ES2320161T3 - Formas polimorfas de rifaximina como antibioticos. - Google Patents
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Abstract
Una rifaximina gamma purificada, un polimorfo del antibiótico rifaximina en el que dicha rifaximina gamma tiene un contenido de agua entre 1,0% y 2,0% y produce un difractograma de rayos X de polvo que muestra un perfil sobre todo amorfo y pocos picos significativos a valores de ángulos de difracción 2zeta de 5,0º; 7,1º; 8,4º.
Description
Formas polimorfas de rifaximina como
antibióticos.
La rifaximina (INN, véase el Índice Merck, XIII
Ed., 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de rifamicina,
específicamente es una pirido - imidazo rifamicina que se describe
y se reivindica en la patente italiana IT 1154655. La patente
europea EP 0161534 describe y reivindica un procedimiento para su
producción a partir de rifamicina O (El índice Merck, XIII Ed.,
8301).
Ambas patentes describen la purificación de
rifaximina de una forma genética que afirma que la cristalización
se puede llevar a cabo en disolventes adecuados o sistemas de
disolventes y en resumen muestra en algunos ejemplos que el
producto que se produce a partir de la reacción se puede cristalizar
en la mezcla 7 : 3 de alcohol etílico/agua y se puede secar tanto a
presión atmosférica como a vacío. Ninguna de estas patentes
divulgan las condiciones experimentales de cristalización y secado,
ni la característica cristalográfica distintivas del producto
resultante.
La presencia de diferentes polimorfismos era
anteriormente desconocida y por lo tanto las condiciones
experimentales descritas en ambas patentes se han desarrollado para
producir un producto homogéneo que tiene una pureza adecuada desde
el punto de vista químico, independientemente de los aspectos
cristalográficos del propio producto.
Ahora se ha encontrado, inesperadamente, que
algunas formas polimórficas existen cuya formación, además del
disolvente, depende de las condiciones de tiempo y temperatura a las
que se llevan a cabo tanto la cristalización como el secado.
Estas formas polimórficas ordenadas se
identifican como rifaximina \alpha (figura 1) y rifaximina \beta
(figura (2) en base de sus difractogramas específicos respectivos,
mientras que la forma poco cristalina con un alto un contenido de
componente amorfo se identifica como rifaximina \gamma (figura 3)
en la presente solicitud.
Las formas polimorfas de rifaximina se han
caracterizado usando difracción de rayos X en polvo.
La identificación y caracterización de estas
formas polimorfas y, contemporáneamente, la definición de
condiciones experimentales para obtenerlas es muy importante para
un compuesto dotado con una actividad farmacológica que, como la
rifaximina, se comercializa como una preparación medicinal para uso
tanto humano como veterinario. Se sabe que el polimorfismo de un
compuesto se puede usar como un principio activo en una preparación
medicinal puede influenciar las propiedades fármaco - toxicológicas
del fármaco. Las diferentes formas polimorfas de un principio
activo tienen diferente biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad,
color, compresibilidad, fluidez y aptitud para el moldeo con la
modificación consecuente del perfil de la seguridad toxicológica,
eficacia clínica y eficacia productiva.
La significación de formas polimorfas diferentes
se confirma por ele hecho de que las autoridades que regulan la
concesión de la autorización para la comercialización de fármacos
requieren que los procedimientos de fabricación de los principios
activos se normalizan y se controlan de tal manera que proporcionan
resultados homogéneos y confiables en términos de polimorfismo de
los lotes de producción (CPMP/QWP/96, 2003 - Nota para la guía
sobre la Química de Nuevas Sustancias Activas; CPMP/ICH/367/96 -
Nota para las especificaciones guías: procedimientos de ensayo y
criterios de aceptación para nuevas sustancias fármacos y nuevos
productos fármacos: sustancias químicas; Fecha para la puesta en
operación; mayo 2000).
La necesidad de la normalización anteriormente
mencionada se ha fortalecido, justo en el campo de antibióticos de
rifamicina, por Henwood S. Q., de Villiers M. M., Liebenberg W. y
Lötter A. P., Drug Development and Industrial Pharmacy, 26,
(4), 403 - 408, (2000), que han determinado que los lotes de
producción diferentes de rifampicina (INN) producidos por
diferentes fabricantes muestran diferentes características
polimorfas, y como consecuencia muestran perfiles diferentes de
disolución junto con la alteración posterior de las propiedades
farmacológicas respectivas.
Aplicando los procedimientos de cristalización y
secado divulgados genéricamente en las patentes anteriores IT
1154655 y EP 0161534 se ha encontrado que en algunas condiciones
experimentales se obtiene la deficiente forma cristalina de
rifaximina mientras que en otras condiciones experimentales se
obtienen las otras formas polimorfas cristalinas de rifaximina.
Además, se ha encontrado que algunos parámetros, que no se describen
en las patentes anteriormente mencionadas (por ejemplo, las
condiciones de preservación y humedad relativa del ambiente) tienen
un efecto sorprendente en la forma del polimorfismo.
Las formas polimorfas de rifaximina de la
presente solicitud de patente no se observó previamente ni se
propusieron como hipótesis. El pensamiento general en cualquier
momento era que un producto homogéneo único se obtendría siempre
independientemente del procedimiento que se escogiera con el
intervalo de las condiciones descritas, independientemente de las
condiciones usadas para cristalizar, secar y conservar.
Se ha encontrado ahora que la formación de las
formas \alpha, \beta y \gamma depende de la presencia de agua
dentro del disolvente cristalino, de la temperatura a la que el
producto se cristaliza y de la cantidad de agua presente del
producto al final de la fase de secado.
La forma \gamma de rifaximina se ha
sintetizado después y es el objeto de la presente invención.
Además, se ha encontrado que la presencia de
agua en rifaximina en el estado sólido es reversible, de manera que
la absorción y/o cesión de agua puede tener lugar en condiciones
ambientales adecuadas. Por lo tanto, la rifaximina es susceptible
de transición de una forma a otra, también permaneciendo en el
estado sólido, sin la necesidad de que se disuelva y se cristalice.
Por ejemplo, el polimorfo \alpha, mediante la adición de agua
mediante hidratación hasta que se alcanza un contenido en agua de
4,5%, se convierte en el polimorfo \beta, que a su vez, perdiendo
agua mediante secado hasta que se alcanza un contenido inferior al
4,5%, se convierte en el polimorfismo \alpha.
Estos resultados tienen una importancia notable
ya que determinan las condiciones de la fabricación industrial de
algunas etapas que no se habían considerado previamente críticas
para la determinación del polimorfismo de un producto, como por
ejemplo el lavado de un producto de cristalización, o las
condiciones de conservación del producto final, o las
características del recipiente en el que se conserva el
producto.
La forma anteriormente mencionada \gamma, se
puede usar de manera ventajosa como producto puro y homogéneo en la
fabricación de preparaciones medicinales que contienen
rifaximina.
Como se ha indicado previamente, el
procedimiento de fabricación de rifaximina a partir de rifamicina O
desvelado y reivindicado en el documento EP 01611534 es deficiente
desde el punto de vista de la purificación e identificación del
producto obtenido. Muestra algunas limitaciones también desde el
punto de vista sintético como se considera, por ejemplo, los
tiempos muy largos de dirección, entre 16 y 72 horas, que es
inadecuado para uso industrial y además debido a que no proporciona
la reducción in situ de la rifaximina oxidada que se puede
formar dentro de la mezcla de reacción.
Por lo tanto, un objeto adicional de la presente
invención es un procedimiento mejorado para la fabricación
industrial de la forma \alpha de rifaximina, reivindicada en esta
memoria descriptiva como productos y utilizables como se ha
definido y los principios activos homogéneos en la fabricación de
las preparaciones medicinales que contienen tal principio
activo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha mencionado anteriormente, la forma
\gamma del antibiótico conocido como rifaximina (INN), los
procedimientos para su producción y el uso del mismo en la
fabricación de preparaciones medicinales para la administración
oral o tópica, son el objeto de la presente invención.
Una realización de la presente invención
comprende hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con
un exceso de
2-amino-4-metilpiridina,
preferiblemente a partir de 2,0 a 3,5 equivalentes molares en una
mezcla de disolventes hecha de agua y alcohol etílico en relaciones
volumétricas entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo entre 2
y 8 horas a una temperatura entre 40ºC y 60ºC.
Al final de la reacción la masa de reacción se
enfría hasta temperatura ambiente y se añade con una solución de
ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido
clorhídrico concentrado acuoso, con fuerte agitación, con el fin de
reducir la pequeña cantidad de rifaximina oxidada que se forma
durante la reacción. Finalmente el pH se lleva hasta
aproximadamente 2,0 mediante una adición posterior de una solución
acuosa concentrada de ácido clorhídrico, con el fin de retirar
mejor el exceso de
2-amino-4-metil-piridina
usada en la reacción. La suspensión se filtra y el sólido obtenido
se lava con la misma mezcla de disolvente alcohol/alcohol etílico
usada en la reacción. Tal producto semiacabado se llama
"rifaximina bruta".
La rifaximina bruta se puede someter
directamente a la etapa posterior de purificación. Como alternativa,
si el producto semiacabado se va a conservar durante un largo
tiempo, la rifaximina bruta se puede secar a vacío a una
temperatura menor que 65ºC durante un período de entre 6 y 24 horas,
tal producto semiacabado se llama "rifaximina bruta seca".
La rifaximina bruta así obtenida y/o rifaximina
bruta seca se purifican disolviéndolas en alcohol etílico a una
temperatura entre 45ºC y 65ºC y cristalizándolas mediante la adición
de agua, preferiblemente en cantidades en peso entre 15% y 70% con
respecto a la cantidad en peso del alcohol etílico usado para la
disolución, y manteniendo la suspensión obtenida a una temperatura
entre 50ºC y 0ºC con agitación durante un período de entre 4 y 36
horas.
La suspensión se filtra y el sólido obtenido se
lava con agua y se seca a vacío o a presión normal, con o sin un
agente secante, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC
durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas.
El logro de la forma \gamma depende de las
condiciones elegidas para la cristalización. En particular, la
composición de la mezcla de disolventes en la que se lleva a cabo la
cristalización, la temperatura a la que la mezcla de reacción se
mantiene después de la cristalización y el período de tiempo al que
se mantiene esa temperatura, se ha probado que es crítico.
De forma más precisa, la rifaximina \gamma se
obtiene cuando la solución se lleva a una temperatura entre 28ºC y
32ºC con el fin de provocar el comienzo de la precipitación y la
suspensión obtenida se enfría adicionalmente a 0ºC y se mantiene a
esta temperatura durante un periodo de tiempo entre 6 y 24
horas.
La suspensión se filtra, el sólido se lava con
agua desmineralizada y se seca hasta que se alcanza un contenido en
agua entre 1,0% y 2,0%.
La producción de rifaximina \alpha o de
rifaximina \beta durante el secado depende de la cantidad de agua
que queda al final, mayor o menor que 4,5%, y no de las condiciones
experimentales de presión y temperatura a la que este límite
crítico de porcentaje de agua se logra. De hecho, las dos formas
polimorfas, con mayor o menor cantidad de agua, se puede obtener
secando a vacío o a presión atmosférica, a temperatura ambiente o a
altas temperaturas, en presencia o en ausencia de agentes de secado,
con la condición de que el secado se lleve a cabo durante la
cantidad de tiempo necesaria de manera que se logre el porcentaje de
agua característico para la forma polimorfa.
La forma polimorfa \beta se obtiene cuando el
secado del producto, cristalizado y lavado con agua, se detiene a
valores de agua superiores a 4,5%, como se miden por medio del
procedimiento de Kart Fisher, preferiblemente entre 5,0% y 6,0%. La
forma \gamma es higroscópica, absorbe agua de una forma reversible
en la presencia de condiciones adecuadas de presión y humedad en el
entorno ambiental y es susceptible de transformación de una forma a
otra.
Otro tipo de transformación ocurre entre la
forma \gamma y las formas \alpha y \beta. Tiene lugar
dependiendo de las temperaturas mantenidas durante la precipitación
de rifaximina.
En particular la forma \gamma cambia a las
formas \alpha o \beta manteniendo una suspensión de la forma
\gamma de la rifaximina en una mezcla disolvente de alcohol
etílico/agua 7:3 (V/V) a una temperatura entre 38ºC y 50ºC con
agitación fuerte durante un periodo de tiempo prolongado,
preferiblemente entre 6 y 36 horas.
Las rifaximinas \alpha y \beta pueden
cambiarse a rifaximina \gamma disolviéndolas en alcohol etílico y
después tratando la solución resultante como se describe previamente
para la preparación de la forma \gamma.
Estas transiciones de una forma a otra son muy
importantes en el ámbito de la presente invención, debido a que
pueden ser un procedimiento alternativo de fabricación para obtener
la forma deseada para la producción de las preparaciones
medicinales.
El procedimiento para conseguir la forma
\gamma partiendo de rifaximina \alpha o \beta comprende
disolver la forma \alpha o \beta en alcohol etílico con
agitación, a una temperatura entre 50ºC y 60ºC, añadiendo agua
desmineralizada hasta que se alcanza una razón volumétrica de
alcohol etílico/agua de 7:3, enfriando la solución bajo agitación
fuerte a 30ºC, enfriando el precipitado abundante a 0ºC y
manteniendo la suspensión bajo agitación a 0ºC durante un periodo
de tiempo entre 6 y 24 horas. La suspensión se filtró después, el
sólido se lavó con agua y se secó hasta que se alcanzó un porcentaje
de agua menor que el 2,0%, obteniendo de este modo rifaximina
\gamma.
A partir de la descripción anterior, está claro
que durante la fase de conservación del producto particular se
tiene que tener cuidado de manera que las condiciones ambientales no
cambien el contenido en agua del producto. Esto se puede lograr
conservando el producto en ambientes que tengan humedad controlada o
en recipientes cerrados que no permiten un cambio significativo de
agua con el entorno ambiental exterior.
El polimorfo llamado rifaximina \gamma se
caracteriza por un difractograma de rayos X en polvo mucho más
pobre debido a la pobre cristalinidad; los picos significativos
están en los valores de los ángulos de difracción 2\theta de
5,0º; 7,1º; 8,4º como se informa en la figura 3.
Los difractogramas se han llevado a cabo por
medio del instrumento X'Pert de Phillips dotado con geometría Bragg
- Brentano y en las condiciones de trabajo siguientes:
Tubo de rayos X: Cobre
Radiación usada: K (\alpha1), K
(\alpha2)
Tensión y corriente del generador: KV 40, mA
40
Monocromador: Grafito
Tamaño del paso: 0,02
Tiempo por paso: 1,25 segundos
Valor 2\theta angular de partida y final: 3,0º
\div 30,0º
La evaluación del contenido de agua presente en
las muestras analizadas se ha llevado a cabo siempre mediante el
procedimiento de Karl Fisher.
La forma \gamma se puede usar de manera
ventajosa en la producción de preparaciones medicinales que tienen
actividad antibiótica, que contiene rifaximina, tanto para uso oral
como tópico. La dosificación está en general entre 10 mg y 10 g,
preferiblemente 20 mg a 5 g por día por adulto. Si la rifaximina
\gamma se combina con otros antibióticos conocidos tales como
eritromicina, fluoroquinolonas, vancomicina, tetraciclinas,
trimetoprim, ácido fusídico, isoniazida, fosfomicina, ciofazmin,
dapsona, o aminosida, la dosificación de rifaximina se puede
ajustar de manera adecuada.
Las preparaciones medicinales para uso oral
contienen rifaximina \gamma junto con los excipientes usuales
como agentes de dilución como manitol, lactosa y sorbitol; agentes
aglutinantes como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de
celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona; agentes
lubricantes como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados,
polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal; agentes disgregantes
como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros
reticulados; agentes colorantes, aromatizantes y edulcorantes.
Todas las preparaciones sólidas que se pueden
administrar por vía oral se pueden usar en el ámbito de la presente
invención, por ejemplo comprimidos revestidos y sin revestir,
cápsulas hechas de gelatina blanda y dura, píldoras revestidas de
azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes
sellados.
Las preparaciones medicinales para uso tópico
contienen rifaximina \alpha junto con los excipientes usuales
como vaselina, cera blanca, lanolina y los derivados de los mismos,
alcohol estearílico, proipilenglicol, lauril sulfato sódico, éteres
de alcoholes grasos de polioxietilenos, ésteres de los ácidos grasos
de polioxietilenos, monoestearato de sorbitán, monoestearato de
glicerilo, monoestearato de propilenoglicol, polietilenoglicoles,
metilcelulosa, hidroximetilpropilcelulosa, carboximetilcelulosa de
sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de
sodio.
Todas las preparaciones tópicas se pueden usar
en el ámbito de la presente invención, por ejemplo los ungüentos,
las pomadas, las cremas, los ges y las lociones.
La invención se ilustra en esta memoria
descriptiva más adelante mediante algunos ejemplos que no están
concebidos para que limiten la invención. Los resultados muestran
que las formas \alpha, \beta y \gamma se pueden obtener
manipulando las condiciones anteriormente mencionadas de
cristalización y secado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
En un matraz de tres bocas equipado con agitador
mecánico, termómetro y condensador de reflujo, se cargan 120 ml de
agua desmineralizada, 96 ml de alcohol etílico, 63,5 g de rifamicina
O y 27,2 g de
2-amino-4-metilpiridina
sucesivamente a temperatura ambiente. Después de cargar, la masa se
calienta a 47 \pm 3ºC, se mantiene en agitación a esta
temperatura durante 5 horas, después se enfría hasta 20 \pm 3ºC y,
durante 30 minutos, se añade con una mezcla, preparada
separadamente, hecha de 9 ml de agua desmineralizada, 12,6 ml de
alcohol etílico, 1,68 g de ácido ascórbico y 9,28 g de ácido
clorhídrico concentrado acuoso. Al final de la adición, la masa se
mantiene en agitación durante 30 minutos a una temperatura interna
de 20 \pm 3ºC y después, a la misma temperatura, 7,72 g de ácido
clorhídrico concentrado se añaden a gotas hasta un pH igual a
2,0.
Al final de la adición, la masa se mantiene en
agitación, siempre a una temperatura interna de 20ºC, durante 30
minutos, después el precipitado se filtra y se lava mediante una
mezcla hecha de 32 ml de agua desmineralizada y 25 ml de alcohol
etílico. La "rifaximina bruta" así obtenida (89,2 g) se seca a
vacío a temperatura ambiente durante 12 horas obteniendo 64,4 g de
"rifaximina bruta seca".
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
Se cargan 163 ml de alcohol etílico y 62,2
gramos de rifaximina bruta seca a temperatura ambiente en un matraz
de tres bocas equipado con agitador mecánico, termómetro y
condensador de reflujo. La suspensión se calienta a 57 \pm 3ºC
hasta la disolución completa del sólido y a esta temperatura se
añaden 70 ml de agua desmineralizada durante 30 minutos. Después
del final de la adición la temperatura se lleva hasta 30ºC en 40
minutos y se mantiene a este valor hasta la cristalización
completa, después la temperatura se baja adicionalmente a 0ºC
durante 2 horas y se mantiene a este valor durante 6 horas. La
suspensión se filtra después y el sólido se lava con 180 ml de agua
desmineralizada.
Después de secar a vacío a temperatura ambiente
hasta un peso constante, se obtuvieron 52,7 g de rifaximina
\gamma que muestran un contenido en agua igual al 1,5%.
La forma \gamma se caracteriza a partir de un
difractograma de rayos X en polvo que muestra picos significativos
a ángulos de difracción 2\theta de 5,0º; 7,1º; 8,4º.
\newpage
Ejemplo
3
Se cargan 15 gramos de rifaximina en forma
\alpha y 52,4 ml de alcohol etílico en un matraz de tres bocas de
250 ml equipado con condensador de reflujo, termómetro y agitador
mecánico; la suspensión se calienta bajo agitación a la temperatura
de 50ºC hasta la disolución completa del sólido.
La solución límpida se añade con 22,5 ml de agua
durante 30 minutos bajo agitación, se enfría a 30ºC y se mantiene a
esta temperatura durante 30 minutos. La suspensión formada se enfría
a 0ºC bajo agitación fuerte y se mantiene a esta temperatura
durante 6 horas. Se toma una parte de la suspensión después de este
periodo de tiempo, se filtra, se lava con agua desmineralizada y se
seca bajo vacío a 30ºC hasta peso constante.
El producto así obtenido, 3,7 g, muestra un
difractograma consistente con aquel de la forma \gamma y un
contenido de agua igual al 1,7%.
La parte restante de la suspensión se mantiene a
0ºC durante 18 horas adicionales bajo agitación fuerte y después se
filtra, se lava con agua desmineralizada y se seca a 30ºC bajo vacío
hasta peso constante. Se obtienen 9 gramos de producto mostrando un
difractograma consistente con aquel de la forma \gamma y un
contenido en agua igual al 1,6%.
Claims (11)
1. Una rifaximina \gamma purificada, un
polimorfo del antibiótico rifaximina en el que dicha rifaximina
\gamma tiene un contenido de agua entre 1,0% y 2,0% y produce un
difractograma de rayos X de polvo que muestra un perfil sobre todo
amorfo y pocos picos significativos a valores de ángulos de
difracción 2\theta de 5,0º; 7,1º; 8,4º.
2. Un procedimiento para la producción de
rifaximina \gamma, que comprende:
- hacer reaccionar un equivalente molar de rifamicina O con un exceso de 2-amino-4-metilpiridina en una mezcla de disolventes de agua y alcohol etílico en una relación volumétrica entre 1:1 y 2:1, durante un período de tiempo entre 2 y 8 horas, a una temperatura entre 40ºC y 60ºC,
- tratar la masa de reacción a temperatura ambiente con una solución de ácido ascórbico en una mezcla de agua, alcohol etílico y ácido clorhídrico acuoso concentrado,
- ajustar el pH de la masa de reacción hasta pH 2,0 con una solución acuosa concentrada de ácido clorhídrico,
- filtrar la suspensión,
- lavar cualquier sólido resultante con la mezcla de disolventes agua/alcohol etílico para obtener rifaximina bruta,
- purificar la rifaximina bruta disolviéndola en alcohol etílico a una temperatura entre 45ºC y 65ºC,
- precipitar la rifaximina bruta añadiendo agua y reducir la temperatura de la suspensión entre 0ºC y 50ºC con agitación durante un período de tiempo entre 4 y 36 horas.
- filtrar la suspensión,
- lavar el sólido resultante con agua, y
- secar a vacío o en condiciones de presión normal, con o sin un agente secante, a una temperatura entre temperatura ambiente y 105ºC, durante un período de tiempo entre 2 y 72 horas.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha
2-amino-4-metilpiridina
está entre 2,0 y 3,5 equivalentes molares.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que dicha agua añadida para precipitar la
rifaximina bruta está en una cantidad en peso entre 15% y 70% con
respecto a la cantidad de peso de alcohol etílico para la
disolución.
5. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2 para la producción de rifaximina \gamma, en el
que después de la adición de agua a la rifaximina bruta, la
temperatura se reduce hasta un valor entre 28ºC y 32ºC con el fin
de provocar el comienzo de cristalización,
- enfriar la suspensión hasta 0ºC durante un período de tiempo entre 6 y 24 horas,
- filtrar la suspensión, lavar el sólido resultante con agua, y
- secar el sólido lavado hasta que se alcanza un contenido en agua entre 1,0% y 2,0%.
6. Un procedimiento para la producción de
rifaximina \gamma, que comprende:
- disolver la rifaximina \alpha o \beta en alcohol etílico a una temperatura entre 50ºC y 60ºC,
- añadir agua desmineralizada hasta que se alcanza una razón volumétrica de alcohol etílico/agua igual a 7:3,
- enfriar la suspensión a 30ºC bajo agitación fuerte,
- enfriar adicionalmente la suspensión resultante a 0ºC durante un periodo de tiempo entre 6 y 24 horas,
- filtrar dicha suspensión,
- lavar el sólido resultante con agua, y
- secar el sólido hasta que se alcanza un contenido en agua menor de 2,0%.
7. Una composición que comprende una cantidad
predeterminada de rifaximina \gamma en combinación con excipientes
adecuados para la administración oral.
8. La composición de acuerdo con la
reivindicación 7, en la que dichos excipientes son adecuados para la
producción de comprimidos revestidos y sin revestir, cápsulas de
gelatina dura y blanda, píldoras revestidas de azúcar, pastillas,
hojas de oblea, gránulos y/o polvos.
9. Una composición que comprende una cantidad
predeterminada de rifaximina \gamma en combinación con excipientes
adecuados para la administración tópica.
10. La composición de acuerdo con la
reivindicación 9, en la que dichos excipientes son adecuados para la
producción de ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
11. Una composición que comprende la rifaximina
\gamma de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con
excipientes farmacéuticamente aceptables.
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