JP6076267B2 - リファキシミンの形態およびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願
本出願は、2011年2月11日に出願された米国仮出願第61/441,902号；2011年9月2日に出願された米国仮出願第61/530,905号；2011年11月7日に出願された米国仮出願第61/556,649号；および2012年1月4日に出願された米国仮出願第61/583,024号の利益を主張するものであり、前記出願のそれぞれの全文が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
リファキシミン(Rifaximin)（国際一般名；The Merck Index、第XIII版、8304を参照されたい）は、リファマイシン系抗生物質、例えばピリド-イミダゾリファマイシンに属する抗生物質である。リファキシミンは、例えば、胃腸管において感染性下痢症、過敏性腸症候群、小腸細菌異常増殖、クローン病、および／または膵機能不全を引き起こす局在性胃腸管細菌に対して広い抗菌活性を及ぼす。リファキシミンは、その化学的および物理的特徴に起因して、全身吸収が無視できるほど小さいという特徴を有することが報告されている(Descombe J.J. et al. Pharmacokinetic study of rifaximin after oral administration in healthy volunteers. Int J Clin Pharmacol Res, 14 (2), 51-56, (1994))。
リファキシミンは、イタリア特許IT 1154655およびEP 0161534に記載されており、これらの両方の全文がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれるものとする。EP 0161534は、出発物質としてリファマイシンO(The Merck Index、第XIII版、8301)を用いるリファキシミンの製造方法を開示している。米国特許第7,045,620 B1号およびPCT公開広報WO 2006/094662 A1は、リファキシミンの多形形態を開示しており、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれるものとする。米国特許公開広報US 2010-0239664およびUS 2010-0174064ならびにPCT公開広報WO 2009/108730 A1もリファキシミンの多形形態を開示しており、これらの両方が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
本明細書において開示されるリファキシミンの形態は、純粋で均質な製品として、リファキシミンを含有する医薬調製物の製造に有利に使用することができる。
本明細書に記載される実施形態は、リファキシミンの新規の多形形態の発見およびそれらの形態の抗生物質としての使用に関連する。いくつかの実施形態において、経口または局所経路のための医薬調製物の製造における、リファキシミン(INN)として知られる抗生物質のリファキシミンの多形形態が考慮される。また、本明細書に記載される実施形態は、前記医薬調製物の、抗生物質による治療を必要とする被験体への投与に関する。
一態様によれば、本明細書において提供されるのは、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、ならびに塩形態および水和物を含むリファキシミンの多形形態である。
一態様によれば、本明細書に記載されるリファキシミンの多形形態は、ミュー型、パイ型、オミクロン型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、塩形態、もしくは水和物形態、またはそれらの組合せのうちの1つ以上より選択される。
一態様によれば、リファキシミンの多形形態はミュー型である。別の態様において、リファキシミンの多形形態はパイ型である。別の態様において、リファキシミンの多形形態はオミクロン型である。別の態様において、リファキシミンの多形形態はゼータ型である。別の態様において、リファキシミンの多形形態はエータ型である。別の態様において、リファキシミンの多形形態はイオタ型である。別の態様において、リファキシミンは塩形態である。別の態様において、リファキシミンは水和物形態である。
一態様によれば、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される通りの少なくとも1つのリファキシミンの形態と、1種以上の製薬上許容される担体とを含む医薬組成物である。
一態様によれば、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される通りのリファキシミンの形態を製造する方法である。
一態様によれば、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される通りの少なくとも1つのリファキシミンの形態を投与することによる、本明細書に記載される疾患および障害、例えば腸関連疾患を治療、予防、または緩和する方法である。
一態様によれば、本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される通りの少なくとも1つのリファキシミンの形態を含む包装された組成物である。
ミュー型リファキシミンのXRPDパターンを示す図である。 ミュー型リファキシミンのXRPDパターンを観察されたピークのリストと共に示す図である。 ミュー型リファキシミンのXRPDパターンを観察されたピークのリストと共に示す図である。 ミュー型リファキシミンの仮インデキシング・ソリューション(tentative indexing solution)を示す図である。 ミュー型リファキシミンの仮インデキシング・ソリューションを示す図である。 ミュー型リファキシミンのDSCおよびTGAサーモグラムを示す図である。 ミュー型リファキシミンの水分吸着(DVS)データを示す図である。 ミュー型リファキシミンのDVS後のXRPDを示す図である。 パイ型リファキシミンのパターンの一貫性を例証するXRPDパターンを示す図である。 パイ型リファキシミンのXRPDパターンと、他の多形のリファキシミンのXRPDパターンとの比較を示す図である。 異なる多形のリファキシミン（パイ型を含む）を形成する方法の概要を示す図である。 パイ型リファキシミンの異なるサンプルのXRPDパターンを示す図である。 パイ型リファキシミンの観察されたピークのXRPDパターンを示す図である。 パイ型リファキシミンの観察されたピークのXRPDパターンを示す図である。 ファセット結晶の優先配向に起因する、パイ型リファキシミンの2つの突出したブラッグピークの相対強度およびピーク位置の間の変動を示す図である。 パイ型リファキシミンのDSCおよびTGAサーモグラムを示す図である。 パイ型リファキシミンの水分吸着(DVS)データを示す図である。 パイ型リファキシミンの溶液プロトンNMRスペクトルを示す図である。 パイ型リファキシミンのATR-IRスペクトルを示す図である。 パイ型リファキシミンのラマンスペクトルを示す図である。 パイ型リファキシミンの固体カーボンNMRスペクトルを示す図である。 クシー型リファキシミンのXRPDパターンを示す図である。 クシー型リファキシミンのXRPDパターンを観察されたピークのリストと共に示す図である。 クシー型リファキシミンのDSCサーモグラムを示す図である。 クシー型リファキシミンのTGAサーモグラムを示す図である。 クシー型リファキシミンの水分吸着(DVS)データを示す図である。 DVS実験の前後のクシー型リファキシミンのXRPDパターンを示す図である。 クシー型リファキシミンの溶液プロトンNMRスペクトルを示す図である。 クシー型リファキシミンの固体カーボンNMRスペクトルを示す図である。 クシー型リファキシミンの赤外線スペクトルを示す図である。 クシー型リファキシミンのラマンスペクトルを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのインデキシング・ソリューションを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのインデックス単位格子パラメーターを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのXRPDパターンの観察されたピークを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのDSCおよびTGAサーモグラムを示す図である。 オミクロン型リファキシミンの水分吸着(DVS)データを示す図である。 オミクロン型リファキシミンおよびDVS後サンプル、イオタ(ι)型のXRPDパターンを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのATR-IRスペクトルを示す図である。 オミクロン型リファキシミンのラマンスペクトルを示す図である。 オミクロン型リファキシミンの溶液プロトンNMRスペクトルを示す図である。 オミクロン型リファキシミンの固体カーボンNMRスペクトルを示す図である。 ゼータ型リファキシミンの典型的XRPDパターンを示す図である。 ゼータ型リファキシミンの典型的XRPDパターンを示す図である。 エータ型リファキシミンの典型的XRPDパターンを示す図である。 エータ型リファキシミンの典型的XRPDパターンを示す図である。 イオタ型リファキシミンの典型的XRPDパターンを示す図である。 イオタ型リファキシミンの典型的背景差分XRPDパターンを示す図である。 イオタ型リファキシミンの観察されたピークのリストを示す図である。ピークラベルは視覚補助であることに留意されたい。正確な2θ位置については図49を参考にされたい。 図49Aはイオタ型リファキシミンのピークを示す図であり、図49Bはイオタ型リファキシミンの突出したピークを示す図である。 イオタ型リファキシミンのDSCおよびTGAサーモグラムの典型的結果を示す図である。 図51Aおよび51Bは、イオタ型リファキシミンのホットステージ顕微鏡検査の典型的結果を示す図である。 イオタ型リファキシミンのFT-IRスペクトルを示す図である。 イオタ型およびエータ型リファキシミンを調製するための典型的方法を示す図である。
詳細な説明
リファキシミンは、リファマイシン系抗生物質に属する化合物である。リファキシミンは式I：
Figure 0006076267
 （式I）
の構造を有する化合物である。
リファキシミンは複数の結晶形で結晶化することが観察され、その多くは変化しやすい多成分結晶である。結晶形の大部分が、変化しやすい不定比系であることが確認されており、そこでは、単位格子体積は、変動する量の溶媒および／または水を収容するために変化し得る。
リファキシミンは、胃腸粘膜の中に浸透することができず、そのため胃腸液との接触を維持する微生物である大腸菌(Escherichia coli)の非侵襲性株により引き起こされる病理の治療のために承認されている。リファキシミンの治療的使用に伴って生じ得る有害事象としては、抗生物質に対する細菌の耐性の誘導が特に関連性が高い。
この観点から見ると、約0.1〜約1 mg/mlの範囲などのリファキシミンの抑制濃度以下において耐性突然変異株の選択が起こり得ることが証明されているので(Marchese A. et al. “In vitro activity of rifaximin, metronidazole and vancomycin against clostridium difficile and the rate of selection of spontaneously resistant mutants against representative anaerobic and aerobic bacteria, including ammonia-producing species.” Chemotherapy, 46(4), 253-266 (2000))、本明細書に開示されるリファキシミンの形態の全身吸収において見いだされるあらゆる差異は有意であり得る。
リファキシミンの多形は、異なるin vivoバイオアベイラビリティ特性を有することが見いだされている。そのため、本明細書において開示される多形は、感染の治療のための異なる特徴を有する医薬の調製において有用である可能性がある。これにより、約0.0 ng/ml〜約5.0μg/mlのCmax値を有する著しく異なるレベルの吸収を有するリファキシミン調製物を作り出すことが可能になる。これは、治療を受ける被験体による吸収が無視できる程度からかなり大きい程度に渡る、リファキシミン組成物の調製につながる。
そこで、一態様において、患者の治療のために適切な多形形態、または多形形態の混合物を選択することを含む、リファキシミンの治療作用を調節する方法が提供される。例えば、侵襲性細菌の場合、本明細書に開示されるものから最もバイオアベイラビリティの高い多形形態を選択することができるが、非侵襲性病原体の場合には、より吸収されにくい形態のリファキシミンが治療を受ける被験体にとってより安全であり得るので、そのような形態を選択することができる。リファキシミンの形態が溶解度を決定し、溶解度がバイオアベイラビリティを決定する可能性がある。
本明細書において使用される場合、「x型リファキシミン」、「x型」、「リファキシミンのx型」、「多形x」、「x(y)型」、「y型」および「リファキシミンx」ならびにその変化形（ここで、xは、ミュー、パイ、オミクロン、ゼータ、エータ、クシー、またはイオタであり、yは対応するギリシャ文字(μ)、(π)、(ο)、(ζ)、(η)、(ξ)、および(ι)を表す）は、リファキシミンの多形形態（本明細書において、例えば、X線回折または示差走査熱量測定のデータの1つ以上のピークによりより詳しく記載される）を表すために互換的に使用される。本明細書に記載されるリファキシミンの形態は、本明細書に開示される表、実施例および図面に記載される通りの粉末X線回折パターンのピーク位置を含む。
本明細書において使用される場合、多形という用語は、リファキシミンの形態に関する一般用語として折に触れて使用され、文脈の中で、リファキシミンの塩、水和物、および多形共結晶形を含む。この使用は文脈に依存し、当業者には明瞭であろう。
本明細書において使用される場合、用語「約」は、粉末X線回折パターンのピーク位置に関して使用される場合、例えば使用される装置の較正、多形を製造するために使用した方法、結晶化された物質の古さ等、および／または使用される計測手段に依存するピークに固有の変動性を指す。この場合、機器の測定変動性は約±0.2度2-θであり、これはピーク位置の誤差に関するUSPの定義と一致している。この開示から利益を得る当業者は、この文脈における「約」の使用について理解するであろう。他の定義されたパラメーター、例えば水含有量、Cmax、tmax、AUC、固有溶解速度、温度、および時間に関する用語「約」は、例えばパラメーターの測定またはパラメーターの達成における固有の変動性を示す。この開示から利益を得る当業者は、単語「約」の使用により含意されるパラメーターの変動性について理解するであろう。
本明細書において使用される場合、例えばあるXRPD、IR、ラマンスペクトル、DSC、TGA、NMR、SSNMR等と同様の特徴を示す形態に関する「同様の」は、その物質が、その方法により、例えば使用される機器類、1日のうちの時刻、湿度、季節、圧力、室温等を含む実験的変動性によることが当業者により予想される変動を伴って同定される限りにおいて、多形がその方法により同定可能であり、同様から実質的に同様の範囲であり得ることを指す。
本明細書において使用される多型性は、単一の化合物の別個の水和物の状態にある異なる結晶形の存在、例えばある化合物および錯体の特性を指す。このように、多形は同じ分子式を有する別個の固体であるが、それぞれの多形は別個の物理的特性を有し得る。したがって、単一の化合物が、各形態が溶解度プロファイル、融点温度、吸湿性、粒子の形状、密度、流動性、成形性、および／またはX線回折ピークなどの異なる別個の物理的特性を有する種々の多形形態として存在する可能性がある。それぞれの多形の溶解度は異なる可能性があるので、医薬品の多形の存在を確認することは、一貫性のある再現可能な溶解度プロファイルを有する医薬品を提供するために望ましい。すべての多形形態を含む薬物のすべての固体状態の形態を研究し、それぞれの多形形態の安定性、溶解性および流動特性を決定することが望ましい。化合物の多形形態は、実験室において、X線回折法により、および赤外線分光法などの他の方法により識別することが可能である。多形および多形の医薬への応用の一般的な総説に関して、G. M. Wall, Pharm Manuf. 3, 33 (1986); J. K. Haleblian and W. McCrone, J Pharm. Sci., 58, 911 (1969);およびJ. K. Haleblian, J. Pharm. Sci., 64, 1269 (1975)を参照されたい（これらのそれぞれは、その全文が参照により本明細書に組み込まれる）。
本明細書において使用される場合、「被験体」は、腸疾患またはリファキシミンにより治療可能な他の疾患に罹り得る生物体、または他に本明細書に記載のリファキシミンの投与により利益を得る可能性がある生物体、例えばヒトおよび非ヒト動物を含む。好ましいヒト動物はヒト被験体を含む。用語「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば哺乳動物、例えば齧歯類動物、例えばマウス、および非哺乳動物を含み、例えば、非ヒト霊長類動物、例えば、ヒツジ、イヌ、ウシ、ニワトリ、両生類動物、爬虫類動物等が挙げられる。腸疾患に罹りやすいとは、腸疾患感染を起こすリスクのある被験体、例えば1以上の免疫抑制を起こしている被験体、細菌に感染している他の被験体に曝された被験体、医師、看護師、旅行者下痢症を引き起こすハーバーバクテリア(harbor bacteria)で知られる遠隔地に旅行している被験体、肝臓に損傷を与える大量のアルコールを飲む被験体、肝機能障害の病歴を有する被験体等を含むことを意味する。
化合物の「予防的有効量」という言葉は、被験体に1回または多回投与した場合に細菌感染を予防または治療するのに有効な、本明細書に記載されるリファキシミンの形態または他の本明細書に記載されるものの量を指す。
化合物の「治療的有効量」という言葉は、被験体に1回または多回投与した場合に被験体に治療上の利益を提供するのに有効な薬剤の量を指す。いくつかの実施形態において、治療上の利益はウイルスを阻害すること、またはそのようなウイルスの感染を有する被験体の生存可能性を延長することである。いくつかの実施形態において、治療上の利益は、細菌の感染を阻害すること、またはそのような細菌感染を有する被験体の生存をその治療をおこなわなかった場合に予想されるものよりも延長することである。
XRPD分析に関して、独立して調製されたサンプルに対する異なる機器を用いる測定に伴う正確さおよび精密度は、±0.2°2θよりも大きい変動性を導き得る。
また、本明細書に記載されるリファキシミンの形態は、単位格子体積を特徴とする。当業者は、本明細書に記載される情報ならびにピークリストおよびXRPDパターンおよびデータを用いてリファキシミンの多形の主要なピークおよび一意的に同定するピークを決定することが可能であろう。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は図1〜3の1つ以上と実質的に同様のXRPDを含む。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は図6と実質的に同様のDSCまたはTGAサーモグラムを含む。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、表12〜15に一覧を記載されるピークを含む。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、図2および／または図3に一覧を記載される1つ以上のピークを含む度2θで表されるピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、約6.29、約6.94、約7.44、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約8.88、約9.60、約10.15、約10.32、約10.88、約11.02、約11.20、約12.09、約12.54、約12.79、約12.96、約13.42、約13.63、約13.86、約14.54、約14.90、約15.25、約15.50、約16.00、約16.30、約16.62、約16.78、約16.97、約17.27、約17.47、約17.57、約17.84、約18.20、約18.57、約18.97、約19.42、約19.88、約20.78、約21.76、約22.18、約22.52、約22.83、約23.27、約23.70、約24.17、約24.47、約24.67、約25.26、約25.81、約26.53、約26.98、約27.55、約28.23、約28.50、約28.87、および約29.15のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、および約6.29のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、および約7.44のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、および約8.11のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約8.11、および約10.32のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約6.94、および約11.20のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、および約12.09のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約9.60、および約12.54にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、約6.29、約6.94、約7.44、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約8.88、および約9.60のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型は、度2θで表して、約4.72、約4.79、約6.29、約6.94、約7.44、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約8.88、約9.60、約10.15、約10.32、約10.88、約11.02、および約11.20のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は図9と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は図12と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は図13と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は図14と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図15と実質的に同様の、2つの突出したBraggピークの相対強度およびピーク位置を含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図16と実質的に同様のDSCサーモグラムを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図17と実質的に同様の水分吸着データ(DVS)を含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図18と実質的に同様の溶液プロトンNMRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図19と実質的に同様のATR-IRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図20と実質的に同様のラマンスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、図21と実質的に同様の固体カーボンNMRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約6.91および約7.16にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約6.91、約7.16、および約9.15にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約7.05および約7.29にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約7.05、約7.29、および約9.33にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約6.91〜7.05および約7.16〜7.29にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのパイ型は、度2θで表して、約6.91〜7.05、約7.16〜7.29、および約9.15〜9.33にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図32と実質的に同様のXRPDを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図34と実質的に同様のXRPDを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図33と実質的に同様のインデックス単位格子パラメーターを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は図35と実質的に同様のDSCおよびTGAサーモグラムを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図36と実質的に同様の水分吸着データ(DVS)を含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図37と実質的に同様の、オミクロン型リファキシミンおよびDVS後のサンプルであるイオタ型の水分吸着データ(DVS)を含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図38と実質的に同様のATR-IRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図39と実質的に同様のラマンスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図40と実質的に同様の溶液プロトンNMRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、図41と実質的に同様の固体カーボンNMRスペクトルを含む。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約7.77のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約8.31のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約8.47のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約9.13のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約9.58のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約9.74のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約12.35のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約13.27のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、および約13.69のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、および約13.27のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、および約13.69のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69、および約17.67のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約7.77、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69、および約17.67のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約9.58、約9.74、約13.27、約13.69、および約17.67のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのオミクロン型は、度2θで表して、約5.87、約6.99、約7.77、約8.31、約8.47、約9.13、約9.58、約9.74、約10.86、約12.35、約13.27、約13.69、約14.01、約14.44、約14.79、約15.19、約15.33、約15.68、約15.94、約16.04、約16.31、約16.66、約17.00、約17.35、約17.67、約18.08、約19.04、約19.24、約19.52、約19.85、約20.17、約20.42、約20.76、約21.07、約21.28、約21.61、約21.83、約22.14、約22.36、約22.65、約22.93、約23.20、約23.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、約29.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、および約29.46のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は図42、および／または図43と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7、約7.6、および約9.5；または約4.7、約7.3、および約8.2；または約7.6、約8.6、および約10.5；または約8.2、約8.6、および約9.5；または約10.2、約12.6、および約13.2；または約7.3、約10.5、および約12.9；または約7.3、約7.6、約8.2、約8.6；または約4.7、約7.3、約7.6、約9.5、および約10.5；または約8.2、約8.6、約9.5、約10.2、および約10.5；または約8.6、約9.5、約10.2、約10.5、および約11.2；または約4.7、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2、約10.5、約11.2、約11.9、約12.2、約12.6、約12.9、約13.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7(二重線)、約7.6(二重線)、および約9.5；または約4.7(二重線)、約7.3、および約8.2；または約7.6(二重線)、約8.6、および約10.5；または約8.2、約8.6、および約9.5；または約10.2(三重線)、約12.6(五重線)、および約13.2(二重線)；または約7.3、約10.5、および約12.9(二重線)；または約7.3、約7.6(二重線)、約8.2、約8.6；または約4.7(二重線)、約7.3、約7.6(二重線)、約9.5、および約10.5；または約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、および約10.5；または約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、約10.5、および約11.2(二重線)；または約4.7(二重線)、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6(二重線)、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、約10.5、約11.2(二重線)、約11.9(二重線)、約12.2(弱い)、約12.6(五重線)、約12.9(二重線)、約13.2(二重線)のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7、約7.6、および約9.5；または約4.7、約7.3、および約8.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7(二重線)、約7.6(二重線)、および約9.5；または約4.7(二重線)、約7.3、および約8.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.6、約8.6、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.6(二重線)、約8.6、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約8.2、約8.6、および約9.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約10.2、約12.6、および約13.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約10.2(三重線)、約12.6(五重線)、および約13.2(二重線)のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.3、約10.5、および約12.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.3、約10.5、および約12.9(二重線)のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.3、約7.6、約8.2、および約8.6のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約7.3、約7.6(二重線)、約8.2、および約8.6のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7、約7.3、約7.6、約9.5、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7(二重線)、約7.3、約7.6(二重線)、約9.5、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、および約10.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約8.6、約9.5、約10.2、約10.5、および約11.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、約10.5、および約11.2(二重線)のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2、約10.5、約11.2、約11.9、約12.2、約12.6、約12.9、および約13.2のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのゼータ型は、度2θで表して、約4.7(二重線)、約6.3、約6.4、約7.3、約7.6(二重線)、約8.2、約8.6、約9.5、約10.2(三重線)、約10.5、約11.2(二重線)、約11.9(二重線)、約12.2(弱い)、約12.6(五重線)、約12.9(二重線)、および約13.2(二重線)のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は図44および／または図45と実質的に同様の粉末X線回折パターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.3、および約7.5；または約6.1、約7.3、および約7.9；または約6.1、約7.3、および約8.8；または約6.1、約7.3、および約12.7；または約6.1、約7.5、および約8.8；または約6.1、約7.5、および約7.9；または約5.3、約6.1、および約7.3；または約5.3、約6.1、および約7.9；または約5.3、約6.1、および約12.7；または約5.3、約6.1、および約7.5；または約5.3、約6.1、および約8.8；または約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7；または約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7；または約5.3、約6.1、約7.3、約7.9、約8.8、および約12.7；または約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約8.8、および約12.7；または約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.3、および約7.5；または約6.1、約7.3、および約7.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.3、および約8.8のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.3、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.5、および約8.8のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約6.1、約7.5、および約7.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、および約7.3のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、および約7.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、および約7.5のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、および約8.8；または約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、約7.3、約7.9、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型は、度2θで表して、約5.3、約6.1、約7.3、約7.5、約7.9、約8.8、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、図46と実質的に同様のXRPDパターンを含む。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、および約9.0；または約12.7、約13.9、および約14.9；または約5.9、約7.9、および約12.7；または約5.9、約9.0、および約12.7；または約5.9、約13.9、および約14.9±0.1；または約5.9、約7.9、および約14.9；または約9.0、約12.7、および約14.9；または約5.9、約7.9、約9.0、および約14.9；または約5.9、約7.9、約9.0、および約12.7；または約5.9、約7.9、約9.0、約12.7、約13.9、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.4、約7.9、および約9.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約7.4、約20.0、および約20.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約13.9、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約20.0、約20.9、および約23.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約13.9、約14.9、約20.0、および約20.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約7.4、約12.7、約13.9、および約23.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.4、約7.9、約12.7、約13.9、約14.9、約20.0、約20.9、および約23.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.4、約7.9、約9.0、約9.4、約12.7、約13.9、約14.9、約20.0、約20.9、および約23.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約13.9、約14.9、約20.0、および約20.9；または約5.9、約13.9、および約14.9；または約7.4、約12.7、約13.9、および約23.4；または約20.0、約20.9、および約23.4；または約5.9、約7.4、約7.9、約12.7、約13.9、約14.9、約20.0、約20.9、および約23.4；または約5.9、約7.4、約7.9、および約9.4；または約7.4、約20.0、および約20.9；または約5.9、約7.4、約7.9、約9.0、約9.4、約12.7、約13.9、約14.9、約20.0、約20.9、および約23.4のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、イオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、約9.0、約12.7、約13.9、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、および約9.0のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約12.7、約13.9、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約9.0、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約13.9、および約14.9にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約9.0、約12.7、および約14.9にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、約9.0、および約14.9のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、度2θで表して、約5.9、約7.9、約9.0、および約12.7のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折パターンを示す。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は図50と実質的に同様のDSCおよびTGAサーモグラムを含む。
一実施形態において、リファキシミンのイオタ型は、図53と実質的に同様の溶液プロトンNMRスペクトルを含む。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、開示されたリファキシミンの多形形態の混合物である。例えば、本明細書において提供されるのは、オミクロン型とパイ型との混合物であるクシー型である。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態は、5重量％未満の総不純物を含有する。
一実施形態において、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態は、少なくとも50%純粋、または少なくとも75%純粋、または少なくとも80%純粋、または少なくとも90%純粋、または少なくとも95%純粋、または少なくとも98%純粋である。
一実施形態において、医薬組成物は、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態のうちの1種以上および製薬上許容される担体を含む。
一実施形態において、組成物はさらに、1種以上の製薬上許容される賦形剤を含む。賦形剤は、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤または甘味剤のうちの1種以上であり得る。
一実施形態において、医薬組成物は、被覆または非被覆錠剤、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬、または密封された小包中の粉剤として製剤することができる。関連する実施形態において、医薬組成物は局所使用のために製剤することもできる。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、それを必要とする被験体に有効量のリファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態のうちの1種以上を投与することを含む、腸関連疾患を治療、予防または緩和する方法である。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、被験体における過敏性腸症候群を治療する方法である。過敏性腸症候群(IBS)は、結腸の運動性（筋収縮）に影響を与える障害である。「痙攣性結腸」または「神経性大腸炎」と呼ばれることもあるが、IBSは腸の炎症を特徴としない。IBSは、慢性腹痛、不快、腹部膨満、および排便習慣の変化を特徴とする機能性腸疾患である。IBSは、感染の後に始まる可能性があり（感染後、IBS-PI）または他の医学的指標を伴わずに始まる可能性がある。
一実施形態において、被験体は少なくとも1つの腸関連疾患に罹っている。腸関連疾患としては、例えば、過敏性腸症候群(IBS)、下痢症、細菌性下痢症、伝染性下痢症、クロストリジウム(Clostridium)、クロストリジウム・ディフィシレ(Clostridium difficile)病、旅行者下痢症、小腸細菌異常増殖(SIBO)、クローン病、憩室症、膵炎（慢性を含む）、膵機能不全、腸炎、大腸炎（潰瘍性大腸炎を含む）、抗生物質起因性大腸炎、肝性脳症（または、アンモニアレベルの増加をもたらす他の疾患）、胃性消化不良、肝硬変、多発性肝嚢胞症、嚢炎、腹膜炎、炎症性腸疾患、ピロリ菌(H. pylori)感染が挙げられる。
一実施形態において、被験体は、過敏性腸症候群、旅行者下痢症、小腸細菌異常増殖、クローン病、慢性膵炎、膵機能不全、腸炎および大腸炎からなる群より選択される少なくとも1種の腸関連疾患に罹っている。
特定の腸疾患に対する治療の長さは、疾患に一部依存する。例えば、旅行者下痢症は約12〜約72時間の治療期間を必要とするのみであるが、クローン病は約2日〜3か月の治療期間を必要とし得る。リファキシミンの投与量も病状に依存して変化するであろう。
腸疾患の予防的治療を必要とする被験体の識別は当業者の能力および知識の範囲内である。本発明の方法により治療することができる腸疾患を発症するリスクがある被験体の識別の方法のいくつかは、家族歴、旅行歴および予想される旅行計画、被験体における病状の発達に伴うリスク因子の存在などのように、医療技術において認識されている。当技術分野に精通した医師は、例えば臨床試験、健康診断および病歴／家族歴／旅行歴を使用することにより、このような被験体の候補を容易に識別することができる。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、肝機能不全を起こしている被験体における腸関連疾患を治療、予防、または緩和する方法である。このような方法は、それを必要とする被験体に有効量のミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、もしくは塩形態、またはその製薬上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物のうちの1種以上を投与することを含む。本明細書において使用される場合、「肝機能不全を起こしている」被験体には、例えば、肝性脳症、肝炎または硬変のために臨床的肝機能低下を有すると診断された被験体が含まれる。肝機能不全は、モデル末期肝疾患(model end stage liver disease)(MELD)スコア、Child-Pughスコア、またはConnスコアを含む多くの尺度のうちの任意のものを用いて定量化することができる。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、被験体における旅行者下痢症を治療または予防する方法である。旅行者下痢症は、旅行者によく見られる胃腸病を指す。CDCによれば、旅行者下痢症(TD)は旅行者が罹る最も一般的な病気である。毎年海外旅行者の20%〜50%、推定1000万人が下痢を起こす。旅行者下痢症の発症は、通常旅行の最初の週のうちに起こるが、旅行中のいつでも、さらに帰宅後でさえも起こる可能性がある。リスクはしばしば目的地に依存するが、他のリスク要因も存在し得る。旅行者下痢症を治療するためのリファキシミンの使用の例としては、Infante RM, et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004, 2:135-138およびSteffen R, M.D. et al. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらのそれぞれの全文が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
病気は通常大便の頻度、体積、および重量の増加をもたらす。大便の軟度の変化も一般的である。旅行者は、例えば、毎日4〜5回のゆるいまたは水様の便通を経験し得る。他の一般的に付随する症状は、吐き気、嘔吐、下痢、腹部疝痛、腹部膨満、発熱、切迫、および倦怠感である。多くの症例は良性であり、治療しなくても1〜2日で回復し、TDが生命に関わることは稀である。TDの自然経過は、90%の症例が1週間以内に回復し、98%が1か月以内に回復する。
感染因子がTDの主因である。症例の大部分は、細菌、ウイルスまたは原生動物感染により引き起こされる。細菌腸病原体がTDの症例のおよそ80%を引き起こす。調査された国において単離された最も一般的な原因因子は、腸内毒素原性大腸菌(ETEC)であった。ETECは水様下痢を引き起こし、急激な腹痛を伴い、低度の発熱を伴うか、または発熱を伴わない。ETECおよび他の細菌病原体の他に、種々のウイルスおよび寄生虫腸病原体も原因因子となる可能性がある。いくつかの実施形態において、旅行者下痢症は大腸菌への曝露により引き起こされる。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、被験体における肝性脳症を治療または予防する方法である。肝性脳症（門脈体循環性脳障害、肝脳障害、肝性昏睡）は、正常時には肝臓により除去される有毒物質が血中に増大して脳に到達するために生じる脳機能の低下である。腸から血流に吸収された物質は肝臓を通り、通常はそこで毒物が除去される。肝性脳症においては、肝機能が損なわれているために毒物が除去されない。脳組織に入ると、化合物は神経伝達の変化を引き起こし、これが意識および行動に影響を与える。HEに伴う障害には4段階の進行期が存在し、これは0期（人格における検出可能な変化がない）から4期（昏睡、除脳硬直、瞳孔散大）に渡るWest Haven基準（またはConnスコア）を用いることにより定義される。最も初期の段階において、人の気分が変化し、判断が損なわれ、正常な睡眠パターンが乱される可能性がある。障害が進行するにつれて、通常、人は眠く、混乱するようになり、運動が緩慢になる。肝性脳症の症状には、認知障害、注意力の低下および混乱、羽ばたき振戦（アステリクシス）、および昏睡（例えば、肝性昏睡）を含む意識レベル低下、脳水腫、ならびに場合によっては死が含まれ得る。肝性脳症は、文献において一般に肝性昏睡または門脈体循環性脳障害と呼ばれる。
一実施形態において、本明細書において提供されるのは、被験体における腹部膨満、ガスまたは鼓腸の症状を緩和する方法である。別の実施形態において、腹部膨満、ガスまたは鼓腸の症状は細菌への曝露により引き起こされる。他の実施形態において、腹部膨満、ガスまたは鼓腸の症状は細菌への曝露により引き起こされない。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供されるのは、生物兵器剤に曝露されたことが疑われる被験体における病理を治療または予防する方法である。
被験体における治療の有効性を評価する方法には、当業者に公知の方法（例えば、水素呼気試験、生体組織検査、腸内細菌のサンプリング等）により腸内細菌異常増殖の治療前レベルを測定すること、および次に被験体に治療的有効量のリファキシミン多形を投与することが含まれる。化合物の投与から適切な期間の後（例えば、最初の治療期間の後）、例えば、約2時間、約4時間、約8時間、約12時間、または約72時間の後に、細菌異常増殖のレベルを再度測定する。細菌レベルの変調が治療の有効性を示す。細菌異常増殖のレベルは治療期間に渡って定期的に測定してもよい。例えば、細菌異常増殖を数時間、数日または数週間ごとにチェックして、治療のさらなる有効性を評価してもよい。細菌異常増殖の減少は治療が有効であることを示す。前記の方法はリファキシミン多形による治療から利益を得る可能性のある被験体をスクリーニングまたは選択するために使用することができる。
さらに別の態様において、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療する方法は、それを必要とする被験体に治療的有効量の本明細書に記載される通りのリファキシミン多形または共結晶を投与して、それにより被験体を治療することを含む。腸疾患、例えばIBSに罹っているまたは罹りやすい被験体が確認された場合、1種以上のリファキシミン多形を投与する。
本明細書に記載されるのは、膣感染症、耳感染症、肺感染症、歯周の状態、酒さ、および皮膚の他の感染症および／または他の関連する状態を治療するために本明細書に記載されるリファキシミンの形態の1種以上を使用する方法である。
本明細書において提供されるのは、膣感染症、特に細菌性膣疾患を治療するための、治療的有効量（例えば約25 mg〜約2500 mgの間の量）の本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの多形形態を含有する、膣用フォームおよびクリームを含む、局所投与のための膣用医薬組成物である。
局所経路による膣の病的状態の治療のための当業者に公知の医薬組成物を、本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの形態を用いて有利に使用し得る。例えば、膣用フォーム剤、軟膏、クリーム剤、ゲル剤、オビュール剤(ovules)、カプセル剤、錠剤および発泡錠剤を、本明細書に記載されるリファキシミンの形態の1種以上を含有する医薬組成物として有効に使用することができ、これを、細菌性膣疾患を含む膣感染症の治療のために局所投与することができる。
また、本明細書において提供されるのは、胃炎、胃十二指腸炎、前庭胃炎、前庭びらん、びらん性十二指腸炎および消化性潰瘍を含む胃性消化不良を治療するために本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの多形形態を使用する方法である。これらの状態は、ヘリコバクター・ピロリ菌(Helicobacter pylori)微生物により引き起こされる可能性がある。この開示から利益を得る当業者に公知の薬物の経口投与に使用するための医薬製剤を使用することができる。
本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの多形形態による耳感染症を治療する方法である。耳感染症には、外耳感染症、または中耳および内耳感染症が含まれる。また、本明細書において提供されるのは、胃酸抑制を受けている、または胃瘻造設／空腸造瘻または鼻／口胃管による人工的経腸栄養を受けている患者における嚥下性肺炎および／または敗血症の予防；例えば何らかの理由で精神状態の障害を有する患者における嚥下性肺炎の予防、嚥下性肺炎に対する高いリスクがある麻酔または人工呼吸を受けている被験体のための嚥下性肺炎の予防を含む、嚥下性肺炎および／または敗血症を治療または予防するために本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの多形形態を使用する方法である。本明細書において提供されるのは、歯垢、う蝕および歯肉炎を含む歯周の状態を治療または予防するための方法である。本明細書において提供されるのは、頬、鼻、顎、額、または瞼の炎症を含む慢性の皮膚の状態である酒さを治療する方法である。
一態様において、被験体におけるリファキシミン多形による治療の有効性を評価する方法は、細菌異常増殖の治療前レベルを測定すること、被験体に治療的有効量のリファキシミン多形を投与すること、およびリファキシミン多形による治療の最初の期間の後に細菌異常増殖を測定することを含み、ここで、細菌異常増殖の変調が抗細菌治療の有効性を示す。
治療の有効性は、例えば、細菌異常増殖の減少として測定され得る。有効性は腸疾患に伴う症状の軽減、症状の安定化、または腸疾患に伴う症状の休止、例えば、吐き気、腹部膨満、下痢等の軽減によっても測定することができる。
一態様において、1種以上のリファキシミン多形により治療されている被験体の経過をモニターする方法は、細菌異常増殖の治療前レベルを測定すること；被験体に治療的有効量の本明細書に記載されるリファキシミン多形を投与すること；および本明細書に記載される1種以上のリファキシミン多形による治療の最初の期間の後に細菌異常増殖の治療後レベルを測定することを含む。
一実施形態において、細菌異常増殖の変調が抗細菌治療の有効性を示す。
別の実施形態において、細菌異常増殖の減少が治療が有効であることを示す。
別の実施形態において、細菌異常増殖の変調が、被験体が治療に対して好ましい臨床応答を有する可能性が高いことの指標である。
本明細書において提供されるのは、本明細書に記載される1種以上のリファキシミンの形態の医薬としての使用である。
また、実施形態は、有効量の本明細書に記載されるリファキシミン多形（例えば、ミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態）および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらなる実施形態において、有効量は、細菌感染、例えば小腸細菌異常増殖、クローン病、肝性脳症、抗生物質関連大腸炎、および／または憩室性疾患を治療するのに有効な量である。
旅行者下痢症を治療するためのリファキシミンの利用の例としては、Infante RM, Ericsson CD, Zhi-Dong J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Sack DA, DuPont, HL. Enteroaggregative Escherichia coli Diarrhea in Travelers: Response to Rifaximin Therapy. Clinical Gastroenterology and Hepatology. 2004;2:135-138；およびSteffen R, M.D., Sack DA, M.D., Riopel L, Ph.D., Zhi-Dong J, Ph.D., Sturchler M, M.D., Ericsson CD, M.D., Lowe B, M.Phil., Waiyaki P, Ph.D., White M, Ph.D., DuPont HL, M.D. Therapy of Travelers’ Diarrhea With Rifaximin on Various Continents. The American Journal of Gastroenterology. May 2003, Volume 98, Number 5を参照されたい。これらのすべての文献の全文は参照により本明細書に組み込まれる。
また、実施形態は、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態のうちの1種以上、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。すなわち、製剤は1種のみの多形を含有してもよいし、2種以上の多形の混合物を含有してもよい。混合物は、例えば、望まれる全身吸収の量、溶解プロファイル、治療すべき消化管における望まれる位置等に基づいて選択することができる。医薬組成物の実施形態はさらに、賦形剤、例えば、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、香味剤または甘味剤のうちの1種以上を含む。ある組成物は、選択された被覆および非被覆錠剤、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬および密封された小包中の粉剤のために製剤することができる。例えば、組成物は局所使用のために、例えば軟膏、ポマード、クリーム、ゲルおよびローションのために製剤することができる。
一実施形態において、リファキシミン多形は、製薬上許容される製剤を用いて、例えば、製薬上許容される製剤を被験体に投与した後、少なくとも約12時間、24時間、36時間、48時間、1週間、2週間、3週間、または4週間に渡って被験体にリファキシミン多形の持続送達を提供する製薬上許容される製剤を用いて被験体に投与される。
ある実施形態において、これらの医薬組成物は、被験体への局所または経口投与に好適である。他の実施形態において、下に詳細に記載する通り、医薬組成物は、以下の投与：(1)経口投与（例えば、飲薬（水性または非水性溶液または懸濁液）、錠剤、ボーラス、粉剤、顆粒剤、ペースト剤）；(2)非経口投与（例えば、無菌溶液もしくは懸濁液として、例えば皮下、筋内もしくは静脈内注射による）；(3)局所適用（例えば、クリーム剤、軟膏、もしくはスプレー剤として皮膚に適用される）；(4)腟内もしくは直腸内（例えば、ペッサリー、クリーム剤またはフォーム剤として）；または(5)エアロゾル（例えば、水性エアロゾル、リポソーム調製物または化合物を含有する固体粒子として）に適合させたものを含む、固体または液体の形態での投与のために特別に製剤することができる。
用語「製薬上許容される」は、それらのリファキシミン多形、前記化合物を含有する組成物、および／または剤形であって、妥当な医学的判断の範囲内で、合理的な利益／リスク比に見合って、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題または合併症を伴うことなく、人間および動物の組織と接触させて使用するのに適しているものを指す。
用語「製薬上許容される担体」は、1つの器官または体の一部から別の器官または体の一部への主題の化学物質の運搬または輸送に関与する液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの製薬上許容される材料、組成物またはビヒクルを含む。それぞれの担体は、好ましくは製剤の他の成分と適合性であるという意味および被験体に有害でないという意味で「許容される」ものである。製薬上許容される担体として使用することができる材料のいくつかの例としては、(1)ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；(2)コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；(3)セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロース誘導体；(4)粉末トラガカント；(5)麦芽；(6)ゼラチン；(7)タルク；(8)ココアバターおよび座薬ワックスなどの賦形剤；(9)ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油およびダイズ油などの油；(10)プロピレングリコールなどのグリコール；(11)グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；(12)オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；(13)寒天；(14)水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；(15)アルギン酸；(16)発熱物質を含まない水；(17)等張食塩水；(18)リンゲル液；(19)エチルアルコール；(20)リン酸緩衝液；および(21)医薬製剤に使用される他の無毒の適合性物質が挙げられる。
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの湿潤剤、乳化剤および滑沢剤、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤および抗酸化剤も組成物中に加えることができる。
製薬上許容される抗酸化剤の例としては、(1)アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム等などの水溶性抗酸化剤；(2)アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ-トコフェロール等などの油溶性抗酸化剤；および(3)クエン酸、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸等などの金属キレート剤が挙げられる。
本明細書に開示されるリファキシミンの形態を含有する組成物には、経口、鼻腔内、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、腟内、エアロゾルおよび／または非経口投与に適したものが含まれる。組成物は単位剤形として便利に提供することができ、また薬剤学の技術分野において公知の任意の方法により調製することができる。担体材料と組み合わせて単位剤形を製造することができる活性成分の量は、治療される宿主、特定の投与方式に依存して変化するであろう。担体材料と組み合わせて単位剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に治療効果を生じさせる化合物の量であろう。一般に、この量は、100%のうち、約1%〜約99%の活性成分、約5%〜約70%、および約10%〜約30%の活性成分の範囲であろう。
これらの組成物を調製する方法には、リファキシミン多形（1種または複数種）と、担体および場合により1種以上の副成分とを混合する工程が含まれる。一般に、製剤は、リファキシミン多形と液体の担体、または微細に粉砕した固体の担体、またはその両方とを均一かつ緊密に混合し、次いで必要に応じて製品を成形することにより調製される。
経口投与に適した組成物は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（香味を付けた基剤、通常スクロースおよびアカシアまたはトラガントを使用する）、粉剤、顆粒剤の形態で、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体エマルションとして、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、またはトローチ剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、および／またはマウスウォッシュ等として提供され、それぞれが活性成分としてあらかじめ決められた量のリファキシミン多形（1種または複数種）を含有する。化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与されてもよい。
μ型、π型、ο型、クシー型、ζ型、η型、ι型、または塩形態は、経口および局所の両方の使用のための、リファキシミンを含有する抗生物質活性を有する医薬品の製造において有利に使用することができる。経口使用のための医薬品は、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態を、通常の賦形剤、例えば、マンニトール、ラクトースおよびソルビトールなどの希釈剤；デンプン、ゼラチン、糖、セルロース誘導体、天然ゴムおよびポリビニルピロリドンなどの結合剤；タルク、ステアリン酸塩、水素化植物油、ポリエチレングリコールおよびコロイド二酸化ケイ素などの滑沢剤；デンプン、セルロース、アルギン酸塩、ゴムおよび網状ポリマーなどの崩壊剤；着色剤、香味剤および甘味剤と共に含有する。
一実施形態において、組成物は選択された被覆および非被覆錠剤、硬ゼラチンおよび軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬および密封された小包中の粉剤のために製剤される。
本開示の実施形態には、経口経路により投与可能な固体調製物、例えば、被覆および非被覆錠剤、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬および密封された小包または他の容器中の粉剤が含まれる。
局所使用のための医薬品は、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態を、白色ワセリン、白蝋、ラノリンおよびその誘導体、ステアリルアルコール、プロピレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪ポリオキシエチレンアルコールのエーテル、脂肪ポリオキシエチレン酸のエステル、ソルビタンモノステアレート、グリセリルモノステアレート、プロピレングリコールモノステアレート、ポリエチレングリコール、メチルセルロース、ヒドロキシメチルプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、コロイドケイ酸アルミニウムおよびケイ酸マグネシウム、アルギン酸ナトリウムなどの賦形剤と共に含有し得る。
本開示の実施形態は、すべての局所調製物、例えば、軟膏、ポマード、クリーム、ゲルおよびローションに関する。
一実施形態において、本明細書に記載される組成物は局所使用のために製剤される。
経口投与のためのリファキシミンの固体剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉剤、顆粒剤等）において、典型的には、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの1種以上の製薬上許容される担体、および／または以下の任意の成分：(1)デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの増量剤またはエクステンダー；(2)例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；(3)グリセリンなどの吸湿剤；(4)寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；(5)パラフィンなどの溶解遅延剤；(6)第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；(7)例えば、アセチルアルコールおよびグリセリンモノステアレートなどの湿潤剤；(8)カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；(9)タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物などの滑沢剤；ならびに(10)着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合には、医薬組成物はさらに緩衝剤を含んでもよい。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量のポリエチレングリコール等などの賦形剤を用いて、軟ゼラチンおよび硬ゼラチンカプセル剤におけるフィラーとして使用することができる。
錠剤は、場合により1種以上の副成分を加えて、圧縮または成形により製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて調製することができる。成形錠剤は、粉末の活性成分の混合物を不活性液体希釈剤により湿らせて、好適な機械により成形することにより製造することができる。
錠剤、ならびに糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤などの本明細書に記載される医薬組成物の他の固体剤形は、場合により刻み目を付けてもよく、または腸溶コーティングおよび医薬製剤の技術分野において公知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを施してもよい。それらはまた、そこに含まれる活性成分の遅延放出または制御放出を提供するために、例えば所望の放出プロファイルを提供するためのさまざまな割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／または微小球を用いて製剤されてもよい。それらは、例えば細菌保持フィルターを通して濾過することにより、または滅菌剤を組み入れて無菌固体組成物の形にすることにより滅菌してもよく、それを使用の直前に滅菌水または他の無菌注射媒体に溶解することができる。これらの組成物は場合により乳白剤を含有してもよく、また、場合により遅延方式で胃腸管の特定の部分においてのみ、または特定の部分において優先的に、活性成分（1種または複数種）を放出する組成物であってよい。使用することができる埋め込み組成物の例としては、高分子物質およびワックスが挙げられる。活性成分は、適切な場合には上記の賦形剤の1種以上と共に、マイクロカプセル化された形態とすることもできる。
リファキシミン多形の経口投与のための液体剤形としては、製薬上許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば水または他の溶媒などの当技術分野で広く使用される不活性希釈剤、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ひまし油およびゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの可溶化剤および乳化剤を含有することができる。
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤ならびに保存剤などの補助剤を含み得る。
懸濁液は、活性リファキシミン多形（1種または複数種）に加えて、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにそれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
直腸または膣投与用の医薬組成物は、1種以上のリファキシミン多形と1種以上の好適な刺激性のない賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩を含み、室温では固体であるが、体温では液体であり、そのため直腸または膣腔内で融けて活性薬剤を放出する）とを混合することにより調製される坐剤として提供することができる。
また、膣投与に好適な組成物としては、適切であることが当業者に公知のものなどの担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。
リファキシミン多形（1種または複数種）の局所または経皮投与のための剤形としては、粉剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が挙げられる。活性なリファキシミン多形（1種または複数種）を、製薬上許容される担体と、および必要な任意の保存剤、緩衝剤または推進剤と無菌条件下で混合する。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、リファキシミン多形（1種または複数種）に加えて、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有し得る。
粉剤およびスプレー剤は、リファキシミン多形（1種または複数種）に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有し得る。スプレー剤は、さらに、クロロフルオロ炭化水素および揮発性無置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンなどの通常の噴射剤を含有し得る。
あるいは、リファキシミン多形（1種または複数種）は、エアロゾルにより投与することができる。これは、水性エアロゾル、リポソーム調製物または化合物を含有する固体粒子を調製することにより達成される。非水性（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することもできる。音波ネブライザーは、化合物の分解を引き起こし得るせん断に対する薬物の曝露を最小化するので好ましい。
水性エアロゾルは、例えば、薬物ならびに従来の製薬上許容される担体および安定剤の水溶液または水性懸濁液を製剤することにより作られる。担体および安定剤は特定の化合物の要求により変化するが、典型的にはノニオン性界面活性剤（ツイーン(Tweens)、プルロニックまたはポリエチレングリコール）、血清アルブミンのような無害のタンパク質、ソルビタンエステル、オレイン酸、レシチン、グリシンなどのアミノ酸、緩衝剤、塩、糖または糖アルコールが挙げられる。エアロゾルは一般に等張溶液から調製される。
経皮パッチは、リファキシミン多形（1種または複数種）の体への制御送達を提供するというさらなる利点を有する。このような剤形は、薬剤を適正な媒体に溶解または分散することにより作ることができる。活性成分の皮膚を通しての流れを増大させるために吸収促進剤を使用することもできる。このような流れの速度は、速度制御膜を使用することまたは活性成分をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることにより制御することができる。
眼科用製剤、眼軟膏、粉剤、溶液剤等も本発明の範囲に含まれることが意図されている。
非経口投与に適した医薬組成物は、1種以上の製薬上許容される無菌の等張水性または非水性溶液、分散液、懸濁液またはエマルション、または使用の直前に無菌の注射溶液または分散液に入れて再構成される無菌の粉末（これらは、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、製剤を意図される受容者の血液と等張にするための溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含有し得る）と組み合わせた、1種以上のリファキシミン多形を含む。
医薬組成物に使用し得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、オリーブ油などの植物油、およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。例えば、レシチンなどのコーティング剤の使用により、分散液の場合には要求される粒径の維持により、および界面活性剤の使用により、適正な流動性を維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含有してもよい。微生物の作用の防止は、種々の抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を加えることにより保証することができる。糖類、塩化ナトリウム等などの等張化剤を組成物に加えることも望ましい。さらに、注射用剤形の持続性の吸収は、一ステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる薬剤を加えることによりもたらすことができる。
いくつかの事例において、薬物の効果を持続させるために、薬物の吸収を変化させることが望ましい。これは低い水溶性を有する結晶または塩材料の液体懸濁液を使用することにより達成し得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズおよび結晶形に依存し得る。あるいは、薬物形態の吸収の遅延は、薬物を油媒体に溶解または懸濁することにより達成される。
注射用デポ製剤は、ポリラクチド-ポリグリコリドなどの生物分解性ポリマー中にリファキシミン多形（1種または複数種）のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作成される。薬物とポリマーの比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御することができる。他の生物分解性ポリマーの例としては、ポリ(オルトエステル)およびポリ(酸無水物)が挙げられる。また、注射用デポ製剤は、生体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルションに薬物を封入することにより調製される。
リファキシミン多形（1種または複数種）を医薬品としてヒトおよび動物に投与する場合、それらはそれ自体で、または例えば約0.1〜約99.5%（例えば、約0.5〜約90%）の活性成分を製薬上許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として、提供することができる。
選択された投与経路に関わらず、リファキシミン多形（1種または複数種）（好適な水和型、および／または医薬組成物として使用してもよい）は、当業者に公知の方法により製薬上許容される剤形に製剤することができる。
医薬組成物中の活性成分の実際の投与量および投与の時間経過は、被験体に毒性を示すことなく、特定の被験体、組成物、および投与方式に対する所望の治療的応答を達成するのに有効な活性成分の量を得るために変えることができる。典型的な用量範囲は、1日あたり約25〜約3000 mgである。
一実施形態において、リファキシミン多形の用量は、被験体が重大な副作用を起こすことなく許容することができる最大量である。一実施形態において、リファキシミン多形は、体重kgあたり約1 mg〜約200 mg、約10〜約100 mg/kgまたは約40 mg〜約80 mg/kg体重の濃度で投与される。上に挙げた値の中間の範囲も含まれることが意図されている。
併用療法の治療において、本発明の化合物および他の薬剤（1種または複数種）の両方を従来の方法により哺乳類（例えば、ヒト、男または女）に投与する。薬剤は単回投与剤形または複数回投与剤形として投与することができる。他の治療薬の有効量は当業者に公知である。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは熟練した医師の権限の範囲である。別の治療薬を動物に投与する一実施形態において、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態において、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物を投与しない場合のその薬剤の有効量よりも少ない。この方法で、いずれかの薬剤の高用量に伴う望まれない副作用を最小化することができる。他のあり得る利点（投与計画の改善および／または薬物コストの減少を含むがこれらに限定されない）は当業者には明らかであろう。
さまざまな実施形態において、複数の治療（例えば、予防薬または治療薬）は、約5分未満の間隔で、30分未満の間隔で、1時間の間隔で、約1時間の間隔で、約1〜約2時間の間隔で、約2時間〜約3時間の間隔で、約3時間〜約4時間の間隔で、約4時間〜約5時間の間隔で、約5時間〜約6時間の間隔で、約6時間〜約7時間の間隔で、約7時間〜約8時間の間隔で、約8時間〜約9時間の間隔で、約9時間〜約10時間の間隔で、約10時間〜約11時間の間隔で、約11時間〜約12時間の間隔で、約12時間〜18時間の間隔で、18時間〜24時間の間隔で、24時間〜36時間の間隔で、36時間〜48時間の間隔で、48時間〜52時間の間隔で、52時間〜60時間の間隔で、60時間〜72時間の間隔で、72時間〜84時間の間隔で、84時間〜96時間の間隔で、または96時間〜120時間の間隔で投与される。好ましい実施形態において、2種以上の治療を被験者の1回の訪問中に投与する。
ある実施形態において、1種以上の化合物および1種以上の他の療法（例えば、予防薬または治療薬）を周期的に投与する。周期療法は、一定の期間に渡る第1の治療（例えば、第1の予防薬または治療薬）の投与、それに続く一定期間に渡る第2の治療（例えば、第2の予防薬または治療薬）の投与、場合により、それに続く一定期間に渡る第3の治療（例えば、予防薬または治療薬）の投与、以下同様、およびこの連続的な投与の繰り返し、すなわち、治療の1つに対する耐性の発達を減少させるため、治療の1つの副作用を回避するまたは減少させるため、および／または治療の有効性を改善するための周期を含む。
ある実施形態において、同じ化合物の投与が繰り返され、投与は少なくとも約1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または少なくとも約6か月離しておこなわれる。他の実施形態において、リファキシミン多形以外の同じ治療（例えば、予防薬または治療薬）の投与が繰り返され、投与は少なくとも約1日、2日、3日、5日、10日、15日、30日、45日、2か月、75日、3か月、または少なくとも約6か月離しておこなわれる。
ある適応症はより長い治療時間を必要とする。例えば、旅行者下痢症の治療は約12時間〜約72時間続くのみであるが、クローン病の治療は約1日〜約3か月であり得る。肝性脳症の治療は、例えば、被験体の残りの寿命に渡る可能性がある。IBSの治療は一度に数週間から数か月の間、または被験体の残りの生涯に渡って断続的に続く可能性がある。
別の実施形態には、例えば、リファキシミンの経口投与または局所投与に適した医薬組成物の入った容器と、印刷により表示された説明書（特定の剤形を食物と共に投与することができる場合および空腹時に服用しなければならない場合の考察を提供する）とを組み合わせて含む製品が含まれる。典型的な剤形および投与プロトコルは以下に記載する。組成物は、剤形を保持および分配することが可能であり、組成物と著しく相互作用せず、さらに適切な表示と物理的関係を有する任意の好適な容器中に入れられる。表示された説明書は、上に記載された通りの治療方法と矛盾しないものである。表示は、表示と容器との物理的近接度を維持する任意の手段により容器と組み合わされる。非限定的な例として、それらの両方を箱またはプラスチック製収縮包装などの包装材料中に入れるか、糊などにより表示された説明を覆い隠さないようにして説明書を容器に接着して組み合わせるか、他の接着または保持手段を用いる。
別の態様は、リファキシミンを含む医薬組成物の入った容器を含む製品であり、ここで、容器は好ましくはリファキシミン組成物を単位剤形で保持し、印刷により表示された説明書（医薬組成物を食物と共に服用した場合と空腹時に服用した場合の吸収の違いを勧告する）と組み合わされている。
包装された組成物も提供され、これは治療的有効量のリファキシミンを含み得る。リファキシミンおよび製薬上許容される担体または希釈剤において、組成物は、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するために製剤され、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
キット、例えば、被験体における腸疾患を治療するためのキットも本発明により提供される。キットは、例えば、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態のうちの1種以上および使用説明書を含み得る。使用説明書は、禁止情報(proscribing information)、投与量情報、貯蔵情報等を含み得る。
包装された組成物も提供される。これは治療的有効量の本明細書に記載されるリファキシミンの多形のうちの1種以上および製薬上許容される担体または希釈剤を含み、ここで、組成物は、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するために製剤され、腸疾患に罹っているまたは罹りやすい被験体を治療するための説明書と共に包装される。
リファキシミンの多形形態を製造する典型的な方法を下に記載する。
また、実施形態は、リファキシミンのミュー型、パイ型、オミクロン型、クシー型、ゼータ型、エータ型、イオタ型、または塩形態のうちの1種以上を製造する方法に関する。方法は、下に実施例および表において概説される。
いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は、周囲条件で空気乾燥により乾燥される。いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は窒素抽気により乾燥される。いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は、室温（約25℃）から約60℃の範囲の温度で減圧乾燥により乾燥される。いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は攪拌しながら乾燥される。
いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は、本明細書に記載される種々の乾燥条件下でリファキシミンをエタノールと共に乾燥させることにより得られる。いくつかの実施形態において、リファキシミンの形態は、エタノールから再結晶した後、本明細書に記載される種々の乾燥条件の1種以上を用いることにより得られる。
いくつかの実施形態において、本明細書のプロセスにおいて記載されるエタノールの水含有量は、約10%(w/w)未満、例えば、約5%(w/w)未満、約2%(w/w)未満、および約1%(w/w)未満である。いくつかの実施形態において、エタノールは無水である。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法またはプロセスは、室温で攪拌することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法またはプロセスは、濾過により固体を収集することを含む。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される方法またはプロセスは収集された固体を乾燥することを含む。
他の実施形態および態様は下に開示される。
π型リファキシミンは、無水エタノールにより湿らせたオミクロン型リファキシミンを乾燥することにより、またはオミクロン型とゼータ型との混合物により調製することができる。
オミクロン型リファキシミンは、エータ型またはガンマ型をエタノール中にスラリー化して、生成したスラリーを振盪した後に濾過することにより調製することができる。
エータ型およびイオタ型リファキシミンは、図53に記載される方法により調製することができる。例えば、本明細書において提供されるのは、エータ型を調製するための少なくとも1つの方法であって、
1つのリファキシミンの形態を溶解して第1の混合物を形成すること；
第1の混合物をシーディング温度に冷却すること；
ゼータ型リファキシミンのスラリーを加えて第2の混合物を形成すること；
第2の混合物を室温よりも低い温度に冷却すること；および
第2の混合物を濾過してエータ型を得て、これを場合により洗浄および乾燥すること
を含む前記方法である。
一態様において、リファキシミンの形態は固体の形態を含む。別の態様において、リファキシミンの形態は、ミュー型、パイ型、アルファ型、ベータ型、クシー型、ニュー型、シータ型、ガンマ型、オミクロン型、ゼータ型、もしくは塩、またはそれらの混合物より選択される。別の態様において、リファキシミンの形態はゼータ型である。
一態様において、第1の混合物はエタノールを含む。別の態様において、第1の混合物の水含有量はおよそ3 wt%よりも高い。別の態様において、第1の混合物の水含有量は、約3 wt%〜約10 wt%の範囲である。
μ型リファキシミンは、1:1(v/v)エタノール／ヘプタン溶液を室温で急速に蒸発させることにより調製することができる。典型的な実施形態において、およそ3グラムの入手したままの材料を約60 mLのエタノールに溶解する。次に、溶液を同じ体積のヘプタンにより希釈して、蓋のないビーカーまたは結晶化皿中に濾過する。次に、濾過された溶液を急速な蒸発のためにドラフトチャンバー内で室温条件に放置する。
ミュー型リファキシミンは、シータ型リファキシミン（これはゼータ型リファキシミンの脱溶媒和により生成する）の水和により生成することができる。
シータ型リファキシミンは、75% RHに曝されるとμ型リファキシミンに変換し得る。さらに、μ型リファキシミンは51% RHで生成し得る。少し不規則化したμ型（ι型との混合物として）は44% RHで生成し得る。μ型リファキシミンは不可逆的に脱水してγ型になり得る。
ガンマ型リファキシミンは、攪拌装置（メカニカルまたはマグネチックスターラー）、温度計および還流冷却器を取り付けた好適な反応器またはフラスコ中で、リファキシミンを溶媒、例えばエタノールにスラリー化することにより調製することができる。懸濁液を攪拌しながら、約40℃〜約80℃の間、例えば、約45℃〜約70℃の間または約55℃〜約65℃の間の温度に、固体が完全に溶解するまで加熱する。この温度に維持しながら、第2の溶媒、例えば水を、約1分〜約120分、例えば、約10分〜約60分または約20分〜約40分の時間をかけて加える。第2の溶媒の添加の終わりに、約10分〜約120分の間、例えば、約20分〜約60分または約30分〜約50分間の時間をかけて、温度を約10℃〜約-50℃の間、例えば、約20℃〜約40℃または約25℃〜約35℃にして、結晶化が観察されるまでこの値を維持する。次に、約0.5時間〜約5時間の間、例えば約1時間〜約4時間または約1.5時間〜約3時間の時間をかけて、温度を約-10℃〜約10℃の間、例えば、約-7℃〜約7℃の間または約-5℃〜約5℃の間に下げ、約1時間〜約24時間の間、例えば、約2時間〜約12時間または約4時間〜約8時間に渡ってこの温度に維持する。次に、懸濁液を濾過し、固体を第2の溶媒、例えば水により洗浄する。フィルターケーキを、一定の重量が観察されるまで室温で減圧乾燥する。
ゼータ型リファキシミンは、リファキシミンを溶媒混合物、例えば、約4:1の比を有するエタノールと水との混合物中に、約15℃〜約35℃、例えば、約20℃〜約30℃または約22℃〜約27℃の範囲の温度で、約1時間〜約10時間、例えば、約2時間〜約8時間または約4時間〜約6時間の範囲の時間に渡って懸濁することにより調製することができる。固体は、例えばデカンテーションまたは濾過により単離することができ、固体は冷蔵庫に保存することができる。
一実施形態において、リファキシミンのζ型の製造方法は、最初のα-乾燥型リファキシミンのEtOHスラリーを室温で形成し、スラリーからリファキシミンを結晶化することを含む。一実施形態において、該方法はさらに結晶化の前にスラリーを急冷(crash cooling)することを含む。別の実施形態において、EtOHスラリーは、1:0.02〜0.45の比のエタノール／水スラリーを含む。
シータ型リファキシミンは、ζ型を室温でおよそ6時間減圧乾燥することにより調製することができる。シータ型は、1H-NMRの結果に基づいてエタノール和物であり得る。典型的な実施形態において、あるサンプルは、1H-NMRによれば、リファキシミン1モルあたり約2モルのエタノールを含有し得るが、仮XRPDインデキシング・ソリューションから推定される体積は、単位格子がリファキシミン1モルあたり約4モルのエタノールを収容することが可能であることを示している。シータ型のXRPDパターンはうまくインデキシングされた。この形態により示される粉末回折パターンの成功したインデキシングは、オミクロン型が単結晶相であるという兆候を支持する。シータ型リファキシミンはゼータ型の減圧乾燥により大スケールで得ることができる。典型的な実施形態において、約58.96 gのリファキシミンを周囲条件で攪拌しながら約300 mLのエタノールに加える。リファキシミンは最初の攪拌でほぼ完全に溶解し、非常に暗い赤色の溶液が得られる。攪拌を続けると、溶液の色が明るくなり、濁度が増して橙／赤色のペーストが形成される。この時点で、約100 mLのエタノールの分割量を加えて、エタノールの総量を約400 mLとする。次に、スラリーのサンプルを窒素雰囲気下(21% RH、22℃)で濾紙により減圧濾過して赤橙色のペーストを製造する。漏斗の先端からの濾液の滴下が止まった後、減圧および窒素を残した状態でスパチュラにより濾紙上でフィルターケーキを緩く砕く。典型的な実施形態において、濾紙上でのサンプルの合計乾燥時間はおよそ30分である。得られた固体は、XRPDによりゼータ型であると同定することができる。この固体サンプルを後に室温でおよそ6時間減圧乾燥することができ、その後のXRPDパターンを使用して固体が減圧乾燥後にシータ型に変換されたことを確認することができる。
イオタ型リファキシミンは、リファキシミンをエタノールから沈殿させ；沈殿したリファキシミンを窒素雰囲気下で乾燥し；該リファキシミンを室温に維持することにより調製することができる。いくつかの実施形態において、リファキシミンは約6時間以上減圧下に維持される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは約22%〜50%の湿度に維持される。いくつかの実施形態において、リファキシミンは約10分以下に渡って乾燥される。
一実施形態において、エータ型リファキシミンの製造方法は、
リファキシミンの無水エタノール中のスラリーを得ること；
スラリーを攪拌しながら約60℃に加熱すること；
スラリーを攪拌しながら40℃に冷却すること；
リファキシミンの種スラリーを加えてリファキシミン混合物を作り、40℃で攪拌すること；
混合物を0℃に冷却すること；
混合物を0℃に維持すること；
混合物を減圧濾過すること；および
真空オーブンにより乾燥すること、
それによりエータ型リファキシミンを製造すること
を含む。
関連する実施形態において、攪拌は300 RPMでおこなう。別の関連する実施形態において、混合物は約200分の時間をかけて約0℃に冷却される。別の関連する実施形態において、混合物は約15時間に渡って約0℃に維持される。別の関連する実施形態において、リファキシミンの種の量はリファキシミンスラリーの1.5重量％であり；種スラリーの濃度はリファキシミンスラリーよりも3倍低く；種スラリーの濃度はおよそ50 mg/mlであり；またはリファキシミンスラリーはリファキシミンの量の20倍多いエタノールを有する。
さらに別の関連する実施形態において、真空オーブンによる乾燥は約40℃で約24時間おこなう。
さらに別の関連する実施形態において、種スラリーは、およそ5mg/mlの濃度のリファキシミンを含む。
一実施形態において、多形ゼータおよびガンマの混合物の製造方法は、ゼータ型を湿らせることを含む。
一実施形態において、リファキシミンのη型の製造方法は、ゼータ型を乾燥することを含む。
一実施形態において、η型およびイオタ型は、図11に開示される方法により製造される。
一実施形態において、ゼータ型およびゼータ型とガンマ型との混合物の製造方法は、最初のリファキシミンの形態を沈殿させることを含む。
一実施形態において、ガンマ型の混合物（ガンマ型とエータ型との混合物およびガンマ型とゼータ型との混合物を含むがこれらに限定されない）の製造方法は、最初の形態を沈殿させることを含む。
一実施形態において、エータ型リファキシミンおよびη型リファキシミンとγ型リファキシミンとの混合物の製造方法は、最初のリファキシミンの形態を表22に記載される方式で沈殿させることを含む。
一実施形態において、リファキシミンのエータ型、ゼータ型、ガンマ型、クシー型とガンマ型との混合物およびガンマ型とエータ型との混合物の製造方法は、最初の形態を表24および25に記載される方式で沈殿させることを含む。
一実施形態において、イオタ型の製造方法は、表28に記載される条件を含む。
ζ型多形のいくつかの特徴には、例えば、ゼータ型が溶液中での固体のXRPD分析により観察されたことが含まれる（図42および43）。これらの固体を取り出してさまざまな相対湿度(RH)条件下でストレスを与えた。3日後のXRPD分析により、43% RHにおいてγ型に変換したことが示されたが、形態変換は溶液からの固体の除去の際に開始されたと思われる。
エータ型多形のいくつかの特徴には、例えば、η型がゼータ型を1日減圧乾燥することにより生成したことが含まれる（図44）。40℃で1日減圧乾燥された場合には、ゼータ型の物質が（形成後に）未変化のまま残存した。
開示されたリファキシミンの多形形態を製造するための他の典型的なプロトコルは、実施例ならびに米国特許第7,045,620号；米国特許公報第2009-0130201号；米国特許公報第2011-0160449号；米国特許公報第2010-0010028号；米国特許公報第2011-0105550号；および米国特許公報第2010-0174064号に記載されており、これらのそれぞれの全文は参照により本明細書に組み込まれる。
さらなる実施形態を、以下の非限定的な実施例により説明する。本発明はこれから記載される前述の実施例のいずれかによって限定されると解釈されるべきではないことが理解されるであろう。
材料
サンプルはデシケーター中に保存された。使用される溶媒および他の試薬は商業的供給者から購入し、入手した状態で使用した。溶媒はHPLCまたはACSグレードのいずれかであった。
実施例1：クシー型の調製
クシー型リファキシミンを調製するために、33.5 gのリファキシミンを、最初に40℃で16時間減圧乾燥した後、500 mLのジャケット付き反応器の中で150 mLの無水エタノールに溶解した。混合物を攪拌しながら60℃に加熱し、15分間この温度に維持した後、0.4℃/分で40℃に冷却した。43℃で沈殿が視覚的に観察された。サンプルを再度60℃に加熱して固体を溶解した後、0.4℃/分で45℃に冷却した。あらかじめ4時間スラリー化したη型(500 mg)の10 mLのエタノール中のスラリーを種として溶液に加えた。混合物を45℃に1時間加熱した後、200分間かけて0℃に冷却した。スラリーを0℃に維持して14時間攪拌を続けた。物質を濾過し、50 mLの冷エタノールにより洗浄し、2つのロットに等分した。一方のロットをロータリーエバポレーターで10時間乾燥し、他方のロットを20時間減圧乾燥した。
物質を粉末X線回折(XRPD)により分析した。さらに、示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、水分吸着（動的水蒸気吸着、DVSとしても知られる）、カール・フィッシャー滴定(KF)、溶液プロトン(1H)および固体(SS)核磁気共鳴(NMR)、ならびに減衰全反射赤外線(ATR-IR)およびラマン分光法により物質を解析した。
クシー型リファキシミンのXRPDパターンを図22および23に示す。観察されたピークおよび突出したピークのリストが含まれる。
1つのパナリティカル(Panalytical)パターンを分析した。観察されたピークを図23に示す。
DSC、TGA、DVSおよびDVSの前後のXRPDによるクシー型リファキシミンに関するさらなる解析データを図24〜図27に示す。
DSCの結果は、およそ73.9℃および203.2℃にシグナル最大値を有する2つの広い吸熱を示す。同じサンプルのTGAは、170℃まで加熱した場合におよそ10.5%の重量損失を示す（図25）。230℃よりも高い温度での熱事象は分解のためであると思われる。
クシー型リファキシミンは、カール・フィッシャー分析によれば、0.24 wt%の水を含有する。溶液1H-NMRは、サンプルがリファキシミン1モルあたりおよそ2.1モルのエタノールを含有することを示す。
クシー型リファキシミンの水分吸着データを図26に示す。5% RHにおける平衡で7.2%の最初の重量損失が観察される。該物質は5〜95% RHで7.9%の重量獲得および95〜5% RHで10.5%の重量損失を示す。水分吸着後の試料のXRPDパターン（図27）は物質が無秩序になったことを示す。
実施例2：オミクロン型の調製
オミクロン型リファキシミンを下記の3つの方法により調製した。方法1により生成したサンプルを、さらにDSC、TGA、DVS、ラマンおよびATR-IR分光法、KF、ならびに溶液プロトンおよび固体カーボンNMR分光測定により解析した。
方法1：
クシー型リファキシミンの無水エタノール中のスラリーを濃度524 mg/mLで調製し、室温でおよそ1日攪拌した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
方法2：
およそ当量のクシー型およびエータ型のリファキシミンのスラリーを無水エタノール中に濃度230 mg/mLで調製した。混合物を〜1℃でおよそ7日間振盪した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
方法3：
およそ当量のクシー型およびガンマ型のリファキシミンのスラリーを無水エタノール中に濃度209 mg/mLで調製した。混合物を〜1℃でおよそ7日間振盪した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
オミクロン型リファキシミンを高分解能XRPD、DSC、TGA、DVS、ラマンおよびATR-IR分光法、KF分析ならびに溶液1H-および固体13C NMR分光測定により解析した。図33にオミクロン型のインデキシング・ソリューションおよび単位格子パラメーターを示す。
オミクロン型リファキシミンの1つのXRPDパターンに関するXRPDピーク位置のリストを記載する。観察されたピークおよび突出したピークのリストが含まれるが、代表的(representative)および特徴的(characteristic)ピークのリストは含まれない。1つのパナリティカル(Panalytical)XRPDパターンを分析した。観察されたピークを表2に示し、突出したピークのリストを表3に記載する。
DSCサーモグラムは、およそ81.3℃（ピーク最大値）に1つの大きい広い吸熱および135.0℃（ピーク最大値）に小さい広い吸熱を示す（図35を参照されたい）。同じサンプルのTGAは、26〜90℃の間におよそ18.6 wt%および90〜135℃の間におよそ4.0 wt%の2つの重量損失段階を示す。200℃よりも高い温度での熱事象は分解のためであると思われる。
オミクロン型リファキシミンの水分バランスに関するDVS分析は、5% RHにおける平衡で〜15 wt%の最初の重量損失を示す（図36を参照されたい）。該物質は、5〜95% RHで6.2 wt%の重量獲得および5〜95% RHで9.5 wt%の重量損失を示した。DVS後のサンプルは、XRPDによりかなりの量の無秩序を有するイオタ型であると解析された（図37を参照されたい）。
オミクロン型のサンプルはKF分析によれば4.74 wt%の水を含有し、これは2モルの水とおよそ等価である。溶液1H NMR分光測定は、サンプルがリファキシミン1モルあたり1モルのエタノールを含有することを示した。KF分析および溶液1H NMRスペクトルにより示される水およびエタノール含有量の重量パーセンテージは、TGサーモグラムにおいて示される重量損失よりも有意に低い。これは、TGA試験を1H NMR試験の14日前におこなったので、2つの分析の間にサンプルから表面の溶媒が失われた結果であろう。
表1. オミクロン型リファキシミンの特性評価
Figure 0006076267
表2. オミクロン型リファキシミンの観察されたピーク
Figure 0006076267
表2. 続き
Figure 0006076267
表3. オミクロン型リファキシミンの突出したピーク
Figure 0006076267
実施例3：パイ型の調製
方法1：
反応容器に、52 mLの、0.9 wt%の水を含む無水エタノール（カール・フィッシャー水分析により測定）中のおよそ8.7 gのリファキシミンのスラリーを入れた。スラリーは、およそ45分間攪拌することによりあらかじめ調製された。無水エタノール(9 mL)を用いてスラリー調製容器を洗浄し、反応容器に加えた。135.7 mgのリファキシミンを1 mLの無水エタノール中でおよそ90分間攪拌することにより種スラリーを調製した。種スラリーは必要に応じて直接反応器に加えた。スラリーを55℃に加熱し、40℃に冷却した後、種スラリーを加えて、反応器を1時間攪拌しながらこの温度に維持した後、200分間かけて0℃に冷却した。スラリーをおよそ2時間0℃に維持した。結晶化の後、スラリーを反応容器から取り出して、すぐにブフナーフィルターおよび漏斗およびグレード1の濾紙を用いて乾燥地に(to dry land)濾過した。湿ったケーキを真空オーブン中、室温で4日間乾燥した。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。
方法2：
π型は、無水エタノールにより湿らせたオミクロン型およびゼータ型のリファキシミンの混合物を、およそ40℃の真空オーブン中で1日乾燥することによっても調製された。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。
方法3：
ベータ型リファキシミンを、55℃で無水エタノール中におよそ140 mg/mLで溶解させることにより、無水エタノールから再結晶した。ベータ型を形成する詳細な方法は当業者に公知であり、米国特許第7,045,620号（参照により本明細書に組み入れられる）に記載されている。次に、溶液を40℃に冷却し、およそ1.5 wt%の種（リファキシミンの投入量に対して）を加えた。種は、エータ型リファキシミンを無水エタノール中におよそ140 mg/mLで溶解することにより調製された。スラリーを200分間かけて0℃に冷却し、次におよそ2時間この温度に維持した後、濾過し、真空オーブン中、室温でおよそ4日間乾燥した。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。乾燥した固体はXRPDによりパイ型であると解析され、図9および12〜14に示される。
パイ型リファキシミンは変化しやすい溶媒和物であると思われる。単位格子パラメーターは溶媒和化合物の組成を収容するために拡大または縮小することができる。XRPDピーク位置は単位格子パラメーターの直接の結果であり、そのため、ある1つのXRPDパターンは結晶形を代表するものではないであろう。パイ型リファキシミンの単位格子体積の両極端を表す2つのXRPDパターンに関してXRPDピーク位置のリストが提供され、これらの2つのパターンを組み合わせてピーク位置の範囲を提供し、表10および表11にそのリストを記載する。観察されたピークおよび突出したピークのリストが含まれるが、代表的ピークおよび特徴的ピークのリストは含まれない。1つのみのパナリティカル(Panalytical)XRPDのパターンを収集した。観察されたピークを表6および表8に示し、突出したピークのリストを表7および9に記載する。
優先配向が存在するかどうかを研究するために、サンプルのより粗粒のフラクションから得た同じ乱されていない(undisturbed)試料について2つのXRPDパターンを収集した。これらの粒は、肉眼による視覚的検査によりファセット表面を有するように見える。ブラッグ・ブレンターノ光学系(Bragg-Brentano geometry)および透過光学系(transmission geometry)を用いてこの試料のXRPDパターンを収集して、優先配向が鋭い（ブラッグ）ピークの相対強度に影響を与えたかどうかを決定した。図15は、2つの突出したブラッグピークの相対強度およびピーク位置のかなり大きい変動を示す。これらの近くに位置するピークの相対強度の変動は、この試料における優先配向の存在を示し、ファセットがパイ型の単結晶に由来するので、ファセット表面を有する試料が優先配向を示す可能性が高いことを示唆している。これらの2つのパターンはまた、パイ型サンプルについて収集されたすべての他のパターンと比較して、無秩序な結晶物質により作り出されるバックグラウンドの散乱の程度が最も低かった。
DSCサーモグラムは66.4℃にピーク最大値を有する1つの大きい広い吸熱および203.4℃にピーク最大値を有する小さい吸熱を示す（図16を参照されたい）。サンプルのTGAは、26〜80℃の間に2.49 wt%の重量損失（これは最初の広い吸熱事象と関連すると思われる）、および80〜203℃の間に1.56 wt%の重量損失を示す。203℃よりも高い温度での熱事象は分解のためであろう。
パイ型リファキシミンサンプルの水分バランスに関するDVS分析は、5% RHにおける平衡で1.3 wt%の最初の重量損失を示す（図17を参照されたい）。物質は可逆的に吸湿性であり、5〜95% RHで10.5 wt%の吸着および95〜5% RHで11.3%の脱着を示す。DVS分析後の物質はXRPDによりパイ型であると解析された。
パイ型サンプルはKF分析により1.67 wt%の水を含有することが見いだされ、これはリファキシミン1モルあたりおよそ0.75モルの水と等価である。同じサンプルの溶液プロトンNMR分光測定は、リファキシミン1モルあたりおよそ0.67モルのエタノールが存在するリファキシミン構造と一致した。ATR-IR、ラマンスペクトルおよび固体13C CP/MAS NMRスペクトルも得た。固体13C CP/MAS NMRスペクトルにおけるピークは公知のリファキシミンの形態と比較した場合、それらよりもスペクトルの幅が広かった。これは、パイ型が無秩序であることを示している。
表4. パイ型リファキシミンの調製
Figure 0006076267
表5. パイ型リファキシミンの特性評価
Figure 0006076267
a水平振動の後にサンプルの上部から大きい粒子を優先的に選択した。ブラッグ・ブレンターノ光学系。
bデータ収集の間にRHは24〜27%の範囲であった。透過光学系。

表6. パイ型リファキシミンの観察されたピーク
Figure 0006076267
表7. パイ型リファキシミンの突出したピーク
Figure 0006076267
表8. パイ型リファキシミンの観察されたピーク
Figure 0006076267
表9. パイ型リファキシミンの突出したピーク
Figure 0006076267
表10. パイ型リファキシミンの観察されたピークの範囲
Figure 0006076267
表11. パイ型リファキシミンの突出したピークの範囲
Figure 0006076267
実施例4：ミュー型の調製
ミュー型は、1:1(v/v)エタノール／ヘプタン中のリファキシミンを室温で急速に蒸発させることにより得られた。シータ型が室温で75% RHに曝されるとμ型に変換することも示された。さらに、ゼータ型は室温で51% RHに曝されるとミュー型に変換する。μ型は、減圧下、〜60℃に〜24時間曝されると、不可逆的に脱溶媒和されてガンマ型になる。
およそ3グラムのリファキシミンを60 mLのエタノールに溶解した。次に、溶液を同じ体積のヘプタンにより希釈して、蓋のないビーカーまたは結晶化皿の中に濾過した。急速な蒸発のために濾過した溶液をドラフトチャンバー中で室温に放置した。
それぞれの実験の詳細を表12に示す。例えば、ミュー型リファキシミンは、まず3.2422 gのリファキシミンを60 mLのエタノールに溶解することにより調製された。赤い溶液が観察された。次に、溶液を60 mLのヘプタンにより1:1に希釈し、混合し、0.2μmナイロンフィルターにより蓋のない結晶化皿の中に濾過した。溶媒の急速な蒸発のために結晶化皿をドラフトチャンバー中で室温に放置した。溶媒の蒸発は一晩で完了し、複屈折および消光を有する橙色の刃状物質が生成した。
μ型リファキシミンは変化しやすい溶媒和／水和結晶形である。これはシータ型（シータ型は、ζ型の脱溶媒和により生成する）の水和により生成する。その結晶格子は、溶媒および／または水含有量の変化を収容するために拡大または縮小することができる。構造は、その式単位あたりの体積が1279〜1293Å3の間の範囲であると計算されており、それぞれ、およそ252〜266Å3の間であると推定される空隙を有し、この空隙は溶媒および／または水により占有され得る。
μ型のさまざまなサンプルの特性評価は、その溶媒／水含有量における公知の可変性と矛盾しない。例えば、あるサンプルではおよそ0.6モルのEtOH（リファキシミン1モルあたり）および12.7 wt%の水が観察された一方で、別のサンプルではおよそ0.5モルのEtOHおよび14.1 wt%の水が観察された。
シータ型リファキシミンは75% RHに曝されるとμ型に変換する。さらにμ型は51% RHで生成した。少し無秩序化したミュー型（イオタ型との混合物として）は44% RHで生成した。μ型リファキシミンは不可逆的に脱水してガンマ型になる。
ガンマ型リファキシミンは、攪拌機（メカニカルまたはマグネチックスターラー）、温度計および還流濃縮器を取り付けた好適な反応器またはフラスコ中で、溶媒、例えばエタノールにリファキシミンをスラリー化することにより調製することができる。懸濁液を攪拌しながら、40〜80℃、例えば、45℃〜70℃または55℃〜65℃に加熱して、固体を完全に溶解させる。この温度に維持しながら、第2の溶媒、例えば水を、1〜120分、例えば、10〜60分または20〜40分かけて加える。第2の溶媒の添加の終わりに、10〜120分間、例えば、20〜60分間または30〜50分間かけて、温度を10〜50℃、例えば、20℃〜40℃または25℃〜35℃として、この値を結晶化が観察されるまで維持した後、0.5〜5時間、例えば、1〜4時間または1.5〜3時間かけて温度をさらに-10〜10℃、例えば、-7℃〜7℃または-5℃〜5℃に下げ、この温度に1〜24時間、例えば、2〜12時間または4〜8時間維持する。次に、懸濁液を濾過し、固体を第2の溶媒、例えば水により洗浄する。フィルターケーキを、一定の重量が観察されるまで室温で減圧乾燥する。
ゼータ型リファキシミンは、リファキシミンを溶媒の混合物、例えば4:1の比のエタノールおよび水の混合物に、15℃〜35℃、例えば、20℃〜30℃または22℃〜27℃で1〜10時間、例えば、2〜8時間または466時間に渡って懸濁することにより調製することができる。例えばデカンテーションまたは濾過により固体を単離して、固体を冷蔵庫に保存する。
シータ型リファキシミンは、ζ型を室温でおよそ6時間減圧乾燥することにより調製することができる。シータ型は、1H-NMRの結果に基づいて、エタノール和物であり得る。あるサンプルは、1H-NMRによれば、リファキシミン1モルあたり2モルのエタノールを含有するが、仮XRPDインデキシング・ソリューションから推定される体積は、単位格子がリファキシミン1モルあたり4モルのエタノールを収容可能であることを示す。シータ型のXRPDパターンはうまくインデキシングされた。この形態により示される粉末回折パターンの成功したインデキシングは、シータ型が単結晶相であることを支持する。シータ型リファキシミンはζ型の減圧乾燥により大スケールで得られた。この実施例において、58.96 gのリファキシミンを室温で攪拌しながら300 mLのエタノールに加えた。リファキシミンは最初にほぼ完全に溶解し、非常に暗い赤色の溶液が得られた。攪拌を続けると、溶液の色が明るくなり、濁度が増して橙／赤色のペーストが形成された。この時点で、さらに100 mLのエタノールを加えた。エタノールの合計体積は400 mLであった。次に、スラリーサンプルを窒素雰囲気下（21% RH、22℃）で濾紙により減圧濾過して、赤橙色のペーストを得た。漏斗の先端からの濾液の滴下が止まった後、減圧および窒素雰囲気を維持したままで、スパチュラにより濾紙上でフィルターケーキを緩く砕いた。濾紙上でのサンプルの合計乾燥時間はおよそ30分であった。
得られた固体はXRPDによりゼータ型であると同定された。この固体サンプルを後に室温でおよそ6時間減圧乾燥した。その後のXRPDパターンにより、減圧乾燥の後に固体がシータ型に変換したことが確認される。
1:1(v/v)エタノール／ヘプタンを利用しない、ミュー型リファキシミン（純粋な相としてまたは他の形態との混合物として）を調製するためのさらなる方法も知られている。これらの実験を表12Aに要約する。シータ型が75% RHに曝されると少なくとも部分的にμ型に変換することが示された。さらに、ゼータ型が室温で51% RHに曝されるとミュー型に変換する。少し無秩序化したミュー型（イオタ型との混合物として）は44% RHおよび室温でエタノールから生成した。
物質を粉末X線回折(XRPD)により分析し、パターンをインデキシングした。さらに、物質を示差走査熱量測定(DSC)、熱重量分析(TGA)、動的水蒸気吸着(DVS)、カール・フィッシャー滴定(KF)、溶液プロトン(1H-)および固体(SS-)核磁気共鳴(NMR)、ならびに減衰全反射赤外線(ATR-IR)およびラマン分光法により解析した。
2つのμ型サンプルのXRPDパターンを図1に示す。ミュー型はさまざまな量の溶媒を収容するために容易に拡大または縮小し得る柔軟な単位格子構造を有する変化しやすい系なので、説明したパターンはμ型により示され得る一連のピーク範囲の2つの個別的な例の提示に過ぎないことに留意すべきである。
表13に説明されたμ型リファキシミンのそれぞれのXRPDパターンのピーク位置のリストをそれぞれ図2および図3に示す。観察されたピークおよび突出したピークのリストは表13〜16に含まれる。代表的ピークおよび特徴的ピークのリストは含まれない。それぞれのサンプルについて、1つのパナリティカル(PANalytical)パターンを分析した。
ミュー型リファキシミンのXRPDパターンをインデキシングして、図4および図5に示す。インデキシングは、回折パターンにおけるピーク位置を与えられた単位格子のサイズおよび形を決定するプロセスである。
図4および図5においてバーにより印を付けられた許容されるピーク位置と観察されたピークとの間の一致は、矛盾のない単位格子決定を示す。このパターンの成功したインデキシングは、それぞれのサンプルが主に単結晶相からなることを示している。指定された消光記号(extinction symbol)、単位格子パラメーター、および誘導される量を表17に記載する。
リファキシミンの体積(1027Å3/分子)は、以前に報告されたリファキシミン水和物の構造から導かれた。水和の水については典型的な値である20Å3/分子を使用した。したがって、μ型のインデキシング・ソリューションによる式単位あたりの体積である1293.4Å3を前提として、水はおよそ226Å3を利用可能である。利用可能な体積中にリファキシミンあたり13モルまでの水が存在可能である。また、μ型の第2のXRPDパターンは式単位あたりの体積が1278.5Å3であるとインデキシングされ、利用可能な体積中にリファキシミンあたり12.5モルまでの水が存在可能である。KFおよび1H-NMRによる実際のμ型サンプルの分析は、サンプルがリファキシミン1モルあたりおよそ0.5モルのエタノールおよび7モルの水を含有する一方で、別のサンプルはリファキシミン1モルあたりおよそ0.6モルのエタノールおよび6モルの水を含有することを示している（表20）。
上に挙げたXRPDパターンは単相のリファキシミンを表し、μ型であると指定される。μ型は変化しやすい溶媒和物なので、その単位格子パラメーターは溶媒を収容するために拡大または縮小により変化し得る。XRPDのピーク位置は単位格子パラメーターの直接の結果である。上記の2つのパターンについてピークリストを示し、表18および表19において結合してピーク位置の範囲を提供する。
DSC、TGA、DVSおよびDVSの前後のXRPDによるミュー型リファキシミンのさらなる解析データを図6〜図8に示し、表20に要約する。
DSCの結果は、およそ92℃にシグナル最大値および443.1 J/gのエンタルピー変化を有する幅広い吸熱を示す。同じサンプルのTGAは、100℃まで加熱した場合に、およそ15.7%の重量損失を示す（図6）。
μ型リファキシミンの水分吸着データを図7に示す。5% RHにおける平衡で11.0%の最初の重量損失が観察された。物質は、5〜95% RHで9.5%の重量獲得および95〜5% RHで9.3%の重量損失を示した。水分吸着後の試料のXRPDパターン（図8）は物質がガンマ型に変換したことを示す。水分吸着後の試料の化学組成は測定しなかった。
NMR、KF、ATR-IR、およびラマン分析を含む他の特性評価の結果も表20に要約する。
物理的安定性のデータを表21に要約する。μ型は、減圧下、〜60℃に〜24時間曝されると不可逆的に脱溶媒和して非常に無秩序な形態であるγ型になる。この結果は独立した実験において再現された。μ型は、サンプルが室温で97% RHに〜16日間曝されるとベータ型に変換した。
ミュー型のXRPDパターンはうまくインデキシングされた。ミュー型は、その単位格子パラメーターが溶媒を収容するために拡大または縮小により変化し得る変化しやすい系であると確認される。種々のサンプルにおいて得られた複数のXRPDパターンは、ミュー型において観察される反射ピークにある範囲が存在することを示唆している。ミュー型の2つの代表的XRPDパターンに対してインデキシング・ソリューションが得られたが、これらは必ずしも該範囲の上限および下限を示すものではない。むしろ、それらは一連のミュー型の2つの個別的な例であると見なすことができる。インデキシング・ソリューションからの理論的計算は、単位格子内の空隙空間に基づいて、2つのサンプルがリファキシミン1モルあたり12.5または13モルまでの水を収容可能であることを示す。2つのμ型サンプルに対するカール・フィッシャー分析は、物質がリファキシミン1モルあたりおよそ6〜7モルの水を含有することを示す。2つのインデキシングされたミュー型サンプルの1H-NMR分析は、それらがリファキシミン1モルあたり0.5〜0.6モルのエタノールを含有することを示す。
表12. μ型リファキシミンの調製
Figure 0006076267
1 FE = 急速な蒸発：RT = 室温。
2 B = 複屈折；E = 消光。

表12A. 他の方法によりミュー型リファキシミンを調製する試み
Figure 0006076267
表13. ミュー型リファキシミンの観察されたピーク
Figure 0006076267
表13.（続き）
Figure 0006076267
表14. μ型リファキシミンの突出したピーク
Figure 0006076267
表15. μ型リファキシミンの観察されたピーク
Figure 0006076267
表15.（続き）
Figure 0006076267
表16. μ型リファキシミンの突出したピーク
Figure 0006076267
表17. 仮インデキシング・ソリューションおよび誘導された量
Figure 0006076267
表18. ミュー型リファキシミンの観察されたピークの範囲
Figure 0006076267
Figure 0006076267
表19. ミュー型リファキシミンの突出したピークの範囲
Figure 0006076267
表20. ミュー型リファキシミンの特性評価
Figure 0006076267
3 Endo = 吸熱；wt = 重量。

表21. μ型リファキシミンのストレス試験
Figure 0006076267
4 B = 複屈折；E = 消光。

実施例5. ガンマ型の調製
ガンマ型は吸湿性結晶メソフェーズである。この形態は、TGAにより1.2〜3.8%の重量損失およびおよそ203℃での吸熱を示す（表4）。
ガンマ型リファキシミンはエタノール／水混合物中の溶液から得られた。固体はエタノール／水(1/0.45)溶液を氷浴中で急冷し、45分間空気乾燥することにより、ならびにα型のエタノール／水(1/0.5)中のスラリーから得られた。TG分析により1.2〜3.8%の重量損失が示され、これはDSC曲線の89℃における幅広い吸熱に相当する。両方のサンプルにおいて、203℃に小さい吸熱が観察された。水分バランス吸着／脱着は、5% RHにおける平衡で2.4%の重量損失を示した。この物質は吸湿性であり、95% RHで10.8%の重量を獲得する。この重量(11.7%)は、5% RHへの脱着の際に失われた。γ型の長期間の相対湿度研究は、11〜94%の相対湿度に2日間曝された場合に形態変換を示さなかった。この形態は室温で1日減圧乾燥した後にXRPD分析により未変化のままであった。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。
ゼータ型
ゼータ型は結晶メソフェーズである。この物質はアルファ乾燥型を2日間エタノール／水（0℃で1/0.45、および室温で1/1）中にスラリー化することにより生成した。回収された固体を空気乾燥し、周囲条件下に3日間保存した。ゼータ型はζ型を58および75% RHで3日間保存することによっても形成された。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。
実施例6. ゼータ型の調製
ゼータ型を、溶液中の固体のXRPD分析により観察した（図42）。これらの固体を取り出し、さまざまなRH条件下でストレスを与えた。3日後のXRPD分析により、43% RHでのγ型への変換；58および75% RHでのγ型への変換；および94% RHでのβ型＋γ-1型への変換が示されたが、形態変換は溶液から固体を取り出す際に開始された可能性が高い。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。
実施例7. エータ型の調製
η型は図53に従って生成した。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。例えば、図53に示される通り、エータ型の結晶化方法は、リファキシミンをエタノール中に溶解すること、次いでシーディング温度に冷却すること、別に調製されたゼータ型の種のエタノール中のスラリーをシーディング温度で加えること、この温度に1時間維持した後に室温よりも低い温度に冷却してゼータ型のスラリーを生成することからなる。次に、スラリーを濾過、洗浄および乾燥する。
実施例8. イオタ型の調製
ι型は図53に従って生成した。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。空間群はP212121であると決定された。イオタ型リファキシミンのパッキングモチーフは先の2つの構造において観察された層状配置とは異なる。結晶構造は、典型的には格子中の非常に無秩序な溶媒に起因する、追加の残留電子密度を含んでいた。
表22. η型およびη型の混合物
Figure 0006076267
表23. EtOHおよびEtOH／水混合物からの結晶化
Figure 0006076267
a. SE = ゆっくりした蒸発；SC = ゆっくりした冷却。
b. B&E = 複屈折および消光。
c. サンプルはキャピラリー中の溶液において測定された。

表24. リファキシミン乾燥実験
Figure 0006076267
a. B&E = 複屈折および消光。

表25. さまざまな相対湿度におけるストレス
Figure 0006076267
a. すべてのサンプルは他に指示されない限り室温で保存した；RH = 相対湿度
b. B = 複屈折；E = 消光

以下の技術を下に記載するが、これらは実施例全体において使用されるものである。
ゆっくりした蒸発(SE)
バイアル中の重さを量ったリファキシミンに溶媒を加えた。混合物を超音波処理して固体の完全な溶解を達成した。次に、溶液を清潔なバイアル中に濾過した。周囲条件で溶媒をゆっくりと蒸発させた。
急冷(CC)
1/0.45のエタノール／水中のリファキシミンのサンプルを調製し、0.2μmナイロンフィルターを通して清潔なバイアルに入れた。次に、溶液の入ったバイアルを数秒間氷浴に沈めることにより急速に冷却した。沈殿した固体を濾過により収集して乾燥した。
スラリー実験
バイアル中のリファキシミンに、溶液中に過剰な未溶解の固体が存在するように試験溶媒を加えた。次に、混合物を、室温より低い温度または室温で、シェーカーブロックまたは回転ホイール上でスラリー化した。
さまざまな相対湿度(RH)でのストレス
リファキシミンの入ったバイアルを、五酸化リン(P2O5)または飽和塩水溶液の入ったジャーの中に蓋をせずに置いた。ジャーを密閉し、室温または温度を上げたオーブン中のいずれかで保存した。
ゆっくりした冷却(SC)
高温で試験溶媒中に過剰な固体をスラリー化することにより、リファキシミンの飽和溶液を調製した。飽和溶液を暖かいうちに清潔なバイアルの中に濾過した。サンプルを室温に冷却した後、冷蔵庫、次いで冷凍庫を用いて室温よりも低い温度にさらに冷却した。
粉砕
リファキシミンの固体サンプルを粉砕用ボールを有する粉砕容器に入れた。サンプルを、Retsch MM200ミキサーミルを用いて30 Hzで5または15分間隔（2×5分、2×15分、および3×15分）で粉砕した。それぞれの間隔の後、バイアルの側面から固体をこすり落とした。
光学顕微鏡検査
Leica MZ12.5双眼実体顕微鏡を用いて光学顕微鏡検査をおこなった。交差偏光を用いて、典型的には0.8〜4×の範囲のさまざまな対物レンズを使用してサンプルを見た。サンプルは原位置で見た。
熱分析
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments示差走査熱量計2920を用いておこなった。サンプルをアルミニウム製DSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンに蓋をした後、クリンプするか、またはクリンプしないままにした。サンプルセルを25℃で平衡化し、窒素パージ下で10℃/分の速度で、250または350℃の最終温度まで加熱した。較正標準としてインジウム金属を使用した。報告された温度は転移最大値である。
方法A：25℃で最初の平衡化、10℃/分で250℃まで加熱
方法B：25℃で最初の平衡化、10℃/分で350℃まで加熱
サイクリック示差走査熱量測定
サイクリックDSCは、TA Instruments 2920示差走査熱量計を用いておこなった。サンプルを密閉したDSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンにレーザーピンホールを有する蓋をした。方法は次の通りである：
1. -50℃で平衡化
2. 80℃まで20℃/分の勾配
3. 80℃で1分間等温
4. -50℃で平衡化
5. 220℃まで20℃/分の勾配
較正標準としてインジウム金属を使用した。報告された温度は転移最大値である。
動的水蒸気吸着(DVS)
自動化された水蒸気吸着(VS)データは、VTI SGA-100水蒸気吸着分析装置により収集した。較正標準としてNaClおよびPVPを使用した。サンプルは分析の前に乾燥しなかった。窒素パージ下、10% RH増分で5〜95% RHの範囲に渡って吸着および脱着データを収集した。分析に用いた平衡の基準は、5分間に0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間とした。データはサンプルの最初の水分含有量に対して補正されなかった。
ホットステージ顕微鏡検査
ホットステージ顕微鏡検査は、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを装備したLeica DM LP顕微鏡に据え付けたTMS93コントローラーを有するLinkamホットステージ(FTIR 600)を用いておこなった。温度較正はUSP融点標準を用いておこなった。サンプルをカバーグラス上に載せ、第2のカバーグラスをサンプルの上に置いた。ステージを加熱して、交差偏光および一次赤色補正装置を用いて、20×0.4 N.A.長作動距離対物レンズ(long working distance objective)を使用して、それぞれのサンプルを視覚的に観察した。画像はSPOTソフトウェア(v. 4.5.9)を用いて取り込んだ。
変調示差走査熱量分析(MDSC)
変調示差走査熱量分析(MDSC)データは、冷蔵冷却システム(RCS)を装備したTA Instruments示差走査熱量計2920を用いて得た。サンプルをアルミニウム製DSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンに圧力を放出するためのレーザーピンホールを有する蓋をした後、密閉した。MDSCデータは、+/- 0.8℃の変調振幅および60秒周期を用いて、1℃/分の基礎的加熱速度で25〜225℃で得た。温度および熱容量は、較正標準としてそれぞれインジウム金属およびサファイアを用いて較正した。報告されたガラス転移温度は可逆的熱流対温度曲線における段階変化の高さの半分／変曲から得られる。
熱重量(TG)分析
熱重量(TG)分析は、TA Instruments 2950熱重量分析装置を用いておこなった。それぞれのサンプルをアルミニウム製サンプルパンの中に置き、TG炉に挿入した。炉は最初に25℃で平衡化されるか、室温から直接開始した後、窒素雰囲気下、10℃/分の速度で350℃の最終温度まで加熱した。較正標準としてニッケルおよびAlumel(商標)を使用した。特定のサンプルに対する方法を下に要約して参照する。
方法A：最初に平衡化しない；室温から直接分析を開始し、サンプルを10℃/分で350℃まで加熱する
方法B：最初に25℃で平衡化し、サンプルを10℃/分で350℃まで加熱する
方法C：最初に平衡化しない；室温から直接分析を開始し、サンプルを10℃/分で300℃まで加熱する
分光法
フーリエ変換赤外線(FT-IR)
IRスペクトルは、Ever-Glo中／遠IR発生装置、拡張範囲臭化カリウム(KBr)ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を装備したMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)を用いて得た。データ取得のためにゲルマニウム(Ge)結晶を有する減衰全反射(ATR)付属品（Thunderdome(商標)、Thermo Spectra-Tech）を使用した。スペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解能で収集された256の相互に加えられた(co-added)スキャンを表す。バックグラウンドデータセットは純粋なGe結晶を用いて得た。これらの2つのデータセットの互いに対する比を取ることにより、Log 1/R(R = 反射率)スペクトルを得た。波長の較正はポリスチレンを用いておこなった。
フーリエ変換ラマン(FT-ラマン)
FT-ラマンスペクトルは、Magna 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続したラマンアクセサリモジュールを用いて得た。このモジュールは1064 nmの励起波長およびヒ化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を使用する。サンプルを照射するためにおよそ0.6〜2.0 WのNd:YVO4レーザー出力を使用した。サンプルは、物質をガラス管に入れ、管をアクセサリ中の金被覆された管ホルダーの中に置くことにより分析の準備をおこなった。Happ-Genzelアポダイゼーションを用いて、4 cm-1のスペクトル分解能で98〜3600 cm-1から、合計256または1024サンプルスキャンを収集した。波長の較正は硫黄およびシクロヘキサンを用いておこなった。
IRおよびラマンスペクトルのピークピッキング
ピークピッキングはOmnic version 7.2を使用しておこなった。
ピーク位置の変動性は、ピッキングされたピークの観察された鋭さおよび2 cm-1データポイント間隔（解像度4 cm-1）を用いるデータの取得に基づいて±2 cm-1以内とした。異なる装置による、独立して調製されたサンプルに対する第三者による測定は、±2 cm-1よりも大きい変動性をもたらし得る。
自動水分吸着／脱着
水分吸着／脱着データは、VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzerにより収集した。吸着および脱着データは、窒素パージ下、5%〜95%の相対湿度(RH)の範囲に渡って、10% RH間隔で収集した。サンプルは分析の前に乾燥しなかった。分析に使用した平衡の基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、重量基準が満たされなかった場合の最大の平衡時間は3時間とした。データは、サンプルの最初の水分含有量に対して補正されなかった。較正標準としてNaClおよびPVPを使用した。
カール・フィッシャー滴定(KF)
水の測定のための電量測定カール・フィッシャー(KF)分析は、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いておこなった。分析の前にブランクの滴定を実施した。サンプルは無水窒素雰囲気下で調製し、あらかじめ乾燥したバイアル中でおよそ1 gのサンプルをおよそ1 mLの無水Hydranal - Coulomat ADに溶解した。溶液全体を隔膜を通してKF電量計に加えて10秒間混合した。次に、サンプルを、電気化学的酸化：2 I- → I2 + 2e-によりヨウ素を生成する発生電極を用いて滴定した。
溶液1D 1 H NMR分光測定(SSCI)
溶液NMRスペクトルは、Varian UNITYINOVA-400分光計を用いて得た。サンプルは、およそ5〜10 mgのサンプルをTMSを含有するCDCl3に溶解することにより調製した。
溶液1D 1 H NMR分光測定(SDS, Inc.)
1つの溶液1H NMRスペクトルは、Spectral Data Services of Champaign, ILにより、25℃でVarian UNITYINOVA-400分光計を用いて、399.796 MHzの1Hラーモア周波数で獲得された。サンプルをCDCl3に溶解した。スペクトルは、6.0μ秒の1Hパルス幅、スキャン間の5秒の遅延、35Kデータポイントを有する10 KHzのスペクトル幅、および40の相互に加えられたスキャンで獲得された。自由誘導減衰(FID)は、シグナル対ノイズ比を改善するために、64Kポイントおよび0.2 Hzの指数関数型線幅拡大因子により処理された。
固体 13 C核磁気共鳴(NMR)
サンプルは、4 mm PENCIL型ジルコニアローターに充填することにより固体NMR分光測定用に調製された。
固体13C交差分極マジック角スピニング(CP/MAS)NMRスペクトルを、Varian UNITYINOVA-400分光計（ラーモア周波数：13C = 100.542 MHz, 1H = 399.787 MHz）を用いて室温で得た。サンプルを4 mm PENCIL型ジルコニアローターの中に充填し、マジック角で12 kHzで回転した。スペクトルのピークの化学シフトは、176.5 ppmにおけるグリシンのカルボニル炭素の共鳴を外部標準とした。
実施例9. 選択されたリファキシミン形態の代替調製法
ゼータ型リファキシミン
リファキシミン(404.5mg)をエタノール／水混合物(2mL/0.5mL)中に室温でおよそ5時間スラリー化した。溶媒をデカンテーションにより除去し、湿った固体を冷蔵庫に保存して1日以内にXRPDにより分析した。固体はXRPD分析の前後に湿っていた（図43）。
エータ型リファキシミン
前記のリファキシミンの一部をXRPD分析のために取り除いた後、残りのサンプルを室温でおよそ1日減圧乾燥した。固体をXRPDによる分析までデシケーター中に保存した（図45）。
エータ型を形成する方法は、図54に示されるが、リファキシミン（任意の固体形態の）をエタノールに溶解した後、シーディング温度まで冷却すること、別に調製されたゼータ型の種のエタノール中のスラリーをシーディング温度で加えること、この温度に1時間維持した後、室温よりも低い温度に冷却してゼータ型のスラリーを生成することからなる。次にスラリーを濾過し、洗浄および乾燥する。結晶化プロセスには濾過および洗浄工程が含まれる。エータ型リファキシミンプロセスのある実施形態は、1)乾燥した物質の固体の形態をエータ型に制御すること、および2)高い収率で製造することである。下記のパラメーターが乾燥した固体の形態および収率に影響を与え得る。
・リファキシミン出発物質の水含有量
・エタノールの水含有量
・リファキシミン濃度
・最終温度
・最終温度の維持時間
・洗浄液の組成
・フィルターケーキが大気に曝される時間
・乾燥温度
・乾燥圧力
・乾燥時間
シーディングおよび冷却の速度パラメーターは、研究された条件下での「湿った」形態の制御には関与していないようである。
粉末X線回折(XRPD)
Inel XRG-3000回折装置
粉末X線回折(XRPD)分析は、120°の2θ範囲を有するCPS（曲線位置感受性(Curved Position Sensitive)）検出器を装備したInel XRG-3000回折装置を用いておこなった。Cu-Kα照射を用いて実時間データを収集した。管電圧および電流はそれぞれ40 kVおよび30 mAに設定した。モノクロメータースリットは160μm単位で1〜5 mmに設定した。パターンは2.5〜40°2θで表示する。サンプルは薄肉ガラスキャピラリーの中に充填することにより分析用に調製された。それぞれのキャピラリーを、データ獲得中にキャピラリーの回転運動が可能になるようにモーターを付けたゴニオメーターヘッド上に取り付けた。サンプルを300秒間分析した。装置の較正はケイ素標準試料を用いておこなった。
PANalytical X'Pert Pro回折装置
サンプルはまた、PANalytical X'Pert Pro回折装置を用いて分析した。Optix長高精度焦点線源を用いて発生させたCu放射を用いて試料を分析した。線源のCu KαX線を試料を通して検出器上に焦点を結ばせるために楕円グレード多層ミラーを使用した。試料は3ミクロンの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリーで分析し、配向統計(orientation statistics)を最適化するために回転させた。空気散乱により作り出されるバックグラウンドを最小化するためにビームストップおよびヘリウムパージを使用した。軸方向の発散を最小化するために入射ビームおよび回折ビームのためのソーラースリットを使用した。回折パターンは、試料から240 mmに配置した走査位置感受性検出器(X'Celerator)を用いて収集した。ケイ素111ピークの位置を確認するためにケイ素試料（NIST標準参照物質640c）を分析した。
表26. ゼータ型リファキシミンのXRPDピーク位置
Figure 0006076267
a. I/Io = 相対強度

表27. エータ型リファキシミンのXRPDピーク位置
Figure 0006076267
a. I/Io = 相対強度

表28. イオタ型
イオタ型リファキシミンを製造する方法
Figure 0006076267
実施例10. エータ型を得るための結晶化、単離および乾燥結晶化
エータ型の製造方法をフローチャート1（図11）に記載する。
ゼータ型リファキシミンのスラリーを、33.4 gのリファキシミンを150 mlの無水エタノール中でおよそ5時間攪拌することにより調製する。500 mgのリファキシミンを10 mlの無水エタノール中、周囲雰囲気下でおよそ2時間攪拌することにより種スラリーを調製した。リファキシミンスラリーを250 mlの制御された実験室反応器に入れ、60℃に加熱することにより溶解し、300 rpmで15分間攪拌しながらこの温度に維持した。溶液を30分間かけて40℃に冷却した後、種スラリーを加えて40℃で60分間攪拌を続けた。混合物を-0.2℃/分（200分）で0℃に冷却し、およそ14時間この温度に維持した。次に、スラリーを濾過するためにブフナーロート中に出した。およそ50 mlの冷却した無水エタノール（氷冷）を反応器に加えて残った粒子をすすぎ出して取っておいた。スラリーを乾燥地に減圧濾過した後、反応液をすすいだ液を加えて乾燥地に濾過し、次にフィルターケーキの体積と同量の冷却した無水エタノールを加えた。湿ったフィルターケーキの減圧濾過をおよそ30分間続けた。フィルターケーキを結晶化皿に移し、多孔性の紙により蓋をして真空オーブン中、40℃でおよそ24時間乾燥した。収率 = 88%、LOD = 27%、エータ型(XRPD)、2.0%重量損失(TGA)、1.66%残留エタノール(H NMR)。0.82%水(KF)。
いくつかの実施形態を提示および記載したが、本発明の趣旨および範囲を逸脱することなく、それらに対してさまざまな変更および代替をおこなうことができる。例えば、特許請求の範囲の解釈の目的で、以下に記載される特許請求の範囲が、いかなる形でもその文字通りの言葉よりも狭く解釈されることは意図されておらず、したがって、明細書に記載される例としての実施形態が特許請求の範囲に読み込まれることは意図されていない。
したがって、実施形態は例証のために記載されたものであり、特許請求の範囲を限定するものではないと理解されるべきである。本発明の実施形態として例えば以下を挙げることができる。
［実施形態１］
ミュー型、パイ型、クシー型、オミクロン型、クシー型、またはそれらの塩もしくは水和物形態の1つ以上より選択されるリファキシミンの形態。
［実施形態２］
2θで表して、約4.72、約4.79、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約9.60、および約12.54のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のミュー型。
［実施形態３］
2θで表して、約4.72、約4.79、約6.29、約6.94、約7.44、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約8.88、約9.60、約10.15、約10.32、約10.88、約11.02、約11.20、約12.09、約12.54、約12.79、約12.96、約13.42、約13.63、約13.86、約14.54、約14.90、約15.25、約15.50、約16.00、約16.30、約16.62、約16.78、約16.97、約17.27、約17.47、約17.57、約17.84、約18.20、約18.57、約18.97、約19.42、約19.88、約20.78、約21.76、約22.18、約22.52、約22.83、約23.27、約23.70、約24.17、約24.47、約24.67、約25.26、約25.81、約26.53、約26.98、約27.55、約28.23、約28.50、約28.87、および約29.15のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のミュー型。
［実施形態４］
図1〜3の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のミュー型。
［実施形態５］
図1〜8の1つ以上および表1〜9の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のミュー型。
［実施形態６］
図9および12〜14の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態７］
2θで表して、約6.91および約7.16にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態８］
2θで表して、約7.05および約7.29にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態９］
2θで表して、約7.05、約7.29、および約9.33のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態１０］
2θで表して、約6.91〜7.05および約7.16〜7.29にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態１１］
2θで表して、約6.91〜7.05、約7.16〜7.29、および約9.15〜9.33にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
［実施形態１２］
図11と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１３］
図11におけるピークを含む粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１４］
図32、34、および37の1つ以上と実質的に同様のXRPDを含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１５］
2θで表して、約5.87、約6.99、および約8.31のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１６］
2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69、および約17.67のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１７］
2θで表して、約5.87、約6.99、約7.77、約8.31、約8.47、約9.13、約9.58、約9.74、約10.86、約12.35、約13.27、約13.69、約14.01、約14.44、約14.79、約15.19、約15.33、約15.68、約15.94、約16.04、約16.31、約16.66、約17.00、約17.35、約17.67、約18.08、約19.04、約19.24、約19.52、約19.85、約20.17、約20.42、約20.76、約21.07、約21.28、約21.61、約21.83、約22.14、約22.36、約22.65、約22.93、約23.20、約23.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、約29.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、および約29.46のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
［実施形態１８］
リファキシミンの形態が含有する不純物が5重量%未満である、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
［実施形態１９］
リファキシミンの形態の1種以上が、少なくとも50%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも80%純粋、少なくとも90%純粋、少なくとも95%純粋、または少なくとも98%純粋である、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
［実施形態２０］
リファキシミンの形態の1種以上が、被覆または非被覆錠剤、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬、または密封された小包中の粉剤として製剤される、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
［実施形態２１］
ミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択される1種以上のリファキシミンの形態、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
［実施形態２２］
それを必要とする被験体に有効量のミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択される1種以上のリファキシミンの形態を投与することを含み、本明細書に開示される1つ以上の工程を含む、腸関連疾患を治療、予防または緩和する方法。
［実施形態２３］
本明細書に開示される1つ以上の工程を含む、ミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択されるリファキシミンの形態の1種以上を製造する方法。
［実施形態２４］
エータ型リファキシミンを製造する方法であって、
リファキシミンの一形態を溶解して第1の混合物を形成すること；
第1の混合物をシーディング温度に冷却すること；
ゼータ型リファキシミンのスラリーを加えて第2の混合物を形成すること；
第2の混合物を室温よりも低い温度に冷却すること；および
第2の混合物を濾過してエータ型を得て、これを場合により洗浄および乾燥すること
を含む、前記方法。
［実施形態２５］
リファキシミンの形態が固体の形態を含む、実施形態24に記載の方法。
［実施形態２６］
リファキシミンの形態が、ミュー型、パイ型、アルファ型、ベータ型、クシー型、ニュー型、シータ型、ガンマ型、オミクロン型、ゼータ型、もしくは塩、またはそれらの混合物より選択される、実施形態24および25のいずれか1項に記載の方法。
［実施形態２７］
リファキシミンの形態がゼータ型である、実施形態24〜26のいずれか1項に記載の方法。
［実施形態２８］
第1の混合物がエタノールを含む、実施形態24〜27のいずれか1項に記載の方法。
［実施形態２９］
第1の混合物の水含有量がおよそ3 wt%よりも高い、実施形態24〜28のいずれか1項に記載の方法。
［実施形態３０］
第1の混合物の水含有量が約3 wt%〜約10 wt%の範囲である、実施形態24〜29のいずれか1項に記載の方法。

Claims (7)

  1. 室温で、リファキシミンを含む1:1(v/v)のエタノール/ヘプタン溶液からエタノール及びヘプタンを急速に蒸発させることを含む、ミュー型リファキシミン結晶多形を製造する方法であって、
    ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(± 0.2)で表して、4.72、4.79、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、9.60、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、方法。
  2. ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1に記載の方法。
  3. ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、10.15、10.32、10.88、11.02、11.20、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1又は2に記載の方法。
  4. ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、10.15、10.32、10.88、11.02、11.20、12.09、12.54、12.79、12.96、13.42、13.63、13.86、14.54、14.90、15.25、15.50、16.00、16.30、16.62、16.78、16.97、17.27、17.47、17.57、17.84、18.20、18.57、18.97、19.42、19.88、20.78、21.76、22.18、22.52、22.83、23.27、23.70、24.17、24.47、24.67、25.26、25.81、26.53、26.98、27.55、28.23、28.50、28.87、および29.15にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
  5. 溶液を大気圧未満の圧力で蒸発させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  6. 溶液を、蒸発させる前に、濾過することを更に含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
  7. 溶液を大気圧で蒸発させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1698630E (pt) 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
US8486956B2 (en) 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
CN102015725B (zh) 2008-02-25 2014-10-22 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的多种形式及其用途
US9018684B2 (en) 2009-11-23 2015-04-28 California Institute Of Technology Chemical sensing and/or measuring devices and methods
IT1398550B1 (it) 2010-03-05 2013-03-01 Alfa Wassermann Spa Formulazioni comprendenti rifaximina utili per ottenere un effetto prolungato nel tempo
US20130184302A1 (en) 2011-11-02 2013-07-18 Enoch Bortey Methods for treating irritable bowel syndrome (ibs) and infections
CA2876737A1 (en) * 2012-06-13 2013-12-19 Apotex Pharmachem Inc. Polymorphic forms of rifaximin
ITBO20120368A1 (it) 2012-07-06 2014-01-07 Alfa Wassermann Spa Composizioni comprendenti rifaximina e amminoacidi, cristalli di rifaximina derivanti da tali composizioni e loro uso.
EP2927235B1 (en) 2014-03-31 2017-02-08 Euticals S.P.A. Polymorphic mixture of rifaximin and its use for the preparation of solid formulations
CA2947962C (en) 2014-05-04 2024-01-16 Salix Pharmaceuticals, Inc. Ibs microbiota and uses thereof
DK3546464T3 (da) 2014-05-12 2020-07-27 Alfasigma Spa Fremstilling og anvendelse af den krystallinske form tau af rifaximin solvateret med degme
WO2016204474A2 (ko) * 2015-06-18 2016-12-22 주식회사대성미생물연구소 리팍시민 결정체를 포함하는 동물 장염 치료용 수의학적 조성물
WO2020068905A1 (en) 2018-09-25 2020-04-02 Northwestern University Stabilization of colloidal crystals engineered with nucleic acid

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1154655B (it) 1980-05-22 1987-01-21 Alfa Farmaceutici Spa Derivati imidazo-rifamicinici metodi per la loro preparazione e loro uso come sostanza ad azione antibatterica
IT1199374B (it) 1984-05-15 1988-12-30 Alfa Farmaceutici Spa Processo per la preparazione di pirido-imidazo-rifamicine
ITMI20032144A1 (it) 2003-11-07 2005-05-08 Alfa Wassermann Spa Forme polimorfe di rifaximina, processi per ottenerle e
US7923553B2 (en) * 2003-11-07 2011-04-12 Alfa Wassermann, S.P.A. Processes for the production of polymorphic forms of rifaximin
US7902206B2 (en) 2003-11-07 2011-03-08 Alfa Wassermann, S.P.A. Polymorphic forms α, β and γ of rifaximin
US8003118B2 (en) 2005-03-02 2011-08-23 Kodsi Robert E Use of rifaximin for the prevention of aspiration pneumonia and/or sepsis
PT1698630E (pt) * 2005-03-03 2014-09-15 Alfa Wassermann Spa Novas formas polimorfas de rifaximina, processos para a sua produção e a sua utilização nas preparações medicinais
ITMI20061692A1 (it) 2006-09-05 2008-03-06 Alfa Wassermann Spa Uso di polioli per ottenere forme polimorfe stabili di rifaximina
WO2008035109A1 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Cipla Limited Rifaximin
WO2008085484A2 (en) 2006-12-28 2008-07-17 Jacobus Pharmaceutical Company, Inc. Treatment of inflammatory bowel disease with enteric coated formulations comprising 5-aminosalicylic acid or 4-aminosalicylic acid
ITMI20071241A1 (it) 2007-06-20 2008-12-21 Solmag S P A Processo per la preparazione di rifaximina amorfa e rifaximina amorfa cosi' ottenuta
JP5755878B2 (ja) 2007-07-06 2015-07-29 ルパン リミテッドＬｕｐｉｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ リファキシミンの薬剤組成物
US7709634B2 (en) 2007-09-20 2010-05-04 Apotex Pharmachem Inc. Amorphous form of rifaximin and processes for its preparation
WO2009047801A1 (en) 2007-10-10 2009-04-16 Lupin Limited Therapeutic combinations and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US8486956B2 (en) * 2008-02-25 2013-07-16 Salix Pharmaceuticals, Ltd Forms of rifaximin and uses thereof
CN102015725B (zh) 2008-02-25 2014-10-22 萨利克斯药品有限公司 利福昔明的多种形式及其用途
JP5714492B2 (ja) 2008-09-17 2015-05-07 マイラン インコーポレイテッド 粒状体、それらの調製方法、およびそれらを含む医薬品
KR20110107806A (ko) 2008-12-10 2011-10-04 시플라 리미티드 리팍시민 복합체
RU2012121599A (ru) 2009-10-27 2013-12-10 Люпин Лимитед Твердая дисперсия рифаксимина
KR20130086338A (ko) * 2010-06-03 2013-08-01 샐릭스 파마슈티컬스 리미티드 리팍시민의 신규한 형태들 및 이들의 용도

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