomba de cisalhamento, secada por aspersão e moída. Se a composição terapêutica for enriquecida com farinha de semente de cranberry, esta é acrescentada durante a moagem. A composição moída é passada por uma peneira, vedada e pelotizada.7.2 Exemplo 2Caracterização da composição terapêutica
[00113] As composições terapêuticas foram preparadas da maneira descrita acima e caracterizadas. A Tabela 2 mostra o perfil de ácidos orgânicos de 5 amostras determinado usando um AOAC modificado (986.13) intitulado Quinic, Malic and Citric Acids in Cranberry Juice Cocktail and Apple Juice. A coluna analítica é uma coluna de fase reversa C18 com um tamanho de partícula de 5 μm, 25 cm x 4.6 mm em tandem com e acompanhada por cartuchos de fase reversa C18, com um tamanho de partícula de 5 m e 10 cm de comprimento. Tampão fosfato, 0,2M KH2PO4, pH 2,4 é usado. A eluição é isocrática, taxa de fluxo de 0,80 mL/min, temperatura ambiente e comprimento de onda de 214 nm. O método foi originalmente escrito para suco de cranberry e adaptado para pós, onde uma diluição do agente de teste foi feita na fase móvel. CASNo. para o padrão são os seguintes: CAS- 77-92-9 (ácido cítrico), CAS-6915-15-7 (ácido málico), CAS-77-95-2 (ácido quínico). A fórmula usada para calcular a concentração de cada ácido orgânico é a seguinte: (PA/PA’) x (V’/V) x C, onde PA e PA’ = área máxima da solução de teste e padrão, respectivamente; V e V’ = volume da solução de teste e padrão, respectivamente; e C = concentração do padrão, %. Os resultados estão apresentados na Tabela 2 abaixo.
Figure img0005
[00114] A Tabela 3 mostra o teor de açúcar de 5 amostras determinado por HPLC, usando uma modificação do método AOAC AOAC 977.20, A coluna usada é uma μ-Bondapak/Carboidrato de 300 x 4 (id)mm (Waters Associates, N° 84038) com uma coluna protetora ou equivalente. A fase móvel consiste em acetonitrila não para espectrometria diluída com água (83/17, v/v). A solução padrão de açúcares consiste em frutose (CASNo. 57-48-7), glucose (CASNo. 5099-7) e sacarose (CASNo. 57-50-1). A amostra é diluída em água e filtrada através de um filtro de 45 μm. 10 μL de amostra são injetados na coluna à temperatura ambiente. A taxa de fluxo é de 1.0 mL/min em condições isocráticas por 20 minutos. Um detector de índice de refração é usado. A quantidade de glucose, frutose, e sacarose é calculada a partir de valores integradores ou a partir de alturas máximas da seguinte maneira: % em peso de açúcares = 100 X (PH/PH’) X (V/V’) X (W’/W) onde PH e PH’ = alturas máximas (ou valores integradores) da amostra e do padrão, respectivamente; V e V’ = mL das soluções de amostra e de padrão (50 e 100), respectivamente; e W e W’ = g de amostra (5.000) e de padrão, respectivamente. Os resultados estão apresentados na Tabela 3 abaixo.
Figure img0006
[00115] A concentração de proantocianidinas foi analisada por HPLC-fluorescência usando uma coluna Develosil Diol ou equivalente. O tamanho da coluna é de 250 mm x 4,6mm com um tamanho de partícula de 5 microns. O compartimento da coluna é mantido a 35°C. Os solventes usados são os seguintes: (A) 2% de ácido acético em acetonitrila e (B) é 95:3:2 metanol / água / ácido acético. Foi usado um gradiente linear de 0% a 40% de B, em 35 min; 40% a 100% de B, em 40min; 100% isocrático de B, em 45 min; e 100% a 0% B, em 50 min.
[00116] As antocianinas (peonidina-3-galactosídeo, peonidina-3- glucosídeo, peonidina-3-arabinosídeo, cianidina-3-glucosídeo,cianidina-3-galactosídeo, cianidina-3-arabinosídeo) foram analisadas por HPLC-UV a um comprimento de onda de 535 nm. A coluna é Synergi Hydro-RP 250 mm x 4, 6mm com um tamanho de partícula de 4 μm. O compartimento da coluna é mantido à temperatura ambiente. A fase móvel A consiste em uma solução aquosa de ácido fórmico a 5% e a fase móvel B de metanol. O gradiente aplicado é 0-2 min, 5% de B; 2-10 min, 5-20% de B; 10-15 min, 20% de B; 15-30 min, 20-25% de B; 30-35 min, 25% de B; 35-50 min, 25-33% de B; 50-55 min, 33% de B; 55-65 min, 33-36% de B; 65-70 min, 36-45% de B; 70-75 min, 45-53% de B; 75-80 min, 53-55% de B; 80-84 min, 55-70% de B; 84-88 min, 70-5% de B; 88-90 min, 5% de B.
[00117] O resto dos fenólicos foi analisado por UPLC-MS/MS usando o seguinte método. Uma coluna Acquity T3 (150mm x 2.1mm id, tamanho de partícula 1,8 Dm) da Waters Associates é usada e colocada no compartimento da coluna de UPLC mantida a uma temperatura de 30°C. Os solventes usados são 0,1% de ácido fórmico (A) e acetonitrila (B). É aplicado um gradiente linear partindo de 5% de B ; 0-4,5 min, 5-20% de B; 4,5-6,45 min, isocrático 20% de B; 6,4513,5 min, 20-45% de B ;13,5-16,5 min 45-100% de B; 16,5-19,5 min isocrático 100% de B; 19,5-19,52 min 100-5% de B; 19,52-22,5 min. A detecção foi feita por MS/MS e todos os compostos padrão foram ajustados individualmente. Os resultados estão mostrados na Tabela 4.
Figure img0007
[00118] *Medido por UPLC-MS/MS.
[00119] Os níveis de proantocianidina são tipicamente > 0,3%quando medidos usando o método BL-DMAC (Prior et al., "Multilaboratory validation of a standard method for quantifying proanthocyanidins in cranberry powders" J Sci Food Agric. 90:1473-8 (2010)), > 1,5% quando medidos usando um método de HPLCmodificado no qual monômeros de catequina (quantificados por HPLC-UV) são subtraídos dos polifenóis totais medidos pelo método de Folin (Sakakibara et al., "Simultaneous Determination of All Polyphenols in Vegetables, Fruits and Teas" J. Agri. Food. Chem., Vol. 51. Pp 572-580 (2003); Methods in Enzymology, Volume 299, "Oxidants and Antioxidants Part A" páginas 152-178, 1999(modificado)), ou > 5% quando medidos usando um métodomodificado da Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia 6.0; 01/2008:1220), e > 1% por HPLC-fluorescência.
[00120] As lignanas são analisadas por UPLC-MS/MS usando uma coluna de fase reversa de 2,1mm x 150mm ACQUITY BEH C18 com tamanho de partícula de 1,7μm. O compartimento da coluna foi mantida a 30°C. Os solventes usados foram (A) ácido fórmico 0,1% e (B) acetonitrila. O gradiente é 5% de B, 8,0min, 30% de B, 9,0min, 30% de B, 10,0min, 50% de B, 12,0min, 50% de B, 15,0min, 95% de B, 17,0min 95% de B, 17,5min, 5% de B, 23,0min, 5% de B. A detecção foi feita por MS/MS e todos os compostos padrão foram ajustados individualmente. Os resultados estão mostrados na Tabela 5.
Figure img0008
Determinação da eficácia das composições terapêuticas contra LUTS
[00121] A composição terapêutica fornecida pela NATUREX-DBS LLC., EUA, foi usada. As cápsulas consistiam seja em 500 mg da composição terapêutica, ou em uma combinação de 250 mg d a composição terapêutica e 250 mg de placebo, ou 500 mg de placebo. A composição do placebo foi a seguinte: STAR-DRI® 1015A maltodextrina de baixa densidade, óleo de canola, Red 40 Lake, silicato misto de sódio e alumínio e Blue 1 Lake. As cápsulas eram de aparência indistinguível. Todas as cápsulas foram apresentadas caixas de plástico idênticas com selo de segurança.
[00122] O estudo foi um ensaio de 6 meses, duplo-cego, randomizado, controlado com placebo, de centro único, consistindo em três braços de tratamento paralelos. Os critérios de inclusão compreen-diam: escore IPSS entre 8 e 19, indivíduos com mais de 45 anos e valores para antígeno próstata-específicos (PSA) inferiores a 2,5ng/mL. Os critérios de exclusão incluíam alergias alimentares, prostatite recente doenças hepáticas ou renais crônicas, assim como distúrbios neurológicos, gastrointestinais ou metabólicos ou qualquer condição de saúde crônica tal como diabetes, consumo excessivo de cafeína ou álcool. Os indivíduos também eram inelegíveis se tivessem feito algum tratamento invasivo anterior para BPH, tratamento recente com a-bloqueadores (dentro de 1 mês) com inibidores de 5a-redutase (dentro de 6 meses), fitoterapia incluindo saw palmetto, beta-sitosterol, pygeum ou outra terapia complementar dentro de 3 meses). A medida de desfecho primária foi o IPSS, avaliado na linha basal, e em 3 e 6 meses. Medidas de desfecho secundárias incluíam qualidade de vida (QoL) na linha basal, e em 3 e 6 meses, assim como o volume esvaziado da bexiga (Vol), taxa de fluxo urinário máxima (Qmax), taxa de fluxo urinário média (Qave) e volume residual de urina pós-esvaziamento medido por ultrassom (PVR), PSA sérico, selênio, interleucina-6 (IL-6) e proteína C-reativa (CRP), na linha basal e em 6 meses.
[00123] Os participantes foram randomicamente designados a consumir diariamente 500 mg da composição terapêutica (n=40), 250 mg da composição terapêutica (n=43) ou placebo (n=41) durante 6 meses. O plano de randomização para designação do tratamento aos indivíduos foi gerado com o software QuickCalcs on line (GraphPad Software Inc., EUA, visitado pela última vez em 2 de julho de 2014) e efetuado pela equipe do estudo.
[00124] Os participantes foram observados na linha basal, no dia 90 (3 meses) e no dia 180 (6 meses). Durante o exame de saúde no primeiro dia, e no dia 180 as seguintes ações foram requeridas e parâmetros de saúde foram avaliados: (i) histórico médico detalhado, (ii) avaliação de todas as drogas medicamentosas e terapias concomitantes, (iii) hábitos alimentares, (iv) preenchimento do questionário de IPSS, incluindo uma pergunta sobre QoL, (v) urinanálises, (vi) urofluxometria, (vii) ultrassom do rim e da bexiga e (viii) análise laboratorial de sangue incluindo PSA. No dia 90, apenasexame físico e escore de IPSS foram efetuados. Os frascos decomposição terapêutica foram recolhidos no dia 90 e no final doestudo. A colaboração foi avaliada fazendo-se a contagem dascápsulas restantes.
[00125] Dados de urofluxometria: Qmax e Qave foram medidos usando FlowMic (Medkonsult, República Checa). Os indivíduos foram instruídos a não urinar por várias horas antes do teste e a beber pelo menos 1 L de líquidos para garantir uma bexiga cheia. Os Qmax e Qave foram calculados medindo-se o Vol por unidade de tempo. PVR foi avaliado usando um dispositivo de ultrassom BK Medical Viking 2400 com sonda abdominal 3-7 MHz. Vol e PVR foram calculados usando a fórmula para um elipsoide alongado (largura x comprimento x altura x 0,523). Qmax, Qave, Vol e PVR foram medidos no dia 0 e no dia 180.
[00126] Parâmetros bioquímicos e hematológicos básicos foram determinados em todas as amostras usando um analisador HITACHI Modular Evo P (Hitachi, Japão). PSA sérico foi determinado usando um analisador Architect type LEIA (Abbott Laboratories, Abbott Park, IL, EUA). CRP foi determinado por um Quikread 101 e IL-6 pelo sistema Modular® Analytics. Selênio no plasma foi estimado por espectrometria de absorção atômica usando o instrumento AA6300 (Shimadzu, Japão). Hemoglobina (Hb), hematócrito (Htc), eritrócitos (RBC), trombócitos (PLT) e leucócitos (WBC) foram medidos em sangue Na2EDTA.
[00127] Os dados dos grupos de tratamento foram comparadoscom as medidas na linha basal usando o teste dos pares correspondidos de Wilcoxon. As análises primária e secundária basearam-se na população por protocolo que incluía todos os participantes elegíveis que foram tratados durante todo o período do estudo. Um teste U de Mann-Whitney foi usado para comparar os dados das doses de tratamento com o placebo. Valores de p <0,05 foram considerados significativos.
[00128] Uma análise de covariância foi usada para testar se havia algum efeito da dose sobre a medida de desfecho no final do tratamento. Esta análise de covariância usou as unidades de dose diária de 250 mg como uma variável contínua e as medições basais do desfecho como uma covariada. Gráficos de caixa dos residuais foram examinados contra a dose (0, 250, 500 mg) para determinar se os residuais tinham a forma de um sino e se havia alguma indicação de um efeito não linear da dose.
[00129] Foi considerado que o PVR seguiu um processo de dois estágios porque uma certa proporção de participantes não apresentou PVR mensurável. Esta proporção foi formulada como uma distribuição binomial. O volume de urina entre os participantes com PVR foi formulado usando uma distribuição de Poisson truncada. Este modelo de dois estágios foi ajustado usando a função "hurdle" no pacote ‘pscl’ (Stanford University) operando na versão R 3.0,0, Dose/250 mg, PVR basal e IPSS basal foram lançados neste modelo.
[00130] Um total de 148 homens passaram por uma triagem prévia para o estudo. A Figura 1 mostra um diagrama CONSORT dos 148 homens que participaram da primeira visita de tiragem. Um total de 124 homens foram randomizados, 41 para o grupo de placebo, 43 para o grupo da composição terapêutica 250 mg e 40 para o grupo da composição terapêutica 500 mg. No grupo da composição terapêutica 500 mg, 2 participantes foram perdidos no acompanhamento e não foram incluídos na análise por protocolo.
[00131] A Tabela 6 apresenta um resumo das características basais e das medidas da função LUT nos três grupos da análise. Os resultados estão apresentados como a média ± desvio padrão (SD).
Figure img0009
[00132] Os participantes tinham uma idade média de 53,3 ± 5,4anos com um escore IPSS médio de 9,4 ± 2,4. A adesão às visitas programadas foi de 98,4%. A colaboração com o tratamento foi de 100%.
[00133] Os dados de IPSS com subescore de sintomas de esvaziamento e armazenamento e os dados de QoL durante o período de tratamento de 6 meses estão apresentados na Tabela 7. Os subescores de esvaziamento e armazenamento correspondiam às perguntas 1 (esvaziamento incompleto), 3 (intermitência), 5 (fluxo fraco), 6 (esforço) e perguntas 2 (frequência), 4 (urgência), 7(noctúria), respectivamente. Houve uma redução no escore IPSS nos grupos que tomaram a composição terapêutica a 250 mg e a 500 mg no final do período de 6 meses com uma diferença significativa versus placebo (p=0,05 e p<0,001, respectivamente usando o teste U de Mann-Whitney).
[00134] O escore IPSS dos participantes, o escore de sintomas de esvaziamento e armazenamento e o escore de qualidade de vida na lina basal (dia 0), em 3 meses (dia 90) e em 6 meses (dia-180) depois da ingestão de placebo, da composição terapêutica a 250 mg ou a 500 mg estão mostrados na Tabela 7 e na Tabela 8. Na Tabela 7, os resultados estão apresentados como média ± SD e como mediana junto com os primeiro e terceiros quartis.
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Figure img0011
[00135] *Denota uma diferença significativa versus placebo usando o teste U de Mann-Whitney U em cada ponto do tempo individual (p<0,05).
[00136] Na Tabela 8, os resultados representam a média ± desvio padrão da média (SEM).
Figure img0012
[00137] *Denota uma diferença significativa versus placebo usando o teste U de Mann-Whitney U em cada ponto do tempo individual (p<0,05).
[00138] A diferença média no IPSS entre a linha basal, em 3 meses e em 6 meses para os três grupos está representada graficamente na Figura 2. Os pontos de dados representam a diferença média ± o erro padrão da média. O asterisco indica p<0,05 versus placebo com base na análise de covariância no final do tratamento. Em 6 meses, a diferença média e o intervalo de confiança (CI) de 95%correspondente foram -1.5 (-2,2, -0,89) para o grupo de placebo, -3,1 (-4,0, -2,2) para o grupo da composição terapêutica 250 mg, e -4.1 (4,7, -3,5) para o grupo da composição terapêutica 500 mg.
[00139] A análise de covariância para IPSS em 6 meses com IPSS basal lançada como uma covariada mostrou um efeito significativo da dose (t119=-4.8, p<0,0001) e um efeito significativo do escore basal (t119=8.3, p<0,0001).
[00140] O subescore IPSS de esvaziamento diminuiu quando comparado com o placebo no grupo da composição terapêutica 500 mg 3 meses depois do início do tratamento e até 6 meses (p=0,03 e p<0,001, respectivamente), ao passo que o subescore IPSS de armazenamento diminuiu significativamente versus o placebo somente no fim do estudo (p=0,018). Não houve melhora estatisticamente significativa no subescore IPSS de armazenamento no grupo tratado com a composição terapêutica a 250 mg. Não houve mudanças no questionário QoL para ambas as doses.
[00141] Houve uma melhora significativa em todos os parâmetros de urofluxometria estudados versus a linha basal no fim da intervenção com a composição terapêutica na dose de 500 mg (p<0,05). A Tabela 9 mostra medições da função LUT na linha basal (Dia 0) e em 6 meses (Dia 180) depois da aplicação de placebo, e da composição terapêutica a 250 mg ou 500 mg. Os resultados na Tabela 9 estão apresentados como a média ± SD.
Figure img0013
[00142] *Denota uma diferença significativa versus linha basal usando o teste dos pares correspondidos de Wilcoxon.
[00143] Foi realizada uma análise adicional para avaliar se havia algum efeito dose-resposta no fim da intervenção e se os dados poderiam ser ajustados com base nos dados basais. Uma grande proporção dos participantes não reportou PVR mensurável (17/41 para a dose de 0 mg; 22/43 para a dose de 250 mg; e 19/38 para a dose de 500mg). Embora a existência de um PVR diferente de zero fosse nominalmente mais baixa nos grupos de 250 e 500 mg, não foi encontrado qualquer efeito da dose. Dada a existência de volume residual, no entanto, aquele volume foi significativamente associado à dose (z=-3.0, p=0,003). este modelo indica que entre os participantes com PVR diferente de zero, seria esperado que o volume residual de urina diminuísse por um fator de 0,09 (95% CI: 0,03-0,14) para cada aumento de 250 mg na dose, para um dado PVR e IPSS basais.
[00144] Parâmetros de clínicos e hematológicos, que estavamdentro da faixa normal no início e no fim do estudo, demonstrando assim a segurança do produto de intervenção.
[00145] Este estudo duplo-cego, randomizado, controlado com demonstrou a eficácia e a segurança da ingestão diária da composição terapêutica a 250 ou 500 mg em homens com LUTS por 6 meses. No fim do estudo, a diminuição no escore IPSS foi significativa e dependente da dose (-3.1 e -4.1 nos grupos de 250 mg e de 500 mg, p=0,05 e p<0,001, respectivamente) versus o grupo de placebo (-1.5), enquanto que nenhum efeito colateral foi observado.

Claims (13)

1. Uso de uma composição, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior (LUTS), bexiga superreativa (OAB), hiperplasia benigna da próstata (BPH), ou disfunção erétil (ED) em um indivíduo,em que a composição é uma forma de dosagem oral sólida, que compreende de 250 mg a 500 mg de uma composição terapêutica, em que a composição terapêutica compreende pó de cranberry desidratada e adicionais sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry, em que as sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry adicionais estão presentes na composição terapêutica em uma quantidade de 15% a 25% por peso do pó de cranberry desidratada e em que a composição terapêutica compreende ainda menos de 12% de ácidos orgânicos em peso.
2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para o tratamento dos sintomas do trato urinário inferior (LUTS) em um indivíduo.
3. Uso de uma composição, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar obstrução da bexiga, cistite intersticial, bexiga hiporreativa, prostatite, inflamação da bexiga e da próstata, fibrose da próstata ou dor pélvica em um indivíduo,em que a composição é uma forma de dosagem oral sólida, que compreende de 250 mg a 500 mg de uma composição terapêutica, em que a composição terapêutica compreende pó de cranberry desidratada e adicionais sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry, em que as sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry adicionais estão presentes na composição terapêutica em uma quantidade de 15% a 25% por peso do pó de cranberry desidratada e em que a composição terapêutica compreende ainda menos de 12% de ácidos orgânicos em peso.
4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é um ser humano.
5. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ser humano é um homem.
6. Uso de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que o ser humano é uma mulher.
7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cranberry é Vaccinium macrocarpon, Vaccinium microcarpon ou Vaccinium oxycoccus.
8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que as sementes de cranberry ou farinha de semente de cranberry adicionais estão presentes na composição em uma quantidade de 20% em peso do pó de cranberry desidratada.
9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a8, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida compreende menos de 10% em peso de ácidos orgânicos.
10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida compreende de 1% a 5% em peso de ácido quínico, de 0,4% a 4% em peso de ácido málico, ou de 1% a 5% em peso de ácido cítrico.
11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida é a forma de um comprimido, uma cápsula ou um gel mole.
12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida compreende 250 mg da composição terapêutica.
13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que a forma de dosagem oral sólida compreende 500 mg da composição terapêutica.
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