JP6076267B2 - リファキシミンの形態およびその使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年2月11日に出願された米国仮出願第61/441,902号;2011年9月2日に出願された米国仮出願第61/530,905号;2011年11月7日に出願された米国仮出願第61/556,649号;および2012年1月4日に出願された米国仮出願第61/583,024号の利益を主張するものであり、前記出願のそれぞれの全文が参照により本明細書に組み込まれるものとする。
1つのリファキシミンの形態を溶解して第1の混合物を形成すること;
第1の混合物をシーディング温度に冷却すること;
ゼータ型リファキシミンのスラリーを加えて第2の混合物を形成すること;
第2の混合物を室温よりも低い温度に冷却すること;および
第2の混合物を濾過してエータ型を得て、これを場合により洗浄および乾燥すること
を含む前記方法である。
リファキシミンの無水エタノール中のスラリーを得ること;
スラリーを攪拌しながら約60℃に加熱すること;
スラリーを攪拌しながら40℃に冷却すること;
リファキシミンの種スラリーを加えてリファキシミン混合物を作り、40℃で攪拌すること;
混合物を0℃に冷却すること;
混合物を0℃に維持すること;
混合物を減圧濾過すること;および
真空オーブンにより乾燥すること、
それによりエータ型リファキシミンを製造すること
を含む。
サンプルはデシケーター中に保存された。使用される溶媒および他の試薬は商業的供給者から購入し、入手した状態で使用した。溶媒はHPLCまたはACSグレードのいずれかであった。
クシー型リファキシミンを調製するために、33.5 gのリファキシミンを、最初に40℃で16時間減圧乾燥した後、500 mLのジャケット付き反応器の中で150 mLの無水エタノールに溶解した。混合物を攪拌しながら60℃に加熱し、15分間この温度に維持した後、0.4℃/分で40℃に冷却した。43℃で沈殿が視覚的に観察された。サンプルを再度60℃に加熱して固体を溶解した後、0.4℃/分で45℃に冷却した。あらかじめ4時間スラリー化したη型(500 mg)の10 mLのエタノール中のスラリーを種として溶液に加えた。混合物を45℃に1時間加熱した後、200分間かけて0℃に冷却した。スラリーを0℃に維持して14時間攪拌を続けた。物質を濾過し、50 mLの冷エタノールにより洗浄し、2つのロットに等分した。一方のロットをロータリーエバポレーターで10時間乾燥し、他方のロットを20時間減圧乾燥した。
オミクロン型リファキシミンを下記の3つの方法により調製した。方法1により生成したサンプルを、さらにDSC、TGA、DVS、ラマンおよびATR-IR分光法、KF、ならびに溶液プロトンおよび固体カーボンNMR分光測定により解析した。
クシー型リファキシミンの無水エタノール中のスラリーを濃度524 mg/mLで調製し、室温でおよそ1日攪拌した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
およそ当量のクシー型およびエータ型のリファキシミンのスラリーを無水エタノール中に濃度230 mg/mLで調製した。混合物を〜1℃でおよそ7日間振盪した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
およそ当量のクシー型およびガンマ型のリファキシミンのスラリーを無水エタノール中に濃度209 mg/mLで調製した。混合物を〜1℃でおよそ7日間振盪した。スラリーを濾過して、母液により湿っている間にXRPDによりオミクロン型であると解析された。
方法1:
反応容器に、52 mLの、0.9 wt%の水を含む無水エタノール(カール・フィッシャー水分析により測定)中のおよそ8.7 gのリファキシミンのスラリーを入れた。スラリーは、およそ45分間攪拌することによりあらかじめ調製された。無水エタノール(9 mL)を用いてスラリー調製容器を洗浄し、反応容器に加えた。135.7 mgのリファキシミンを1 mLの無水エタノール中でおよそ90分間攪拌することにより種スラリーを調製した。種スラリーは必要に応じて直接反応器に加えた。スラリーを55℃に加熱し、40℃に冷却した後、種スラリーを加えて、反応器を1時間攪拌しながらこの温度に維持した後、200分間かけて0℃に冷却した。スラリーをおよそ2時間0℃に維持した。結晶化の後、スラリーを反応容器から取り出して、すぐにブフナーフィルターおよび漏斗およびグレード1の濾紙を用いて乾燥地に(to dry land)濾過した。湿ったケーキを真空オーブン中、室温で4日間乾燥した。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。
π型は、無水エタノールにより湿らせたオミクロン型およびゼータ型のリファキシミンの混合物を、およそ40℃の真空オーブン中で1日乾燥することによっても調製された。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。
ベータ型リファキシミンを、55℃で無水エタノール中におよそ140 mg/mLで溶解させることにより、無水エタノールから再結晶した。ベータ型を形成する詳細な方法は当業者に公知であり、米国特許第7,045,620号(参照により本明細書に組み入れられる)に記載されている。次に、溶液を40℃に冷却し、およそ1.5 wt%の種(リファキシミンの投入量に対して)を加えた。種は、エータ型リファキシミンを無水エタノール中におよそ140 mg/mLで溶解することにより調製された。スラリーを200分間かけて0℃に冷却し、次におよそ2時間この温度に維持した後、濾過し、真空オーブン中、室温でおよそ4日間乾燥した。真空オーブンの典型的な圧力値は約40〜約50 mTorrである。乾燥した固体はXRPDによりパイ型であると解析され、図9および12〜14に示される。
ミュー型は、1:1(v/v)エタノール/ヘプタン中のリファキシミンを室温で急速に蒸発させることにより得られた。シータ型が室温で75% RHに曝されるとμ型に変換することも示された。さらに、ゼータ型は室温で51% RHに曝されるとミュー型に変換する。μ型は、減圧下、〜60℃に〜24時間曝されると、不可逆的に脱溶媒和されてガンマ型になる。
実施例5. ガンマ型の調製
ガンマ型は吸湿性結晶メソフェーズである。この形態は、TGAにより1.2〜3.8%の重量損失およびおよそ203℃での吸熱を示す(表4)。
ゼータ型は結晶メソフェーズである。この物質はアルファ乾燥型を2日間エタノール/水(0℃で1/0.45、および室温で1/1)中にスラリー化することにより生成した。回収された固体を空気乾燥し、周囲条件下に3日間保存した。ゼータ型はζ型を58および75% RHで3日間保存することによっても形成された。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。
ゼータ型を、溶液中の固体のXRPD分析により観察した(図42)。これらの固体を取り出し、さまざまなRH条件下でストレスを与えた。3日後のXRPD分析により、43% RHでのγ型への変換;58および75% RHでのγ型への変換;および94% RHでのβ型+γ-1型への変換が示されたが、形態変換は溶液から固体を取り出す際に開始された可能性が高い。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。
η型は図53に従って生成した。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。例えば、図53に示される通り、エータ型の結晶化方法は、リファキシミンをエタノール中に溶解すること、次いでシーディング温度に冷却すること、別に調製されたゼータ型の種のエタノール中のスラリーをシーディング温度で加えること、この温度に1時間維持した後に室温よりも低い温度に冷却してゼータ型のスラリーを生成することからなる。次に、スラリーを濾過、洗浄および乾燥する。
ι型は図53に従って生成した。他の方法は、下に、例えば下記の表において開示される。空間群はP212121であると決定された。イオタ型リファキシミンのパッキングモチーフは先の2つの構造において観察された層状配置とは異なる。結晶構造は、典型的には格子中の非常に無秩序な溶媒に起因する、追加の残留電子密度を含んでいた。
b. B = 複屈折;E = 消光
以下の技術を下に記載するが、これらは実施例全体において使用されるものである。
バイアル中の重さを量ったリファキシミンに溶媒を加えた。混合物を超音波処理して固体の完全な溶解を達成した。次に、溶液を清潔なバイアル中に濾過した。周囲条件で溶媒をゆっくりと蒸発させた。
1/0.45のエタノール/水中のリファキシミンのサンプルを調製し、0.2μmナイロンフィルターを通して清潔なバイアルに入れた。次に、溶液の入ったバイアルを数秒間氷浴に沈めることにより急速に冷却した。沈殿した固体を濾過により収集して乾燥した。
バイアル中のリファキシミンに、溶液中に過剰な未溶解の固体が存在するように試験溶媒を加えた。次に、混合物を、室温より低い温度または室温で、シェーカーブロックまたは回転ホイール上でスラリー化した。
リファキシミンの入ったバイアルを、五酸化リン(P2O5)または飽和塩水溶液の入ったジャーの中に蓋をせずに置いた。ジャーを密閉し、室温または温度を上げたオーブン中のいずれかで保存した。
高温で試験溶媒中に過剰な固体をスラリー化することにより、リファキシミンの飽和溶液を調製した。飽和溶液を暖かいうちに清潔なバイアルの中に濾過した。サンプルを室温に冷却した後、冷蔵庫、次いで冷凍庫を用いて室温よりも低い温度にさらに冷却した。
リファキシミンの固体サンプルを粉砕用ボールを有する粉砕容器に入れた。サンプルを、Retsch MM200ミキサーミルを用いて30 Hzで5または15分間隔(2×5分、2×15分、および3×15分)で粉砕した。それぞれの間隔の後、バイアルの側面から固体をこすり落とした。
Leica MZ12.5双眼実体顕微鏡を用いて光学顕微鏡検査をおこなった。交差偏光を用いて、典型的には0.8〜4×の範囲のさまざまな対物レンズを使用してサンプルを見た。サンプルは原位置で見た。
示差走査熱量測定(DSC)
示差走査熱量測定(DSC)は、TA Instruments示差走査熱量計2920を用いておこなった。サンプルをアルミニウム製DSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンに蓋をした後、クリンプするか、またはクリンプしないままにした。サンプルセルを25℃で平衡化し、窒素パージ下で10℃/分の速度で、250または350℃の最終温度まで加熱した。較正標準としてインジウム金属を使用した。報告された温度は転移最大値である。
方法B:25℃で最初の平衡化、10℃/分で350℃まで加熱
サイクリック示差走査熱量測定
サイクリックDSCは、TA Instruments 2920示差走査熱量計を用いておこなった。サンプルを密閉したDSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンにレーザーピンホールを有する蓋をした。方法は次の通りである:
1. -50℃で平衡化
2. 80℃まで20℃/分の勾配
3. 80℃で1分間等温
4. -50℃で平衡化
5. 220℃まで20℃/分の勾配
較正標準としてインジウム金属を使用した。報告された温度は転移最大値である。
自動化された水蒸気吸着(VS)データは、VTI SGA-100水蒸気吸着分析装置により収集した。較正標準としてNaClおよびPVPを使用した。サンプルは分析の前に乾燥しなかった。窒素パージ下、10% RH増分で5〜95% RHの範囲に渡って吸着および脱着データを収集した。分析に用いた平衡の基準は、5分間に0.0100%未満の重量変化であり、最大平衡時間は3時間とした。データはサンプルの最初の水分含有量に対して補正されなかった。
ホットステージ顕微鏡検査は、SPOT Insight(商標)カラーデジタルカメラを装備したLeica DM LP顕微鏡に据え付けたTMS93コントローラーを有するLinkamホットステージ(FTIR 600)を用いておこなった。温度較正はUSP融点標準を用いておこなった。サンプルをカバーグラス上に載せ、第2のカバーグラスをサンプルの上に置いた。ステージを加熱して、交差偏光および一次赤色補正装置を用いて、20×0.4 N.A.長作動距離対物レンズ(long working distance objective)を使用して、それぞれのサンプルを視覚的に観察した。画像はSPOTソフトウェア(v. 4.5.9)を用いて取り込んだ。
変調示差走査熱量分析(MDSC)データは、冷蔵冷却システム(RCS)を装備したTA Instruments示差走査熱量計2920を用いて得た。サンプルをアルミニウム製DSCパンの中に置き、重量を正確に記録した。パンに圧力を放出するためのレーザーピンホールを有する蓋をした後、密閉した。MDSCデータは、+/- 0.8℃の変調振幅および60秒周期を用いて、1℃/分の基礎的加熱速度で25〜225℃で得た。温度および熱容量は、較正標準としてそれぞれインジウム金属およびサファイアを用いて較正した。報告されたガラス転移温度は可逆的熱流対温度曲線における段階変化の高さの半分/変曲から得られる。
熱重量(TG)分析は、TA Instruments 2950熱重量分析装置を用いておこなった。それぞれのサンプルをアルミニウム製サンプルパンの中に置き、TG炉に挿入した。炉は最初に25℃で平衡化されるか、室温から直接開始した後、窒素雰囲気下、10℃/分の速度で350℃の最終温度まで加熱した。較正標準としてニッケルおよびAlumel(商標)を使用した。特定のサンプルに対する方法を下に要約して参照する。
方法B:最初に25℃で平衡化し、サンプルを10℃/分で350℃まで加熱する
方法C:最初に平衡化しない;室温から直接分析を開始し、サンプルを10℃/分で300℃まで加熱する
分光法
フーリエ変換赤外線(FT-IR)
IRスペクトルは、Ever-Glo中/遠IR発生装置、拡張範囲臭化カリウム(KBr)ビームスプリッタ、および重水素化硫酸トリグリシン(DTGS)検出器を装備したMagna-IR 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)を用いて得た。データ取得のためにゲルマニウム(Ge)結晶を有する減衰全反射(ATR)付属品(Thunderdome(商標)、Thermo Spectra-Tech)を使用した。スペクトルは、4 cm-1のスペクトル分解能で収集された256の相互に加えられた(co-added)スキャンを表す。バックグラウンドデータセットは純粋なGe結晶を用いて得た。これらの2つのデータセットの互いに対する比を取ることにより、Log 1/R(R = 反射率)スペクトルを得た。波長の較正はポリスチレンを用いておこなった。
FT-ラマンスペクトルは、Magna 860(登録商標)フーリエ変換赤外線(FT-IR)分光光度計(Thermo Nicolet)に接続したラマンアクセサリモジュールを用いて得た。このモジュールは1064 nmの励起波長およびヒ化インジウムガリウム(InGaAs)検出器を使用する。サンプルを照射するためにおよそ0.6〜2.0 WのNd:YVO4レーザー出力を使用した。サンプルは、物質をガラス管に入れ、管をアクセサリ中の金被覆された管ホルダーの中に置くことにより分析の準備をおこなった。Happ-Genzelアポダイゼーションを用いて、4 cm-1のスペクトル分解能で98〜3600 cm-1から、合計256または1024サンプルスキャンを収集した。波長の較正は硫黄およびシクロヘキサンを用いておこなった。
ピークピッキングはOmnic version 7.2を使用しておこなった。
水分吸着/脱着データは、VTI SGA-100 Vapor Sorption Analyzerにより収集した。吸着および脱着データは、窒素パージ下、5%〜95%の相対湿度(RH)の範囲に渡って、10% RH間隔で収集した。サンプルは分析の前に乾燥しなかった。分析に使用した平衡の基準は、5分間で0.0100%未満の重量変化であり、重量基準が満たされなかった場合の最大の平衡時間は3時間とした。データは、サンプルの最初の水分含有量に対して補正されなかった。較正標準としてNaClおよびPVPを使用した。
水の測定のための電量測定カール・フィッシャー(KF)分析は、Mettler Toledo DL39 KF滴定装置を用いておこなった。分析の前にブランクの滴定を実施した。サンプルは無水窒素雰囲気下で調製し、あらかじめ乾燥したバイアル中でおよそ1 gのサンプルをおよそ1 mLの無水Hydranal - Coulomat ADに溶解した。溶液全体を隔膜を通してKF電量計に加えて10秒間混合した。次に、サンプルを、電気化学的酸化:2 I- → I2 + 2e-によりヨウ素を生成する発生電極を用いて滴定した。
溶液NMRスペクトルは、Varian UNITYINOVA-400分光計を用いて得た。サンプルは、およそ5〜10 mgのサンプルをTMSを含有するCDCl3に溶解することにより調製した。
1つの溶液1H NMRスペクトルは、Spectral Data Services of Champaign, ILにより、25℃でVarian UNITYINOVA-400分光計を用いて、399.796 MHzの1Hラーモア周波数で獲得された。サンプルをCDCl3に溶解した。スペクトルは、6.0μ秒の1Hパルス幅、スキャン間の5秒の遅延、35Kデータポイントを有する10 KHzのスペクトル幅、および40の相互に加えられたスキャンで獲得された。自由誘導減衰(FID)は、シグナル対ノイズ比を改善するために、64Kポイントおよび0.2 Hzの指数関数型線幅拡大因子により処理された。
サンプルは、4 mm PENCIL型ジルコニアローターに充填することにより固体NMR分光測定用に調製された。
ゼータ型リファキシミン
リファキシミン(404.5mg)をエタノール/水混合物(2mL/0.5mL)中に室温でおよそ5時間スラリー化した。溶媒をデカンテーションにより除去し、湿った固体を冷蔵庫に保存して1日以内にXRPDにより分析した。固体はXRPD分析の前後に湿っていた(図43)。
前記のリファキシミンの一部をXRPD分析のために取り除いた後、残りのサンプルを室温でおよそ1日減圧乾燥した。固体をXRPDによる分析までデシケーター中に保存した(図45)。
・エタノールの水含有量
・リファキシミン濃度
・最終温度
・最終温度の維持時間
・洗浄液の組成
・フィルターケーキが大気に曝される時間
・乾燥温度
・乾燥圧力
・乾燥時間
シーディングおよび冷却の速度パラメーターは、研究された条件下での「湿った」形態の制御には関与していないようである。
Inel XRG-3000回折装置
粉末X線回折(XRPD)分析は、120°の2θ範囲を有するCPS(曲線位置感受性(Curved Position Sensitive))検出器を装備したInel XRG-3000回折装置を用いておこなった。Cu-Kα照射を用いて実時間データを収集した。管電圧および電流はそれぞれ40 kVおよび30 mAに設定した。モノクロメータースリットは160μm単位で1〜5 mmに設定した。パターンは2.5〜40°2θで表示する。サンプルは薄肉ガラスキャピラリーの中に充填することにより分析用に調製された。それぞれのキャピラリーを、データ獲得中にキャピラリーの回転運動が可能になるようにモーターを付けたゴニオメーターヘッド上に取り付けた。サンプルを300秒間分析した。装置の較正はケイ素標準試料を用いておこなった。
サンプルはまた、PANalytical X'Pert Pro回折装置を用いて分析した。Optix長高精度焦点線源を用いて発生させたCu放射を用いて試料を分析した。線源のCu KαX線を試料を通して検出器上に焦点を結ばせるために楕円グレード多層ミラーを使用した。試料は3ミクロンの厚さのフィルムの間に挟み、透過ジオメトリーで分析し、配向統計(orientation statistics)を最適化するために回転させた。空気散乱により作り出されるバックグラウンドを最小化するためにビームストップおよびヘリウムパージを使用した。軸方向の発散を最小化するために入射ビームおよび回折ビームのためのソーラースリットを使用した。回折パターンは、試料から240 mmに配置した走査位置感受性検出器(X'Celerator)を用いて収集した。ケイ素111ピークの位置を確認するためにケイ素試料(NIST標準参照物質640c)を分析した。
エータ型の製造方法をフローチャート1(図11)に記載する。
[実施形態1]
ミュー型、パイ型、クシー型、オミクロン型、クシー型、またはそれらの塩もしくは水和物形態の1つ以上より選択されるリファキシミンの形態。
[実施形態2]
2θで表して、約4.72、約4.79、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約9.60、および約12.54のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のミュー型。
[実施形態3]
2θで表して、約4.72、約4.79、約6.29、約6.94、約7.44、約7.84、約8.11、約8.36、約8.55、約8.70、約8.88、約9.60、約10.15、約10.32、約10.88、約11.02、約11.20、約12.09、約12.54、約12.79、約12.96、約13.42、約13.63、約13.86、約14.54、約14.90、約15.25、約15.50、約16.00、約16.30、約16.62、約16.78、約16.97、約17.27、約17.47、約17.57、約17.84、約18.20、約18.57、約18.97、約19.42、約19.88、約20.78、約21.76、約22.18、約22.52、約22.83、約23.27、約23.70、約24.17、約24.47、約24.67、約25.26、約25.81、約26.53、約26.98、約27.55、約28.23、約28.50、約28.87、および約29.15のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のミュー型。
[実施形態4]
図1〜3の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のミュー型。
[実施形態5]
図1〜8の1つ以上および表1〜9の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のミュー型。
[実施形態6]
図9および12〜14の1つ以上と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態7]
2θで表して、約6.91および約7.16にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態8]
2θで表して、約7.05および約7.29にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態9]
2θで表して、約7.05、約7.29、および約9.33のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態10]
2θで表して、約6.91〜7.05および約7.16〜7.29にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態11]
2θで表して、約6.91〜7.05、約7.16〜7.29、および約9.15〜9.33にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のパイ型。
[実施形態12]
図11と実質的に同様の粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態13]
図11におけるピークを含む粉末X線回折を含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態14]
図32、34、および37の1つ以上と実質的に同様のXRPDを含む、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態15]
2θで表して、約5.87、約6.99、および約8.31のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態16]
2θで表して、約5.87、約6.99、約8.31、約9.13、約13.27、約13.69、および約17.67のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態17]
2θで表して、約5.87、約6.99、約7.77、約8.31、約8.47、約9.13、約9.58、約9.74、約10.86、約12.35、約13.27、約13.69、約14.01、約14.44、約14.79、約15.19、約15.33、約15.68、約15.94、約16.04、約16.31、約16.66、約17.00、約17.35、約17.67、約18.08、約19.04、約19.24、約19.52、約19.85、約20.17、約20.42、約20.76、約21.07、約21.28、約21.61、約21.83、約22.14、約22.36、約22.65、約22.93、約23.20、約23.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、約29.46、約23.71、約24.15、約24.35、約24.67、約25.07、約25.40、約25.80、約26.22、約26.54、約26.76、約27.17、約27.78、約28.69、約28.88、約29.21、および約29.46のうちの2つ以上にピークを含む粉末X線回折を有する、実施形態1に記載のオミクロン型。
[実施形態18]
リファキシミンの形態が含有する不純物が5重量%未満である、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
[実施形態19]
リファキシミンの形態の1種以上が、少なくとも50%純粋、少なくとも75%純粋、少なくとも80%純粋、少なくとも90%純粋、少なくとも95%純粋、または少なくとも98%純粋である、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
[実施形態20]
リファキシミンの形態の1種以上が、被覆または非被覆錠剤、硬ゼラチンまたは軟ゼラチンカプセル剤、糖衣丸剤、ロゼンジ、ウエハーシート、小丸薬、または密封された小包中の粉剤として製剤される、前記実施形態のいずれか1項に記載のリファキシミンの形態。
[実施形態21]
ミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択される1種以上のリファキシミンの形態、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物。
[実施形態22]
それを必要とする被験体に有効量のミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択される1種以上のリファキシミンの形態を投与することを含み、本明細書に開示される1つ以上の工程を含む、腸関連疾患を治療、予防または緩和する方法。
[実施形態23]
本明細書に開示される1つ以上の工程を含む、ミュー型、パイ型、オミクロン型、またはそれらの塩もしくは水和物形態より選択されるリファキシミンの形態の1種以上を製造する方法。
[実施形態24]
エータ型リファキシミンを製造する方法であって、
リファキシミンの一形態を溶解して第1の混合物を形成すること;
第1の混合物をシーディング温度に冷却すること;
ゼータ型リファキシミンのスラリーを加えて第2の混合物を形成すること;
第2の混合物を室温よりも低い温度に冷却すること;および
第2の混合物を濾過してエータ型を得て、これを場合により洗浄および乾燥すること
を含む、前記方法。
[実施形態25]
リファキシミンの形態が固体の形態を含む、実施形態24に記載の方法。
[実施形態26]
リファキシミンの形態が、ミュー型、パイ型、アルファ型、ベータ型、クシー型、ニュー型、シータ型、ガンマ型、オミクロン型、ゼータ型、もしくは塩、またはそれらの混合物より選択される、実施形態24および25のいずれか1項に記載の方法。
[実施形態27]
リファキシミンの形態がゼータ型である、実施形態24〜26のいずれか1項に記載の方法。
[実施形態28]
第1の混合物がエタノールを含む、実施形態24〜27のいずれか1項に記載の方法。
[実施形態29]
第1の混合物の水含有量がおよそ3 wt%よりも高い、実施形態24〜28のいずれか1項に記載の方法。
[実施形態30]
第1の混合物の水含有量が約3 wt%〜約10 wt%の範囲である、実施形態24〜29のいずれか1項に記載の方法。
Claims (7)
- 室温で、リファキシミンを含む1:1(v/v)のエタノール/ヘプタン溶液からエタノール及びヘプタンを急速に蒸発させることを含む、ミュー型リファキシミン結晶多形を製造する方法であって、
ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(± 0.2)で表して、4.72、4.79、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、9.60、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、方法。 - ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1に記載の方法。
- ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、10.15、10.32、10.88、11.02、11.20、および12.54にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1又は2に記載の方法。
- ミュー型リファキシミン結晶多形が、2θ(±0.2)で表して、4.72、4.79、6.29、6.94、7.44、7.84、8.11、8.36、8.55、8.70、8.88、9.60、10.15、10.32、10.88、11.02、11.20、12.09、12.54、12.79、12.96、13.42、13.63、13.86、14.54、14.90、15.25、15.50、16.00、16.30、16.62、16.78、16.97、17.27、17.47、17.57、17.84、18.20、18.57、18.97、19.42、19.88、20.78、21.76、22.18、22.52、22.83、23.27、23.70、24.17、24.47、24.67、25.26、25.81、26.53、26.98、27.55、28.23、28.50、28.87、および29.15にピークを含む粉末X線回折を有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- 溶液を大気圧未満の圧力で蒸発させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 溶液を、蒸発させる前に、濾過することを更に含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 溶液を大気圧で蒸発させる、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
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