CN102015725B - 利福昔明的多种形式及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及利福昔明多晶型、盐、水合物和无定形形式，涉及它们在药物制备中的应用以及涉及利用它们的治疗方法。

Description

利福昔明的多种形式及其用途
相关申请 
本发明要求2008年2月25日递交的申请号为61/031,329的美国临时申请的优先权，其全部内容清楚地纳入本文中作为参考。 
背景技术
利福昔明(Rifaximin)(INN；参见The Merck Index，XIII Ed.，8304)是一种属于利福霉素类(如吡啶并咪唑利福霉素)的抗生素。利福昔明具有广谱抗菌的活性，例如，其在胃肠道内可抵御导致感染性腹泻、肠易激综合征、小肠细菌过度生长、克罗恩病(Crohn’s disease)和/或胰腺功能不全的局部的胃肠细菌。据报道，由于其化学和物理特征，利福昔明的特征很难被全身吸收(Descombe J.J.等人 Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administrationin healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。 
意大利专利IT 1154655和欧洲专利EP 0161534都描述了利福昔明，两篇专利都以全文纳入本文中作为参考。EP 0161534揭示了一种利用利福霉素O(The Merck Index，XIII Ed.，8301)作为起始物料制备利福昔明的方法，美国专利7,045,620B1和PCT公开文本WO 2006/094662A1也公开了利福昔明的多晶型形式。 
利福昔明已被批准用于治疗大肠杆菌的非侵入性菌株、不能透过胃肠黏膜并因此仍然与胃肠液接触的微生物引起的疾病。 
发明内容
本文记述的是以前未记载的利福昔明的多晶和无定形形式。本文描述了利福昔明的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、形ι式和无定形的形式。 
本文还描述了利福昔明的多晶型形式，包括β-1、β-2和ε-干燥的形式。 
本文所述的是一种新型的独特的利福昔明甲磺酸盐形式。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.6(双峰)和9.5度处；或者处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.3和8.2度处；或者处于2-θ角度为7.6(双峰)、8.6和10.5度处；或者处于2-θ角度为8.2、8.6和9.5度处；或 者处于2-θ角度为10.2(三峰)、12.6(五峰)和13.2(双峰)度处；或者处于2-θ角度为7.3、10.5和12.9(双峰)度处；或者处于2-θ角度为7.3、7.6(双峰)、8.2和8.6度处；或者处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.3、7.6(双峰)、9.5和10.5度处；或者处于2-θ角度为8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)和10.5度处；或者处于2-θ角度为8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5和11.2(双峰)度处；或者处于2-θ角度为4.7(双峰)、6.3、6.4、7.3、7.6(双峰)，、8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2(双峰)、11.9(双峰)、12.2(弱)、12.6(五峰)、12.9(双峰)和13.2(双峰)度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.6(双峰)和9.5度处；或处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.3和8.2度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为7.6(双峰)、8.6和10.5度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为8.2、8.6和9.5度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为10.2(三峰)、12.6(五峰)和13.2(双峰)度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为7.3、10.5和12.9(双峰)度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为7.3、7.6(双峰)、8.2和8.6度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为4.7(双峰)、7.3、7.6(双峰)、9.5和10.5度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)和10.5度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征 峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5和11.2(双峰)度处。 
根据一个方面，多晶型的ζ形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为4.7(双峰)，、6.3、6.4、7.3、7.6(双峰)、8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2(双峰)、11.9(双峰)、12.2(弱)、12.6(五峰)、12.9(双峰)和13.2(双峰)度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.3和7.5度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.3和7.9度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.3和8.8度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.3和12.7度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.5和8.8度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.5和7.9度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1和7.3度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1和7.9度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1和12.7度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1和7.5度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1和8.8度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7度处；或者处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.3和7.5度处；或者处于2-θ角度为7.9度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.3和8.8度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.3和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.5和8.8度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为6.1、7.5和7.9度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1和7.3度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ 度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1和7.9度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1和12.7度数。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1和7.5度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1和8.8度处；或者处于2-θ角度为6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，η形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1；或者12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1；或者5.9±0.1、7.9±0.1、12.7±0.1；或者5.9±0.1、9.0±0.1、12.7±0.1；或者5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1；或者5.9±0.1、7.9±0.1、14.9±0.1；或者9.0±0.1、12.7±0.1、14.9±0.1；或者5.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、14.9±0.1；或者5.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、12.7±0.1；或者5.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.4±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰 以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于7.4±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于20.0±0.1、20.9±0.1和23.4±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于7.4±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、23.4±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1、23.4±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、9.4±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1、23.4±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1；或者5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1；或者7.4±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、23.4±0.1；或者20.0±0.1、20.9±0.1、23.4±0.1；或者5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1、23.4±0.1；或者5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.4±0.1；或者7.4±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1；或者5.9±0.1、7.4±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、9.4±0.1、12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1、20.0±0.1、20.9±0.1、23.4±0.1度处。 
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根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于12.7±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.9±0.1、12.7±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、9.0±0.1、12.7±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、13.9±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.9±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于9.0±0.1、12.7±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、14.9±0.1度处。 
根据一个方面，多晶型ι形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于.9±0.1、7.9±0.1、9.0±0.1、12.7±0.1度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、8.46±0.10、10.95±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、8.46±0.10；或5.34±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10；或7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10；或16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、19.29±0.10、22.77± 0.10；或16.23±0.10、17.70±0.10、19.29±0.10、22.77±0.10；或5.34±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、19.29±0.10、22.77±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10；或5.34±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10；或5.34±0.10；8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10；或6.93±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10；或10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10；或6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、17.94±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10；或5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、22.77±0.10、24.81±0.10、27.81±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(θ误差为+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于6.93±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、.29±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于6.93±0.10、7.41±0.10、 8.46±0.10度处。 
根据一个方面，甲利福昔明磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、17.94±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、.29±0.10、22.77±0.10、24.81±0.10、27.81±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、8.46±0.10、10.95±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、8.46±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、19.29±0.10、22.77±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于16.23±0.10、17.70±0.10、19.29±0.10、22.77±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10度处。 
根据一个方面，利福昔明甲磺酸盐形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于5.34±0.10、6.93±0.10、7.41±0.10、8.46±0.10、10.62±0.10、10.95±0.10、16.23±0.10、17.70±0.10、17.94±0.10、19.29±0.10、22.77±0.10度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为7.3(近似于衍射晕的最大值)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处；或者5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处；或者5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)度处；或者5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处；或5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)、15.8(近似于衍射晕的最大值)度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为7.3(近似于衍射晕的最大值)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处。 
根据一个方面，多晶无定形的形式示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数(+/-0.20度θ)进行表示，该度数处于2-θ角度为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)，、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度处。 
在一个实施方式中，在100℃下，所述无定形的热重分析(TGA)表明有1.5％的重量损失。 
在一个实施方式中，多晶型在78℃下经差示扫描量热表明有较多的吸热，而203℃下则吸热较少。 
在一个实施方式中，多晶无定形形式经调制差示扫描量热(MDSC)表明玻璃化转变开始的温度约为199℃。 
在一个实施方式中，利福昔明的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形形式都含有少于5％(重量比)的总杂质。 
在一个实施方式中，利福昔明的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形形式的纯度至少为50％，或至少为75％，或至少为80％，或至少为90％，或至少为95％，或至少为98％。 
根据一个实施方式，药物组合物包括一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形形式，以及药学上可接受的载体。 
在一个实施方式中，药物组合物进一步包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。该赋形剂可以是稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、或甜味剂中的一种或多种。 
根据一个实施方式，药物组合物可以制成包衣或未包衣的片剂、硬或软的明胶胶囊、糖衣丸、含片、晶圆片、密封包装的小丸或粉末。在相关的实施方式中，药物组合物也可以制成局部使用的形式。 
根据另一方面，本发明提供一种治疗、预防或减轻与肠相关的疾病的方法，该方法包括给予有需要的患者有效量的一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形形式。 
在一个实施方式中，患者患有至少一种选自以下的与肠相关的疾病：肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、小肠炎和结肠炎。 
在一个方面，本发明提供一种制备利福昔明ζ形式方法，该方法包括在环境温度下，制成初始的利福昔明α-干燥形式的乙醇(EtOH)浆液，并从浆液中结晶利福昔明。在一个实施方式中，该方法进一步包括在结晶之前骤冷浆液。 
在另一个实施方式中，乙醇浆液包括乙醇与水的比例在1与0.02-0.45之间的乙醇/水浆液。 
根据一个方面，本发明提供包括加湿形式ζ的多晶型ζ和γ混合物的制备方法。 
根据一个方面，本发明提供包括干燥形式ζ的利福昔明η形式的制备方法。 
根据一个方面，本发明提供包括利福昔明的碾磨形式γ或γ形式和η形式的混合物的无定形利福昔明的制备方法。 
根据一个方面，本发明提供包括从含有庚烷的乙酸乙酯中快速沉淀的无定形利福昔明的制备方法。 
在一个实施方式中，该方法进一步包括碾磨所产生的无定形利福昔明。根据一个方面，本发明提供无定形利福昔明的制备方法，其包括以对二 烷∶水＝1∶1进行冻干，再从丙酮中快速蒸发。 
在一个实施方式中，该方法进一步包括碾磨制成的无定形利福昔明。 
根据一个方面，本发明提供包括无定形利福昔明的制备方法，包括从丙酮中进行沉淀。 
在一个实施方式中，该方法进一步包括碾磨制成的无定形利福昔明。 
根据一个方面，本发明提供β-2的制备方法，其包括在乙醇/水(1/1)中沉淀α-干燥的形式。 
根据一个方面，本发明提供通过以表15中所示的方式沉淀初始的利福昔明形式以制备ζ以及ζ和γ的混合物的方法。 
根据一个方面，本发明提供γ形式的混合物的制备方法，其包括但不限于γ形式与η形式的混合物，以及γ形式与ζ形式的混合物，其中所述的方法包括以表14中所示的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供γ-1(ζ)形式的混合物的制备方法，这些形式包括但不限于γ-1(ζ)形式与β形式的混合物，其中所述的方法包括以表13中所示的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明β、α形式以及利福昔明α和β形式混合物的制备方法，包括以表10和11中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明ε-干燥形式的制备方法，其包括以表 16中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明η形式以及利福昔明η和γ形式混合物的制备方法，包括以表17中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供无定形的利福昔明的制备方法，其包括以表18中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明ζ形式、β-1形式、β-2形式、α和β形式的混合物以及ζ-1形式的制备方法，其包括以表19中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明α-干燥的形式、α形式、ε-干燥的形式、η形式、ε-干燥的形式、ζ形式、γ形式、无定形、γ-1(ζ)和β形式的混合物、ζ和γ形式的混合物以及γ和η形式的混合物的制备方法，其包括以表20-22中所述的方式沉淀初始形式。 
根据一个方面，本发明提供利福昔明甲磺酸盐形式的制备方法，其包括表26中所述的条件。 
根据一个方面，本发明提供ι形式的制备方法，其包括表27中所述的条件。 
根据一个方面，本发明提供治疗患者的肠道疾病的试剂盒，其包括一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形形式以及使用说明。 
根据一个方面，本发明提供包装的组合物，其包括治疗有效量的利福昔明一种或多种ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形以及药学上可接受的载体或稀释剂，其中组合物被制成用于治疗患有或易感染肠道疾病的患者，且还一起包装有治疗患有或易感染肠道疾病的患者的使用说明。 
在一个方面，制成的药物组合物包括一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形以及药学上可接受的载体。 
在一个实施方式中，所述药物组合物进一步包括赋形剂。 
根据另一实施方式，所述赋形剂是稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂、或甜味剂中的一种或多种。 
在另一实施方式中，配制所述组合物以选择以下形式：包衣或未包衣的片剂、硬或软的明胶胶囊、糖衣丸、锭剂、糯米纸片、密封包装的小丸或粉末。 
在一个实施方式中，所述药物组合物制成局部使用的形式。 
根据一方面，本发明提供一种治疗、预防或减轻与肠道相关的疾病的方法，包括给予有需要的患者的病毒感染的细胞一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形。 
根据另一实施方式，其中肠道相关的疾病是肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全或结肠炎之一种或多种。 
根据一个方面，本发明提供评价患者肠道相关的疾病的治疗效果，监测接受肠道疾病治疗的患者的进展，或者选择患者进行肠道疾病治疗的方法，该方法包括： 
确定细菌过度生长的预先治疗的水平； 
给予患者治疗有效量的一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形；并在用一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形进行初期阶段的治疗之后，确定细菌过度生长的治疗后的水平。 
在一个实施方式中，细菌过度生长的水平的调节表示治疗的效果。 
在另一实施方式中，细菌过度生长的降低表示治疗是有效的。 
在另一实施方式中，细菌过度生长的水平的调节表示患者有可能对治疗有较好的临床反应。 
根据一个方面，本发明提供治疗患者的肠道疾病的试剂盒，其包括一个或多个使用步骤。 
根据一个方面，本发明还提供包装的组合物，其包括治疗有效量的利福昔明一种或多种ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形以及药学上可接受的载体或稀释剂，其中所述组合物制成用于治疗患有或易感染肠道疾病的患者，且还包装有治疗患有或易感染肠道疾病的患者的使用说明。 
本发明提供ζ形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供η形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供α-干燥的形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供ι形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供一种或多种无定形的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供β-1形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供β-2形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供ε-干燥的形式的利福昔明作为药物的用途。 
本发明还提供甲磺酸盐形式的利福昔明作为药物的用途。 
根据另一方面，本发明提供一种或多种利福昔明ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐形式或无定形的制备方法。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图1的XRPD图案的γ-1(ζ)形式。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图2的XRPD图案的ζ形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图3的XRPD图案的η形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图4的XRPD图案的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图5的TGA和DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图8的XRPD图案的ζ形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图9的XRPD图案的η形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图10的XRPD图案的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图11的XRPD图案的ι形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图15的XRPD图案的甲磺酸盐形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图20的DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图21的循环DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图22的TG的无定形的 利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图24的循环DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图25的TG的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图27的循环DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图28的TG的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图29的调制的DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图30的调制的DSC的无定形的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上上类似于图31的热数据的ι形式。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上上类似于图34的质子核磁共振光谱的ι形式。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上上类似于图37的TGA和/或DSC的α-干燥的形式。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图38的XRPD图案的β-1形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图38的XRPD图案的β-2形式的利福昔明。 
根据另一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图39的TGA和/或DSC的β-2形式的利福昔明。 
根据又一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图40的TGA和/或DSC的ε-干燥的形式。 
根据再一方面，本发明提供的是包含基本上类似于图41的XRPD图案的ε-干燥的形式。 
其它的实施方式和方面将在下文揭示。 
附图说明
图1为γ-1(ζ)形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图2为ζ形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图3为η形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图4为无定形的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图5所示为无定形的利福昔明的示范性的TGA和DSC。 
图6所示为无定形的利福昔明的示范性的MDSC。 
图7所示为β-2形式的利福昔明的TGA和DSC的结果。 
图8为ζ形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图9为η形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图10所示为无定形的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图11所示为ι形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图12所示为减去背景之后，Iota形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图13所示为观察到的Iota形式的利福昔明的峰值的清单；需要注意的是峰值标签的意思只是有助于查看；参考图14的准确的2θ位置。 
图14A所示为Iota形式的利福昔明的峰值，14B所示为Iota形式的利福昔明的主峰。 
图15所示为甲磺酸盐形式的利福昔明的XRPD图案。 
图16所示为减去背景之后，甲磺酸盐形式的利福昔明的示范性的XRPD图案。 
图17所示为观察到的甲磺酸盐形式的利福昔明的峰值的清单；需要注意的是，图中的峰值标签的意思只是有助于查看；参考图18的准确的2θ位置。 
图18A所示为甲磺酸盐形式的利福昔明的峰值，18B所示为甲磺酸盐形式的利福昔明的主峰。 
图19所示为试验得出的无定形的利福昔明的示范性的XRPD叠加图。 
图20所示为无定形的利福昔明的示范性的DSC(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)。 
图21所示为无定形的利福昔明的循环的DSC的示范性结果(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)。 
图22所示为无定形的利福昔明的TG的示范性结果(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)。 
图23所示为无定形(上到下)：无定形(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)和可能是无定形的利福昔明的示范性的XRPD叠加图。 
图24所示为无定形的利福昔明的示范性的循环DSC的结果(在对二 烷∶水＝1∶1中冻干)。 
图25所示为无定形的利福昔明的示范性的TG的结果(对二 烷∶水＝1∶1中冻干)。 
图26所示为无定形(上到下)：无定形(对二 烷∶水＝1∶1中冻干)和可能是无定形的利福昔明的示范性的XRPD图。 
图27所示为无定形的利福昔明的示范性的循环DSC结果(从丙酮中快速蒸发)。 
图28所示为无定形的利福昔明的示范性的TG结果(从丙酮中快速蒸发)。 
图29所示为无定形的利福昔明的示范性的调制DSC的结果(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)。 
图30所示为无定形的利福昔明的示范性的调制DSC的结果(用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀)。 
图31所示为ι形式的利福昔明的热数据的示范性结果。 
图32A和32B所示为ι形式的利福昔明用温台显微镜检测的实验性结果。 
图33所示为ι形式的利福昔明的FT-IR光谱结果。 
图34A-E为ι形式的利福昔明的质子核磁共振光谱的结果。 
图35所示为以下形式的利福昔明的FT-IR光谱的示范性的叠加图(范围从3730-2663cm-1)，其中，第一条是α形式；第二条是α-干燥的形式；第三条是β形式；第四条是γ形式；第五条是δ形式；第六条是ε形式；以及第七条是无定形的形式。 
图36所示为α-干燥的形式(上)，α形式(中)，α形式对照(下)的利福昔明的示范性的XRPD图案的对比图。 
图37所示为α-干燥的形式的利福昔明的TGA和DSC的示范性的结果。 
图38所示为β-1、β-2、β和对照β形式的利福昔明的XRPD图案对比图：(从上到下)第一-β-1形式的利福昔明；第二-β-2形式的利福昔明；第三-β形式的利福昔明；以及第四-对照β形式的利福昔明(美国专利申请：US2005/0272754A1)。 
图39所示为β-2形式的利福昔明的TGA和DSC的示范性的结果。 
图40所示为ε-干燥的形式的利福昔明的TGA和DSC的结果。 
图41所示为ε-干燥的形式利福昔明的XRPD图案与对照ε图案的对比图：(从上到下)第一-ε-干燥的形式；第二-ε形式；以及第三-对照ε形式；2005年 3月3日提交的欧洲专利申请No.05 004 695.2。 
具体实施方式
本发明的实施方式涉及的利福昔明的新的多晶型形式的揭示以及这些形式作为抗生素的用途。在一个实施方式中，解释了称作ζ形式(图1、2和8)、η形式(图3和9)、α-干燥的形式(图35-37)、ι形式(图11-14、31-34)，β-1形式(图38)、β-2形式(图7、38和39)、ε-干燥的形式(图40和41)、甲磺酸盐形式(图15-18)或无定形形式(图4-6、10、19-30和35)的利福昔明(INN)的抗生素在制备用于口服或局部使用的药物制剂的用途。本发明的实施方式还涉及将这些药物给予需要使用这些抗生素治疗的患者。 
利福昔明是利福霉素类抗生素的化合物。利福昔明具有式I的结构： 
表1部分利福昔明的形式的小结 
a.水合物是通过单晶数据确定或基于分析的特定样品(在括号内)的TGA重重损失粗略估计得到的。由于单晶结构表明水存在于层中，故可变量的水可存在于相同的晶型中。中间期通过XRPD图案确定。 
b.通过单晶数据或经TGA重量损失估计得出每摩尔利福昔明中的水的摩尔数。 
c.将样品暴露于特定的RH条件下，之后固体形式发生变化，am＝无定形 
d.该样品在20％RH下进行研究。 
e.在40℃下，将该样品暴露于75％RH下，持续1天。 
在本文中，“利福昔明的ζ形式”、“ζ形式”、“ζ形式的利福昔明”、“多晶型ζ”以及“利福昔明的ζ”可以互相换用，以表示通过以下方式进一步描述的多晶型形式的利福昔明，例如，X射线衍射图的一个或多个峰值，差示扫描量热数据(图1和2)。ζ形式包括在以下的2-θ角度处的X射线粉末衍射图案的峰值位置，其中，2-θ角度约为4.7(双峰)、7.6(双峰)和9.5度；或约为4.7(双峰)、7.3和8.2度；或约为7.6(双峰)、8.6和10.5度；或约为8.2、8.6和9.5度；或约为10.2(三峰)、12.6(五峰)和13.2(双峰)度；或约为7.3、10.5和12.9(双峰)度；或约为7.3、7.6(双峰)、8.2、8.6度；或约为4.7(双峰)、7.3、7.6(双峰)、9.5和10.5度；或约为8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)和10.5度；或约为8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5和11.2(双峰)度；或约为4.7(双峰)、6.3、6.4、7.3、7.6(双峰)、8.2、8.6、9.5、10.2(三峰)、10.5、11.2(双峰)、11.9(双峰)、12.2(弱)、12.6(五峰)、12.9(双峰)、13.2(双峰)度。ζ形式可以通过一个 或多个这些参数和/或一个或多个峰值或范围内的点进行识别和表征。 
本文所使用的“利福昔明形式η”、“η形式”、“多晶型η”、“η形式的利福昔明”以及“利福昔明η”是相互换用的，以表示通过以下方式作进一步描述的多晶型形式的利福昔明，例如通过一个或多个X射线衍射图的峰值(图3)，以及这些形式的利福昔明的制备方法。η形式包括在以下的2-θ角度处的X射线粉末衍射图案的峰值位置，其中，2-θ角度约为6.1、7.3和7.5度；或6.1、7.3和7.9度；或6.1、7.3和8.8度；或6.1、7.3和12.7度；或6.1、7.5和8.8度；或6.1、7.5和7.9度；或5.3、6.1和7.3度；或5.3、6.1和7.9度；或5.3、6.1和12.7度；或5.3、6.1和7.5度；或5.3、6.1和8.8度；或6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度；或5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度；或5.3、6.1、7.3、7.9、8.8和12.7度；或5.3、6.1、7.3、7.5、8.8和12.7度；或5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8和12.7度。η形式可通过一个或多个这些参数和/或一个或多个峰值或范围内的点进行识别和表征。 
本文使用的“利福昔明形式ι”、“ι形式”、“多晶型ι”、“ι形式的利福昔明”以及“利福昔明ι”是相互换用的，以表示通过以下方式作进一步描述的多晶型形式的利福昔明，例如，X射线图的一个或多个峰值、NMR、热数据或温台显微镜(图11-14和31-34)以及这些形式的利福昔明的制备方法。ι形式包括上述的X射线粉末衍射图案峰值的位置。ι形式可通过一个或多个这些参数和/或一个或多个峰值或范围内的点进行识别和表征。 
本文所使用的“利福昔明的甲磺酸盐形式”、“甲磺酸盐形式”、“多晶型甲磺酸盐形式”以及“甲磺酸盐形式的利福昔明”是相互换用的，以表示通过以下方式作进一步描述的多晶型形式的利福昔明，例如，X射线图的一个或多个峰值(图15-18)以及这些形式的制备方法。甲磺酸盐形式包括上述的X射线粉末衍射图案峰值的位置。甲磺酸盐形式可通过一个或多个这些参数和/或一个或多个峰值或范围内的点进行识别和表征。 
本文所使用的“利福昔明的无定形形式”、“无定形形式”以及“无定形的利福昔明”是相互换用的，以表示通过以下方式作进一步描述的由多晶型的利福昔明经机械破碎形成的无定形的利福昔明，例如，X射线图的一个或多个峰值，包括2-θ为7.3(近似于衍射晕的最大值)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度；或者2-θ为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度；或者2-θ为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和 11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)度；或者2-θ为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)和15.8(近似于衍射晕的最大值)度；或者2-θ为5.1-10.1(无定形衍射晕的范围)、7.3(近似于衍射晕的最大值)、11.3-17.8(无定形衍射晕的范围)、15.8(近似于衍射晕的最大值)度；(图4)溶解或差示扫描量热数据(图5和11-14)；无定形形式可通过一个或多个这些参数和/或一个或多个峰值或范围内的点进行识别和表征。本文使用的无定形形式包含在利福昔明的晶型或晶型形式的利福昔明的一般参考范围之内。无定形形式可以被识别，例如通过XRPD、TG、DSC、调制的DSC、或FT-IR方法(图4、6、10和19-30)。 
参考利福昔明的形式，本文所使用的术语“多晶型”偶尔也用作通用术语，且在上下文中包括本文揭示的利福昔明的盐、水合物、多晶型和无定形形式。这种使用视上下文而定，且本领域内的技术人员是清楚的。 
当参考X射线粉末衍射图的峰值位置，本文使用的术语“约”是指峰值的固有的波动，其取决于，例如：使用的仪器的校准、使用的产生多晶的方法、结晶材料的制成后的时间等，以及取决于使用的仪器。在这样的情况下，2-θ经仪器的测定变化约为±0.2度。根据本公开的益处，本领域的技术人员将会理解上下文的“约”的使用。参照其它限定的参数，如含水量、Cmax、tmax、AUC、内在的溶出率、温度和时间，术语“约”是指譬如在测量参数或得出参数时固有的变化。根据本公开的益处，本领域的技术人员将会理解使用的术语“约”意味着参数包含的变化。 
本文使用的“多晶型现象”是指单个化合物在不同的水合物状态下的不同的晶体形式的出现，如一些化合物和复合物的特性。因此，多晶型是具有相同分子式的不同的固体，但是每个多晶型可具有不同的物理性质。因此，单个化合物可产生多个多晶型形式，其中每种形式具有不同且独特的物理性质，例如溶解曲线、熔点温度、吸湿性、粒子形状、密度、流动性、兼容性和/或X射线衍射峰值。每个多晶型的溶解度是变化的，因此识别药物多晶型的存在对于制备具有可预测的溶解度曲线的药物是很重要的。需要研究药物的所有固态形式，包括所有多晶型形式，并确定每种多晶型形式的稳定性、溶解性和流动性。化合物的多晶型形式可在实验室经X射线衍射光谱和其它的方法如红外线光谱来区分。对于多晶型和多晶型的药物应用的一般评论，请参考G.M.Wall，PharmManuf.3，33(1986)；J.K.Haleblian和W.McCrone，J Pharm.Sci.，58，911(1969)；以及J.K.Haleblian，J.Pharm.Sci.，64，1269(1975)，前述所有内容纳入本文中作 为参考。 
本文使用的术语“对象”包括能够患上肠道疾病或其它可用利福昔明治疗的疾病的有机体，或者可以经给予如本文所述的利福昔明而起作用的有机体，例如人或非人的动物。优选的人类动物是人类对象。本发明的术语“非人类动物”包括所有的脊椎动物，例如哺乳动物，如啮齿目动物(如小鼠)，以及非哺乳动物的动物，例如非人的灵长类动物，如羊、狗、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。易于感染肠道疾病是指包括有可能发展成肠道疾病感染的风险的对象，即遭受免疫抑制的对象，以及与其它的细菌感染对象接触的对象、医师、护士、旅行到公知的会导致旅行者腹泻的海港细菌的遥远的地区，等等。 
术语化合物的“预防有效量”是指本发明的式(I)的化合物的量，或者正如本文所述，在单剂量或多剂量给予对象之后，能够预防或治疗细菌感染的有效量。 
术语本发明的化合物“治疗有效量”是指在单剂量或多剂量给予对象之后，能给患者带来益处的药物有效量。在一个实施方式中，治疗益处是抑制病毒，或者延长受该病毒感染的对象的寿命。在另一个实施方式中，所述治疗益处是抑制细菌感染或延长受该细菌感染的对象的存活，其超过未接受该种治疗所预料的存活。 
利福昔明在胃肠道具有广泛的抗菌活性，能够对抗引起感染性腹泻的胃肠道内的细菌，包括厌氧菌。据报道，由于化学和物理特征，利福昔明的特征是其全身吸收可忽略不计(Descombe J.J.等人Pharmacokinetic study of rifaximinafter oral administration in healthy volunteers.Int J Clin Pharmacol Res，14(2)，51-56，(1994))。 
关于使用利福昔明治疗的可能产生的不利情况，特别相关的是会使致细菌对抗生素产生耐药性。 
从这点上看，发现ζ、η或无定形形式的利福昔明的全身吸收的差异是非常有意义的，因为在利福昔明的分抑制浓度一定时，如在0.1-1μg/ml之间，选择耐药的突变体成为可能(Marchese A.等人.In vitro activity of rifaximin，metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selectionof spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobicbacteria，including ammonia-producing species.Chemotherapy，46(4)，253-266，(2000))。 
业已发现利福昔明多晶型在体内具有不同生物利用率的特性。因此，本文 公开的多晶型可用于制备治疗感染的具有不同特征的药物。这将制得吸收水平显著不同的利福昔明制剂，其中Cmax值为约0.0ng/ml-5.0μg/ml。这将制得多种不同的福昔明组合物制剂，使接受治疗的对象从几乎不吸收到显著吸收。本发明的一个实施方式是通过选择适当的利福昔明的形式或这些形式的混合物以调节利福昔明的治疗作用以治疗病人。例如，对于侵入的细菌，最具有生物利用率的多晶型形式可以从本文中公开的那些形式中选择，但是，对于非侵入的病原体，可选利福昔明的较少吸收形式，这是因为它们对接受治疗的对象更为安全。 
上述的ζ、η、ι、α-干燥的、β-1、β-2、ε-干燥的、甲磺酸盐或无定形的形式在制备含有利福昔明的药物制剂中可有利地使用纯的且均质的产品。 
多晶型的ζ形式一些特征包括，例如： 
通过在溶液中的固体的XRPD分析观察ζ形式(图1和2)。移除这些固体，并在各种相对湿度(RH)条件下进行加压。三天后进行XRPD分析，结果表明在43％RH下，转变成γ形式；在58和75％RH下，转变成γ-1(ζ)形式；在94％RH下，转变成β+γ-1(ζ)形式，尽管这些形式转变有可能在从溶液中移除固体时开始。 
多晶型的η形式一些特征包括，例如： 
在真空中干燥ζ形式一天，即可得到形式η(图3)。在40℃下干燥一天，ζ形式的材料(形成之后)保持不变。 
无定形形式的利福昔明的一些特征包括，例如： 
在环境温度下碾磨γ形式或γ+η形式制得无定形的利福昔明(图4-6)。在各种相对湿度下，无定形的利福昔明的物理性质都较稳定，并具有较高的玻璃化转变温度，其从199℃开始。 
对于XRPD分析，准确性和精确性与在不同仪器上对独立准备的样品进行的第三方的测量有关，这可能导致大于±0.1°2Θ的差异。对于d-空间列表，用于计算d-距离的波长是1.541874 其为Cu-Kα1和Cu-Kα2波长的测量的平均值。与D-距离估计值相关的差异由每个d-距离处的UPS推荐值以及在各自的数据表和峰值清单中计算得出。 
无定形的利福昔明的热重(TG)分析表明在100℃时有1.5％的重量损失，同时在78℃下，在DSC跟踪中有较宽的吸热，这表明在残留的溶剂中含有材料。在203℃下，在DSC跟踪中也观察到有少量的吸热。运行循环DSC，以干燥样品，并确定Tg，然而，数据中的玻璃化转变温度并不明显。调制的差示扫描量热表明玻璃化转变(Tg)温度开始时为约199℃(图5)。在95％RH下，无定形利福昔明会吸湿，导致增重11.6％。增加的重量在解吸循环中除去。湿度平衡后的XRPD图案是无定形的。 
也对无定形利福昔明在各种相对湿度下的性质进行了研究。将无定形材料在43％RH下储存5天，在58％RH下储存8天且在75％RH下储存2天。经XRPD分析，材料依然是无定形的。 
无定形的利福昔明也可以通过以下描述的喷雾干燥、流化床和球磨机破碎的方法得到。 
治疗方法 
本文提供一种与肠道相关的疾病的治疗、预防和减轻的方法，其包括给予有需要的对象有效量的ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形形式的利福昔明多晶型中的一种或多种。肠道相关的疾病包括肠易激综合征、腹泻、微生物相关性腹泻、艰难梭菌相关性腹泻、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、小肠炎、结肠炎、肝性脑病或憩室炎中的一种或多种。 
特定的肠道疾病的治疗时间部分地取决于疾病本身。例如，旅行者腹泻可仅仅需要12-约72小时的治疗时间，而克罗恩病则需要约2天-3个月的治疗时间。利福昔明的剂量也是根据疾病状态变化的。下文提供了合适的剂量范围。 
本发明还提供治疗或预防疑似接触了生物战争毒剂的对象的疾病的方法。 
本领域的技术人员能够且熟知如何识别那些有需要进行肠道疾病的预防性治疗的对象。识别具有发展成可用本发明的方法治疗的肠道疾病的风险的对象的某些方法在医疗领域是熟知的，例如家族病史、旅行史和预期的旅行计划，与对象的疾病状态的发展相关的风险因素的存在。本领域的临床医师可通过诸如临床测试、物理检查和医疗/家族/旅行史较容易地识别这样的候选对象。 
评价对象的治疗效果的方法包括，通过本领域熟知的方法(如氢呼气试验、或组织活检、肠道细菌采样等)确定肠道细菌过度生长的治疗前的水平，接着给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物。给予化合物的合适的时间(如治疗初期之后)之后，如2小时、4小时、8小时、12小时或72小时，再次确定细菌过度生长的量。细菌水平的变化表明治疗的效果。细菌过度生长的水平可在整个治疗期内定期检测。例如，可每隔几个小时、几天或几周检测细菌过度生长，以评价治疗的进一步效果。细菌过度生长的减少表明治疗是有效的。 
在又一方面，治疗患有的或易感染肠道疾病的对象的方法包括给予有需要的对象治疗有效量的本文所述的利福昔明的多晶型物，以这样的方式治疗对象。在识别患有或易感染肠道疾病的对象之后，如IBS，再给予一种或多种利福昔明多晶型物。 
在一个方面，评价用利福昔明多晶型物进行治疗的对象的治疗效果包括确定治疗前的细菌过度生长量，给予对象治疗有效量的利福昔明的多晶型物，以及用利福昔明多晶型物进行初期治疗之后，确定细菌过度生长，其中细菌过度生长的变化表明抗菌治疗的效果。 
可以例如细菌过度生长的减少测定治疗的效果。也可以通过以下确定治疗效果：与肠道疾病相关的症状的减少、症状稳定或与肠道疾病相关的症状的暂时消失，例如恶心、腹胀、腹泻等的减少。 
在一个方面，对采用利福昔明多晶型物对对象进行治疗的进展的监测方法包括确定治疗前的细菌过度生长水平，给予对象治疗有效量的利福昔明多晶型物，以及在用利福昔明多晶型物进行初期治疗之后，确定细菌过度生长，其中细菌过度生长的变化表明抗菌治疗的效果。 
药物制剂 
本发明的实施方式还提供药物组合物，其包括本文所述的有效量的利福昔明多晶型物(如ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式)以及药学上可接受的载体。在另一实施方式中，有效量是对细菌感染治疗有效，如小肠细菌过度生长、克罗恩病、肝性脑病、抗生素相关的大肠炎和/或憩室疾病。 
对于利用利福昔明治疗旅行者腹泻的例子参见Infante RM，Ericsson CD，Zhi-Dong J，Ke S，Steffen R，Riopel L，Sack DA，DuPont，HL.EnteroaggregativeEscherichia coli Diarrhea in Travelers：Response to Rifaximin Therapy.ClinicalGastroenterology and Hepatology.2004；2：135-138；和Steffen R，M.D.，Sack DA，M.D.，Riopel L，Ph.D.，Zhi-Dong J，Ph.D.，Sturchler M，M.D.，Ericsson CD，M.D.，Lowe B，M.Phil.，Waiyaki P，Ph.D.，White M，Ph.D.，DuPont HL，M.D.Therapy ofTravelers’Diarrhea With Rifaximin on Various Continents.The American Journalof Gastroenterology.May 2003，Volume 98，Number 5，其全部内容纳入本文中作为参考。 
本发明的实施方式还提供了药物组合物，其包括ζ形式、η形式、α-干燥的 形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式的利福昔明中的一种或多种以及药学上可接受的载体。即制剂可仅包含一种多晶型物或可包含多于一种的多晶型混合物。可以基于诸如以下的因素选择混合物：全身吸收所需要的量、溶解曲线、在治疗的消化道内所需要的位置，等等。药物组合物的实施方式进一步包括赋形剂，例如，稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂中的一种或多种。一种组合物可选择制成包衣和未包衣的片剂、硬和软的明胶胶囊、糖衣片、锭剂、糯米纸片、密封包装的小丸和粉末。例如，组合物可制成局部使用的药，例如是软膏、油膏、乳膏、凝胶和乳液。 
在一个实施方式中，将利福昔明多晶型物以药学上可接受的制剂给予患者，例如，在将药学上可接受的制剂给予对象之后，提供利福昔明多晶型物持续释放给对象至少12小时、24小时、36小时、48小时、1周、2周、3周或4周的药学上可接受的制剂。 
在某些实施方式中，这些药物组合物适合于局部地或口服的方式给予对象。在其它的实施方式中，如下详述，本发明的药物组合物可特别地制成固体或液体形式进行给药，包括适于以下的形式：(1)口服给药，例如，液态(水或非水溶液或悬液)、片剂、大的药丸、粉末、颗粒、药膏；(2)胃肠外给药，例如通过皮下、肌肉或静脉注射，如无菌溶液或悬液；(3)局部给药，例如应用到皮肤上的乳膏、软膏或喷雾；(4)阴道或直肠给药，例如是阴道栓剂、乳膏或泡沫剂；或者(5)喷剂，例如水性喷剂、脂质体制剂或含有化合物的固体颗粒。 
表述“药学上可接受的”是指本发明的那些利福昔明多晶型物、含有该化合物的组合物和/或剂型，其在合理的治疗判断范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的益处/风险比。 
表述“药学上可接受的载体”包括药学上可接受的材料、组合物或载体，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，用于将主题化合物从一个器官或身体的一部分携带或运输到另一器官或身体的另一部分。每一种载体较佳的是“可接受的”，在某种意义上是与药剂的其它成分相容，并对对象没有损害。作为药学上可接受的载体的材料的一些例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状的黄芪胶；(5)麦芽；(6)凝胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红 花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二元醇类，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热源的水；(17)等渗盐；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中使用的其它无毒可相容的物质。 
组合物中还可以包括湿润剂、乳化剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、隔离剂、包衣剂、甜味剂、增味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂。 
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，如维生素C、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠，等等；(2)油溶性的抗氧化剂，如棕榈酸抗坏血酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚，等等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。 
含有本文揭示的多种形式的利福昔明的组合物包括适合于口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道、气雾剂和/或胃肠外给药的那些。所述组合物可方便地以单位剂量的形式存在，且可通过制药领域任何的熟知的方法进行制备。能与载体材料组合以制备单剂型的有效成分的量将随待治疗的主体，给药的具体模式而变。能与载体材料组合以制备单剂型的有效成分的量通常是能产生治疗效果的化合物的量。一般地，以100％计算，前述的量的范围为约1％-约99％的有效成分，较佳的是约5％-约70％，最佳的是约10％-30％。 
制备这些组合物的方法包括使利福昔明多晶型物与载体结合的步骤，且任选加入一种或多种附加成分。通常，通过以下的方式制成制剂：使利福昔明多晶型物与液体载体均匀且紧密地混合，或很好地分开固体载体，或上述两者，接着若有必要，使产品成型。 
适合于口服给药的组合物可以是以下的形式：胶囊、扁囊剂、药丸、片剂、锭剂(使用调味基，通常是蔗糖、阿拉伯树胶或黄芪胶)、粉末、颗粒或在水性或非水性液体中的溶液或悬液，或者水包油或油包水的液体乳液，或者酏剂或糖浆，或者软锭剂(使用惰性基，例如凝胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯树胶)和/或口腔清洗剂等等，每种制剂都含有预定量的利福昔明的多晶型物作为有效成分。化合物也可以作为大药丸、膏剂或糊剂。 
ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式可有利地用于制备具有抗生素活性的药物制剂， 该药物制剂含有利福昔明，能够口服和局部使用。口服使用的药物制剂将含有ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式的利福昔明以及常用的赋形剂，例如，稀释剂如甘露醇、乳糖和山梨醇；粘结剂如淀粉、明胶、糖、纤维素衍生物、天然胶和聚乙烯吡咯烷酮；润滑剂如滑石、硬脂酸盐、氢化植物油、聚乙二醇和胶体二氧化硅；崩解剂如淀粉、纤维素、藻酸盐、胶和网状聚合物；着色剂、调味剂和甜味剂。 
本发明的实施方式包括可经口服途径给药的固体制剂，例如，包衣和未包衣的片剂，软和硬的凝胶胶囊，糖衣丸、锭剂、糯米纸片、密封包装或装在其它容器内的小丸和粉末。 
局部使用的药物制剂可含有ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式的利福昔明以及常用的赋形剂，例如白凡士林、白蜡、羊毛脂及其衍生物，十八烷醇，丙二醇、十二烷基硫酸钠、脂肪酸聚氧乙烯醇的醚、脂肪酸聚氧乙烯酸的酯、失水山梨糖醇单硬脂酸脂、单硬脂酸甘油酯、丙二醇单硬脂酸、聚乙二醇、甲基纤维素、羟甲基丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、胶体铝和硅酸镁、海藻酸钠。 
本发明的实施方式涉及所有的局部使用的制剂，例如软膏、油膏、乳膏、凝胶和乳液。 
在口服给药(胶囊、片剂、丸剂、糖衣丸、粉末、颗粒等)的固体剂型的利福昔明中，有效成分通常与一种或多种药学上可接受的载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸氢钙，和/或以下物质的任一项：(1)填充剂或补充剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘结剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、凝胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯树胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液缓凝剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如乙酰酒精和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂和药丸的情况下，所述药物组合物还包括缓冲剂。使用乳糖或牛奶糖这样的赋形剂以及高分子量的聚乙二醇等，使类似类型的固体组合物也用作软和硬填充的凝胶胶囊的填充物。 
可经压缩或模压制成片剂，可选择性地加入一种或多种附加成分。可用粘结剂(如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂 (如羧甲淀粉钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表明活性剂或分散剂制成压缩的片剂。可通过在合适的机器内模压用惰性液体稀释剂湿润的粉状的活性成分制成模压的片剂。 
片剂及本文所述的药物组合物的其它固体剂型，如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂，都可选择性地刻痕，或用包衣和壳(如肠包衣会制药领域熟知的其它包衣)进行制备。例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以得到所需要的释放曲线、其它的聚合物基质、脂质体和/或微球体，也可以将它们制成以缓慢地或可控制地释放其中的活性成分的形式。也可以对它们消毒，例如，经细菌滞留过滤器进行过滤消毒或可在消毒液体中溶解的消毒固体组合物中加入消毒剂消毒或在用药前立即加入一些其它的消毒注射介质。这些组合物还可选择性地含有乳浊剂，且可以是仅释放活性成分的组合物，或者优先地，其处于胃肠道的某部分中，可选地，采用可延缓释放的形式。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。所述活性成分也可以是微胶囊的形式，如有可能，其包括一种或多种前述的赋形剂。 
利福昔明多晶型物的口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬液、糖浆和酏剂。除了上述的活性成分，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释液(例如水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂，如乙醇、丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯，及其混合物。 
除了惰性稀释液，所述口服组合物可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、增味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。 
除了活性的利福昔明多晶型物，悬液可含有某些悬浮剂，例如乙氧基化的异硬脂基醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、斑脱土(bentonite)、琼脂和黄芪胶及其混合物。 
直肠或阴道给药的药物组合物可制成栓剂，其通过将一种或多种利福昔明的多晶型物和一种或多种合适的无刺激的赋形剂或载体混合制备而成，所述的载体包括，例如可可脂、聚乙二醇、栓剂用的蜡或水杨酸酯，这些栓剂在室温下是固体，但在体温下则为液体，因此，它们将在直肠或阴道腔内融化，并释放活性成分。 
适合阴道给药的组合物还包括含有本领域内已知的合适的这些载体的阴道栓剂、卫生棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷洒制剂。 
利福昔明多晶型物的局部或透皮给药的剂型包括粉末、喷剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴片和吸入剂。在消毒的条件下，活性的利福昔明多晶型物可与药学上可接受的载体进行混合，且如有需要，可与防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。 
除了利福昔明多晶型物，软膏、糊剂、乳膏和凝胶可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、斑脱土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。 
除了利福昔明多晶型物，粉末和喷剂可含有赋形剂，如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷剂可额外地含有常用的推进剂，如氯氟烃和挥发性未取代的烃如丁烷和丙烷。 
另外，利福昔明多晶型物可通过雾化吸入给药。这是通过制备含有化合物的水性喷雾剂、脂质体制剂或固体颗粒而实现的。可使用非水性(如氟碳推进剂)悬液。优选的是超声雾化器，因为它们会使试剂导致化合物降解的剪切最小化。 
例如，通过制成试剂与常用的药学上可接受的载体和稳定剂一起的水性溶液或悬液以完成水性雾化吸入。载体和稳定剂随着具体化合物的需要而变，但是一般包括非离子表面活性剂(Tweens、Pluronics或聚乙二醇)、无害的蛋白质如血清白蛋白、山梨聚糖酯、油酸、卵磷脂、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐、糖或糖醇。雾化吸入通常由等渗溶液制备而来。 
皮肤贴剂的额外优点是可将利福昔明多晶型物可控制地提供给身体。这种剂型可通过在合适的介质中溶解或分散试剂而制得。吸收增强剂也可以用来增加活性成分经皮肤流动。这样的流动率可通过提供流动率控制膜或在聚合物基质或凝胶中分散活性成分进行控制。 
眼科制剂、眼科软膏、粉末、溶液等也包括在本发明的范围内。 
适合于胃肠外给药的药物组合物可包括一种或多种利福昔明的多晶型物以及一种或多种药学上可接受的消毒的等渗的水性或非水性溶液、分散液、悬液或乳液，或者消毒的粉末，其在使用之前可再生成无菌注射溶液或分散液，可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、导致制剂在预期的接收者的血液中是等渗的溶质，或者是悬浮剂或增稠剂。 
可用于药物组合物中的适合的水性和非水性载体的例子包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油如橄榄油、和可注射的有机酯如油酸乙酯。可维持合适的流动性，如通过使用包衣材料如 卵磷脂，或在分散剂的情况下，通过维持所需要的粒度，以及通过使用表面活性剂来实现。 
这些组合物也可含有佐剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过使用各种抗菌和抗真菌的药剂可防止微生物起作用，如使用对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等。组合物中也可以包括等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，通过使用延迟吸收的药剂如单硬脂酸镁和凝胶可延长可注射药物形式的吸收。 
在一些情况下，为延长药物的效果，需要改变药物的吸收。这可通过使用含有低水溶性的结晶、盐或无定形材料的液体悬液来完成。药物的吸收率取决于它的溶解率，反过来，溶解率可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，药物形式的延迟吸收通过在油性载体中溶解或悬浮药剂来实现。 
通过在可生物降解的聚合物(如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成利福昔明多晶型物的微胶囊基质以制成可注射的贮存形式。根据药物与聚合物的比例以及使用的具体聚合物的性质，可以控制药物的释放率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可以通过在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中包裹药物制成贮存可注射的制剂。 
当利福昔明的多晶型物作为药物给予人或动物时，可以用它们本身进行给药或以药物组合物的形式给药，例如该药物组合物含有0.1-99.5％(更佳的是0.5-90％)的活性成分以及药学上可接受的载体。 
不管选择的给药途径如何，利福昔明多晶型物可以合适的水合形式和/或本发明的药物组合物使用，其可通过本领域的技术人员熟悉的方式制成药学上可接受的剂型。 
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和给药时间是可以变化的，从而得到对具体对象有效取得所需治疗反应的活性成分的量、组合物和给药模式，且对该对象无毒。示范性的剂量范围是25-3000mg/天。 
优选的本发明的利福昔明多晶型物的剂量是对象可忍受的最大量，且不会带来严重的副作用。较佳地，本发明的利福昔明的多晶型物的给药浓度是约1mg-约200mg/千克体重，约10-约100mg/kg体重或约40mg-约80mg/kg体重。上述数值的中间范围也是本发明要求保护的一部分。 
在联合治疗中，本发明的化合物以及其它药剂都通过常规方法给予动物(如人，男性或女性)。所述药剂可以单剂型或分开的剂型给予。本领域的技术人员也知晓有效量的其它治疗剂。然而，本领域的技术人员熟知如何确定其它治疗剂的最适有效量的范围。在一个实施方式中，另一治疗剂给予动物之后，本 发明的化合物的有效量比未给予其它药剂时的有效量低。在另一实施方式中，常规药剂的有效量比未给予本发明的化合物的情况下的有效量低。这样，可使与各药剂的高剂量相关的不需要的副作用实现最小化。本领域的技术人员将理解其它的潜在优点(包括但不限于改进剂量方案和/或降低药物成本)。 
在多个实施方式中，治疗(如预防或治疗剂)是以以下的时间间隔给予：少于5分钟、少于30分钟、1小时、约1小时、约1-约2小时、约2-约3小时、约3-约4小时、约4-约5小时、约5-约6小时、约6-约7小时、约7-约8小时、约8-约9小时、约9-约10小时、约10-约11小时、约11-约12小时、约12-约18小时、18-24小时、24-36小时、36-48小时、48-52小时、52-60小时、60-72小时、72-84小时、84-96小时、或96-120小时。在优选的实施方式中，相同对象一次看病给予两种或更多种治疗。 
在某些实施方式中，周期性地给予一种或多种化合物以及一种或多种其它治疗(预防或治疗剂)。周期治疗包含在一段时间内给予第一治疗(如第一预防或治疗剂)，接着在一段时间内进行第二治疗(如第二预防或治疗剂)，可选地，接着在一段时间内进行第三治疗(如第三预防或治疗剂)等等，重复该顺序给药，即上述循环，以便降低对其中一种治疗的耐受性的发展，从而避免或降低治疗之一的副作用和/或提高治疗效果。 
在某些实施方式中，可重复给予相同的化合物，且给药可分成以下的时间间隔：至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。在其它的实施方式中，可重复进行不同于利福昔明多晶型物的相同治疗(预防或治疗剂)，且给药可分成以下的时间间隔：至少1天、2天、3天、5天、10天、15天、30天、45天、2个月、75天、3个月或至少6个月。 
某些指征可需要更长的治疗时间。例如，旅行者腹泻的治疗可仅仅持续约12小时-约72小时，而克罗恩病的治疗则可能需要约1天-约3个月。例如，肝脑病的治疗则可能需要对象的余生。IBS的治疗时间则每次断断续续需要几周或几个月，或者是对象的余生。 
生产的产品 
另一实施方式包括生产的产品，例如其包括容纳适合于口服或局部给予利福昔明的药物组合物的容器，上面贴有印刷的标签指示，指导对象具体剂型应该饭后使用，以及应该空腹时使用的讨论。示范性的剂型和给药方案在以下描 述。所述组合物可装在能够容纳并分散剂型的合适的容器中，这不会明显与所述组合物相互反应且进一步与合适的标签有物理联系。标签上的指示与下文描述的治疗方法一致。可通过保持两者物理近似性的任何方式使标签与容器相连，通过非限制性的实施例，它们都可以装在包装材料内，如盒子或热缩塑料包，或者可与贴在容器上的指示相连，例如用不会使标签指示模糊的胶或其它的粘结或保持方式。 
另一方面是生产包含容器产品，所述的容器含有包含利福昔明的药物组合物，其中，所述容器较佳的是容纳单位剂量形式的利福昔明组合物，且与印刷的标签指示相连，该标签上建议，在饭前或饭后服用药物组合物时不同的吸收情况。 
本发明还提供包装的组合物，其包括治疗有效量的利福昔明。利福昔明和药学上可接受的载体或稀释液，其中，所述组合物制成治疗患有或易感染肠道疾病的对象的制剂，且进行附有说明的包装，以治疗患有或易感染肠道疾病的对象。 
本发明还提供试剂盒，例如，治疗对象肠道疾病的试剂盒。该试剂盒可包括，例如一种或多种ζ形式、η形式、α-干燥的形式、ι形式、β-1形式、β-2形式、ε-干燥的形式、甲磺酸盐或无定形的形式的利福昔明以及使用说明。使用说明可含有处方信息、剂量信息、保存信息等等。 
本发明还提供包装的组合物，其包括治疗有效量的一种或多种利福昔明的多晶型物和药学上可接受的载体或稀释液，其中所述组合物制成治疗患有或易感染肠道疾病的对象的制剂，并设置附有说明的包装，以治疗患有或易感染肠道疾病的对象。 
实施例 
材料 
环境温度下，将利福昔明储存在干燥器中。 
多种形式的特征 
通过一种或多种XRPD、热分析、FT-IR、FT-Raman、13C NMR来表征一些含水的、盐形式和无定形形式的利福昔明。将通过真空干燥或加热水合物得到的干燥的材料标上标签“干燥的”。与未干燥的材料相比，这些材料表现出的XRPD图案有偏移，或含有一个或多个额外的小峰。 
γ形式 
γ形式是吸湿的结晶中间相。通过TGA证实，这种形式有1.2-3.8％的重量损失，且几乎在约203℃时融化(表4)。 
利福昔明的γ形式是从乙醇/水的混合物中得来的。通过在冰浴中快速冷却乙醇/水(1/0.45)溶液并空气干燥45分钟，再在乙醇/水(1/0.5)中的α形式的浆液中得到固体。TG分析表明，1.2-3.8％的重量损失对应于DSC曲线89℃下的宽范围的吸热。在203℃下，两个样品中观察到的较少的吸热归因于融化。湿气余量的吸附/解吸表明在5％RH时平衡后有2.4％的重量损失。该材料是吸湿的，在95％RH下重量增加10.8％。该重量(11.7％)会在解吸至5％RH时失去。形式γ的长期相对湿度研究表明，当在相对湿度为11-94％的条件下暴露2天，并没有形式的相互转换。环境温度下真空干燥一天，经XRPD分析，该形式保持不变。其它的方法将在下文揭示，例如以下的表格。 
γ-1(ζ)形式 
γ-1(ζ)形式是结晶的中间相(图1)。通过在乙醇/水(0℃下为1/0.45，环境温度下为1/1)中α干燥的形式拌浆2天(0和0)生成该材料。空气干燥回收的固体，并在环境条件下储存3天。γ-1(ζ)形式也可以通过在58和75％RH下将ζ形式储存3天而形成。其它的方法将在下文揭示，例如在以下的表中。 
ζ形式 
通过在溶液中的固体的XRPD分析观察到ζ形式(图2)。移出这些固体，并在各种RH条件下加压。3天后，XRPD分析表明，在43％RH下转换成γ形式；在58和75％RH下转换成γ-1(ζ)形式；在94％RH下转换成β+γ-1(ζ)形式，尽管形式的转换可能是因为从溶液中移出固体引起的。其它的方法将在下文揭示，例如在以下的表中。 
η形式 
真空下干燥ζ形式(图3)一天得到η形式。在40℃下，真空干燥一天，该材料保持不变。其它的方法将在下文揭示，例如在以下的表中。 
ι形式 
确定的空间群为P212121(第19号)。ι形式的利福昔明的填充图案(packingmotif)与在前两种结构中观察到的分层排列不同。该晶体结构含有其它的残余电子密度，通常归因于在晶格中高度紊乱的溶剂。虽然该材料最可能是水合物和/或溶剂化物，但是该溶剂的量和位置不能从晶体结构中确定(图11-14)。 
无定形材料 
在环境温度下碾磨形式γ或形式γ+η制成无定形的利福昔明(图4)。在各种相对湿度下，无定形的利福昔明的物理结构稳定，且其表现出较高的玻璃化转变温度，其从199℃开始。 
无定形的利福昔明的TG分析表明，在100℃下有1.5％的重量损失，伴有DSC轨迹中在78℃下有较宽的吸热(图5)，表明该材料含有残余的溶剂。在DSC轨迹中也观察到在203℃时有少量的吸热。进行循环DSC以干燥样品，并确定Tg，然而，数据中的玻璃化转变温度并不明显。调制的差示扫描量热表明玻璃化转变(Tg)温度开始大约为199℃(图6)。无定形的利福昔明会吸湿，在95％RH下，重量增加11.6％。增加的重量在解吸循环中失去。湿度余量后的XRPD图案为无定形的。 
也在多种相对湿度的条件下研究了无定形的利福昔明的各种性质。将无定形的材料在43％RH下储存5天，在58％RH下储存8天，并在75％RH下储存2天。经过XRPD分析，该材料仍然是无定形的。 
采用本文揭示的各种技术，使用水和乙醇/水的可变比例使利福昔明结晶。此外，再进行干燥研究，以及在各种相对湿度下加压。 
通过循环DSC和TG分析表征无定形的利福昔明：用庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀，在对二 烷∶水＝1∶1中快速冻干，并从丙酮中快速蒸发。循环DSC热谱没有显示玻璃化转变的证据。使用经庚烷从乙酸乙酯中快速沉淀得到的无定形样品进行标准的DSC测试，结果表明大约在79和204℃处有两处较宽的吸热，这表明可能在分解以后可能存在解溶剂化作用。仍未得到该样品进行调制的DSC分析。所有的无定形样品都显示通过TG，从25-200℃时，重量损失约为5-6％，这表明所有的三种制剂可能含有残余的溶剂(示于图19-30中的一幅或多幅)。 
通过动态蒸汽吸附/解吸(DVS)分析来表征两种利福昔明的无定形制剂(一种源自对二 烷∶水＝1∶1中快速冻干，另一种源自用庚烷在乙酸乙酯中沉淀，分别称作冻干的无定形利福昔明和快速的无定形利福昔明)。两种样品适当地吸 湿，从5-95％的相对湿度稳定的吸水(两个样品的重量增加约8％)。两种样品的DVS曲线表明有滞后作用，这是因为两个样品在解吸时失去的重量/水比它们吸附时增加的多。后DVS样品中未观察到结晶。基于这些数据，推荐在40℃/75％RH下进行两种无定形材料的相对湿度加压研究。 
给以下的两种制剂的无定形材料进行蒸汽加压实验：对二 烷∶水＝1∶1中快速冻干的样品，用庚烷在乙酸乙酯中快速沉淀的样品。6天后，一个样品(用甲苯加压)在显微镜下表现出双折射现象，表明有结晶生成，但是经XRPD并没有峰值。6天后，加压样品的大多数呈清澈的红色溶液。将那些溶液装入反溶剂的小瓶中进行蒸汽扩散。将上述的两种制剂的无定形材料进行干和湿的碾磨实验。从干碾磨实验中回收无定形的材料。 
对用庚烷在乙酸乙酯中快速沉淀制备无定形利福昔明的X射线调制DSC，结果没有证据表明有玻璃化转变温度(图29-30)。没有对用水进行的蒸汽加压实验得到的X射线无定形的利福昔明的样品进行第二次调制DSC实验。样品中水的存在可能降低玻璃化转变温度，从而使其可通过调制的DSC检测成为可能。 
在甲醇和四氢呋喃中进行蒸汽扩散试验，观察到无定形的利福昔明结晶为β形式，两者都用水作为反溶剂。 
表2：无定形的利福昔明 
表3：无定形利福昔明样品的表征 
a.endo＝吸热，报告的温度(℃)是最大的转变温度。温度四舍五入到最接近的度数。 
b.某个温度下的重量损失(％)；重量变化(％)计算到2位小数；温度四舍五入到最接近的度数。 
c.计算参见3436-54。 
d.计算参加3436-55。 
表4：利福昔明无定形材料的加压 
a.用Inel和Bruker XRPD分析样品以确认结果。 
表5：利福昔明无定形材料的碾磨实验 
表6：ε干燥的形式的利福昔明的表征 
a.XRPD＝X-射线粉末衍射；DSC＝差示扫描量热法；TGA＝热重分析 
表7：无定形利福昔明的表征 
a.XRPD＝X-射线粉末衍射；DSC＝差示扫描量热法；TGA＝热重分析；MB＝自动的湿吸附/解吸；FT-IR＝傅立叶变换红外光谱；1H-NMR＝质子核磁共振光谱方案；13C-ssNMR＝碳-13固态核磁共振光谱。 
表8：吸湿/脱湿后分析 
  初始形式   最终形式
  α干燥的   α干燥的
  无定形   无定形
a.XRPD结果是来自吸湿/解吸后的分析-吸附为5％RH-95％RH；解吸为95％RH-5％RH。 
表9：β-1形式的利福昔明的单晶和计算的数据 
表10：α形式及α形式的混合物 
表11：β形式及β形式的混合物的实验总结 
表12：β-2形式 
表13：γ-1(ζ)形式及γ-1(ζ)形式的混合物 
表14：γ形式及γ形式的混合物 
a.非-cGMP。 
表15：ζ形式及ζ形式的混合物 
表16：ε干的形式 
表17：η形式及η形式的混合物 
  初始形式   条件   最终形式
  η   真空烘烤，40℃，1天   η
  ζ   真空烘烤，环境，1天   η
  ζ   真空干燥   γ+η
  ζ   真空烘烤，45℃，2天   η
表18：无定形的形式 
表19：EtOH和EtOH/水混合物得来的结晶 
a.除非另有说明，将LIMS 88046用作起始物料；SE＝缓慢蒸发；SC＝缓慢冷却。 
b.B&E＝双折射并消光 
c.在毛细管中的溶液中确定样品 
表20：利福昔明干燥实验 
a.B&E＝双折射并消光 
表21：碾磨 
a.B＝双折射；E＝消光 
表22：在各种相对湿度下加压 
a.除非另有说明，所有的样品在室温下储存；RH＝相对湿度 
b.B＝双折射；E＝消光 
材料 
将样品储存在干燥器内。使用的溶剂和其它试剂从市场上的供应商处购买，并收到后即用。溶剂是HPLC或ACS级。 
缓慢蒸发(SE) 
将溶剂加入小瓶中已称重的利福昔明中。使用声波降解混合物以将固体完全溶解。接着将该溶液过滤入干净的小瓶中。环境条件下缓慢蒸发溶剂。 
快速冷却(CC) 
准备在乙醇/水＝1/0.45中的利福昔明样品，并流过0.2-μm的尼龙过滤器，进入干净的小瓶中。接着将装有溶液的小瓶浸入冰浴中快速冷却几秒钟。过滤收集沉淀的固体并干燥。 
拌浆实验 
将试验溶剂加入小瓶的利福昔明中，使得过量的未溶解的固体存在于溶液中。接着在低温或室温下，将该混合物置于振动筛块或旋转轮上拌浆。 
各种相对湿度(RH)下加压 
将未开封的装有利福昔明的小瓶置于装有五氧化二磷(P2O5)的或饱和盐水的罐中。将该罐密封并在室温下或高温的烤炉中储存。 
缓慢冷却(SC) 
通过在高温下将在试验溶剂中的过量的固体进行拌浆以制成利福昔明的饱和溶液。过滤饱和溶液，加热置入干净的小瓶中。将该样品冷却到室温，接着用冰箱再用冷冻柜进一步进行低温冷却。 
碾磨 
将利福昔明固体样品用碾磨球在碾磨容器中进行碾磨。使用Retsch MM200碾磨搅拌器，在30Hz下，以5或15分钟(2x5分钟、2x15分钟以及3x15分钟)的间隔碾磨样品。在每次间隔之后，从小瓶的侧壁刮出固体。 
仪器技术 
X-射线粉末衍射(XRPD) 
Shimadzu 
用Cu Kα射线，使用Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。该仪器装配有长的精细聚焦的X-射线管。管压和电流分别设为40kV和40mA。散度和散射狭缝设为1°，接收狭缝设为0.15mm。用NaI闪烁探测器检测衍射射线。以3°/分钟(0.4sec/0.02°步)从2.5-40°2θ进行θ-2θ连续扫描。分析硅标准，以检查仪器的排列。收集数据，并使用XRD-6100/7000v.5.0进行分析。通过将样品置入样品容纳器中制备待分析的样品。 
Inel 
使用装配有2θ为120°的CPS(曲线位置敏感)检测器的Inel XRG-3000衍射仪进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-Kα射线从约4°2θ以分辨率0.03°2θ开始进行实时的数据收集。管压和电流分别设为40kV和30mA。将单色器狭缝设为5mm X 160μm。在2θ为2.5-40°展示图案。通过将样品包装进入薄壁的玻璃毛细管中制备需要分析的样品。每个毛细管都安装在被监控的测角仪的头上，以在获取数据的过程中旋转毛细管。对该样品分析300秒钟。使用硅参考标准进行仪器校准。 
变温XRPD(VT-XRPD) 
在装配有Anton Paar HTK 1200高温台的Shimadzu XRD-6000X-射线衍射仪上进行变温XRPD(VT-XRPD)。将样品装入陶瓷容器中，并以3°/分(0.4秒/0.02°步)，从2θ为2.5-40°的范围进行分析。加热频率为10℃/分。分析硅标准，以检查仪器的排列。使用香兰素和磺胺吡啶标准进行温度校准。收集数据并使用XRD-6000v.4.1进行分析。 
变化的相对湿度XRPD(VRH-XRPD) 
在装配相对湿度发生器(RH-200)的Shimadzu XRD-6000X-射线粉末衍射仪上进行VRH-XRPD。该分析是非cGMP的。将该样品装入陶瓷容器中，并在约32℃下，以3°/分(0.4秒/0.02°步)，从2θ为2.5-40°的范围进行分析。该室的RH曲线在表中示出。在这段时间内，每隔15分钟收集XRPD图案，持续两小时。使用数据记录仪(SN#05012010)来测量该室内的相对湿度(参见数据部分，第57-60页)。分析硅标准，以检查XRPD仪器的排列。收集XRPD数据并使用XRD-6100/7000v.5.0进行分析。 
对照XRPD图案 
从US或欧洲专利或专利申请中得到对照XRPD图案，并用UN-SCAN-IT6.0版(非-cGMP)转换成电子格式的文件。 
光学显微镜 
使用Leica MZ12.5立体显微镜作为光学显微镜。用各种通常范围为0.8-4x的目镜以交叉偏振光观察样品。在原位观察样品。 
热分析 
差示扫描量热法(DSC) 
使用TA仪器差示扫描量热仪2920进行差示扫描量热(DSC)分析。将样品放入铝质DSC盘中，记录精确的重量。用盖子封住所述的盘，接着卷缩或向左展开。在25℃下，使样品室平衡，接着以10℃/分钟的速率的氮气吹扫下加热，直至最后的温度高达250或350℃。使用金属铟作为校准的标准。报告最大转变点的温度。 
方法A：25-250-10：25℃下达到初始平衡，以10℃/分钟加热到250℃ 
方法B：25-350-10：25℃下达到初始平衡，以10℃/分钟加热到350℃ 
循环的差示扫描量热法 
使用TA仪器差示扫描量热仪2920进行循环的DSC。将样品置入密封的DSC盘中，并记录精确的重量。用带有激光小孔的盖子盖住所述的盘。方法如下： 
1.在-50℃下平衡 
2.以20℃/分钟升温到80℃ 
3.80℃下等温1分钟 
4.在-50℃下平衡 
5.以20℃/分钟升温到220℃ 
金属铟作为校准的标准。报告最大转变处的温度。 
调制的差示扫描量热法(MDSC) 
在装配有冷冻冷却系统(RCS)的TA仪器差示扫描量热仪2920上得到调制的差示扫描量热(MDSC)数据。将样品放入铝质DSC盘中，并记录精确的重量。用穿有激光小孔的盖子盖住所述的盘，以允许释放压力，接着密封。使用调制幅度为MDSC数据+/-0.8℃和在60秒内以加热率为1℃/分钟的速率将温度从25℃升高到225℃，以得到MDSC数据。分别使用金属铟和蓝宝石作为校准标准校准温度和热容量。从可逆热流与温度曲线中的步骤变化的一半高度/拐点处得到报告的玻璃化转变温度。 
热重(TG)分析 
在TA仪器2950热重分析仪上进行热重(TG)分析。将每个样品置于铝质样品盘中，并插入TG炉中。首先使该炉在25℃时平衡，或直接从环境温度开始，接着在氮气下以10℃/分钟的速率加热，直至最后的温度达到350℃。使用镍和AlumelTM作为校准标准。具体样品的方法参考总结如下： 
方法A：00-350-10：无初始平衡；直接从环境条件开始分析，以10℃/分钟的速率将样品加热到350℃； 
方法B：25-350-10：在25℃下初始平衡，以10℃/分钟的速率将样品加热到350℃； 
方法C：00-300-10：无初始平衡；直接从环境温度开始分析，以10℃/分钟的速率将样品加热到300℃。 
光谱 
傅立叶变换红外光谱(FT-IR) 
在装配有Ever-Glo中/远IR源、延长范围的溴化钾分光镜和氘化三甘氨酸硫酸酯(DTGS)检测器的Magna-IR (FT-IR)傅立叶变换红外分光计(ThermoNicolet)上获得IP光谱。将带锗(Ge)晶体的衰减全反射(ATR)附件(the ThunderdomeTM，Thermo Spectra-Tech)用来获得数据。光谱呈现的是以光谱分辨率为4cm-1收集256个叠加的扫描。用干净的Ge晶体获得背景数据组。通过将这两个数据组取合适的比例进行计算得到Log 1/R(R＝反射系数)光谱。使用及聚苯乙烯校准波长。 
傅立叶变换拉曼光谱(FT-Raman) 
在界面上附有拉曼附件模块的Magna 傅立叶变换红外(FT-IR)分光计(Thermo Nicolet)上获得FT-拉曼光谱。该模块用1064nm波长的激发光，和砷化铟镓(InGaAs)检测器。使用大约0.6-2.0W的Nd:YVO4激光能量来照射样品。通过将材料放入玻璃管中并将管定位在镀金的所附的管架上以制成样品待分析。使用Happ-Genzel变迹法，以4cm-1的光谱分辨率对样品进行共256或1024次扫描，收集扫描结果。使用硫和环己烷校准波长。 
自动湿气吸附/解吸 
在VTI SGA-100蒸汽吸附分析仪上收集湿气吸附/解吸数据。在氮气吹扫下，在5％-95％的相对湿度(RH)范围中以10％RH的间隔收集吸附/解吸数据。样品在分析之前未被干燥。用于分析的平衡标准为5分钟内少于0.0100％重量变化，如果未满足平衡标准，最长的平衡时间是3小时。样品的最初的含湿量的数据未作校正。使用NaCl和PVP作校准标准。 
固态13C核磁共振(NMR) 
通过将样品包装进入4mm PENCIL型的氧化锆转子中以准备样品，进行固态核磁共振光谱分析。特定的采集参数列于数据部分的每个样品的第一全光谱图中。 
多种形式的利福昔明的XRPD数据 
对ζ和η形式的利福昔明收集高分辨率XRPD数据，以识别峰值位置并有助于对图案编索引。使用该数据已成功地对ζ形式编索引。由于η形式本身的无序性，故未成功地对其编索引。使用有索引的图案的结果得出ζ形式的利福昔明的XRPD峰值清单。使用PatternMatch(一种SSCI软件包)得出η形式和X射线无定形的利福昔明的XRPD峰值清单。将衍射图与软件生成的峰值清单进行比较，以保证选择的峰值的真实性。峰值位置表中不包括宽和/或低强度的峰值以及2θ 超出20°的峰值。 
选择利福昔明各形式的制备方法 
利福昔明ζ形式 
环境温度下，将利福昔明(404.5mg)在乙醇/水的混合物(2mL/0.5mL)中拌浆约5小时。经滗析除去溶剂，在XRPD分析之前将潮湿的固体在冰箱中储存少于1天。在XRPD分析之前和之后，固体是潮湿的(图8)。 
利福昔明η形式 
在除去一部分利福昔明进行XRPD分析之后，在环境温度下真空干燥样品的剩余部分，持续约一天。经XRPD分析之前将固体储存于干燥器中(图9)。 
利福昔明X-射线无定形 
将利福昔明(50mg，γ+η形式)在碾磨罐中以30Hz碾磨3次，每次15分钟(总共45分钟)。每个循环之后从罐壁上刮出固体。回收橙色的碎片，并在分析之前冷藏储存干燥器中(图10)。 
X-射线粉末衍射(XRPD) 
Inel XRG-3000衍射仪 
使用装配有2θ为120°的CPS(曲线位置敏感)检测器的Inel XRG-3000衍射仪进行X-射线粉末衍射(XRPD)分析。使用Cu-K α射线收集实时数据。管压和电流分别设为40kV和30mA。将单色器狭缝设为1-5mm X 160μm。在2θ为2.5-40°展示图案。通过将样品包装进入薄壁的玻璃毛细管中制备需要分析的样品。每个毛细管都安装在被监控的测角仪的头上，以在获取数据的过程中允许毛细管旋转。对样品分析300秒钟。使用硅参考标准对仪器校准。 
PANalytical X′Pert Pro衍射仪 
还使用PANalytical X′Pert Pro衍射仪对样品进行分析。使用Optix长的精细对焦源，利用产生的Cu射线分析样品。使用椭圆梯度多层膜反射镜将该光源的Cu K αX-射线聚集穿过样品，再射到检测器上。用3微米厚的膜将该样品制成夹心结构，以转变几何形式分析，并旋转以使方向的统计数据最优化。使用光束阻挡和氦气吹扫来使驱散空气，从而使产生的背景最小化。使用Soller 狭缝进行入射并衍射光束，以使轴向发散最小。使用离该样品240nm的扫描位置敏感的检测器(X′Celerator)来收集衍射图案。在附加的数据部分的每个图案的影像上展示每个衍射图案的数据获取参数。分析之前，分析硅样品(NIST标准参考材料640c)以核实硅111峰值的位置。 
表23：ζ形式的利福昔明的XRPD峰值位置 
  位置(°2θ)   I/I0 a
  4.7(双峰)   86
  6.3   8
  6.4   16
  7.3   25
  7.6(双峰)   100
  8.2   10
  8.6   20
  9.5   12
  10.2(双峰)   6
  10.5   4
  11.2(双峰)   3
  11.9(双峰)   5
  12.2(弱)   5
  12.6(五峰)   16
  12.9(双峰)   7
  13.2(双峰)   5
a：I/I0 a＝相对强度 
表24：η形式的利福昔明的XRPD峰值位置 
  位置(°2θ)   I/I0 a
  5.3   28
  6.1   71
  7.3   24
  7.5   28
  7.9   100
  8.8   76
  12.7   34
a：I/I0 a＝相对强度 
表25：X-射线无定形的利福昔明的无定形光晕的XRPD范围 
  位置(°2θ)
  5.1-10.1(无定形衍射晕范围)
  7.3(近似于衍射晕的最大值)
  11.3-17.8(无定形衍射晕范围)
  15.8(近似于衍射晕的最大值)
表26：甲磺酸盐形式 
甲磺酸盐形式的利福昔明的制备方法 
表27：ι形式 
ι形式的利福昔明的制备方法 
参考资料合并 
本申请所引用的所有的参考资料、专利、审查的专利申请和公开的专利在此明确地并入本文中，以供参考。 
等同方案 
本领域的技术人员将会认识到，或能够确定使用常规实验，能得到本发明的特定实施方式的许多等同方案。这些等同方案都包括在本发明的以下的权利要求的范围内。 

Claims (16)

1.利福昔明多晶型的ζ形式，其特征在于，该多晶型示出这样的X射线粉末衍射图案，其特征峰以2θ度数+/-0.20度θ进行表示，该度数处于4.7、6.3、6.4、7.3、7.6、8.2、8.6、9.5、10.2、10.5、11.2、11.9、12.2、12.6、12.9和13.2度处。 
2.如权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，所述多晶型含有重量小于5％的总杂质。 
3.如权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少50％。 
4.如权利要求3所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少75％。 
5.如权利要求4所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少80％。 
6.如权利要求5所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少90％。 
7.如权利要求6所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少95％。 
8.如权利要求7所述的利福昔明多晶型ζ形式，其特征在于，该形式的纯度是至少98％。 
9.利福昔明多晶型ζ形式，其特征为如图2的XRPD图案所示。 
10.药物组合物，其包括如权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。 
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，赋形剂包括稀释剂、粘结剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂或甜味剂中的一种或多种。 
12.如权利要求10所述的药物组合物，其制成包衣或未包衣的片剂、硬的凝胶胶囊、糖衣丸、锭剂、糯米纸片、密封袋中的小丸或粉末。 
13.如权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式在制备治疗、预防或减轻与肠道相关的疾病的药物中的用途。 
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的肠道相关疾病选自：肠易激综合征、旅行者腹泻、小肠细菌过度生长、克罗恩病、慢性胰腺炎、胰腺功能不全、小肠炎和结肠炎。 
15.一种制备权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式的方法，其包括在环境温度下，形成初始的α-干燥的形式的利福昔明的EtOH浆液，再从浆液中结晶利福昔明。 
16.一种包装的组合物，其包括治疗有效量的如权利要求1所述的利福昔明多晶型ζ形式和药学上可接受的载体或稀释剂，其特征在于，所述组合物经制备以治疗患有或易感染肠道疾病的对象，并包装有治疗患有或易感染肠道疾病的对象的使用说明。 
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