JP5199576B2 - リファキシミンの多形体、それらの製造方法および医薬製剤におけるそれらの使用 - Google Patents
リファキシミンの多形体、それらの製造方法および医薬製剤におけるそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
。
リファキシミンの多形体αは、4.5%以下、好ましくは2.0%〜3.0%である水分含量、および回折角2θの値6.6°;7.4°;7.9°;8.8°;10.5°;11.1°;11.8°;12.9°;17.6°;18.5°;19.7°;21.0°;21.4°;22.1°にピークを示す粉末X線回折図を特徴とする。
リファキシミンの多形体βは、4.5%以上、好ましくは5.0%〜6.0%である水分含量、および回折角2θの値5.4°;6.4°;7.0°;7.8°;9.0°;10.4°;13.1°;14.4°;17.1°;17.9°;18.3°;20.9°でピークを示す粉末X線回折図を特徴とする。
リファキシミンの多形体γは、1.0%〜2.0%の水分含量、および主に非晶質のプロファイルを示し、回折角2θの値5.0°;7.1°;8.4°にいくつかの特徴的なピークを示す粉末X線回折図を特徴とする。
リファキシミンα、βおよびγの製造方法は、モル当量のリファマイシンOが2−アミノ−4−メチルピリジンの過剰量、好ましくは、2.0〜3.5モル当量と、体積比1:1〜2:1の水とエチルアルコールの混合溶媒中で、2〜8時間、40℃〜60℃で反応され、
室温で、アスコルビン酸を含む水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合溶液で反応混合物が処理され、次いで、濃塩酸水溶液で反応混合物がpH2.0にされ、懸濁液がろ過され、得られた固体が上記反応で使用されたと同様の水/エチルアルコール混合溶媒で洗浄され、得られた粗リファキシミンがエチルアルコールに45℃〜65℃で溶解することによって精製され、
水を、好ましくは溶解に使用したエチルアルコールの15質量%〜70質量%、加えて沈殿が形成され、
懸濁液の温度が、4〜36時間撹拌しながら、50℃〜0℃にさげられ、最後に懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、真空下または常圧下に、必要により乾燥剤を用いて、室温〜105℃の温度で2〜72時間乾燥されることを特徴とする。
上記リファキシミンαの製造方法は、粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が6〜24時間撹拌しながら40℃〜50℃に保たれ、懸濁液が15分〜1時間で0℃に冷却され、次いで、懸濁液がろ過され、得られた固体が水分含量4.5%以下、好ましくは2.0%〜3.0%になるまで乾燥されることを特徴とする。
上記リファキシミンβの製造方法は、粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が6〜24時間撹拌しながら40℃〜50℃に保たれ、懸濁液が15分〜1時間で0℃に冷却され、次いで、懸濁液がろ過され、得られた固体が水分含量4.5%以上、好ましくは5.0%〜6.0%になるまで乾燥されることを特徴とする。
上記リファキシミンγの製造方法は、粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が0℃に冷やされ、この温度で6〜24時間撹拌しながら保たれ、次いで、ろ過され、得られた固体が水分含量1.0%〜2.0%になるまで乾燥されることを特徴とする。
リファキシミンαの製造方法は、リファキシミンγが体積比7:3のエチルアルコール/水の混合溶媒に懸濁され、懸濁液が38℃〜50℃に加熱され、その温度で撹拌下に6〜36時間保たれ、懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、水分含量が4.5%以下、好ましくは2.0%〜3.0%になるまで乾燥されることを特徴とする。
リファキシミンβの製造方法は、リファキシミンγが体積比7:3のエチルアルコール/水の混合溶媒に懸濁され、懸濁液が38℃〜50℃に加熱され、その温度で撹拌下に6〜36時間保たれ、懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、水分含量が4.5%以上、好ましくは5.0%〜6.0%になるまで乾燥されることを特徴とする。
リファキシミンγの製造方法は、リファキシミンαまたはリファキシミンβがエチルアルコールに50℃〜60℃で溶解され、脱イオン水がエチルアルコール/水の体積比が7:3になるまで加えられ、溶液が強撹拌下に30℃まで冷却され、さらに得られた懸濁液が0℃に冷却され、その温度で6〜24時間保たれ、次いでそれがろ過され、得られた固体が水で洗浄され、水分含量が2.0%以下になるまで乾燥されることを特徴とする。
リファキシミンβの製造方法は、リファキシミンαが、50%超の相対湿度の環境内で、12〜48時間保たれることを特徴とする。
リファキシミンαの製造方法は、リファキシミンβが、大気圧下または真空下、あるいは乾燥剤の存在下、室温〜105℃の温度で、2〜72時間乾燥されることを特徴とする。
さらに、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料および甘味料のような通常の賦形剤と共に、抗生活性を有する経口使用のための医薬製剤におけるリファキシミンαの使用;通常の賦形剤と共に、抗生活性を有する経口使用のための医薬製剤におけるリファキシミンβの使用;通常の賦形剤と共に、抗生活性を有する経口使用のための医薬製剤におけるリファキシミンγの使用;経口使用の製剤が、被覆および非被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、トローチ剤、カシェ剤、丸薬および密封小分け散剤から選択されることを特徴とする上記いずれかに記載の使用も開示する。
さらには、抗生活性を有する局所使用のための医薬製剤におけるリファキシミンαの使用;抗生活性を有する局所使用のための医薬製剤におけるリファキシミンβの使用;抗生活性を有する局所使用のための医薬製剤におけるリファキシミンγの使用;局所使用の製剤が、軟膏、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤およびローション剤から選択されることを特徴とする上記いずれかに記載の使用も開示する。
X線管:銅
使用した放射線:K(α1)、K(α2)
発生装置の電圧および電流:KV40、mA40
モノクロメーター:グラファイト
ステップサイズ:0.02
ステップ当たりの測定時間:1.25秒
開始および最終角2θ値:3.0°〜30.0°
粗リファキシミンおよび乾燥粗リファキシミンの製造
機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに、脱イオン水120ml、エチルアルコール96ml、リファマイシンO 63.5gおよびの2−アミノ−4−メチルピリジン27.2g室温で連続的に入れられる。入れた後、反応マスは47±3℃に加熱され、この温度で5時間撹拌下に保たれ、次いで、20±3℃に冷却され、そして、脱イオン水9ml、エチルアルコール12.6ml、アスコルビン酸1.68gおよび濃塩酸水溶液9.28gからなる、別途作成された、混合液を30分間で添加される。添加完了後、反応マスは撹拌下に30分間内温20±3℃で保たれ、次いで、同温に保ちながら、濃塩酸7.72gがpH2.0になるまで滴下される。
リファキシミンγの製造
エチルアルコール163mlおよび乾燥粗リファキシミン62.2gが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に57±3℃に加熱され、この温度で脱イオン水70mlが30分間で加えられる。添加完了後、温度は40分かけて30℃にされ、この温度で多くの結晶が得られるまで保たれ、次いで温度はさらに2時間かけて0℃へ下げられ、この温度で6時間保たれる。次いで、懸濁液はろ過され、固体は脱イオン水180gで洗浄され、真空下に室温で恒量になるまで乾燥され、水分含量1.5%であるリファキシミンγ52.7gが得られる。
リファキシミンαの製造
乾燥粗リファキシミン62.2gおよびエチルアルコール163.3mlが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に57±3℃に加熱され、この温度で脱イオン水70mlが30分内に添加される。添加完了後温度は40分間で30℃にされ、この温度で十分に結晶化するまで保たれる。次いで懸濁液の温度は約40℃にされ、この温度で20時間撹拌下に保たれる。次いで温度はさらに30分かけて0℃へ下げられ、すぐに懸濁液はろ過される。固体は脱イオン水180mlで洗浄され、真空下に室温で恒量になるまで乾燥され、それによって水分含量2.5%であり、角2θの値6.6°;7.4°;7.9°;8.8°;10.5°;11.1°;11.8°;12.9°;17.6°;18.5°;19.7°;21.0°;21.4°;22.1°のピークを示す粉末X線回折図を有するリファキシミンα51.9gが得られる。
リファキシミンαの製造
粗リファキシミン89.2gおよびエチルアルコール170mlが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの三口フラスコに室温で入れられ、次いで、懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に57±3℃に加熱される。温度は50℃にされ、次いでこの温度で30分かけて脱イオン水51.7mlが添加される。添加完了後温度は1時間で30℃にされ、十分に結晶化するまでこの温度で30分間保たれる。懸濁液の温度は40℃にされ、この温度で20時間撹拌下に保たれ、次いで温度はさらに30分かけて0℃へ下げられ、すぐに懸濁液はろ過される。固体は脱イオン水240mlで洗浄され、真空下に65℃で恒量になるまで乾燥され、それによって水分含量2.5%であるリファキシミンα46.7gが得られる。
リファキシミンαの製造
懸濁液を保持する温度を50℃に上げ、この温度で懸濁液を保持する時間を7時間に短縮して、実施例3が繰り返される。得られた生成物は実施例3と同じものである。
リファキシミンβの製造
実施例3の方法に従って、乾燥粗リファキシミンの再結晶化が行なわれる。減圧下、室温での乾燥は、カールフィッシャー法で調べられ、水分含量が5.0%になると停止される。角2θの値5.4°;6.4°;7.0°;7.8°;9.0°;10.4°;13.1°;14.4°;17.1°;17.9°;18.3°;20.9°のピークを示す粉末X線回折図で特定されるリファキシミンβ52.6gが得られる。
リファキシミンγを原料とするリファキシミンαの製造
リファキシミンγ5gが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの50ml容フラスコ中で、エチルアルコール13mlと脱イオン水5.6mlからなる混合溶媒に懸濁され、懸濁液は撹拌下に24時間40℃加熱される。次いで懸濁液はろ過され、固体は水で洗浄され、次いで室温で恒量になるまで真空下に乾燥される。多形体αに対応する粉末X線回折図を示し、水分含量が2.6%であるリファキシミン4gが得られる。
リファキシミンαを原料とするリファキシミンγの製造
リファキシミンα15gおよびエチルアルコール52.4mlが機械式撹拌機、温度計および還流コンデンサー付きの250ml容三口フラスコに室温で入れられる。懸濁液は固体が完全に溶解するまで撹拌下に50℃に加熱される。
リファキシミンβを原料とするリファキシミンαの製造
水分含量5.0%であるリファキシミンβ5gが真空下に30℃で8時間乾燥され、水分含量2.3%であるリファキシミンα4.85gが得られる。
リファキシミンαを原料とするリファキシミンβの製造
水分含量2.5%であるリファキシミンα5gが硝酸カルシウム四水塩の飽和水溶液によって作られる相対湿度56%である雰囲気内に40時間保たれる。この後に水分含量5.9%であるリファキシミンβ5.17gが得られる。
経口による犬でのバイオアベイラビリティー
20周令純粋種メスビーグル犬12頭(体重5.0〜7.5kg)が、各4頭の3グループに分けられた。
Cmax=血漿中で観察された最高血漿濃度
tmax=Cmaxに到達する時間
AUC=直線台形規則で計算された血漿濃度−時間曲線下面積
固有溶出試験
各リファキシミン多形体100mgの試料は、USP(米国薬局方)27の頁2512〜2513にあるモノグラフ1087に記載されていると同様に実施された固有溶出試験がされた。
Claims (24)
- 回折角2θの値6.6°;7.4°;7.9°;8.8°;10.5°;11.1°;11.8°;12.9°;17.6°;18.5°;19.7°;21.0°;21.4°;22.1°にピークを示す粉末X線回折図を特徴とするリファキシミンα。
- 回折角2θの値5.4°;6.4°;7.0°;7.8°;9.0°;10.4°;13.1°;14.4°;17.1°;17.9°;18.3°;20.9°でピークを示す粉末X線回折図を特徴とするリファキシミンβ。
- モル当量のリファマイシンOが、2.0〜3.5モル当量の2−アミノ−4−メチルピリジンと、体積比1:1〜2:1の水とエチルアルコールの混合溶媒中で、2〜8時間、40℃〜60℃で反応され、
室温で、アスコルビン酸を含む水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合溶液で反応混合物が処理され、次いで、濃塩酸水溶液で反応混合物がpH2.0にされ、懸濁液がろ過され、得られた固体が上記反応で使用されたと同様の水/エチルアルコール混合溶媒で洗浄され、
得られた粗リファキシミンがエチルアルコールに45℃〜65℃で溶解され、水を、溶解に使用したエチルアルコールの15質量%〜70質量%、加えて沈殿が形成され、懸濁液の温度が、4〜36時間撹拌しながら、50℃〜0℃にさげられて精製され、
最後に懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、真空下または常圧下に、必要により乾燥剤を用いて、室温〜105℃の温度で2〜72時間乾燥されることを特徴とする、請求項1に記載のリファキシミンαの製造方法であって、
粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が6〜24時間撹拌しながら40℃〜50℃に保たれ、懸濁液が15分〜1時間で0℃に冷却され、次いで、懸濁液がろ過され、得られた固体が水分含量3.0%以下になるまで乾燥されることを特徴とする、リファキシミンαの製造方法。 - モル当量のリファマイシンOが、2.0〜3.5モル当量の2−アミノ−4−メチルピリジンと、体積比1:1〜2:1の水とエチルアルコールの混合溶媒中で、2〜8時間、40℃〜60℃で反応され、
室温で、アスコルビン酸を含む水、エチルアルコールおよび濃塩酸の混合溶液で反応混合物が処理され、次いで、濃塩酸水溶液で反応混合物がpH2.0にされ、懸濁液がろ過され、得られた固体が上記反応で使用されたと同様の水/エチルアルコール混合溶媒で洗浄され、
得られた粗リファキシミンがエチルアルコールに45℃〜65℃で溶解され、水を、溶解に使用したエチルアルコールの15質量%〜70質量%、加えて沈殿が形成され、懸濁液の温度が、4〜36時間撹拌しながら、50℃〜0℃にさげられて精製され、
最後に懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、真空下または常圧下に、必要により乾燥剤を用いて、室温〜105℃の温度で2〜72時間乾燥されることを特徴とする、請求項2に記載のリファキシミンβの製造方法であって、
粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が6〜24時間撹拌しながら40℃〜50℃に保たれ、懸濁液が15分〜1時間で0℃に冷却され、次いで、懸濁液がろ過され、得られた固体が水分含量5.0%〜6.0%になるまで乾燥されることを特徴とする、リファキシミンβの製造方法。 - 粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が0℃に冷やされ、この温度で6〜24時間撹拌しながら保たれ、次いで、ろ過され、得られた固体が水分含量1.0%〜2.0%になるまで乾燥してリファキシミンγを生成させ、
リファキシミンγが体積比7:3のエチルアルコール/水の混合溶媒に懸濁され、懸濁液が38℃〜50℃に加熱され、その温度で撹拌下に6〜36時間保たれ、懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、水分含量が3.0%以下になるまで乾燥されることを特徴とする、請求項1に記載のリファキシミンαの製造方法。 - 粗リファキシミンエタノール溶液に水を加えた後、結晶化を開始させるため温度が28℃〜32℃まで下げられ、得られた懸濁液が0℃に冷やされ、この温度で6〜24時間撹拌しながら保たれ、次いで、ろ過され、得られた固体が水分含量1.0%〜2.0%になるまで乾燥してリファキシミンγを生成させ、
リファキシミンγが体積比7:3のエチルアルコール/水の混合溶媒に懸濁され、懸濁液が38℃〜50℃に加熱され、その温度で撹拌下に6〜36時間保たれ、懸濁液がろ過され、得られた固体が水で洗浄され、水分含量が5.0%〜6.0%になるまで乾燥されることを特徴とする、請求項2に記載のリファキシミンβの製造方法。 - 請求項1に記載のリファキシミンαが、50%超の相対湿度の環境内で、12〜48時間保たれることを特徴とする、請求項2に記載のリファキシミンβの製造方法。
- 請求項2に記載のリファキシミンβが、大気圧下または真空下、あるいは乾燥剤の存在下、室温〜105℃の温度で、2〜72時間乾燥されることを特徴とする、請求項1に記載のリファキシミンαの製造方法。
- 請求項1記載のリファキシミンαと賦形剤とを含む医薬製剤。
- 請求項2記載のリファキシミンβと賦形剤とを含む医薬製剤。
- 固体製剤である請求項9又は10記載の医薬製剤。
- 賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料および甘味料から選択された成分である請求項9〜11のいずれかに記載の医薬製剤。
- 経口投与製剤である請求項9〜12のいずれかに記載の医薬製剤。
- 経口投与製剤が、被覆および非被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、トローチ剤、カシェ剤、丸薬および密封小分け散剤から選択される製剤である請求項13記載の医薬製剤。
- 局所投与製剤である請求項9又は10記載の医薬製剤。
- 局所投与製剤が、軟膏、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤およびローション剤から選択される製剤である請求項15記載の医薬製剤。
- 賦形剤と共に、請求項1に記載のリファキシミンαを使用し、抗生活性を有する医薬製剤を製造する方法。
- 賦形剤と共に、請求項2に記載のリファキシミンβを使用し、抗生活性を有する医薬製剤を製造する方法。
- 賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、香料および甘味料から選択された成分である請求項17又は18に記載の方法。
- 経口使用のための医薬製剤を製造する請求項17〜19のいずれかに記載の方法。
- 経口使用の製剤が、被覆および非被覆錠剤、硬質および軟質ゼラチンカプセル剤、糖衣錠剤、トローチ剤、カシェ剤、丸薬および密封小分け散剤から選択される製剤である請求項20に記載の方法。
- 請求項1に記載のリファキシミンαを使用し、抗生活性を有する局所使用のための医薬製剤を製造する方法。
- 請求項2に記載のリファキシミンβを使用し、抗生活性を有する局所使用のための医薬製剤を製造する方法。
- 局所使用の製剤が、軟膏、ポマード剤、クリーム剤、ゲル剤およびローション剤から選択されることを特徴とする請求項22又は23に記載の方法。
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