JP2015129168A - リファキシミンの型およびその使用 - Google Patents

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Abstract

【課題】リファキシミンの多形型、塩型、水和物型、及び非晶質型、医薬調製物におけるこれらの使用、並びにこれらを用いた、ＧＩ粘膜に入り込むことができず、胃腸管と接触し続ける微生物である非侵襲性大腸菌に関連する、治療方法の提供。【解決手段】リファマイシン系抗生物質の化合物であるリファキシミンのζ型、γ−１(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、又は非晶質型のうち１つ又は複数、及び薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物、並びに該組成物を腸関連障害を治療する、予防する、又は緩和する方法。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、2008年2月25日に出願された米国特許仮出願第61/031,329号の恩典を主張する。この内容は全て、その全体が参照により本明細書に明確に組み入れられる。
背景
リファキシミン(INN;The Merck Index, XIII Ed., 8304（非特許文献1）を参照されたい)は、リファマイシン系に属する抗生物質、例えば、ピリド-イミダゾリファマイシンである。リファキシミンは、広範囲の抗菌活性、例えば、胃腸管内で、感染性下痢、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および/または膵機能不全の原因となる局在性胃腸細菌に対して抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性および物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994)（非特許文献2）)。
リファキシミンは、伊国特許IT 1154655（特許文献1）およびEP 0161534（特許文献2）に記載されており、これらは両方ともその全体が全ての目的のために参照により本明細書に組み入れられる。EP 0161534（特許文献2）は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index, XIII Ed., 8301（非特許文献3）)を用いてリファキシミンを生成する方法を開示している。米国特許第7,045,620 B1号（特許文献3）およびPCT公報 国際公開公報第2006/094662A1号（特許文献4）は、リファキシミンの多形型を開示している。
GI粘膜に入り込むことができず、従って、胃腸管と接触し続ける微生物である非侵襲性大腸菌株によって引き起こされる病変を治療するために、リファキシミンは認可されている。
IT 1154655 EP 0161534 米国特許第7,045,620 B1号 国際公開公報第2006/094662A1号
The Merck Index, XIII Ed., 8304 Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994) The Merck Index, XIII Ed., 8301
概要
以前に述べられていないリファキシミンの多形型および非晶質型が本明細書において説明される。リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、および非晶質型が本明細書において説明される。
β-1、β-2、およびε乾燥を含むリファキシミンの多形型も本明細書において説明される。
リファキシミンの新たな独特のメシル酸塩型が本明細書において説明される。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θ;または7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θ;または8.2、8.6、および9.5度2-θ;または10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θ;または7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θ;または7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θ;または8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θ;または8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θ;または4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(弱い)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、および9.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ζ型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(弱い)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.5度2-θ;または6.1、7.3、および7.9度2-θ;または6.1、7.3、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、および12.7度2-θ;または6.1、7.5、および8.8度2-θ;または6.1、7.5、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および7.3度2-θ;または5.3、6.1、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、および7.5度2-θ;または5.3、6.1、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.5度2-θ;または6.1、7.3、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.3度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、η型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
Figure 2015129168
の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;9.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
Figure 2015129168
の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される9.0±0.1;12.7±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体ι型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.95±0.10;または5.34±0.10;6.93±0.10;8.46±0.10;または5.34±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;または7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;または16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10;または16.23±0.10;17.70±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10;または5.34±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;または5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
Figure 2015129168
の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;17.94±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10;22.77±0.10;24.81±0.10;27.81±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、リファキシミンのメシル酸塩型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの局面によれば、多形体非晶質型は、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す。
1つの態様において、非晶質型は、100℃で1.5％重量減少という熱重量分析(TGA)を示す。
1つの態様において、多形体は、約78℃で広範な吸熱および203℃で小さい吸熱という示差走査熱量測定(DSC)を示す。
1つの態様において、多形体非晶質型が、ガラス転移(Tg)温度開始が約199℃である変調型示差走査熱量測定(MDSC)を示す。
1つの態様において、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型は、5重量％未満の総不純物を含有する。
1つの態様において、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型は、純度が少なくとも50％である、または純度が少なくとも75％である、または純度が少なくとも80％である、または純度が少なくとも90％である、または純度が少なくとも95％である、または純度が少なくとも98％である。
1つの態様によれば、薬学的組成物は、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む。
1つの態様において、組成物は、1つまたは複数の種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む。賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数でもよい。
1つの態様によれば、薬学的組成物は、コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化されてもよい。関連する態様において、薬学的組成物はまた局所使用のために製剤化されてもよい。
別の局面によれば、腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法であって、腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法を必要とする被験体に、有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。
1つの態様において、被験体は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、および大腸炎からなる群より選択される少なくとも1つの腸関連障害に罹患している。
1つの局面において、周囲温度でリファキシミンの初期α乾燥型のEtOHスラリーを形成する工程、および該スラリーからリファキシミンを結晶化する工程を含む、リファキシミンのζ型を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの態様において、前記方法は、結晶化の前に前記スラリーを急速冷却する工程をさらに含む。
別の態様において、前記EtOHスラリーは、1:0.02〜0.45の比でEtOH/H2Oスラリーを含む。
1つの局面によれば、ζ型を加湿する工程を含む、多形体ζおよびγの混合物を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、ζ型を乾燥させる工程を含む、リファキシミンのη型を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、リファキシミンのγ型またはγ型およびη型の混合物を摩砕する工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの態様において、前記方法は、生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む。
1つの局面によれば、p-ジオキサン:水 1:1中での凍結乾燥およびアセトンからの急速蒸発を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの態様において、前記方法は、生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む。
1つの局面によれば、アセトンからの沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの態様において、前記方法は、生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む。
1つの局面によれば、EtOH/H2O(1/1)中でα乾燥を沈殿させる工程を含む、β-2を生成する方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表15に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させることによって、ζならびにζおよびγの混合物を生成する方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表14に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、γ型およびη型の混合物ならびにγ型およびζ型の混合物を含むが、これに限定されないγ型の混合物を生成する方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表13に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、γ-1(ζ)型およびβ型の混合物を含むが、これに限定されないγ-1(ζ)型の混合物を生成する方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表10および11に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのβ型、α型、ならびにリファキシミンαおよびβの混合物を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表16に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのε乾燥型を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表17に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンη型ならびにリファキシミンのη型およびγ型の混合物を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表18に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表19に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのζ型、β-1型、β-2型、α型およびβ型の混合物、ならびにζ-1型を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表20〜22に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのα乾燥型、α型、ε乾燥型、η型、ε乾燥型、ζ型、γ型、非晶質型、γ-1(ζ)型およびβ型の混合物、ζ型およびγ型の混合物、ならびにγ型およびη型の混合物を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表26に示した条件を含む、リファキシミンのメシル酸塩型を生成する方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、表27に示した条件を含む、ι型を生成するための方法が本明細書において提供される。
1つの局面によれば、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型もしくは非晶質型のうちの1つまたは複数、および使用説明書を含む、被験体における腸障害を治療するためのキットが本明細書において提供される。
1つの局面によれば、包装された組成物が本明細書において提供される。組成物は、治療的有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
1つの局面において、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物が示される。
1つの態様において、薬学的組成物は賦形剤をさらに含む。
別の態様によれば、賦形剤は、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数である。
別の態様において、組成物は、選択されたコーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤のために製剤化される。
1つの態様において、組成物は局所使用のために製剤化される。
1つの局面によれば、腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法であって、腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法を必要とする被験体に、有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を有するウイルスに感染した細胞を投与する工程を含む、方法が本明細書において示される。
別の態様によれば、腸関連障害は、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、または大腸炎のうちの1つまたは複数である。
1つの局面によれば、被験体における腸関連障害治療の効力を評価する方法、腸関連障害の治療を受けている被験体の進行をモニタリングする方法、または腸障害の治療のために被験体を選択する方法であって、
治療前の細菌異常増殖レベルを確かめる工程;
治療的有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を被験体に投与する工程;および
リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β型-1、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を用いた初回治療期間後に、治療後の細菌異常増殖レベルを確かめる工程
を含む、方法が本明細書において示される。
1つの態様において、細菌異常増殖レベルの調整は治療の効力を示す。
別の態様において、細菌異常増殖の減少は、治療が有効であることを示す。
別の態様において、細菌異常増殖の調整は、被験体が、治療に対して好ましい臨床応答を有する可能性が高いことを示す。
1つの局面によれば、使用のための1つまたは複数の操作を含む、被験体において腸障害を治療するためのキットが本明細書において示される。
1つの局面によれば、治療的有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される、包装された組成物も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのζ型の使用が本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのη型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのα乾燥型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのι型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンの1つまたは複数の非晶質型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのβ-1型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのβ-2型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのε乾燥型の使用も本明細書において示される。
医用薬剤としてのリファキシミンのメシル酸塩型の使用も本明細書において示される。
別の局面によれば、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を生成するための方法が本明細書において示される。
別の局面によれば、図1と実質的に類似するXRPDパターンを含むγ-1(ζ)型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図2と実質的に類似するXRPDパターンを含むリファキシミンのζ型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図3と実質的に類似するXRPDパターンを含むリファキシミンのη型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図4と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図5と実質的に類似するTGAおよびDSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図8と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンのζ型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図9と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンのη型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図10と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図11と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンのι型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図15と実質的に類似するXRPDパターンを含む、リファキシミンのメシル酸塩型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図20と実質的に類似するDSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図21と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図22と実質的に類似するTGを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図24と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図25と実質的に類似するTGを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図27と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図28と実質的に類似するTGを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図29と実質的に類似する変調型DSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図30と実質的に類似する変調型DSCを含む、リファキシミンの非晶質型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図31と実質的に類似する熱データを含むι型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図34と実質的に類似するプロトンNMRスペクトルを含むι型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図37と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含むα乾燥型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図38と実質的に類似するXRPDを含むリファキシミンのβ-1型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図38と実質的に類似するXRPDを含むリファキシミンのβ-2型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図39と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含むリファキシミンのβ-2型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図40と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含むε乾燥型が本明細書において示される。
別の局面によれば、図41と実質的に類似するXRPDパターンを含むε乾燥型が本明細書において示される。
他の態様および局面を以下に開示する。
リファキシミンのγ-1(ζ)型の例示的なXRPDパターンである。 リファキシミンのζ型の例示的なXRPDパターンである。 リファキシミンのη型の例示的なXRPDパターンである。 リファキシミンの非晶質型の例示的なXRPDパターンである。 リファキシミンの非晶質型の例示的なTGAおよびDSCを示す。 リファキシミンの非晶質型の例示的なMDSCを示す。 リファキシミンのβ-2型のTGAおよびDSCの結果を示す。 リファキシミンのζ型の例示的なXRPDパターンを示す。 リファキシミンのη型の例示的なXRPDパターンを示す。 リファキシミンの非晶質型の例示的なXRPDパターンを示す。 リファキシミンのι型の例示的なXRPDパターンを示す。 リファキシミンのι型の例示的なバックグラウンドを差し引いたXRPDパターンを示す。 リファキシミンι型の観察されたピークのリストを示す。ピークラベルは視覚の助けを意味していることに留意のこと。正確な2θ位置については図14を見ること。 図14Aは、リファキシミンι型のピークを示す。図14Bは、リファキシミンι型の顕著なピークを示す。 リファキシミンのメシル酸塩型のXRPDパターンを示す。 リファキシミンのメシル酸塩型、XRPDのバックグラウンドを差し引いた例示的なXRPDパターンを示す。 リファキシミンのメシル酸塩の観察されたピークのリストを示す。この画像にあるピークラベルは視覚の助けを意味していることに留意のこと。正確な2θ位置については図18を見ること。 図18Aは、リファキシミンのメシル酸塩の観察されたピークを示す。図18Bは、リファキシミンのメシル酸塩の顕著なピークを示す。 リファキシミン非晶質型の試みの例示的なXRPDオーバーレイを示す。 リファキシミン非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)の例示的なDSCを示す。 リファキシミン非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)のサイクリングDSCの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)のTGの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型の例示的なXRPDオーバーレイを示す。(上から下):非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)および非晶質型である可能性が高い。 リファキシミン非晶質型(p-ジオキサン:水 1:1中で凍結乾燥)のサイクリングDSCの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型(p-ジオキサン:水 1:1中で凍結乾燥)のTGの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型の例示的なXRPDを示す。(上から下):非晶質型(p-ジオキサン:水 1:1中で凍結乾燥)および非晶質型である可能性が高い。 リファキシミン非晶質型(アセトンからの急速蒸発)のサイクリングDSCの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型(アセトンからの急速蒸発)のTGの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)の変調型DSCの例示的な結果を示す。 リファキシミン非晶質型(ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿)の変調型DSCの例示的な結果を示す。 リファキシミンι型の熱データの例示的な結果を示す。 リファキシミンι型のホットステージ顕微鏡の例示的な結果を示す。 図32-1の続きを示す図である。 リファキシミンι型のFT-IRスペクトルの結果を示す。 リファキシミンι型のプロトンNMRスペクトルの例示的な結果を示す。 図34-1の続きを示す図である。 図34-2の続きを示す図である。 図34-3の続きを示す図である。 図34-4の続きを示す図である。 3730〜2663cm-1に及ぶ、例示的なリファキシミンのFT-IRスペクトルのオーバーレイを示す:1番目-α型;2番目-α乾燥型;3番目-β型;4番目-γ型;5番目-δ型;6番目-ε型;および7番目-非晶質型。 リファキシミンのα乾燥型(上)、α型(真ん中)、およびα型参照(下)の例示的なXRPDパターン比較を示す。 リファキシミンのα乾燥型のTGAおよびDSCの例示的な結果を示す。 リファキシミンのβ-1型、β-2型、β型、およびβ型参照のXRPD比較を示す:(上から下)1番目-リファキシミンβ-1型;2番目-リファキシミンβ-2型;3番目-リファキシミンβ型;および4番目-リファキシミンβ型参照(米国特許出願第2005/0272754A1号)。 リファキシミンβ-2型のTGAおよびDSCの例示的な結果を示す。 リファキシミンε乾燥型のTGAおよびDSCの結果を示す。 リファキシミンε乾燥型のXRPDパターンおよび参照パターンεの例示的な比較を示す:(上から下)1番目-ε乾燥型;2番目-ε型;および3番目-ε型参照、2005年3月3日付の欧州特許出願第05004695.2号。
詳細な説明
本発明の態様は、新たなリファキシミンの多形型の発見および抗生物質としてのこれらの型の使用に関する。1つの態様において、経口経路用または局所経路用の医薬調製物の製造における、リファキシミン(INN)として知られる抗生物質のζ型(図1、2、および8)、η型(図3および9)、α乾燥型(図35〜37)、ι型(図11〜14、31〜34)、β-1型(図および38)、β-2型(図7、38および39)、ε乾燥型(図40および41)、メシル酸塩型(図15〜18)、または非晶質型(図4〜6、10、19〜30、および35)の使用が意図される。本発明の態様はまた、このような医薬調製物を、抗生物質による治療を必要とする被験体に投与することに関する。
リファキシミンは、リファマイシン系抗生物質の化合物である。リファキシミンは、式I:
Figure 2015129168
の構造を有する化合物である。
（表１）リファキシミンのいくつかの型の概要
Figure 2015129168
a.水和物は、単結晶データによって確かめたか、または分析した特定の試料のTGA重量減少に基づいて大まかに概算した(括弧内)。単結晶構造は、水が層の中に存在していることを示すので、様々な量の水が同じ結晶型に存在し得る。メソフェーズはXRPDパターンによって確かめた。
b.リファキシミン1モルあたりの水のモル。単結晶データによって求めたか、またはTGA重量減少によって概算した。
c.試料を、指定したRH条件に曝露した後の固体型の変化。am＝非晶質。
d.この試料は、20％RHで試験した。
e.この試料は、75％RH、40℃で1日曝露した。
本明細書で使用する「リファキシミンζ型」、「ζ型」、「リファキシミンのζ型」、「多形体ζ」、および「リファキシミンζ」は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図、示差走査熱量測定データ(図1および図2)の1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型を示すために同義に用いられる。ζ型は、約4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θ;または約4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θ;または約7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θ;または約8.2、8.6、および9.5度2-θ;または約10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θ;または約7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θ;または約7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θ;または約4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θ;または約8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θ;または約8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θ;または約4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(弱い)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θに粉末X線回折パターンピーク位置を含む。ζ型は、これらのパラメータの1つもしくは複数および/またはこの範囲内にあるピークもしくは点の1つもしくは複数によって特定および特徴付けられてもよい。
本明細書で使用する「リファキシミンη型」、「η型」、「多形体η」、「リファキシミンのη型」、および「リファキシミンη」は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図(図3)の1つまたは複数のピークによって説明されるファキシミンの多形型、およびこのような型を作製する方法を示すために同義に用いられる。η型は、約6.1、7.3、および7.5度2-θ;または6.1、7.3、および7.9度2-θ;または6.1、7.3、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、および12.7度2-θ;または6.1、7.5、および8.8度2-θ;または6.1、7.5、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および7.3度2-θ;または5.3、6.1、および7.9度2-θ;または5.3、6.1、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、および7.5度2-θ;または5.3、6.1、および8.8度2-θ;または6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θ;または5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θに粉末X線回折パターンピーク位置を含む。η型は、これらのパラメータの1つもしくは複数および/またはこの範囲内にあるピークもしくは点の1つもしくは複数によって特定および特徴付けられてもよい。
本明細書で使用する「リファキシミンι型」、「ι型」、「多形体ι」、「リファキシミンのι型」、および「リファキシミンι」は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図、NMR、熱データ、またはホットステージ顕微鏡(図11〜14および31〜34)の1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型、ならびにこのような型を作製する方法を示すために同義に用いられる。ι型は、前記の粉末X線回折パターンピーク位置を含む。ι型は、これらのパラメータの1つもしくは複数および/またはこの範囲内にあるピークもしくは点の1つもしくは複数によって特定および特徴付けられてもよい。
本明細書で使用する「リファキシミンメシル酸塩型」、「メシル酸塩型」「多形体メシル酸塩型」「リファキシミンのメシル酸塩型」、および「リファキシミンメシル酸塩」は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、X線回折図(図15〜18)の1つまたは複数のピークによって説明されるリファキシミンの多形型、およびこのような型を作製する方法を示すために同義に用いられる。メシル酸塩型は前記の粉末X線回折パターンピーク位置を含む。メシル酸塩型は、これらのパラメータの1つもしくは複数および/またはこの範囲内にあるピークもしくは点の1つもしくは複数によって特定および特徴付けられてもよい。
本明細書で使用する「リファキシミン非晶質型」、「非晶質型」、および「リファキシミン非晶質」は、本明細書においてさらに説明されるように、例えば、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θ;または5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θを含む、X線回折図の1つまたは複数のピーク;(図4)溶解または示差走査熱量測定データ(図5および図11〜14)によって説明される、リファキシミンの多形型の機械的破壊から形成されたリファキシミンの非晶質型を示すために同義に用いられる。非晶質型は、これらのパラメータの1つもしくは複数および/またはこの範囲内にあるピークもしくは点の1つもしくは複数によって特定および特徴付けられてもよい。本明細書で使用する非晶質型は、リファキシミン多形体またはリファキシミンの多形型と大まかに述べることによって含まれる。非晶質型は、例えば、XRPD、TG、DSC、変調型DSC、またはFT-IR法(図4、6、10および19〜30)によって特定されてもよい。
本明細書で使用する、多形体という用語は、時として、リファキシミンの型に関する包括的な用語として用いられ、これに関連して、本明細書において開示されるリファキシミンの塩型、水和物型、多形体型、および非晶質型を含む。この使用は状況によって左右され、当業者に明らかであろう。
本明細書で使用する「約」という用語は、粉末X線回折パターンピーク位置に関して用いられている場合は、例えば、使用した機器により、使用した機器の較正、多形体を生成するために使用した方法、結晶化した材料の年齢(age)などに応じたピークの固有のばらつきを示す。この場合、機器の測定のばらつきは、約±0.2度2-θであった。この開示の利益を有する当業者は、これに関連して、「約」の使用を理解するだろう。他の規定されたパラメータ、例えば、含水量、Cmax、tmax、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関して、「約」という用語は、例えば、パラメータの測定またはパラメータの到達における固有のばらつきを示す。この開示の利益を有する当業者は、約という言葉の使用によって暗示される、パラメータのばらつきを理解するだろう。
本明細書で使用する多形は、別個の水和物状態にある1種類の化合物の異なる結晶型、例えば、化合物および複合体の一特性が発生することを指す。従って、多形体は同じ分子式を共有する別個の固体であるが、それぞれの多形体は別個の物理的性質を有することがある。従って、1種類の化合物が様々な多形型を生じさせることがあり、それぞれの型は、異なるかつ別個の物理的性質、例えば、溶解プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子の形状、密度、流動性、成形性(compactibility)、および/またはX線回折ピークを有する。それぞれの多形体の溶解度は異なることがあり、従って、薬学的多形体の存在を特定することは、予測可能な溶解プロファイルを有する薬剤を提供するのに必須である。全ての多形型を含む、薬物の全ての固体型を調べること、およびそれぞれの多形型の安定性、溶解性、および流動性を求めることが望ましい。化合物の多形型は、実験室において、X線回折分光法、および赤外分光法などの他の方法によって見分けることができる。多形体および多形体の薬学的用途の一般的な総説については、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969);およびJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269(1975)を参照されたい。これらは全て参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書で使用する「被験体」は、リファキシミンによって治療可能な腸障害もしくは他の障害に罹患することができる生物、または本明細書に記載のようにリファキシミンの投与から別の方法で利益を得ることができる生物、例えば、ヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒト動物にはヒト被験体が含まれる。本発明の「非ヒト動物」という用語は、全ての脊椎動物、例えば、哺乳動物、例えば、げっ歯類、例えば、マウス、および非哺乳動物、例えば、非ヒト霊長類、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類、ハ虫類などを含む。腸障害にかかりやすいとは、腸障害感染を発症するリスクのある被験体、すなわち、免疫抑制にかかっている被験体、細菌に感染した他の被験体に曝露された被験体、医師、看護師、旅行者下痢を引き起こす細菌がいることが知られている遠隔地に行っている被験体などを含むことを意味する。
化合物の「予防的有効量」という言葉は、細菌感染の予防または治療において、被験体に単回投与または複数回投与した時に有効な、式(I)または本明細書の他の場所に記載の本発明の化合物の量を指す。
本発明の化合物の「治療的有効量」という言葉は、被験体に単回投与または複数回投与した時に、被験体に治療上の利益をもたらすのに有効な剤の量を指す。1つの態様において、治療上の利益は、ウイルスを阻害すること、またはこのようなウイルス感染を有する被験体の生存を延ばすことである。別の態様において、治療上の利益は、細菌感染を阻害すること、またはこのような細菌感染を有する被験体の生存を、治療しない場合に予想される生存より長く延ばすことである。
リファキシミンは、胃腸管内で、嫌気株を含む感染性下痢の原因となる局在性胃腸細菌に対して広範囲の抗菌活性を発揮する。リファキシミンは、その化学的特性よび物理的特性のために全身吸収がわずかにしかないことが特徴であると報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2),51-56,(1994))。
治療でのリファキシミンの使用に関連した、可能性のある有害事象について、細菌の抗生物質耐性の誘導が特に関係している。
この観点から、リファキシミンのζ型、η型、または非晶質型の全身吸収に見られる違いが重要な意味を持つ場合がある。なぜなら、0.1〜1μg/mlなどのリファキシミンの阻害濃度以下の濃度では、耐性変異体が選択される可能性があることが証明されているからである(Marchese A. et al. In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species. Chemotherapy, 46 (4), 253-266,(2000))。
リファキシミンの多形体は、異なるインビボ生物学的利用能特性を有することが見出されている。従って、本明細書において開示される多形体は、感染症治療のための異なる特徴を有する薬剤の調製において有用であると考えられる。これにより、Cmax値が約0.0ng/ml〜5.0μg/mlと吸着レベルが大幅に異なるリファキシミン調製物を製造することができると考えられる。これにより、治療を受けている被験体によってほとんど吸収されないリファキシミン組成物から大量に吸収されるリファキシミン組成物まで調製される。本発明の態様の1つは、患者の治療のために、適切な多形型または型の混合物を選択することによってリファキシミンの治療作用を調整することである。例えば、侵入性細菌の場合、最も生物利用可能な多形型を、本明細書において開示される多形型より選択することができるが、非侵入性細菌の場合、あまり吸収されないリファキシミンの型が治療を受けている被験体にとって安全であり得るので、これを選択することができる。
前述のζ型、η型、ι型、α乾燥型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型は、リファキシミンを含有する医薬調製物の製造において純粋かつ均質な生成物として有利に使用することができる。
多形体ζ型の特徴の中には、例えば、以下が含まれる。ζ型は、溶解状態で固体をXRPD分析することによって観察された(図1および図2)。これらの固体は取り出され、様々な相対湿度(RH)条件の下でストレスを加えられた。3日後、XRPD分析によって、43％RHの下でγ型、58％および75％RHの下でγ-1(ζ)型、および94％RHの下でβ+γ-1(ζ)型に変換したことが分かったが、型の変換は、溶液から固体が取り出された時に開始した可能性が高かった。
多形体η型の特徴の中には、例えば、以下が含まれる。η型は、ζ型を真空下で1日間乾燥させることによって作製された(図3)。(形成後)ζ型の材料は、真空下で40℃で1日間乾燥させた時に変化しなかった。
リファキシミン非晶質型の特徴の中には、例えば、以下が含まれる。非晶質リファキシミン(図4〜6)は、周囲温度でγ型またはγ型+η型を粉砕することによって調製された。非晶質リファキシミンは様々な相対湿度の下で物理的に安定であり、199℃という高いガラス転移温度開始を示した。
XRPD分析について、異なる機器での、独立して調製された試料の第三者の測定に関連する正確度および精度によって、ばらつきが
Figure 2015129168
を超えることがある。面間隔(d-space)のリストについて、面間隔を計算するのに使用した波長は、Cu-Kα1およびCu-Kα2波長の加重平均である1.541874Åであった。面間隔の推定値に関連するばらつきは、それぞれの面間隔で、USPの勧告に基づいて計算し、それぞれのデータ表およびピークリストに示した。
非晶質リファキシミンの熱重量(TG)分析によって、100℃まで1.5％の重量減少と、それに伴ってDSCトレースにおいて78℃での広範な吸熱が証明された。このことは、材料が残留溶媒を含んでいたことを示している。203℃での小さい吸熱もDSCトレースにおいて観察された。試料を乾燥させ、Tgを求めるために、サイクリックDSCを行った。しかしながら、データからガラス転移温度は識別できなかった。変調型示差走査熱量測定によって、ガラス転移(Tg)温度開始が約199℃であることが分かった(図5)。非晶質リファキシミンは吸湿性であり、95％RHの下で11.6％重量増加があった。増加した重量は脱着サイクルの間に失われた。水分平衡後XRPDパターンは非晶質であった。
様々な相対湿度の下での非晶質リファキシミンの挙動も調べた。非晶質材料を、43％RHの下で5日間、58％RHの下で8日間、および75％RHの下で2日間保管した。XRPD分析によって、材料は非晶質のままであった。
非晶質リファキシミンはまた、下記でさらに説明するように、噴霧乾燥、流動層、およびボールミル破砕によって得ることができる。
治療方法
腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法であって、腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法を必要とする被験体に、有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型多形体のうちの1つまたは複数を投与する工程を含む、方法が本明細書において提供される。腸関連障害には、過敏性腸症候群、下痢、微生物に関連する下痢、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)に関連する下痢、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、大腸炎、肝性脳症、または回腸嚢炎のうちの1つまたは複数が含まれる。
ある特定の腸障害の治療の長さは、一部には、その障害によって決まる。例えば、旅行者下痢は12〜約72時間の治療期間しか必要としない場合があるが、クローン病は、約2日〜3ヶ月の治療期間を必要とする場合がある。リファキシミンの投与量も疾患状態に応じて変化する。適切な投与量範囲は本明細書において下記に提供される。
生物兵器剤に曝露された疑いのある被験体における病状を治療または予防する方法が本明細書において提供される。
腸障害の予防療法を必要とする被験体の特定は当業者の能力および知識の十分に範囲内にある。本方法によって治療することができる腸障害を発症するリスクのある被験体を特定するための方法のいくつか、例えば、家族歴、渡航歴および旅行計画の予定、被験体における疾患状態の発症に関連する危険因子の存在が医学分野においてよく認識されている。当業者であれば、例えば、臨床試験、理学的検査、および病歴/家族歴/渡航歴を用いることによって、このような候補被験体を容易に特定することができる。
被験体における治療の効力を評価する方法は、当技術分野において周知の方法(例えば、水素呼気検査、生検、腸細菌のサンプリングなど)によって、治療前の腸細菌異常増殖レベルを確かめ、次いで、治療的有効量のリファキシミン多形体を被験体に投与する工程を含む。化合物を投与してから適切な期間(例えば、初回治療期間)の後に、例えば、2時間後、4時間後、8時間後、12時間後、または72時間後に、細菌異常増殖レベルを再度確かめる。細菌レベルの調整は治療の効力を示す。細菌異常増殖レベルは、治療全体を通じて定期的に確かめられてもよい。例えば、細菌異常増殖は、治療のさらなる効力を評価するために数時間、数日、または数週間ごとにチェックされてもよい。細菌異常増殖の減少は治療が有効であることを示す。説明された方法は、リファキシミン多形体による治療から利益を得る可能性のある被験体をスクリーニングまたは選択するのに使用することができる。
さらに別の局面において、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療する方法は、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療する方法を必要とする被験体に、治療的有効量の本明細書に記載のリファキシミン多形体を投与して、それによって、被験体を治療する工程を含む。腸障害に、例えばIBSに罹患しているまたはかかりやすい被験体が特定されたら、1つまたは複数の種類のリファキシミン多形体が投与される。
1つの局面において、被験体におけるリファキシミン多形体による治療の効力を評価する方法は、治療前の細菌異常増殖レベルを確かめる工程、治療的有効量のリファキシミン多形体を被験体に投与する工程、およびリファキシミン多形体を用いた初回治療期間後に細菌異常増殖を確かめる工程を含み、細菌異常増殖の調整は抗菌治療の効力を示す。
治療の効力は、例えば、細菌異常増殖の低下として測定されてもよい。効力はまた、腸障害に関連する症状の軽減、症状の安定、または腸障害に関連する症状の停止、例えば、悪心、鼓脹、下痢などの軽減によって測定されてもよい。
1つの局面において、リファキシミン多形体による治療を受けている被験体の進行をモニタリングする方法は、治療前の細菌異常増殖レベルを確かめる工程、治療的有効量のリファキシミン多形体を被験体に投与する工程、およびリファキシミン多形体を用いた初回治療期間後に細菌異常増殖を確かめる工程を含み、細菌異常増殖の調整は抗菌治療の効力を示す。
薬学的調製物
態様はまた、本明細書に記載の有効量のリファキシミン多形体(例えば、ζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型)および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。さらなる態様において、有効量は、細菌感染、例えば、小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質に関連する大腸炎、および/または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。
旅行者下痢を治療するためにリファキシミンを使用する例については、Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2: 135-138;およびSteffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers' Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらは全てその全体が参照により本明細書に組み入れられる。
態様はまた、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物も提供する。すなわち、製剤は、1種類の多形体だけを含有してもよく、複数の種類の多形体の混合物を含有してもよい。混合物は、例えば、望ましい量の全身吸着、溶解プロファイル、治療しようとする消化管内の望ましい位置などに基づいて選択されてもよい。薬学的組成物の態様は、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数をさらに含む。ある組成物が、選択されたコーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、ならびに密封された小さな包みに入っている散剤のために製剤化されてもよい。例えば、組成物は、局所使用、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤のために製剤化されてもよい。
1つの態様において、リファキシミン多形体は、薬学的に許容される製剤、例えば、薬学的に許容される製剤が被験体に投与された後に少なくとも12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間、リファキシミン多形体を被験体に徐放する薬学的に許容される製剤を用いて被験体に投与される。
ある特定の態様において、これらの薬学的組成物は、被験体への局所投与または経口投与に適している。以下に詳述したように、他の態様において、本発明の薬学的組成物は、特に、以下:(1)経口投与、例えば、水剤(水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁液)、錠剤、ボーラス、散剤、顆粒剤、パスタ剤;(2)非経口投与、例えば、皮下注射、筋肉内注射、もしくは静脈内注射による投与、例えば、無菌溶液もしくは無菌懸濁液;(3)局所適用、例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏、もしくはスプレー;(4)腟内投与もしくは直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリーム、もしくは発泡体;または(5)エアゾール剤、例えば、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、もしくは固体粒子に合うようにされたものを含めて、固体または液体の形で投与するように特に製剤化されてもよい。
「薬学的に許容される」という句は、本発明のリファキシミン多形体、このような化合物を含有する組成物、ならびに/または適切な医学的判断の範囲内にあり、過度の毒性、炎症、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症を引き起こすことなくヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適し、妥当なベネフィット/リスク比に見合った剤形を指す。
「薬学的に許容される担体」という句は、ある器官または身体の一部から別の器官または身体の一部に本化学物質を運ぶ、または輸送するのに関与する、薬学的に許容される材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体または固体の増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、またはカプセル材料を含む。それぞれの担体は、好ましくは、製剤の他の成分と適合し、被験体を傷つけないという意味で「許容される」。薬学的に許容される担体として役立つことができる材料のいくつかの例には、(1)糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース;(2)デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン;(3)セルロースおよびその誘導体、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロースおよび酢酸セルロース;(4)粉末トラガカントゴム;(5)麦芽;(6)ゼラチン;(7)タルク;(8)賦形剤、例えば、カカオ脂および坐剤ろう;(9)油、例えば、ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油;(10)グリコール、例えば、プロピレングリコール;(11)ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール;(12)エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル;(13)寒天;(14)緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム;(15)アルギン酸;(16)発熱物質を含まない水;(17)等張性食塩水;(18)リンガー溶液;(19)エチルアルコール;(20)リン酸緩衝液;ならびに(21)薬学的製剤において用いられる他の無毒の適合性物質が含まれる。
湿潤剤、乳化剤、および潤滑剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤、および芳香剤、防腐剤、ならびに酸化防止剤も組成物に存在してよい。
薬学的に許容される酸化防止剤の例には、(1)水溶性酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸、塩酸システイン、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど;(2)油溶性の酸化防止剤、例えば、アスコルビン酸パルミテート、ブチルヒドロキシアニソール(BHA)、ブチルヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、α-トコフェロールなど;および(3)金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが含まれる。
本明細書において開示されるリファキシミンの型を含有する組成物には、経口投与、鼻投与、局所投与(頬投与および舌下投与を含む)、直腸投与、腟投与、エアゾール投与、ならびに/または非経口投与に適した組成物が含まれる。組成物は、都合よく、単位剤形にされてもよく、薬学分野において周知の任意の方法によって調製されてもよい。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、治療を受けている宿主、特定の投与方法に応じて異なる。1種類の剤形を生成するために担体材料と組み合わせることができる活性成分の量は、一般的に、治療的効果を生じる化合物の量である。一般的に、100％のうち、この量は、約1％〜約99％、好ましくは、約5％〜約70％、最も好ましくは、約10％〜約30％の活性成分である。
これらの組成物を調製する方法には、リファキシミン多形体と、担体、任意で、1つまたは複数の種類の補助成分を結びつける工程が含まれる。一般的に、製剤は、均一かつ密接にリファキシミン多形体と液体担体もしくは超微粒子状の固体担体またはその両方を結びつけ、次いで、必要に応じて生成物を成形することによって調製される。
経口投与に適した組成物は、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味をつけた基剤、通常、スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガカントゴムを使用する)、散剤、顆粒剤、または水溶液もしくは非水溶液の溶液もしくは懸濁液、あるいは水中油型エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョン、あるいはエリキシル剤またはシロップ、あるいはトローチ(不活性基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを使用する)、ならびに/あるいは口腔洗浄薬などの形をしてもよく、それぞれが、活性成分として所定量のリファキシミン多形体を含有する。化合物はまた、ボーラス、舐剤、またはパスタ剤として投与されてもよい。
ζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型は、経口使用および局所使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医薬調製物の生成において有利に使用することができる。経口使用のための医薬調製物は、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型と共に、通常の賦形剤、例えば希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、およびソルビトール;結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴムおよびポリビニルピロリドン;潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸塩、水素添加植物油、ポリエチレングリコール、およびコロイド状二酸化ケイ素;崩壊剤、例えば、デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴム、および網状ポリマー;着色剤、香味剤、および甘味剤を含有する。
本発明の態様には、経口経路によって投与可能な固体調製物、例えば、コーティング錠および非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルおよび軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、および密封された小さな包みまたは他の容器に入っている散剤が含まれる。
局所使用のための医薬調製物は、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型、または非晶質型と共に、通常の賦形剤、例えば、白色ワセリン、白色ろう、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレン脂肪アルコールのエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸のエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイドアルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムを含有してもよい。
本発明の態様は、局所調製物、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲル、およびローション剤の全てに関する。
経口投与用のリファキシミンの固体剤形(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤など)において、活性成分は、典型的には、1つまたは複数の種類の薬学的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくは二リン酸カルシウム、および/または以下:(1)増量剤もしくはエキステンダー、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および/もしくはケイ酸;(2)結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、および/もしくはアラビアゴム;(3)保湿剤、例えば、グリセロール;(4)崩壊剤、例えば、寒天(agar-agar)、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム;(5)溶解遅延剤、例えば、パラフィン;(6)吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物;(7)湿潤剤、例えば、アセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール;(8)吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレー;(9)潤滑剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物;ならびに(10)着色剤のいずれかと混合される。カプセル、錠剤、および丸剤の場合、薬学的組成物はまた緩衝剤を含んでもよい。似たタイプの固体組成物もまた、ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟ゼラチンカプセルまたは硬ゼラチンカプセルの中の増量剤として用いられてもよい。
錠剤は、任意で、1つまたは複数の種類の補助成分と共に圧縮または成型することによって作られてもよい。圧縮錠は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、潤滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムもしくは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤、または分散剤を用いて調製されてもよい。湿製錠は、不活性液体希釈剤で湿らせた活性成分粉末の混合物を適切な機械において成型することによって作製することができる。
錠剤、ならびに本明細書に記載の薬学的組成物の他の固体剤形、例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒剤は、任意で、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶コーティングおよび製薬分野において周知の他のコーティングを用いて刻み目(score)をつけられてもよく、調製されてもよい。これらはまた、活性成分を遅延放出または徐放するように、例えば、望ましい放出プロファイルをもたらす様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および/またはマイクロスフェアを用いて製剤化されてもよい。これらは、例えば、細菌保持フィルターに通して濾過することによって、または使用直前に滅菌水もしくは他の無菌注射用媒体に溶解することができる無菌固体組成物の形で滅菌剤を組み込むことによって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、任意で、乳化剤も含有してよく、任意で、遅延型の様式で、胃腸管のある特定の部位でしか活性成分を放出しない、または胃腸管のある特定の部位で優先的に活性成分を放出する組成物でもよい。使用することができる包埋剤の例には、ポリマー物質およびろうが含まれる。活性成分はまたマイクロカプセルの形をしてもよく、適宜、前記の賦形剤の1つまたは複数を用いたマイクロカプセルの形をしてもよい。
リファキシミン多形体の経口投与のための液体剤形には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性成分に加えて、当技術分野において一般的に用いられる不活性希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油(特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物を含有してもよい。
経口組成物は、不活性希釈剤に加えて、佐剤、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、ならびに防腐剤を含有してもよい。
懸濁液は、活性リファキシミン多形体に加えて、懸濁剤、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、結晶セルロース、アルミニウム金属水酸化物、ベントナイト、寒天およびトラガカントゴム、ならびにその混合物を含有してもよい。
直腸投与または腟投与のための薬学的組成物は坐剤として提供されてもよい。坐剤は、1つまたは複数の種類のリファキシミン多形体と、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤ろうまたはサリチル酸塩を含む、1つまたは複数の種類の適切な非刺激性の賦形剤または担体を混合することによって調製することができ、室温で固体であるが、体温では液体であり、従って、直腸内または腟内で融解し、活性剤を放出する。
腟投与に適した組成物はまた、当技術分野において適切であると知られている担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、発泡体、またはスプレー製剤も含む。
リファキシミン多形体の局所投与または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル、液剤、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性リファキシミン多形体は、薬学的に許容される担体と共に、および必要とされ得る任意の防腐剤、緩衝剤、または噴霧剤と共に無菌条件下で混合されてもよい。
軟膏、パスタ剤、クリーム、およびゲルは、リファキシミン多形体に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物の脂肪、油、ろう、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはその混合物を含有してもよい。
散剤およびスプレーは、リファキシミン多形体に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、およびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有してもよい。さらに、スプレーは、通常の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素ならびに揮発性非置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンを含有してもよい。
または、リファキシミン多形体はエアゾール剤によって投与されてもよい。これは、化合物を含有する、水性エアゾール剤、リポソーム調製物、または固体粒子を調製することによって達成される。非水性(例えば、フルオロカーボン噴霧剤)懸濁液を使用することができる。ソニックネブライザーは、化合物を分解し得る剪断力への剤の曝露を最小限にするので好ましい。
水性エアゾール剤は、例えば、剤の水溶液または懸濁液と共に従来の薬学的に許容される担体および安定剤を製剤化することによって作られる。担体および安定剤は、特定の化合物の必要条件によって異なるが、典型的には、非イオン界面活性剤(Tween、Pluronic、またはポリエチレングリコール)、無害のタンパク質様血清アルブミン、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、アミノ酸、例えば、グリシン、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールを含む。一般的に、エアゾール剤は等張液から調製される。
経皮パッチは、リファキシミン多形体を身体に制御送達するという、さらなる利点を有する。このような剤形は、適切な媒体に剤を溶解または分散することによって作製することができる。吸収増強剤はまた、皮膚を横断する活性成分の流れを増やすのに使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を設けることによって、またはポリマーマトリックスもしくはゲルの中に活性成分を分散させることによって制御することができる。
眼の製剤、眼軟膏、散剤、液剤なども本発明の範囲内と意図される。
非経口投与に適した薬学的組成物は、1つまたは複数の種類のリファキシミン多形体と、1つまたは複数の種類の薬学的に許容される無菌の等張性の水性または非水性の溶液、分散液、懸濁液、もしくはエマルジョン、または使用直前に無菌の注射液もしくは注射分散液に再構築され得る無菌の散剤を含んでもよく、これらは、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を目的のレシピエントの血液と等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有してもよい。
薬学的組成物において使用され得る適切な水性および非水性の担体の例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど)、および適切なその混合物、植物油、例えば、オリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが含まれる。適切な流動性は、例えば、コーティング材料、例えば、レシチンを用いることによって、分散液の場合には、必要とされる粒径を維持することによって、および界面活性剤を用いることによって維持することができる。
これらの組成物はまた、佐剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤も含有してよい。微生物が活動するのを防ぐには、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などを含めることによって確実なものとなり得る。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含めることが望ましい場合もある。さらに、吸収を遅延する剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを含めることによって、注射用薬学的形態の吸収を延ばすことができる。
場合によっては、薬物の効果を延ばすために、薬物の吸収を変えることが望ましい。これは、水溶解度の低い結晶材料、塩材料、または非晶質材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は溶解速度に依存することがあり、次に、溶解速度は結晶サイズおよび結晶型に依存することがある。または、薬物型の吸収遅延は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって達成される。
注射用デポー形態は、リファキシミン多形体のマイクロカプセルマトリクスを、生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸-ポリグリコリドの中で形成することによって作られる。薬物対ポリマーの比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。デポー注射製剤はまた、薬物を、体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることでも調製される。
リファキシミン多形体が薬剤としてヒトおよび動物に投与される場合、それ自体で、または薬学的組成物、例えば、薬学的に許容される担体と共に0.1〜99.5％(より好ましくは、0.5〜90％)の活性成分を含有する薬学的組成物として与えられてもよい。
選択された投与経路に関係なく、適切な水和物の形で用いられてもよいリファキシミン多形体、および/または本発明の薬学的組成物は、当業者に公知の方法によって薬学的に許容される剤形に製剤化される。
薬学的組成物中の活性成分の実際の投与量レベルおよび投与の時間経過は、被験体への毒性無く、特定の被験体、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な活性成分量を得るように変えられてもよい。例示的な用量範囲は1日に25〜3000mgである。
本発明のリファキシミン多形体の好ましい用量は、重篤な副作用が起こらずに被験体が耐えられる最大の量である。好ましくは、本発明のリファキシミン多形体は、約1mg〜約200mg/体重キログラム、約10〜約100mg/体重kg、または約40mg〜約80mg/体重kgの濃度で投与される。前述の値の中間の範囲も一部であることが意図される。
併用療法において、本発明の化合物と他の薬物剤の両方とも、従来の方法によって哺乳動物(例えば、ヒトの男性または女性)に投与される。剤は、1種類の剤形または別々の剤形で投与することができる。他の治療剤の有効量は当業者に周知である。しかしながら、他の治療剤の最適有効量範囲を求めることは十分に当業者の範囲内である。別の治療剤が動物に投与される1つの態様において、本発明の化合物の有効量は、他の治療剤が投与されない場合の有効量より少ない。別の態様において、従来の剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合の有効量より少ない。このように、高用量のいずれかの剤に関連する望ましくない副作用を最小限にすることができる。他の潜在的な利点(投与計画の改善および/または薬物費の削減を含むが、それに限定されるわけではない)は当業者に明らかであろう。
様々な態様において、療法(例えば、予防剤または治療剤)は、5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、約12時間〜18時間の間隔で、18時間〜24時間の間隔で、24時間〜36時間の間隔で、36時間〜48時間の間隔で、48時間〜52時間の間隔で、52時間〜60時間の間隔で、60時間〜72時間の間隔で、72時間〜84時間の間隔で、84時間〜96時間の間隔で、または96時間〜120時間の間隔で投与される。好ましい態様において、同じ被験体の診察の中で、2種類またはそれ以上の療法が投与される。
ある特定の態様において、1つまたは複数の種類の化合物および1つまたは複数の種類の他の療法(例えば、予防剤または治療剤)は周期的に投与される。サイクル療法は、ある期間にわたって第1の療法(例えば、第1の予防剤または治療剤)を投与した後に、ある期間にわたって第2の療法(例えば、第2の予防剤または治療剤)を投与し、任意で、その後に、ある期間にわたって第3の療法(例えば、予防剤または治療剤)などを投与し、療法の1つに対する耐性の発生を減らすために、療法の1つの副作用を避けるもしくは減らすために、および/または療法の効力を改善するために、この連続投与、すなわち、サイクルを繰り返すことを伴う。
ある特定の態様において、同じ化合物の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。他の態様において、リファキシミン多形体以外の同じ療法(例えば、予防剤または治療剤)の投与が繰り返されてもよく、投与は、少なくとも1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2ヶ月、75日、3ヶ月、または少なくとも6ヶ月の間隔で行われてもよい。
ある特定の適応症はさらに長い治療期間を必要とする場合がある。例えば、旅行者下痢の治療は約12時間〜約72時間しか続かない場合があるが、クローン病の治療は約1日〜約3ヶ月の場合がある。肝性脳症の治療は、例えば、被験体が死ぬまで続く場合がある。IBSの治療は、1度に数週間もしくは数ヶ月、断続的に行われるか、または被験体が死ぬまで続く場合がある。
製造物品
別の態様には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適した薬学的組成物を保持する容器と、ある特定の剤形を食品と共に投与すべき時および空腹時に服用すべき時を説明した、印刷されたラベル表示を備える製造物品が含まれる。例示的な剤形および投与プロトコールを下記で説明する。剤形を保持および分配することができ、組成物と有意には相互作用せず、さらに、適切なラベルと物理的に結合している任意の適切な容器に、組成物は入れられる。ラベル表示は、前記で説明した治療方法と合致している。ラベルは、ラベルと容器を物理的に近接しているのを維持する任意の手段によって容器と結合してよい。非限定的な例として、ラベルと容器は両方とも、包装材料、例えば、箱またはプラスチック収縮包装に含められてもよいか、または例えば、ラベル表示を不明瞭にしない接着剤または他の接着手段もしくは保持手段を用いて、表示が容器に接着された状態で結合してよい。
別の局面は、リファキシミンを含む薬学的組成物を含有する容器を備える製造物品である。容器は、好ましくは、単位剤形でリファキシミン組成物を保持し、薬学的組成物が食物と共に摂取された時、および食物と共に摂取されなかった時には吸収が異なることを知らせる印刷されたラベル表示と関連する。
包装された組成物はまた、提供もされ、治療的有効量のリファキシミンおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、該組成物は、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
キット、例えば、被験体における腸障害を治療するためのキットも本明細書において提供される。キットは、例えば、リファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、β-1型、β-2型、ε乾燥型、メシル酸塩型もしくは非晶質型のうちの1つまたは複数、および使用説明書を含んでもよい。使用説明書は、処方情報、投与情報、保管情報などを含んでもよい。
包装された組成物も提供され、治療的有効量のリファキシミンの多形体のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含んでもよく、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
材料
リファキシミンはデシケーターに入れて周囲温度で保管した。
型の特徴付け
リファキシミンの水和物型、塩型、および非晶質型の一部を、XRPD、熱分析、FT-IR、FT-ラマン、13C NMRの1つまたは複数によって特徴付けた。水和物の真空乾燥または加熱によって得られた乾燥材料を「乾燥」と表示した。これらの材料は、非乾燥材料と比較した時に、1つまたは2つのさらなる小さいピークがシフトする、または含まれるXRPDパターンを示した。
γ型
γ型は、吸湿性の結晶メソフェーズである。この型は、TGAによって1.2〜3.8％の重量減少を示し、約203℃で融解するように見える(表4)。
リファキシミンγ型は、エタノール/水混合物に溶解した溶液から得られた。エタノール/水(1/0.45)溶液を氷浴内で急速冷却し、エタノール/水(1/0.5)に溶解したα型スラリーから45分間、風乾することによって、固体を得た。TG分析によって1.2〜3.8％の重量減少が証明され、これはDSC曲線における89℃での広範な吸熱に対応する。両試料において観察された203℃での小さい吸熱は融解物に起因する。水分平衡収着/脱着によって、5％RHで平衡にされると2.4％の重量減少が示された。この材料は吸湿性であり、95％RHの下で10.8重量％増加した。5％RHまで脱着されると、この重量(11.7％)は失われた。γ型の長期間の相対湿度研究によって、11〜94％の相対湿度に2日間曝露した時に、型の変換は示されなかった。この型は、真空下で周囲温度で1日間乾燥させた時に、XRPD分析によって変化しなかった。他の方法を、下記、例えば、以下の表に開示する。
γ-1(ζ)型
γ-1(ζ)型は結晶メソフェーズである(図1)。この材料は、α乾燥型をエタノール/水(0℃で1/0.45および周囲温度で1/1)の中で2日間スラリーにすることによって作製した(0および0)。回収した固体を風乾させ、周囲条件下で3日間保管した。γ-1(ζ)型はまた、ζ型を58％RHおよび75％RHで3日間保管することによって形成した。他の方法を、下記、例えば、以下の表に開示する。
ζ型
ζ型は、固体を溶液中でXRPD分析することによって観察された(図2)。これらの固体を取り出し、様々なRH条件下でストレスを加えた。3日後、XRPD分析によって、43％RHの下でγ型、58％RHおよび75％RHの下でγ-1(ζ)型、および94％RHの下でβ+γ-1(ζ)型に変換したことが分かったが、型の変換は、溶液から固体が取り出された時に開始した可能性が高かった。他の方法を、下記、例えば、以下の表に開示する。
η型
η型は、ζ型(図3)を真空下で1日間乾燥させることによって作製した。この材料は、真空下で40℃で1日間乾燥させた時に変化しなかった。他の方法を、下記、例えば、以下の表に開示する。
ι型
空間群はP212121(no.19)と確かめられた。リファキシミンのι型の充填モチーフ(packing motif)は、前の2つの構造において観察された層状の配置と異なる。この結晶構造は、格子の中にさらなる残存電子密度を含み、これは、典型的には、高度に無秩序な溶媒に起因する。材料は水和物および/または溶媒和化合物である可能性が最も高いが、この結晶構造から溶媒の量および位置を決定することはできなかった(図11〜14)。
非晶質材料
非晶質リファキシミン(図4)は、周囲温度でγ型またはγ型+η型を粉砕することによって調製された。非晶質リファキシミンは様々な相対湿度の下で物理的に安定であり、199℃という高いガラス転移温度開始を示した。
非晶質リファキシミンのTG分析によって、100℃まで1.5％の重量減少と、それに伴ってDSCトレースにおいて78℃での広範な吸熱が証明された(図5)。このことは、材料が残留溶媒を含んでいたことを示している。203℃での小さい吸熱もDSCトレースにおいて観察された。
試料を乾燥させ、Tgを求めるために、サイクリックDSCを行った。しかしながら、データからガラス転移温度は識別できなかった。変調型示差走査熱量測定によって、ガラス転移(Tg)温度開始が約199℃であることが分かった(図6)。非晶質リファキシミンは吸湿性であり、95％RHの下で11.6％重量増加があった。増加した重量は脱着サイクルの間に失われた。水分平衡後XRPDパターンは非晶質であった。
様々な相対湿度の下での非晶質リファキシミンの挙動も調べた。非晶質材料を、43％RHの下で5日間、58％RHの下で8日間、および75％RHの下で2日間保管した。XRPD分析によって、材料は非晶質のままであった。
水および様々なエタノール/水の比を使用し、本明細書において開示される様々な技法を用いて、リファキシミンの結晶化を行った。さらに、乾燥試験を行い、様々な相対湿度の下でストレスを加えた。
非晶質リファキシミン:ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿、p-ジオキサン:水 1:1中で凍結乾燥、およびアセトンからの急速蒸発を、サイクリックDSC分析およびTG分析によって特徴付けた。サイクリックDSCサーモグラムはガラス転移の証拠を示さなかった。ヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿によって作製された非晶質試料に対して標準的なDSC試験を行い、約79℃および204℃での2つの広範な吸熱が示された。このことは、脱溶媒和の後に分解が起こった可能性が高いことを示している。この試料の変調型DSCによる分析は未決定のままである。非晶質試料は全て、TGによって25〜200℃で約5〜6％の重量減少を示した。このことは、3つ全ての調製物が残存溶媒を含んでいる可能性が高いことを示している(図19〜30の1つまたは複数に示した)。
リファキシミンの2種類の非晶質調製物(1つは、p-ジオキサン:水 1:1中で凍結乾燥から、他方は、ヘプタンを含む酢酸エチル中での急速沈殿から得た。それぞれ、凍結乾燥非晶質リファキシミンおよび急速非晶質リファキシミンと知られる)を、動的蒸気収着/脱着(DVS)分析によって特徴付けた。両試料とも中程度の吸湿性があり、5〜95％相対湿度で水が安定して取り込まれた(両試料について約8％重量増加)。両試料のDVS曲線は、吸着の際に増えた重量より脱着の際に失った重量/水の方が多かったのでヒステリシスを示した。結晶化はいずれのDVS後試料でも観察されなかった。データに基づいて、40℃/75％RHでの、2種類の非晶質材料の相対湿度ストレス試験が推奨される。
2種類の調製物:p-ジオキサン:水 1:1からの凍結乾燥およびヘプタンを含む酢酸エチルからの急速沈殿からの非晶質材料に対して蒸気ストレス実験を行った。6日後に、(トルエンでストレスを加えた)試料が微視的に複屈折しているように見えた。これは、結晶化を示しているが、XRPDによるピークは示されなかった。ストレスを加えられた試料の大半は、6日後に、明るい赤色の溶液として現われた。蒸気拡散のために、これらの溶液をアンチソルベント(antisolvent)のバイアルに入れた。前記の2種類の調製物からの非晶質材料に対して乾式粉砕実験および湿式粉砕実験を行った。乾式粉砕実験から非晶質材料が回収された。
ヘプタンを含む酢酸エチル中での急速沈殿実験から調製されたX線非晶質リファキシミンの変調型DSCによって、ガラス転移温度の証拠は示されなかった(図29〜30)。水を用いた蒸気ストレス実験からのX線非晶質リファキシミン試料に対する2回目の変調型DSC実験は未決定である。試料中に水が存在していれば、おそらくガラス転移温度は低下するので、変調型DSCによって検出可能になる可能性がある。
非晶質リファキシミンからβ型への結晶化は、メタノールおよびテトラヒドロフラン中での蒸気拡散実験について観察され、両実験ともアンチソルベントとして水を使用した。
（表２）非晶質リファキシミン
Figure 2015129168
（表３）リファキシミン非晶質試料の特徴付け
Figure 2015129168
a.endo=吸熱。報告した温度(℃)は転移最大である。温度は度の単位まで四捨五入した。
b.ある特定の温度での重量減少(％);重量変化(％)は小数第2位で四捨五入し;温度は度の単位まで四捨五入した。
c.計算については3436-54を参照されたい。
d.計算については3436-55を参照されたい。
（表４）リファキシミン非晶質材料にストレスを加える
Figure 2015129168
a.結果を確認するために、試料をInelおよびBruker XRPDの両方で分析した。
（表５）リファキシミン非晶質試料の粉砕実験
Figure 2015129168
（表６）リファキシミンε乾燥型の特徴付け
Figure 2015129168
a.XRPD=X線粉末回折;DSC=示差走査熱量測定;TGA=熱重量分析。
（表７）リファキシミン非晶質の特徴付け
Figure 2015129168
a.XRPD=X線粉末回折;DSC=示差走査熱量測定;TGA=熱重量分析;MB=自動水分収着/脱着;FT-IR=フーリエ変換赤外線分光法;1H-NMR=溶液プロトン核磁気共鳴分析法;13C-ssNMR=炭素-13固体核磁気共鳴分析法。
（表８）水分収着/脱着後分析
Figure 2015129168
a.XRPD結果は水分収着/脱着後分析からである。5％RH〜95％RHまで収着;95％RH〜5％RHまで脱着。
（表９）リファキシミンのβ-1型の単結晶および計算データ
Figure 2015129168
（表１０）α型およびα型の混合物
Figure 2015129168
（表１１）β型およびβ型の混合物をもたらす実験の概要
Figure 2015129168
（表１２）β-2型
Figure 2015129168
（表１３）γ-1(ζ)およびγ-1(ζ)型の混合物
Figure 2015129168
（表１４）γ型およびγ型の混合物
Figure 2015129168
a.非cGMP
（表１５）ζ型よびζ型の混合物
Figure 2015129168
（表１６）ε乾燥型
Figure 2015129168
（表１７）η型およびη型の混合物
Figure 2015129168
（表１８）非晶質型
Figure 2015129168
（表１９）EtOHおよびEtOH/水混合物からの結晶化
Figure 2015129168
a.他に指定のない限り、LIMS 88046を出発物質として使用した。SE=ゆっくりとした蒸発;SC=ゆっくりとした冷却。
b.B&E=複屈折および消衰。
c.試料をキャピラリーに入れて溶解状態で測定した。
（表２０）リファキシミンの乾燥実験
Figure 2015129168
a.B&E=複屈折および消衰
（表２１）摩砕
Figure 2015129168
a.B=複屈折;E=消衰
（表２２）様々な相対湿度の下でストレスを加える
Figure 2015129168
a.他に指定のない限り、全ての試料を室温で保管した。RH=相対湿度
b.B=複屈折;E=消衰。
材料
試料はデシケーターデシケーターに入れて保管した。使用した溶媒および他の試薬は商業的供給業者から購入し、受領したように使用した。溶媒はHPLCまたはACSグレードであった。
ゆっくりとした蒸発(SE)
バイアルの中にある秤量した量のリファキシミンに、溶媒を加えた。固体を完全に溶解するために、混合物を超音波処理した。次いで、溶液を濾過して、きれいなバイアルに入れた。溶媒を周囲条件でゆっくりを蒸発させた。
急速冷却(CC)
エタノール/水1/0.45に溶解したリファキシミンの試料を調製し、0.2μmナイロンフィルターに通して濾過して、きれいなバイアルに入れた。次いで、溶液を含むバイアルを、氷浴に数秒間沈めることによって迅速に冷却した。沈殿した固体を濾過によって収集し、乾燥させた。
スラリー実験
溶解していない過剰な固体が溶液中に存在するように、リファキシミンが入っているバイアルに試験溶媒を加えた。次いで、混合物を、周囲温度以下の温度または室温で、シェーカーブロックまたは回転ホイールでスラリーにした。
様々な相対湿度(RH)の下でのストレスを加える
リファキシミンを含むバイアルを、覆いをせずに、五酸化二リン(P2O5)または飽和塩水溶液を含む広口瓶に入れた。広口瓶を密封し、周囲温度で、またはオーブンに入れて高温で保管した。
ゆっくりとした冷却(SC)
過剰な固体を試験溶媒に入れて高温でスラリーにすることによって、リファキシミンの飽和溶液を調製した。飽和溶液をきれいなバイアルに入れて暖めながら、濾過した。試料を室温まで冷却し、次いで、冷蔵庫を用いて周囲温度以下の温度までさらに冷却し、その後に冷凍庫でさらに冷却した。
粉砕
リファキシミンの固体試料を粉砕用ボールと共に粉砕容器に詰め込んだ。試料を5分間隔または15分間隔(2x5分、2x15分、および3x15分)で、Retsch MM200ミキサーミルを用いて30Hzで粉砕した。それぞれの間隔の後に、バイアルの側面から固体をかき落とした。
機器使用法
粉末X線回折(XRPD)
Shimadzu
粉末X線回折(XRPD)分析は、Cu Kα放射線を使用するShimadzu XRD-6000粉末X線回折計を用いて行った。機器には、ロングファインフォーカスX線管が付いていた。管の電圧およびアンペア数は、それぞれ、40kVおよび40mAに設定した。発散スリットおよび散乱スリットを1°に設定し、受光スリットを0.15mmに設定した。回折放射線をNaIシンチレーション検出器によって検出した。3°/分(0.4秒/0.02°工程)で2.5から40°2θまでのθ-2θ連続スキャンを使用した。機器の並びをチェックするために、ケイ素標準を分析した。XRD-6100/7000 v.5.0を用いて、データを収集および分析した。試料を試料ホルダーに入れることによって、試料を分析する準備をした。
Inel
粉末X線回折(XRPD)分析は、CPS(曲線位置高感度(Curved Position Sensitive))検出器を備えたInel XRG-3000回折計を用いて、120°の2θ範囲で行った。約4°2θで開始して、0.03°2θの分解能でCu-Kα放射線を用いて、リアルタイムデータを収集した。管の電圧およびアンペア数を、それぞれ、40kVおよび30mAに設定した。モノクロメータースリットを160μmごとに5mmに設定した。2.5〜40°2θのパターンを表示した。試料を薄壁ガラスキャピラリーに詰めることによって、試料を分析する準備をした。データ取得中にキャピラリーを回転するように駆動するゴニオメーターヘッドに、それぞれのキャピラリーを取り付けた。試料を300秒間分析した。機器較正はケイ素標準品を用いて行った。
可変温度XRPD(VT-XRPD)
可変温度XRPD(VT-XRPD)は、Anton Paar HTK 1200高温ステージを備えたShimadzu XRD-6000粉末X線回折計において行った。試料をセラミックホルダーに詰め、3°/分(0.4秒/0.02°工程)で2.5から40°2θまで分析した。加熱速度は10℃/分であった。機器の並びをチェックするために、ケイ素標準を分析した。温度較正は、バニリンおよびスルファピリジン標準を用いて行った。データを収集し、XRD-6000 v.4.1を用いて分析した。
可変相対湿度XRPD(VRH-XRPD)
VRH-XRPDは、相対湿度発生装置,RH-200を備えたShimadzu XRD-6000粉末X線回折計において行った。この分析は非cGMPである。試料をセラミックホルダーに詰め、約32℃、3°/分(0.4秒/0.02°工程)で2.5から40°2θまで分析した。チャンバーのRHプロファイルを表に特定した。この時間枠の間に、2時間にわたって15分ごとにXRPDパターンを収集した。データ自動記録装置(SN#05012010)を用いて、チャンバー内の相対湿度を測定した(データセクション57〜60頁を参照されたい)。XRPD機器の並びをチェックするために、ケイ素標準を分析した。XRD-6100/7000 v.5.0を用いて、XRPDデータを収集および分析した。
参照XRPDパターン
参照XRPDパターンを米国または欧州の特許または特許出願から入手し、UN-SCAN-ITバージョン6.0(非cGMP)を用いて電子ファイルに変換した。
光学顕微鏡観察
光学顕微鏡観察は、Leica MZ12.5実体顕微鏡を用いて行った。試料を見るために、様々な対物レンズ、典型的には0.8〜4xの対物レンズと交差偏光を使用した。試料はインサイチューで見た。
熱分析
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments示差走査熱量計2920を用いて行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。パンを蓋で覆い、次いで、圧着したか、または圧着しないでそのままにした。試料セルを25℃で平衡にし、窒素パージ下で10℃/分の速度で、250℃または350℃の最終温度まで加熱した。較正標準としてインジウム金属を使用した。報告した温度は転移最大での温度である。
方法A:25-250-10:25℃で初期平衡、10℃/分で250℃まで加熱。
方法B:25-350-10:25℃で初期平衡、10℃/分で350℃まで加熱。
サイクリック示差走査熱量測定
サイクリックDSCは、TA Instruments 2920示差走査熱量計を用いて行った。試料を、密封したDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。パンを、レーザーピンホールのある蓋で覆った。この方法は以下の通りであった。
1.-50℃で平衡
2.80℃まで20℃/分で勾配をつける
3.80℃で1分間、等温
4.-50℃で平衡
5.220℃まで20℃/分で勾配をつける
較正標準としてインジウム金属を使用した。報告した温度は転移最大での温度である。
変調型示差走査熱量測定(MDSC)
変調型示差走査熱量測定(MDSC)データは、冷蔵冷却装置(refrigerated cooling system)(RCS)を備えたTA Instruments示差走査熱量計2920において行った。試料をアルミニウムDSCパンに入れ、重量を正確に記録した。パンを、圧力放出のためにレーザーピンホールを備えた蓋で覆い、次いで、密封した。+/-0.8℃の変調振幅および60秒の期間を用いてMDSCデータを入手した。基礎となる加熱速度は25〜225℃で1℃/分であった。温度および熱容量は、それぞれ、較正標準としてインジウム金属およびサファイアを用いて較正した。報告したガラス転移温度は、可逆熱流対温度曲線における工程変化のハーフハイト/変曲(half-height/inflection)から得た。
熱重量(TG)分析
熱重量(TG)分析は、TA Instruments 2950熱重量分析器を用いて行った。各試料をアルミニウム試料パンに入れ、TG炉に挿入した。最初に、炉を25℃で平衡にするか、または周囲温度から直接開始し、次いで、10℃/分の速度で最終温度350℃まで窒素下で加熱した。ニッケルおよびAlumel(商標)を較正標準として使用した。以下にまとめたように、特定の試料の方法について言及した。
方法A:00-350-10:初期平衡なし;分析を周囲温度から直接開始し、試料を10℃/分で350℃まで加熱した。
方法B:25-350-10:25℃で初期平衡、試料を10℃/分で350℃まで加熱した。
方法C:00-300-10:初期平衡なし;分析を周囲温度から直接開始し、試料を10℃/分で300℃まで加熱した。
分光法
フーリエ変換赤外線(FT-IR)
IRスペクトルは、Ever-Glo中赤外線/遠赤外線源、拡張臭化カリウム(KBr)ビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を備えたMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)において得た。データ取得のために、減衰全反射法(ATR)アクセサリー(the Thunderdome(商標), Thermo Spectra-Tech)とゲルマニウム(Ge)結晶を使用した。スペクトルは、4cm-1のスペクトル分解能で集められた256のコアド(co-add)スキャンを表している。バックグラウンドデータセットは、きれいなGe結晶を用いて得た。Log 1/R(R=リフレクタンス)スペクトルは、これらの2つのデータセットの比をとることによって得た。波長較正はポリスチレンを用いて行った。
フーリエ変換ラマン(FT-ラマン)
FT-ラマンスペクトルは、Magna 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続したラマンアクセサリーモジュールにおいて得た。このモジュールは、1064nmの励起波長およびヒ化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を用いる。約0.6〜2.0WのNd:YVO4レーザー出力を用いて、試料を照射した。材料をガラス管に入れ、管を、アクセサリーAの中の金でコーティングされた管ホルダーに配置することによって、試料を分析する準備をした。合計256回または1024回の試料スキャンを、Happ-Genzelアポダイゼーションを用いて、98〜3600cm-1まで、4cm-1のスペクトル分解能で収集した。硫黄およびシクロヘキサンを用いて波長較正を行った。
自動水分収着/脱着
水分収着/脱着データは、VTI SGA-100蒸気収着分析器(Vapor Sorption Analyzer)において収集した。収着データおよび脱着データは、5％〜95％相対湿度(RH)の範囲にわたって10％RH間隔で窒素パージ下で収集した。分析の前に試料を乾燥させなかった。分析に使用した平衡基準は5分で0.0100％未満の重量変化であり、重量基準を満たさなかった場合、最大平衡時間は3時間であった。試料の初期含水量のデータは補正しなかった。NaClおよびPVPは較正標準として使用した。
固体13C核磁気共鳴(NMR)
試料を4mm PENCIL型ジルコニアローターに詰めることによって、試料を固体NMR分光測定する準備をした。特定の取得パラメータを、データセクションにある各試料の最初のフルスペクトルのプロットに列挙した。
リファキシミンの型のXRPDデータ
リファキシミンのζ型およびη型について、ピーク位置を特定し、パターンの指数化を助けるために高分解能XRPDデータを収集した。このデータを用いて、ζ型はうまく指数化された。η型に固有の障害のために、XRPDパターンを指数化する試みは成功しなかった。指数化されたパターンの結果を用いて、リファキシミンζ型のXRPDピークリストを作成した。リファキシミンη型およびX線非晶質型のXRPDピークリストは、SSCIソフトウェアパッケージであるPatternMatchを用いて作成した。選択されたピークが真であることを保証するために、このディフラクトグラムを、ソフトウェアによって作成されたピークリストと比較した。広範なおよび/または低密度のピークならびに20°2θを上回るピークはピーク位置表に含めなかった。
選択されたリファキシミンの型の調製方法
リファキシミンζ型(ζ)
リファキシミン(404.5mg)を、エタノール/水混合物(2mL/0.5mL)に溶解して周囲温度で約5時間スラリーにした。デカンテーションによって溶媒を除去し、湿った固体を、XRPDによる分析の前に1日より短く、冷蔵庫に入れて保管した。XRPD分析前およびXRPD分析後、固体は湿っていた(図8)。
リファキシミンη型(η)
XRPD分析のためにリファキシミンの一部を取り出した後に、試料の残りを真空下、周囲温度で約1日間乾燥させた。XRPDによる分析の前に固体をデシケーターに入れて保管した(図9)。
リファキシミンX線非晶質型
リファキシミン(50mg,γ型+η型)を、摩砕用広口瓶に入れて30Hzで15分を3サイクル(合計45分)摩砕した。それぞれのサイクルの後に、広口瓶の側面から固体をかき落とした。オレンジ色の断片を回収し、分析の前にデシケーターに入れて冷蔵状態で保管した(図10)。
粉末X線回折(XRPD)
Inel XRG-3000回折計
粉末X線回折(XRPD)分析は、CPS(曲線位置高感度)検出器を備えたInel XRG-3000回折計を用いて、120°の2θ範囲で行った。Cu-Kα放射線を用いて、リアルタイムデータを収集した。管の電圧およびアンペア数を、それぞれ、40kVおよび30mAに設定した。モノクロメータースリットを160μmごとに1〜5mmに設定した。2.5〜40°2θのパターンを表示した。試料を薄壁ガラスキャピラリーに詰めることによって、試料を分析する準備をした。データ取得中にキャピラリーを回転するように駆動するゴニオメーターヘッドに、それぞれのキャピラリーを取り付けた。試料を300秒間分析した。機器較正はケイ素標準品を用いて行った。
PANalytical X'Pert Pro回折計
PANalytical X'Pert Pro回折計も用いて試料を分析した。標本は、Optixロングファインフォーカス線源を用いて発生したCu放射線を用いて分析した。線源のCu Kα X線を標本に通して、検出器上に集めるために、楕円多層膜鏡を使用した。標本を3μm厚フィルムではさみ、透過型配置(transmission geometry)で分析し、方向統計値を最適化するために回転させた。ビームストップおよびヘリウムパージを用いて、空気散乱によって発生するバックグラウンドを最小限にした。軸発散を最小限にするために、入射ビームおよび回折ビームについてソーラースリットを使用した。標本から240mmの位置にある走査型位置高感度検出器(X'Celerator)を用いて、回折パターンを収集した。それぞれの回折パターンのデータ取得パラメータは、補遺データセクションにある各パターンの画像の上に表示した。分析前に、ケイ素111ピークの位置を確認するために、ケイ素標本(NIST標準参照材料640c)を分析した。
（表２３）リファキシミンのζ型のXRPDピーク位置
Figure 2015129168
a.I/Io=相対強度。
（表２４）リファキシミンのη型のXRPDピーク位置
Figure 2015129168
a.I/Io=相対強度。
（表２５）リファキシミンのX線非晶質型の非晶質ハローのXRPD範囲
Figure 2015129168
（表２６）メシル酸塩型
リファキシミンのメシル酸塩型を作製する方法
Figure 2015129168
（表２７）ι型
リファキシミンのι型を作製する方法
Figure 2015129168
参照による援用
本願全体を通して引用された、全ての参考文献、特許、係属中の特許出願、および公開された特許の内容は、参照により本明細書にはっきりと組み入れられる。
均等物
当業者であれば、本明細書に記載の本発明の特定の態様に対する多くの均等物を認識し、日常的な実験以上のものを用いることなく突き止めることができるだろう。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
他の態様および局面を以下に開示する。
[1]
リファキシミンの多形体ζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型。
[2]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[3]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[4]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[5]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、および9.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[6]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θ;または7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[7]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[8]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[9]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[10]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(弱い)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ζ型。
[11]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[12]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[13]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[14]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[15]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[16]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[17]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.3度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[18]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[19]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[20]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[21]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[22]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[23]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[24]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[25]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[26]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体η型。
[27]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される

の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[28]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[29]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[30]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[31]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[32]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[33]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[34]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[35]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;9.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[36]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される

の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[37]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[38]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[39]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[40]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[41]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[42]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[43]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[44]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される9.0±0.1;12.7±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[45]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[46]
度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体ι型。
[47]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される

の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[48]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される

の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[49]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[50]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[51]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[52]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[53]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[54]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[55]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;17.94±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[56]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[57]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[58]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10;22.77±0.10;24.81±0.10;27.81±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[59]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[60]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[61]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[62]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[63]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[64]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[65]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[66]
前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載のメシル酸塩型。
[67]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[68]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[69]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[70]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[71]
前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[72]
前記多形体が、100℃で1.5%重量減少という熱重量分析(TGA)を示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[73]
前記多形体が、約78℃で広範な吸熱および203℃で小さい吸熱という示差走査熱量測定(DSC)を示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[74]
前記多形体が、ガラス転移(Tg)温度開始が約199℃である変調型示差走査熱量測定(MDSC)を示す、[1]記載の多形体非晶質型。
[75]
前記多形体が、5重量%未満の総不純物を含有する、[1]記載のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、または非晶質型。
[76]
純度が少なくとも50%である、または純度が少なくとも75%である、または純度が少なくとも80%である、または純度が少なくとも90%である、または純度が少なくとも95%である、または純度が少なくとも98%である、[1]記載のリファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型。
[77]
リファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[78]
1つまたは複数の種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、[77]記載の薬学的組成物。
[79]
前記賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数を含む、[78]記載の薬学的組成物。
[80]
コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化された、[77]記載の薬学的組成物。
[81]
局所使用のために製剤化された、[77]記載の薬学的組成物。
[82]
腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法であって、
腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法を必要とする被験体に、有効量のリファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を投与する工程
を含む、方法。
[83]
被験体が、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、および大腸炎からなる群より選択される少なくとも1つの腸関連障害に罹患している、[82]記載の方法。
[84]
周囲温度でリファキシミンの初期α乾燥型のEtOHスラリーを形成する工程、および
該スラリーからリファキシミンを結晶化する工程
を含む、リファキシミンのζ型を生成するための方法。
[85]
結晶化の前に、前記スラリーを急速冷却する工程をさらに含む、[84]記載の方法。
[86]
前記EtOHスラリーが1:0.02〜0.45の比でEtOH/H 2 Oスラリーを含む、[84]記載のリファキシミンのζ型を生成するための方法。
[87]
リファキシミンのζ型を加湿する工程を含む、リファキシミンの多形体ζおよびγの混合物を生成するための方法。
[88]
アンチソルベント(antisolvent)として水を用いて、メタノールおよびテトラヒドロフラン中での蒸気拡散によって非晶質リファキシミンを結晶化する工程を含む、リファキシミンのβ型を生成するための方法。
[89]
リファキシミンのζ型を乾燥させる工程を含む、リファキシミンのη型を生成するための方法。
[90]
リファキシミンのγ型またはリファキシミンのγ型およびη型の混合物を摩砕する工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
[91]
ヘプタンを含む酢酸エチルからのリファキシミンの急速沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
[92]
生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、[91]記載の方法。
[93]
p-ジオキサン:水 1:1中でのリファキシミンの凍結乾燥およびアセトンからの急速蒸発を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
[94]
生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、[93]記載の方法。
[95]
アセトンからのリファキシミンの沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
[96]
生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、[95]記載の方法。
[97]
EtOHおよび水の混合物中でリファキシミンのα乾燥型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのβ-2型を生成する方法。
[98]
表15に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのζならびにζおよびγの混合物を生成する方法。
[99]
表26に示した条件を含む、リファキシミンのメシル酸塩型を生成する方法。
[100]
表14に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのγ型の混合物、γ型およびη型の混合物、ならびにγ型およびζ型の混合物を生成する方法。
[101]
表13に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのγ-1(ζ)型の混合物ならびにγ-1(ζ)型およびβ型の混合物を生成する方法。
[102]
表27に示した条件を行う工程を含む、リファキシミンのι型を生成するための方法。
[103]
表10および表11に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、α、β、αおよびβの混合物を生成するための方法。
[104]
表16に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、ε乾燥を生成するための方法。
[105]
表17に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのηならびにηおよびγの混合物を生成するための方法。
[106]
表18に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
[107]
表19に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのζ型、β-1型、α型およびβ型の混合物、β-2型、ならびにζ-1型を生成するための方法。
[108]
表20〜22に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのα乾燥型、α型、ε乾燥型、η型、ε乾燥型、ζ型、γ型、非晶質型、γ-1型(ζ)およびβ型の混合物、ζ型およびγ型の混合物、ならびにγ型およびη型の混合物を生成するための方法。
[109]
リファキシミンのζ型、η型もしくは非晶質型のうちの1つまたは複数および使用説明書を含む、被験体における腸障害を治療するためのキット。
[110]
治療的有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、または非晶質型のうちの1つまたは複数および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、
腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、
腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される、
包装された組成物。
[111]
リファキシミンのメシル酸塩型。
[112]
リファキシミンの多形体β-1型、β-2型、γ-1(ζ)型、またはε乾燥型。
[113]
図1と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のγ-1(ζ)型。
[114]
図2と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンのζ型。
[115]
図3と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンのη型。
[116]
図4と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[117]
図5と実質的に類似するTGAおよびDSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[118]
図8と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンのζ型。
[119]
図9と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンのη型。
[120]
図10と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[121]
図11と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[1]記載のリファキシミンのι型。
[122]
図15と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[93]記載のリファキシミンのメシル酸塩型。
[123]
図20と実質的に類似するDSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[124]
図21と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[125]
図22と実質的に類似するTGを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[126]
図24と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[127]
図25と実質的に類似するTGを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[128]
図27と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[129]
図28と実質的に類似するTGを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[130]
図29と実質的に類似する変調型DSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[131]
図30と実質的に類似する変調型DSCを含む、[1]記載のリファキシミンの非晶質型。
[132]
図31と実質的に類似する熱データを含む、[1]記載のι型。
[133]
図34と実質的に類似するプロトンNMRスペクトルを含む、[1]記載のι型。
[134]
図37と実質的に類似するTGAおよびDSCを含む、[1]記載のα乾燥型。
[135]
図38と実質的に類似するXRPDを含む、[94]記載のリファキシミンのβ-1型。
[136]
図38と実質的に類似するXRPDを含む、[94]記載のリファキシミンのβ-2型。
[137]
図39と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含む、[94]記載のリファキシミンのβ-2型。
[138]
図40と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含む、[94]記載のε乾燥型。
[139]
図41と実質的に類似するXRPDパターンを含む、[94]記載のε乾燥型。

Claims (139)

  1. リファキシミンの多形体ζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型。
  2. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.6(ダブレット)、および9.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  3. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、7.3、および8.2度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  4. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.6(ダブレット)、8.6、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  5. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、および9.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  6. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.2(トリプレット)、12.6(クインテット)、および13.2(ダブレット)度2-θ;または7.3、10.5、および12.9(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  7. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6度2-θ;または4.7(ダブレット)、7.3、7.6(ダブレット)、9.5、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  8. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、および10.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  9. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、および11.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  10. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される4.7(ダブレット)、6.3、6.4、7.3、7.6(ダブレット)、8.2、8.6、9.5、10.2(トリプレット)、10.5、11.2(ダブレット)、11.9(ダブレット)、12.2(弱い)、12.6(クインテット)、12.9(ダブレット)、13.2(ダブレット)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ζ型。
  11. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  12. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  13. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  14. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  15. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  16. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.5、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  17. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.3度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  18. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.9度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  19. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  20. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および7.5度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  21. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、および8.8度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  22. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  23. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  24. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  25. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  26. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.3、6.1、7.3、7.5、7.9、8.8、および12.7度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体η型。
  27. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
    Figure 2015129168
    の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  28. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  29. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  30. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  31. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  32. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  33. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  34. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  35. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.4±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;9.4±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1;20.0±0.1;20.9±0.1;23.4±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  36. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される
    Figure 2015129168
    の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  37. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  38. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  39. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される12.7±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  40. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  41. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  42. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;13.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  43. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  44. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される9.0±0.1;12.7±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  45. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;14.9±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  46. 度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.9±0.1;7.9±0.1;9.0±0.1;12.7±0.1の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体ι型。
  47. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
    Figure 2015129168
    の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  48. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される
    Figure 2015129168
    の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  49. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  50. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  51. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  52. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  53. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  54. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  55. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;17.94±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  56. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  57. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  58. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;.29±0.10;22.77±0.10;24.81±0.10;27.81±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  59. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;8.46±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  60. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;8.46±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  61. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  62. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  63. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  64. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される16.23±0.10;17.70±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  65. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  66. 前記のリファキシミンのメシル酸塩型が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.34±0.10;6.93±0.10;7.41±0.10;8.46±0.10;10.62±0.10;10.95±0.10;16.23±0.10;17.70±0.10;17.94±0.10;19.29±0.10;22.77±0.10の特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載のメシル酸塩型。
  67. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  68. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  69. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  70. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、および15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  71. 前記多形体が、度2θ(+/-0.20度θ)で表される5.1〜10.1(非晶質ハロー範囲)、7.3(近似ハロー最大値)、11.3〜17.8(非晶質ハロー範囲)、15.8(近似ハロー最大値)度2-θの特徴的なピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  72. 前記多形体が、100℃で1.5％重量減少という熱重量分析(TGA)を示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  73. 前記多形体が、約78℃で広範な吸熱および203℃で小さい吸熱という示差走査熱量測定(DSC)を示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  74. 前記多形体が、ガラス転移(Tg)温度開始が約199℃である変調型示差走査熱量測定(MDSC)を示す、請求項1記載の多形体非晶質型。
  75. 前記多形体が、5重量％未満の総不純物を含有する、請求項1記載のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、または非晶質型。
  76. 純度が少なくとも50％である、または純度が少なくとも75％である、または純度が少なくとも80％である、または純度が少なくとも90％である、または純度が少なくとも95％である、または純度が少なくとも98％である、請求項1記載のリファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型。
  77. リファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
  78. 1つまたは複数の種類の薬学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項77記載の薬学的組成物。
  79. 前記賦形剤が、希釈剤、結合剤、潤滑剤、崩壊剤、着色剤、着香剤、または甘味剤のうちの1つまたは複数を含む、請求項78記載の薬学的組成物。
  80. コーティング錠もしくは非コーティング錠、硬ゼラチンカプセルもしくは軟ゼラチンカプセル、糖衣丸剤、ロゼンジ、オブラート、ペレット剤、または密封された小さな包みに入っている散剤として製剤化された、請求項77記載の薬学的組成物。
  81. 局所使用のために製剤化された、請求項77記載の薬学的組成物。
  82. 腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法であって、
    腸関連障害を治療する、予防する、または緩和する方法を必要とする被験体に、有効量のリファキシミンのζ型、γ-1(ζ)型、η型、α乾燥型、ι型、メシル酸塩型、または非晶質型のうちの1つまたは複数を投与する工程
    を含む、方法。
  83. 被験体が、過敏性腸症候群、旅行者下痢、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎、および大腸炎からなる群より選択される少なくとも1つの腸関連障害に罹患している、請求項82記載の方法。
  84. 周囲温度でリファキシミンの初期α乾燥型のEtOHスラリーを形成する工程、および
    該スラリーからリファキシミンを結晶化する工程
    を含む、リファキシミンのζ型を生成するための方法。
  85. 結晶化の前に、前記スラリーを急速冷却する工程をさらに含む、請求項84記載の方法。
  86. 前記EtOHスラリーが1:0.02〜0.45の比でEtOH/H2Oスラリーを含む、請求項84記載のリファキシミンのζ型を生成するための方法。
  87. リファキシミンのζ型を加湿する工程を含む、リファキシミンの多形体ζおよびγの混合物を生成するための方法。
  88. アンチソルベント（antisolvent）として水を用いて、メタノールおよびテトラヒドロフラン中での蒸気拡散によって非晶質リファキシミンを結晶化する工程を含む、リファキシミンのβ型を生成するための方法。
  89. リファキシミンのζ型を乾燥させる工程を含む、リファキシミンのη型を生成するための方法。
  90. リファキシミンのγ型またはリファキシミンのγ型およびη型の混合物を摩砕する工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
  91. ヘプタンを含む酢酸エチルからのリファキシミンの急速沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
  92. 生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、請求項91記載の方法。
  93. p-ジオキサン:水 1:1中でのリファキシミンの凍結乾燥およびアセトンからの急速蒸発を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
  94. 生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、請求項93記載の方法。
  95. アセトンからのリファキシミンの沈殿を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
  96. 生成された非晶質リファキシミンを粉砕する工程をさらに含む、請求項95記載の方法。
  97. EtOHおよび水の混合物中でリファキシミンのα乾燥型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのβ-2型を生成する方法。
  98. 表15に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのζならびにζおよびγの混合物を生成する方法。
  99. 表26に示した条件を含む、リファキシミンのメシル酸塩型を生成する方法。
  100. 表14に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのγ型の混合物、γ型およびη型の混合物、ならびにγ型およびζ型の混合物を生成する方法。
  101. 表13に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのγ-1(ζ)型の混合物ならびにγ-1(ζ)型およびβ型の混合物を生成する方法。
  102. 表27に示した条件を行う工程を含む、リファキシミンのι型を生成するための方法。
  103. 表10および表11に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、α、β、αおよびβの混合物を生成するための方法。
  104. 表16に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、ε乾燥を生成するための方法。
  105. 表17に示したように初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのηならびにηおよびγの混合物を生成するための方法。
  106. 表18に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、非晶質リファキシミンを生成するための方法。
  107. 表19に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのζ型、β-1型、α型およびβ型の混合物、β-2型、ならびにζ-1型を生成するための方法。
  108. 表20〜22に示したようにリファキシミンの初期型を沈殿させる工程を含む、リファキシミンのα乾燥型、α型、ε乾燥型、η型、ε乾燥型、ζ型、γ型、非晶質型、γ-1型(ζ)およびβ型の混合物、ζ型およびγ型の混合物、ならびにγ型およびη型の混合物を生成するための方法。
  109. リファキシミンのζ型、η型もしくは非晶質型のうちの1つまたは複数および使用説明書を含む、被験体における腸障害を治療するためのキット。
  110. 治療的有効量のリファキシミンのζ型、η型、α乾燥型、ι型、または非晶質型のうちの1つまたは複数および薬学的に許容される担体または希釈剤を含み、
    腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するために製剤化され、
    腸障害に罹患している、または腸障害にかかりやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される、
    包装された組成物。
  111. リファキシミンのメシル酸塩型。
  112. リファキシミンの多形体β-1型、β-2型、γ-1(ζ)型、またはε乾燥型。
  113. 図1と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のγ-1(ζ)型。
  114. 図2と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンのζ型。
  115. 図3と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンのη型。
  116. 図4と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  117. 図5と実質的に類似するTGAおよびDSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  118. 図8と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンのζ型。
  119. 図9と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンのη型。
  120. 図10と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  121. 図11と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項1記載のリファキシミンのι型。
  122. 図15と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項93記載のリファキシミンのメシル酸塩型。
  123. 図20と実質的に類似するDSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  124. 図21と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  125. 図22と実質的に類似するTGを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  126. 図24と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  127. 図25と実質的に類似するTGを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  128. 図27と実質的に類似するサイクリングDSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  129. 図28と実質的に類似するTGを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  130. 図29と実質的に類似する変調型DSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  131. 図30と実質的に類似する変調型DSCを含む、請求項1記載のリファキシミンの非晶質型。
  132. 図31と実質的に類似する熱データを含む、請求項1記載のι型。
  133. 図34と実質的に類似するプロトンNMRスペクトルを含む、請求項1記載のι型。
  134. 図37と実質的に類似するTGAおよびDSCを含む、請求項1記載のα乾燥型。
  135. 図38と実質的に類似するXRPDを含む、請求項94記載のリファキシミンのβ-1型。
  136. 図38と実質的に類似するXRPDを含む、請求項94記載のリファキシミンのβ-2型。
  137. 図39と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含む、請求項94記載のリファキシミンのβ-2型。
  138. 図40と実質的に類似するTGAおよび/またはDSCを含む、請求項94記載のε乾燥型。
  139. 図41と実質的に類似するXRPDパターンを含む、請求項94記載のε乾燥型。
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