MX2013009110A - Formas de rifaximina y usos de las mismas. - Google Patents

Formas de rifaximina y usos de las mismas.

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Abstract

Las modalidades se refieren a las formas polimórfica, sal, hidrato de rifaximina y métodos de producción de formas polimórficas y a su uso en preparaciones medicinales y al uso de métodos terapéuticos de las mismas.

Description

FORMAS DE RIFAXIMINA Y USOS DE LAS MISMAS SOL.i:CITU D1G,S RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional E.U.A. Nos. 61/441,902, presentada el 11 de febrero 2011, 61/530,905, presentada e.l. 02 de septiembre 2011, 61/556,649, presentada el 07 de noviembre 2011 y 61/583,024, presentada el 4 de Enero de 2012, cada uno de los cuales se incorporan aquí como referencia en su totalidad.
ANTEC DENTES La rifaximina (INN; Véase The Merck Index, XIII Ed. , 8304) es un antibiótico que pertenece a la clase de antibióticos de rifamicina, por ejemplo, una pirido-.i midazo rifamicina . La ri aximina ejerce su amplia actividad antibacteriana, por ejemplo, en el tracto gastrointestinal contra las bacterias gastrointestinales localizadas que causan diarrea infecciosa, síndrome del intestino irritable, proliferación bacteriana intestinal, enfermedad de Crohn ylo la insuficiencia pancreática. Se ha informado de que la rifaximina se caracteriza por una absorción sistémica insignificante, debido a sus caracterí sti cas químicas y físicas (Descombe J.J. et al. .Estudio farmacocinético de la rifaximina después de la administración oral en voluntarios sanos. Int. J. Clin. Pharmacol. Res., 14 (2), 51 -56, (1994 ) ) .
La rifaximina se describe en la patente italiana IT 1154655 y EP 0161534, ambos de los cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad para todos los propósitos. EP 0161534 describe un procedimiento para la producción de rifaximina usando rifamicina O como el material de partida (The Merck Index, XIII Ed . , 8301) . La patente de E.U.A. No. 7,045,620 Bl y la publicación PCT WO 2006/094662 Al revelar las formas polimórficas de la rifaximina, ambos de los cuales se incorporan en este documento por referencia. La Publicación de Patente de E.U.A. US 2010-0239664 y US 2010-0174064 y la publicación PCT WO 2009/108730 también al describen formas polimórficas de rifaximina, ambos de los cuales se incorporan en este documento por referencia Las formas de rifaximina descritas en este documento puede ser utilizado ventajosamente como productos puros y homogéneos en la fabricación de preparaciones medicinales que contienen rifaximina.
SUMARIO Las modalidades descritas en este documento se refieren al descubrimiento de nuevas formas polimórfi.cas de la rifaximina y el uso de dichas formas como antibióticos. En algunas modalidades, Formas polimórficas de rifaximina del antibiótico conocido como rifaximina (INN), se contempla en la fabricación de preparaciones medicinales para la via oral o tópica. Las modalidades descritas en este documento también se refieren a la administración de dichas preparaciones medicinales a un sujeto que necesita de tratamiento con antibióticos.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí las formas polimorfas de rifaximina, incluyendo Forma Mu, Forma l?i, Forma Omicron, Forma Zeta, Forma Fta, Forma Iota y ormas de sales y formas de hidratos de rifaximina.
De acuerdo con un aspecto, las formas po limórí: icas de rifaximina descritas en este documento so seleccionan entre uno o más de forma Mu, la Forma Pi, forma Omicron, la forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, formas de sal, o formas de hidrato, o combinaciones de los mismos.
De acuerdo con un aspecto, la forma pol mórf ica de la rifaximina es forma Mu. En otro aspecto, la forma polimórfica de la rifaximina es Forma Pi . En otro aspecto, la forma polimórfica de la rifaximina es Forma Omicron . En otro aspecto, la forma polimórfica de la rifaximina es la Forma Zeta. En otro aspecto, la forma polimórfica de la rifaximina es la Forma Eta. En otro aspecto, la forma polimórfica de la rifaximina es Forma Iota. En otro aspecto, la rifaximina es una forma de sal. En otro aspecto, la rifaximina es una forma de hidrato.
De acuerdo con un aspecto, proporcionado en este documento son composiciones farmacéuticas que comprenden por lo menos una forma de rifaximina como se describe en este documento, con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables .
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí los procesos para la producción de las formas de rifaximina como se describe en este documento.
De acuerdo con un aspecto, se proporcionan aquí métodos de tratamiento, prevención, o alivio de enfermedades y trastornos descritos en este documento, por ejemplo, un trastorno relacionado con el intestino mediante la administración de por lo menos una forma de rifaximina como se describe en este documento.
De acuerdo con un aspecto, proporcionado en este documento se empacan composiciones que comprenden por lo menos una forma de rifaximina como se describe en este documento.
BREVE: DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra un patrón de XRPD de la Forma Mu de rifaximina.
La Figura 2 muestra un patrón de XRPD de la Forma Mu de rifaximina con picos observados enumerados.
La Figura 3 muestra un patrón de X PD de la Forma Mu de rifaximina con picos observados enumerados.
La Figura 4 muestra una solución provisional para la indexación Forma Mu de rifaximina .
La Figura 5 muestra una solución provisional para la indexación Forma Mu de rifaximina.
La Figura 6 muestra termogramas de DSC y TGA para Forma Mu de rifaximina .
La Figura 7 muestra los datos de sorbción . de humedad (DVS) de Forma Mu de rifaximina.
La Figura 8 muestra post-DVS XRPD de la Forma Mu de rifaximina .
La Figura 9 es un patrón de XRPD que ilustra la coherencia del patrón de Forma Pi de rifaximina.
La Figura 10 es una comparación del patrón de XRPD para Forma Pi de rifaximina relativa a la de los otros polimorfos de rifaximina.
La Figura 11 es un esquema de cómo se pueden formar las diferentes polimorfos de rifaximina, incluyendo Forma Pi .
La Figura 12 es un patrón de XRPD de diferentes muestras de Forma Pi de rifaximina.
La Figura 13 es un patrón de XRPD de los picos observados para Forma Pi de rifaximina.
La Figura 14 es un patrón de XRPD de los picos observados para Forma Pi de rifaximina .
La Figura 15 muestra la variación entre las intensidades relativas y las posiciones de los picos de los dos prominentes picos de Bragg de Forma Pi de rifaximina, debido a la orientación preferida de los cristales facetados.
La Figura 16 muestra termogramas de DSC y TGA de Forma Pi de rifaximina.
La Figura 17 muestra los datos de Forma Pi de rifaximina de sorbeión de humedad (DVS) .
La Figura 18 muestra el espectro de RMN de protones solución de Forma Pi de rifaximina.
La Figura 19 muestra el espectro ATR-1R Forma Pi de rifaximina .
La Figura 20 muestra el espectro Raman de la Forma Pi de rifaximina.
La Figura 21 muestra el espectro de RMN de carbono en estado sólido de Forma Pi de rifaximina.
La Figura 22 muestra un patrón de XRPD de la Forma Xi de rifaximina.
La Figura 23 muestra un patrón XRPD de la Forma Xi de rifaximina con picos observados en la lista.
La Figura 24 muestra un terrnograma de DSC de la Forma ri fa ximina Xi .
La Figura 25 muestra un terrnograma TGA de la Forma Xi de rifaximina.
La Figura 26 muestra los datos de Forma Xi de rifaximina de absorción de humedad (DVS) .
La Figura 27 muestra un patrón de XRPD de la Forma Xi de rifaximina antes y después del experimento DVS.
La Figura 28 muestra un espectro de RMN de protones solución de Forma Xi de rifaximina.
La Figura 29 muestra un espectro de RMN de carbono en estado sólido de Forma Xi de rifaximina .
La Figura 30 muestra un espectro de infrarrojos de la Forma Xi de rifaximina.
La Figura 31 muestra un espectro Raman de la Forma Xi de rifaximina.
La Figura 32 muestra una solución de indexación de la Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 33 muestra los parámetros de célula unitaria de índice de Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 34 muestra un patrón de XRPD de los picos observados para Forma Omicron de rifaximina.
Figura 35 muestra termogramas de DSC y TGA de Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 36 muestra los datos de sorbción de humedad (DVS) de Forma Omicron de rifaximina.
La F'igura 37 muestra un patrón de XRPD de la Forma Omicron de rifaximina y muestra de post-DVS, Forma Iota (i) .
La Figura 38 muestra un espectro ATR-IR de la Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 39 muestra un espectro Raman de la Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 40 muestra espectro de RMN de protones solución de Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 41 muestra un espectro de RMN de carbono en estado sólido de Forma Omicron de rifaximina.
La Figura 42 es un patrón de XRPD ejemplar de la Forma Zeta de rifaximina.
La Figura 43 representa un ejemplo de patrón de XRPD de la Forma Zeta de rifaximina .
La Figura 44 es un patrón de XRPD ejemplar de la Forma Eta de rifaximina.
La Figura 45 representa un ejemplo de patrón de XRPD de la Forma Eta de rifaximina.
La Figura 46 representa un ejemplo de patrón de XRPD de la rifaximina Forma Iota.
La Figura 47 representa un ejemplo de fondo restado patrón de XRPD de la rifaximina, Forma Iota.
La Figura 48 muestra la lista de los picos observados para la rifaximina, Forma Iota. Tenga en cuenta que las etiquetas de los picos se entienden como una ayuda visual. Consulte las Figuras 49A y B para las posiciones 2T precisos.
La Figura 49A muestra los picos de la rifaximina, Forma Iota y 49B muestra picos prominentes de la ri fax i mina, Forma Iota .
La Figura 50 muestra los resultados de ejemplares de termogramas de DSC y I'GA para la rifaximina, Forma Iota.
Las Figuras 51A y 51B del muestran resultados ejemplares de la microscopía de fase caliente de la rifaximina, Forma Iota.
La Figura 52 muestra un espectro FT-IR de la rifaximina, Forma Iota.
La Figura 53 muestra un proceso ejemplar para la preparación de las formas de rifaximina y Formas Iota y Fta.
DESCRI PCIÓN DETALLADA La rifaximina es un compuesto de la cíase de antibióticos de rifamicina. La rifaximina es un compuesto que tiene la estructura de Formula I: (l-orinula 1) La rifaximina se observa a cristalizar en múltiples formas cristalinas, muchas de las cuales son cristales de componentes múltiples variables. La mayoría de las formas han sido identificados como los sistemas de variables y no estequiométrica , donde el volumen de la célula unitaria se puede cambiar para acomodar di erentes cantidades de disolvente y/o agua.
La rifaximina está aprobada para el tratamiento de patologías causadas por cepas no invasivas de Escher i.chia coli, un microorganismo que no es capa de penetra r en la mucosa GI y por lo tanto permanece en contacto con los fluidos gastrointestinales. En lo que respecta a los posibles eventos adversos acoplados al uso terapéutico do la rifaxiraina , la inducción de la resistencia bacteriana a los antibióticos es de particular relevancia.
Desde este punto de vista, las diferencias encontradas en la absorción sistémica de las formas de rifaximina descritas en este documento puede ser significativa, porque a una concentración sub-inhib:i dora de la rifaximina, tal como en el intervalo de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 1 mg/ml, se ha demostrado que es posible la selección de mutantes resistentes (Márchese, A. et al "Actividad in vitro de la rifaximina, metronidazol y vancomicina contra Clostridium difficile y el régimen de selección de mutantes resistentes espontáneamente contra bacterias anaerobias y aerobias representativas, incluyendo las especies productoras de amoniaco". Quimioterapia, 46 (4), 253-266 (2000) ) .
Se ha encontrado que los polimorfos de rifaximina tienen diferentes propiedades de biodisponibilidad in vivo. Por lo tanto, los polimorfos descritos en este documento pueden ser útiles en la preparación de productos farmacéuticos con características diferentes para el tratamiento de infecciones. Esto permite la generación de preparaciones de rifaximina que tienen niveles significati amente diferentes de adsorción con valores de Cmax de aproximadamente 0.0 ng/ml a aproximadamente 5.0 g/ml. Esto conduce a la preparación de composiciones de rifaximina que son de forma insignificante al adsorbido significativamente por los sujetos sometidos a tratamiento.
Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona un método para modular la acción terapéutica de la rifaxi.mina, que comprende la selección de la forma polimórfica adecuada, o mezcla de formas, para el tratamiento de un paciente. Por ejemplo, en el caso de las bacterias invasoras, la forma polimórfica más biodisponible puede ser seleccionada de los descritos en este documento, mientras que en el caso de los agentes patógenos no invasivos, se pueden seleccionar formas menos adsorbidas de rifaximina ya que pueden ser más seguro para el sujeto sometido a tratamiento. Las formas de rifaximina pueden determinar la solubilidad, que también se puede determinar la biodisponibilidad .
Como se utiliza en la presente, "Forma x de rifaximina ", " Forma x" "Forma x de la rifaximina", "Polimorfo x", "Forma x (y)", "Forma y" y "rifaxim na x" y variaciones de los mismos, en donde x es Mu, Pi, Omicron, Zeta, Eta, Xi, o Iota, e y representa los caracteres griega correspondientes (µ), (p) , (o), (?) , (?), (?) y (?) , se utilizan de manera in ercambiable para denotar las formas polimorfas de rifaximina como se describe adiciona lmente en este documento, por ejemplo, uno o más picos de un difractograma de rayos X o de calorimetría diferencial- de barrido de datos. Las formas de rifaximina como se describe en este documento comprenden de rayos X en polvo de difracción del patrón posiciones de los picos como se indica en las Tablas, Figuras y Ejemplos descritos en este documento .
Como se usa en este documento, el término polimorfo se utiliza en ocasiones como un término general en referencia a las formas de rifaximina e incluye en el contexto, sal, hidrato y formas polimorfas de co-cristal de rifaximina. Este uso depende del contexto y será evidente para un experto en la técnica .
Como se usa en este documento, el término "aproximadamente" cuando se usa en referencia a las posiciones pico de patrón de difracción de polvo de rayos X se refiere a la variabilidad inherente de los picos dependiendo de, por ejemplo, la calibración del equipo usado, el proceso usado para producir el polimorfo, la edad del material cristalizado y similares y/o la instrumentación usada. En este caso la variabilidad de medición del instrumento fue de aproximadamente -i- 0.2 grados 2-T, lo cual es consistente con la definición de la US I? para error de la posición pico. Una persona experta en la técnica, que tengan el beneficio de esta descripción, seria comprender el uso de "aproximadamente" en este contexto. El término "aproximadamente", en referencia a otros parámetros definidos, v.gr.,, contenido de agua, Cmax, Tmax, AUC, los regímenes intrínsecos de disolución, la temperatura y el tiempo, indica, la variabilidad inherente en, por ejemplo, midiendo el parámetro o lograr el parámetro. Una persona experta en la técnica, que tengan el beneficio de esta descripción, sería entender la variabilidad de un parámetro como connota el uso de la palabra "aproximadamente".
Como se usa en este documento, "similares" en referencia a una forma que exhibe características similares a, por ejemplo, un XRPD, un IR, un espectro de Raman, un DSC, TGA, RMN, SSNMR, etc., indica que el polimorfo es identificable por ese método y podría variar desde similar a sustancialmente similar, siempre y cuando el material se identifique por el método con variaciones esperadas por un experto en la técnica de acuerdo con las variaciones experimentales, que incluyen, por ejemplo, los instrumentos utilizados, la hora del día, humedad, temporada, presión, temperatura ambiente, etc.
El polimorfismo, como se usa en la presente, se refiere a la aparición de diferentes formas cristalinas de un único compuesto en estado de hidrato de distinta, por ejemplo, una propiedad de algunos compuestos y complejos. Por lo tanto, los polimorfos son sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, sin embargo, cada polimorfo pueden tener propiedades físicas diferentes. Por lo tanto, un único compuesto puede dar lugar a una variedad formas polimorfas en donde cada forma tiene diferentes y distintas propiedades físicas, tales corno perfiles de solubilidad, temperaturas de punto de fusión, higroscopicidad, forma de las partículas, densidad, fluidez, compactibilidad y/o de picos de difracción de rayos X. La solubilidad de cada polimorfo puede variar, por lo tanto, la .identificación de la existencia de polimorfos farmacéuticos es deseable para proporcionar productos farmacéuticos con perfiles de solubilidad consistentes y reproducibles . Es deseable investigar todas las formas de estado sólido de un fármaco, incluyendo todas las formas polimórficas y determinar la estabilidad, disolución y propiedades de flujo de cada forma polimórfica. Las formas polimórfleas de un compuesto se pueden distinguir en un laboratorio por difractomet r'i a de rayos X y por otros métodos tales como espectroscopia infrarroja. Para una revisión general de los polimorfos y las aplicaciones farmacéuticas de polimorfos ver GM Wall, Pharm Manuf . 3, 33 (1986); JK Haleblian y W. McCrone, J . Pharm. Sci., 58, 91.1 (1969) y J. K. Haleblian, J. Pharm. Sel . , 64, 1269 (1975), cada uno de los cuales se incorpora en esta descripción por referencia en su totalidad.
Como se usa en este documento, "sujeto" incluye organismos que son capaces de sufrir un trastorno intesti.nal u otro trastorno tratable por la rifaximina o que de otra manera podrían beneficiarse de la adminis ración de una rifaximina como se describe en este documento, tales como los seres humanos y no humanos. Los seres humanos preferidos incluyen sujetos humanos. El término "animales no humanos" incluye todos los vertebrados, por ejemplo, mamíferos, v.gr., roedores, v.gr., ratones y no mamíferos, tales como primates no humanos, v.gr., Ovejas, perros, vacas, pollos, anfibios, reptiles, etc. Susceptible a un trastorno in estinales se entiende que incluye sujetos con riesgo de desarrollar una infección por trastorno intestinal, v.gr., los sujetos que sufren de uno o más de supresión inmune, los sujetos que han sido expuestos a otros sujetos con una infección bacteriana, los médicos, las enfermeras, los sujetos que viajan a áreas remotas conocidas por albergar bacterias que causan la diarrea de los viajeros, los sujetos que consumen cantidades de alcohol que dañan el hígado, los sujetos con una historia de disfunción hepática, etc.
La expresión "una cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantida-d de un Forma de rifaximina se describe en este documento, o de otra manera como se describe en este documento, que es efectiva, tras la adminis ración de dosis única o múltiple al sujeto, en la prevención o el tratamiento de una infección bacteriana .
La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto se refiere a una cantidad de un agente que es efectiva, tras la administración de dosis única o múltiple al sujeto para proporcionar un beneficio terapéutico para el sujeto. En algunas modalidades, el beneficio terapéutico es la inhibición de un virus, o para prolongar la supervivencia de un sujeto con tal infección viral. En algunas modalidades, el beneficio terapéutico es la inhibición de una infección bacteriana o la prolongación de la supervi encia de un sujeto con una infección bacteriana más allá de lo esperado en ausencia de dicho tratamiento.
Para el análisis de XRPD, la exactitud y la precisión asociada con las mediciones sobre muestras preparadas de forma independiente en diferentes instrumentos puede conducir a la variabilidad que es mayor que + 0.2° 2T.
Las Formas de rifaximina descritas en este documento también pueden caracterizarse por volumen de la célula unitaria. Un experto en la técnica seria capaz de determinar los picos principales y la identificación exclusiva de los picos de los polimorfos de rifaximina utilizando la información contenida en este documento, asi como las listas de pico y los patrones y datos de XPRD.
En una modalidad, la Forma Mu de la rifaximina comprende un XRPD sustancialmente similar a una o más de las Figuras 1-3.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina comprende un terraograma de DSC o TGA sustancialmente similar a la Figura 6.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina comprende los picos enumerados en las Tablas 12-15.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T que comprenden uno o más picos enumerados en la Figura 2 y/o en la Figura 3.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 6.29, aproximadamente 6.94, aproximadamente 7.44, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente 8.36, aproximadamente 8.55, aproximadamen e 8.70, aproximadamente 8.88, aproximadamente 9.60, aproximadamente 10.15, aproximadamente 10.32, aproximadamente 10.88, aproximadamente 11.02, aproximadamente 11.20, aproximadamente 12.09, aproximadamente 12.54, aproximadamente 12.79, aproximadamente 12.96, aproximadamente 13.42, aproximadamente 13.63, aproximadamente 13.86, aproximadamente 14.54, aproximadamente 14.90, aproximadamente 15.25., aproximadamente 15.50, aproximadamente 16.00, aproximadamente 16.30, aproximadamente 16.62, aproximadamente 16.78, aproximadamente ' 16!'.97, aproximadamente 17.27, aproximadamente 17.47, aproximadamente 17.57, aproximadamente 17.84, aproximadamente 18.20, aproximadamente 18.57, aproximadamente 18.97, aproximadamente 19.42, aproximadamente 19.88, aproximadamente 20.78, aproximadamente 21.76, aproximadamente 22.18, aproximadamente 22.52, aproximadamente 22.83, aproximadamente 23.27, aproximadamente 23.70, aproximadamen e 24.17, aproximadamente 24.47, aproximadamente 24.67, aproximadamente 25.26, aproximadamente 25.81, aproximadamente 26.53, aproximadamente 26.98, aproximadamente 27.55, aproximadamente 28.23, aproximadamente 28.50, aproximadamen e 28.87 y aproximadamente 29.15.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de · rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos de más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79 y aproximadamente 6.29.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79 y aproximadamente 7.44.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79 y aproximadamente 8.11.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que .comprende picos expresados en grados 2T a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 8.11 y aproximadamente 10.,32.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 6.94 y aproximadamente 11.20.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79 y aproximadamente 12.09.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente 8.36, aproximadamente 8.55, aproximadamente 8.70, aproximadamente 9.60 y aprox madamente 12.54.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 6.29, aproximadamente 6.94, aproximadamente 7.44, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente . 8.„36, aproximadamente 8.55, aproximadamente 8.70, aproximadamente 8.88 y aproximadamente 9.60.
En una modalidad, la Forma Mu de rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 6.29, aproximadamente 6.94, aproximadamente 7.44, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente 8.36, aproximadamente 8.55, aproximadamente 8.70, aproximadamente 8.88, aproximadamente 9.60, aproximadamente 10.15, aproximadamente 10.32, aproximadamente 10.88, apro imadamente 11.02 y aproximadamente 11.20.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la de la Figura 9.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la de la Figura 12.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la de la Figura 13.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la de la Figura 14.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende intensidades relativas y las posiciones de los picos de dos prominentes picos de Bragg sustancialmente similares a la de la Figura 15.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un termograma DSC sustancialmente similar a la de la Figura 16.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende los datos de sorbción de humedad (DVS) sustancialmente similar a la de la Figura 17.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende una solución de espectros de RMN de protón sustancialmente similar a la de la Figura 18.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un espectro ATR-IR sustancialmente similar a la de la Figura 19.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina comprende un espectro Raman sustancialmente similar a la de la Figura 20.
En una modalidad,' la Forma Pi de la rifaximina comprende un espectro de RMN de carbono en estado sólido sustancialmente similar a la de la Figura 21.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a aproximadamente 6.91 y aproximadamente 7.16.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a aproximadamente 5.91, aproximadamente 7.16 y aproximadamente 9.15.
En una modalidad, la Forma Pi de la r:i faximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 7.05 y aproximadamente 7.29.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 7.05, aproximadamente 7.29 y aproximadamente 9.33.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de aproximadamente 6.91 a 7.05 y de aproximadamente 7.16 a 7.29.
En una modalidad, la Forma Pi de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de aproximadamente 6.91 a 7.05, de aproximadamente 7.16 a 7.29 y de aproximadamente 9.15 a 9.33.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende un XRPD sustancialmente similar a la Figura 32.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende un XRPD sustancialmente similar a la Figura 34.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende parámetros de célula unitaria de índice sustancialmente similares a la de la Figura 33.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende termogramas DSC y TGA sustancialmente similares a la de la Figura 35.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende los datos de sorbción de humedad (DVS) sustancialmente similar a la de la Figura 36.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende los datos de sorbción de humedad (DVS) de la Forma Omicron de rifaximina y de la muestra de post-DVS, Forma Iota sustancialmente similar a la de la Figura 37.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende un espectro ATR-IR sustancialmente similar a la de la Figu a 38.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende un espectro Raman sustancialmente similar a La de la Figura 39.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende una solución espectro de RMN de protón sustancialmente similar a la de la Figura 40.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina comprende un espectro de RMN de carbono en estado sólido sustancialmente similar a la de la Figura 41.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción de polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 7.77.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 8.31.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 8. 7.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 9.13.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 9.58.
En una modalidad, la Forma Omicron de la riíaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 9.74.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 12.35.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 13.27.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 13.69.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13 y aproximadamente 13.27.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamen e 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13, aproximadamente 13.27 y aproximadamente 13.69.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamen e 6.99, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13, aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69 y aproximadamente 17.67.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aprox madamente 7.77, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13, aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69 y alrededor 17.67.
En una modalidad, la Forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13, aproximadamente 9.58, aproximadamente 9.74, -aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69 y aproximadamente 17.67.
En una modalidad, la forma Omicron de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadamente 7.77, aproximadamente 8.31, aproximadamente 8.47, aproximadamente 9.13, aproximadamente 9.58, aproximadamente 9.74, aproximadamente 10.86, aproximadamente 12.35, aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69, aproximadamente 14.01, aproximadamente 14.44, aproximadamente 14.79, aproximadamente 15.19, aproximadamente 15.33, aproximadamente 15.68, aproximadamente 15.94, aproximadamente 16.04, aproximadamente 16.31, aproximadamente 16.66, aproximadamente 17.00, aproximadamente 17.35, aproximadamente 17.67, aproximadamente 18.08, aproximadamente 19.04, a roximadamente 19.24, aproximadamente 19.52, aproximadamente ]9.85, aproximadamente 20.17, aproximadamente 20.42, aproximadamente 20.76, aproximadamente 21.07, aproximadamente 21.28, aproximadamente 21.61, aproximadamente 21.83, aproximadamente 22.14, aproximadamente 22.36, aproximadamente 22.65, aproximadamen e 22.93, aproximadamente 23.20, aproximadamente 23.46, aproximadamente 23.71, aproximadamente 24.15, aproximadamente 24.35, aproximadamente 24.67, aproximadamente 25.07, aproximadamente 25.40, aproximadamente 25.80, aproximadamente 26.22, aproximadamente 26.54, aproximadamente 26.76, aproximadamente 27.17, aproximadamente 27.78, aproximadamente 28.69, aproximadamente 28.88, aproximadamente 29.21, aproximadamente 29.46, aproximadamente 23.71, aproximadamente 24.15, aproximadamente 24.35, a roximadamente 24.67, aproximadamente 25.07, aproximadamente 25.40, aproximadamente 25.80, aproximadamente 26.22, aproximadamente 26.54, aproximadamente 26.76, aproximadamente 27.17, aproximadamente 27.78, aproximadamente 28.69, aproximadamente 28.88, aproximadamente 29.21 y aproximadamente 29.46.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Figura 42 y/o en la Figura 43.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 4.7, aproximadamen e 7.6 y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 4.7, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.2, o aproximadamente 7.6, aproximadamente 8.6 y aproximadamente 10.5, o aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6 y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 10.2, aproximadamente 12.6 y aproximadamente 13.2, o aproximadamente 7.3, aproximadamente 10.5 y aproximadamente 12.9, o aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6, aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, o aproximadamente 4.7, aproximadamente 7.3, . aproximadamente 7.6, aproximadamente 9.5 y aproximadamente 10.5, o aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2 y aproximadamente 10.5, o aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.-2, aproximadamente 10.5 y aproximadamente 11.2, o aproximadamente 4.7, aproximadamente 6.3, aproximadamente 6.4, aproximadamente 7.3, aproximadame e 7.6, aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2, aproximadamen e 10.5, aproximadamente 11.2, aproximadamen e 11.9, aproximadamente 12.2, aproximadamente 12.6, aproximadamente 12.9, aproximadamente 13.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente 7.6 (doblete) y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.2, o aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8.6 y aproximadamente 10.5, o aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6 y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 10.2 (triplete), aproximadamente¦ 12.6 (quinteto) y aproximadamente 13.2 (doblete), " o aproximadamente 7.3, aproximadamente 10.5 y aproximadamente 12.9 (doblete), o aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8,2, aproximadamente 8.6, o aproximadamente 4,7 (doblete), aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), a roximadamente 9.5 y aproximadamente 10.5; o aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2 (triplete) y aproximadamente 10.5, o aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2 (triplete), aproximadamente 10,5 y aproximadamente 11.2 (doblete), o aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente 6.3, aproximadamente 6.4, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamen e 9.5, aproximadamente 10.2 (triplete), aproximadamente 10.5, aproximadamente 11.2 (doblete), aproximadamente 11.9 (doblete), aproximadamente 12.2 (débil), aproximadamente 12.6 (quinteto), aproximadamente 12.9 (doblete), aproximadamente 13.2 (doblete) .
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamen e 4.7, aproximadamen e 7.6 y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 4.7, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente 7.6 (doblete) y aproximadamente 9.5, o aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 7.6, aproximadamente 8.6 y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8.6 y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6 y aproximadamente 9.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 10.2, aproximadamente 12.6 y aproximadamente 13.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 10.2 (triplete), aproximadamente 12.6 (quinteto) y aproximadamente 13.2 (doblete) .
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos o más de aproximadamente 7.3, aproximadamente 10.5 y aproximadamente 12.9.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 29 a dos o más de aproximadamen e 7.3, aproximadamente 10.5 y aprox madamente 12.9 (doblete).
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos o más de aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6, aproximadamente 8.2 y aproximadamente 8.6.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos, X ... que comprende picos expresados en grados 2T a dos o más de aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8.2 y aproximadamente 8.6.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 4.7, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6, aproximadamente 9.5 y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 4.1 (doblete), aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 9.5 y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamen e 9.5, aproximadamente 10.2 y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2 (t ripíete) y aproximadamente 10.5.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2, aproximadamente 10.5 y aproximadamente 11.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2 (triplete), aproximadamente 10.5 y aproximadamente 11.2 (doblete) .
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamen e .7 , aproximadamen e 6.3, aproximadamente 6.4, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6, aproximadamente 8.2, aproximadamente 0.6, aproximadamente 9.5, aproximadamente 10.2, aproximadamente 10.5, aproximadamente 11.2, aproximadamente 11.9, aproximadamente 12.2, aproximadamente 12.6, aproximadamente 12.9 y aproximadamente 13.2.
En una modalidad, la Forma Zeta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 4.7 (doblete), aproximadamente- 6.3, aproximadamente 6. , aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.6 (doblete), aproximadamente 8.2, aproximadamente 8.6, aproximadamente 9.5, aproximadamen e 10.2 (triplete), aproximadamente 10.5, aproximadamente 11.2 (doblete), aproximadamente 11.9 (doblete), aproximadamente 12.2 (débil), aproximadamente 12.6 (quinteto), aproximadamente 12.9 (doblete) y aproximadamente 13.2 ( doblete) .
En una modalidad, la Forma tita de la rifaximina comprende un patrón de difracción en polvo de rayos X sus tancialmente similar a la Figura 44 y/o en la Figura 45.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T, en dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 7.5, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 7.9, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.8, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.5 y aproximadamente 8.8, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.5 y aproximadamente 7.9, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.3, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.9, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.5, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 8.8, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7,3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamen e 8.8 y aproximadamente 12.7, o aproximadamen e 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8,8 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamen e 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 8.8 y ap oximadamente 12.7, o aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la ri aximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 7.5, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 7.9.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 8.8.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos. X- que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rj faximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.5 y aproximadamente 8.8.
En una modalidad, la Forma Eta de la ri faximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.5 y aproximadamente 7.9.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.3.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.9.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 7.5.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1 y aproximadamente 8.8, o aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en po o de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamen e 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Eta de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.3, aproximadamente 6.1, aproximadamente 7.3, aproximadamente 7.5, aproximadamente 7.9, aproximadamente 8.8 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina comprende un patrón de XRPD substancialmente similar a la Figura 46.
En una modalidad, la Forma Iota de la rilTaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 9.0, o aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9; o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9 + 0.1, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 14.9, o aproximadamente ¦ 9.0, aproximadamente 12.7 y aproximadamente 14.9, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 14.9, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 12.7, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente de 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifa imina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 9.4.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos o más de aproximadamente 7.4, aproximadamente 20.0 y aproximadamente 20.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9. .
En una modalidad, la Forma Iota de la riíaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T a dos o más de aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamente 23.4.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0 y aproximadamente 20.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a dos o más de aproximadamente 7.4, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 23.4.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos O. más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7.9, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamen e 23.4.
En una modalidad, la Forma ota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0, aproximadamente 9.4, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamente 23.4.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0 y aproximadamente 20.9, o aproximadamente 5.9, aproximadamen e 13.9 y aproximadamente 14.9, o aproximadamente 7.4, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 23.4, o aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamente 23.4, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7.9, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamen e 23. , O aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamente 7,9 y aproximadamente 9.4, o aproximadamente 7.4, aproximadamente 20.0 y aproximadamen e 20.9, o aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.4, aproximadamen e 7.9, aproximadamente 9.0, aproximadamente 9.4, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9, aproximadamente 14.9, aproximadamente 20.0, aproximadamente 20.9 y aproximadamente 23.4.
En una modalidad, la Forma Iota exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 9.0.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 12.7, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 5.9, aproximadamente 13.9 y aproximadamente 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 2T de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9 y aproximadamen e 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 a aproximadamente 9.0, aproximadamente 12.7 y aproximadamente 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamente 7.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 14.9.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina exhibe un patrón de difracción en polvo de rayos X que comprende picos expresados en grados 20 de dos o más de aproximadamente 5.9, aproximadamen e 7.9, aproximadamente 9.0 y aproximadamente 12.7.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina comprende terraogramas DSC y TGA sustancialmente similares a la Figura 50.
En una modalidad, la Forma Iota de la rifaximina comprende solución espectro de MN de protones sustancialmente similar a la Figura 53.
En una modalidad, proporcionado en este documento son mezclas de las formas polimórficas descritas de rifaximina. Por ejemplo, se proporciona aquí la Forma XL, que es una mezcla de la Forma Omicron y la Forma Pi .
En una modalidad, la Forma Mu, la Forma i , Forma Omicron, Forma Xi, Forma zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal de rifaximina contienen menos de 5% en peso de impurezas totales.
En una modalidad, la Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, la Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal de rifaximina son por lo menos 50% pura, o por lo menos 75% pura, o por lo menos 80% pura, o por lo menos 90% pura, o por lo menos 95% pura, o por lo menos 98% pura.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende uno o más de Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, la Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal de la rifaximina y un vehiculo farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la composición comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes pueden ser uno o más de un agente, agente de unión diluyendo, agente lubricante, agente desintegrante, agente colorante, agente saborizante o agente edulcorante.
En una modalidad, la composición farmacéutica puede formularse en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos, cápsulas de gelatina duras o blandas, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos o polvos en un paquete sellado. En una modalidad relacionada, la composición farmacéutica también se puede formular para uso tópico.
En una modalidad, la presente invención se proporcionan métodos para tratar, prevenir o aliviar un trastorno relacionado con el intestino que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad efectiva de uno o más de Forma Mu, Forma I?i, Forma Omicron, la Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o de sal de la rifaximina .
En una modalidad, en este documento se proveen los métodos para el tratamiento del síndrome del intestino irritable en un sujeto. El síndrome del intestino irritable (IBS) es un trastorno que afecta a la motilidad (contracciones musculares) del colon. ? veces llamado "colon espástico" o "colitis nerviosa" IBS no se caracteriza por la inflamación intestinal. El IBS es un trastorno funcional del intestino caracterizada por dolor abdominal crónico, malestar, distensión abdominal y alteración de los hábitos intestinales. El IBS puede comenzar después de una infección (post-infecciosa , el IBS-PI) o sin otros indicadores módicos.
En una modalidad, el sujeto está sufriendo de por lo menos un trastorno relacionado con el intestino. Los trastornos relacionados con el intestino incluyen, por ejemplo, uno o más del síndrome del intestino irritable (IBS), diarrea, diarrea asociada a microbios, diarrea infecciosa, Clostridium, enfermedad por Clostridium difficile, diarrea de los viajeros, sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBIO), enfermedad de Crohn, enfermedad diverticular , pancreatitis (incluyendo crónica) , insuficiencia pancreática, enteritis, colitis (incluyendo, colitis ulcerosa), colitis asociada a antibióticos, encefalopatía hepática (u otras enfermedades que conducen a un aumento de los niveles de amoniaco), dispepsia gástrica, cirrosis, enfermedad del hígado poliquístico, pouch.itis, peritonitis, enfermedad intestinal inflamatoria, infección por 1-1. pylori .
En una modalidad, el sujeto está sufriendo de por lo menos un trastorno' relacionado con el intestino seleccionado de entre el grupo que consiste en síndrome del intestino irritable, diarrea de los viajeros, el sobrecrecimiento bacteriano intestinal, enfermedad de Crohn, pancreatitis crónica, insuficiencia pancreática, enteritis y colitis .
La duración del tratamiento para un trastorno intestinal en particular dependerá, en parte, en el trastorno. Por ejemplo, la diarrea del viajero puede requerir únicamente de la duración del tratamiento de aproximadamente 12 a aproximadamente 72 horas, mientras que la enfermedad de Crohn puede requerir duraciones de tratamiento de aproximadamente 2 días a 3 meses. Las dosificaciones de rifaximina también variarán dependiendo del estado de las enfermedades .
La identificación de aquellos sujetos que están en necesidad de tratamiento profiláctico para el trastorno del intestino está bien dentro de la capacidad y conocimiento de un experto en la técnica. Algunos de los métodos para la identificación de los sujetos que están en riesgo de desarrollar un trastorno intestinal que puede ser tratado por el método sujeto se aprecian en las técnicas médicas, tales como antecedentes familiares, antecedentes de viajes y planes de viaje previstos, la presencia de factores de riesgo asociados con el desarrollo de este estado de la enfermedad en el sujeto. Un médico experto en la técnica puede identificar fácilmente tales sujetos candidatos, mediante el uso de, por ejemplo, pruebas clínicas, examen físico e historia familiar/médica/de viaje.
En una modalidad, en la presente -se proveen métodos de tratamiento, prevención, o alivio de trastornos relacionados con el intestino, en un sujeto que sufre de insuficiencia hepática. Tales métodos incluyen administrar a un sujeto que necesita del mismo una cantidad efectiva de uno o más de Forma Mu, Forma l?i, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal, o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. Un sujeto "que sufre de insuficiencia hepática", como se usa en este documento incluye sujetos diagnosticados con una disminución clínica de la función hepática, por ejemplo, debido a encefalopatía hepática, hepatitis o cirrosis. La insuficiencia hepática puede cuantificarse utilizando cualquiera de una serie de escalas que incluye una clasificación de enfermedad del hígado en etapa final modelo (MELD) , una clasificación de Child-Pugh, o una clasificación de Conn.
F.n una modalidad, en la presente se proveen métodos para tratar o prevenir la diarrea del viajero en un sujeto. La diarrea del viajero se refiere a una enfermedad gastrointestinal común entre los viajeros. De acuerdo con el CDC, la diarrea del viajero (TD) es la enfermedad más común que afecta a los viajeros. Cada año entre el 20 -50 de los viajeros internacionales, se estima que 10 millones de personas, padecen de diarrea. El inicio de la diarrea del viajero por lo general ocurre dentro de la primera semana de viaje, pero puede ocurrir en cualquier momento durante el viaje, e incluso después de volver a casa. El riesgo a menudo depende del dest.ino aunque son posibles otros factores de riesgo. Para ver ejemplos de uso de rifaximina para tratar la diarrea del viajero, ver Infante RM, et al. Cl i.nical Gastroenterology and Hepatology. 2004, 2: ,135-138 y Steffen , M. D. et al. American Journal of Gastroenterology, Mayo de 2003, Volumen 98, Número 5, cada uno de los cuales se incorpora en esta memoria por referencia en su totalidad.
La enfermedad por lo general se traduce en aumento de la frecuencia, volumen y peso de las heces. La consistencia de las heces alterada es también común. Un viajero puede experimentar, por ejemplo, de cuatro a cinco movimientos intestinales sueltos o acuosas cada día. Otros síntomas comúnmente asociados son náuseas, vómito, diarrea, calambres abdominales, hinchazón, fiebre, urgencia y malestar general. La mayoría de los casos son benignos y se resuelven en 1-2 días sin tratamiento y TI.) es raramente mortal. La historia natural de TD es que el 90% de los casos se resuelven dentro de 1 semana y el 98% desaparece en 1 mes.
Los agentes infecciosos son la causa principal de TD. La mayoría de los casos son causados por una infección bacteriana, viral o protozoaria . Los en eropatógenos bacterianos causan aproximadamente el 80% de los casos de TD.
El agente causa]. más frecuente aislado en los países estudiados ha sido Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC) . ETEC produce diarrea acuosa con calambres asociados y fiebre de bajo grado o sin fiebre. Además de ETEC y otros patógenos bacterianos, una variedad de patógenos entéricos virales y parasitarios también son agentes causantes potenciales. En algunas modalidades, la diarrea del viajero es causada por la exposición a E. Coli.
En algunas modalidades, en la presente se proveen métodos para tratar o prevenir la encefalopatía hepática en un sujeto. La encefalopatía hepática (encefalopatía portal-sistémica, encefalopatía hepática, coma hepático) es un deterioro de la función cerebral que se produce debido a sustancias tóxicas eliminadas normalmente por el hígado se acumulan en la sangre y llegan al cerebro. Las sustancias absorbidas en el torrente sanguíneo desde el intestino pasan a través del hígado, en donde las toxinas se eliminan normalmente. En la encefalopatía hepática, las toxinas no se eliminan porque la función hepática está deteriorada. Una vez en el tejido cerebral, los compuestos producen alteraciones de la neurotransmisxón que afectan la conciencia y el comportamiento. Hay niveles progresivos de deterioro asociados con el que se define utilizando los criterios de West Haven (o clasificación de Conn) , que van desde la etapa 0 (ausencia de cambios detectables en la personalidad) a la etapa 4 (coma, postura de descerebración , pupilas dilatadas). En las primeras etapas, el estado de ánimo de la persona puede cambiar, el juicio puede verse afectada y los patrones normales de sueño pueden ser perturbados. A medida que la enfermedad progresa, la persona generalmente se hace somnolienta y confusa y los movimientos se hacen lentos. Los síntomas de la encefalopatía hepática pueden incluir cognición deteriorada, reducido el estado de alerta y la confusión, un aleteo (asterixis) y una disminución del nivel de conciencia incluyendo coma (por ejemplo, coma hepático), edema cerebral y, posiblemente, la muerte. La encefa.1 opatía hepática es comúnmente llamada en la literatura coma hepático o encefalopatía portosistémica .
En una modalidad, proporcionada en este documento son los métodos para el alivio de los síntomas de hinchazón, gases o flatulencia en un sujeto. En otra modalidad, los síntomas de hinchazón, gases o flatulencia son causados por la exposición bacteriana. En otras modalidades, los síntomas de hinchazón, gases o flatulencia no son causados por la exposición bacteriana.
En algunas modalidades, en la presente se proveen métodos de tratamiento o prevención de una patología en un sujeto sospechoso de estar expuesto a un agente de guerra biológica .
Un método para evaluar la eficacia del tratamiento en un sujeto incluye la determinación del nivel de pre- tratamiento de la proliferación bacteriana intestinal por métodos bien conocidos en la técnica (por ejemplo, pruebas de hidrógeno en el aliento, biopsia, muestreo de las bacterias intestinales, etc.) y luego la administración de una cantidad ' terapéuticamente efectiva de un polimorfo rifaxirru na al sujeto. Después de un periodo de tiempo adecuado (por ejemplo, después de un periodo inicial de tratamiento) de la administración del compuesto, por ejemplo, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 12 horas, o aproximadamente 72 horas, .el nivel de bacterias sobrecrecimiento se determina de nuevo. La modulación del nivel bacteriana indica la eficacia del tratamiento. El nivel de crecimiento bacteriano, puede determinarse periódicamente durante todo el tratamiento. Por ejemplo, el crecimiento excesivo de bacterias puede comprobar cada cierto número de horas, días o semanas para evaluar la eficacia adicional del tratamiento. Una disminución en el crecimiento excesivo de bacterias indica que el tratamiento es efectivo. El método descrito puede ser utilizado para detectar o seleccionar temas que pueden beneficiarse del tratamiento con polimorfos de rifaximina.
En aún otro aspecto, un método de tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno intestinal comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad terapéuticamente efectiva de un pol imorfo rifaximina o co-cristal como se describe en este documento, para tratar con ello el sujeto. Tras la identificación de un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno del intestino, por ejemplo, el IBS, se administran uno o más polimorfos rifaximina.
En la presente se describen los procedimientos de uso de una o más de las formas de rifaximina descritos en este documento para tratar las infecciones vaginales, infecciones del oído, infecciones pulmonares, las condiciones periodontales, rosácea y otras infecciones de la piel y/o de otras condiciones relacionadas.
En la presente se proveen composiciones farmacéutic s vaginales para tratar la infección vaginal, la vaginosis bacteriana, particularmente para ser administradas por vía tópica, incluyendo espumas y cremas vaginales, que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de uno de las formas más polimórficas de rifaximina se describe en este documento, tales como entre aproximadamente 25 rng y aproximadamen te 2.500 mg .
Las composiciones farmacéuticas conocidas por los expertos en la técnica para el tratamiento de condiciones patológicas vaginales por vía tópica pueden ser utilizados ventajosamente con una o más de las formas de rifaximina descritos en este documento. Por ejemplo, las espumas vaginales, pomadas, cremas, geles, óvulos, cápsulas, comprimidos y comprimidos efervescentes pueden ser utilizados efectivamente como composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de las formas de rifaxirnina descritos en este documento, que se puede administrar por vía tópica para el tratamiento de infecciones vaginales, incluyendo la vagínosis bacteriana .
También en la presente se proveen métodos de uso de uno de las formas más polimórficas de rifaxirnina se describe en este documento para tratar la dispepsia gástrica, incluyendo la gastritis, gastroduodenitis , gastritis antral, erosiones antrales, duodenitis erosiva y úlceras pépticas. Estas condiciones pueden ser causadas por el microorganismo Helicobacter pylori . Se pueden utilizar formulaciones farmacéuticas conocidas por los expertos en la técnica con el beneficio de esta descripción que se utilizará para la administración oral de un fármaco.
En la presente se proporcionan métodos de tratamiento de las infecciones del oído con una de las formas más polimórficas de rifaxirnina descritos en este documento. Las infecciones del oído son la infección del oído externo, o una infección en el oído medio e interno. También en la presente se proveen métodos de uso de uno de las formas más polimórficas de rifaxirnina se describe en este documentó para tratar o prevenir la neumonía por aspiración y/o epsis, incluyendo la prevención de la neumonía por aspiración y/o la sepsis en pacientes sometidos a la supresión de ácido o sometidos a alimentación enteral artificiales a través de una gastrostomia /yeyunostomía o tubos naso/oro-gást i cas , la prevención de la neumonía por aspiración en pacientes con alteración¦ del estado mental, por ejemplo, por alguna razón, los sujetos sometidos a la anestesia o ventilación mecánica, es alto el riesgo de neumonía por aspiración. 11',n la presente se proporcionan métodos para tratar o prevenir enfermedades periodontales , como placa, caries y gingivitis. Presente se proporcionan métodos para tratar la rosácea, que es una condición crónica de la piel consiste en la inflamación de mejillas, nariz, barbilla, frente o párpados.
En un aspecto, los métodos de evaluación de la eficacia del tratamiento con un polimorfos de rifaximina en un sujeto comprenden determinar el nivel de pre-t atamiento de sobrecrecimiento bacteriano, la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo rifaximina para el sujeto y determinar el sobrecrecimien o bacteriano después de un período de tratamiento inicial con un polimorfo rifaximina, en el que la modulación de la proliferación bacteriana indica la eficacia de un tratamiento antibacteriano.
La eficacia de un tratamiento se puede medir por ejemplo, como la reducción del sobrecrecimiento bacteriano. La eficacia también se puede medir en términos de una reducción de los síntomas asociados con el trastorno intestinal, una estabilización de los síntomas, o el cese de los síntomas asociados con un trastorno del intestino, por ejemplo, una reducción de las náuseas, hinchazón, diarrea y similares .
En un aspecto, métodos para controlar el progreso de un sujeto que está siendo tratado con uno o más polimorfos rifaximina comprenden: la determinación del nivel de pre-tratamiento de sobrecrecimiento bacteriano; administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un polimorfo rifaximina descritos en este documento para el sujeto y la determinación del nivel posterior de crecimiento excesivo de bacterias después de un periodo inicial de tratamiento con una o más de los polimorfos de rifaximinas se describe en este documento.
En una modalidad, la modulación de la proliferación bacteriana indica la eficacia de un tratamiento antibacteriano .
En otra modalidad, una disminución de la proliferación bacteriana indica que el tratamiento es efectivo.
En otra modalidad, la modulación de la proliferación bacteriana es una -indicación de que el sujeto es probable que tenga una respuesta clínica favorable al tratamiento .
En la presente se incluye el uso de una o más de las formas de rifaximina descrito en este documento como un medicamento .
Las modalidades también proporcionan composiciones farmacéuticas, que comprenden una cantidad efectiva de un polimorfo rifaximina (por ejemplo, Forma Mu, la Forma Pi, Forma Omicron, la Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal) descritos en este documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una modalidad adicional, la cantidad efectiva es efectiva para tratar una infección bacteriana, por ejemplo, proliferación bacteriana intestinal, enfermedad de Crohn, la encefalopatía hepática, colitis asociada a antibióticos y/o la enfermedad diverticular .
Para ver ejemplos de uso de rifaximina para tratar la diarrea del viajero, ver Infante RM, Ericsson CD, Dong Zhi-J, Ke S, Steffen R, Riopel L, Saco DA, DuPont, HL.
La Diarrea Enteroagregativa por Escherichia coli en Travelers: Respuesta a la terapia rifaximina . C.1 inical Gastroenterology and Hepatology. 2004; 2: 135-138 y Steffen R, MD, Saco DA, MD, Riopel L, Ph.D., Dong Zhi-J, Ph.D., starchier M, D, Ericsson CD, MD, Lowe B, M. Phil ., Waiyaki P, Ph.D., White M , Ph.D., DuPont 1-1L , MD Terapia de la diarrea del viajero con rifaximina en varios continentes. The American Journal of Gastroenterology . Mayo de 2003, Volumen 98, Número 5, todos los cuales se incorporan en este documento por referencia en su totalidad.
Las modalidades también proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más de una Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma E a, Forma Iota, o de sal de la rifaximina y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Es decir, las formulaciones pueden contener sólo un polimorfo o pueden contener una mezcla de más de un polimorfo. Las mezclas se pueden seleccionar, por ejemplo sobre la base de cantidades deseadas de adsorción sistémica, perfil de disolución, ubicación deseada en el tracto digestivo para ser tratado y similares. Las modalidades de la composición farmacéutica que comprenden además excipientes, por ejemplo, uno o más de un agente diluyente, agente aglutinante, agente lubricante, agente desintegrante, agente colorante, agente aromatizante o agente edulcorante. Una composición puede ser formulada para seleccionados recubierto y sin recubrir tabletas, cápsulas de gelatina duras y blandas, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes sellados. Por ejemplo, las composiciones se pueden formular para uso tópico, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En una modalidad, la rifaximina polimorfa se administra al sujeto usando una formulación farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, una formulación farmacéuticamente aceptable que proporciona el suministro sostenido de la rifaximina polimorfa a un sujeto durante por lo menos aproximadamente .12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, una semana, dos semanas, tres semanas o cuatro semanas después de que la formulación farmacéuticamente aceptable se administra al sujeto.
En ciertas modalidades, estas composiciones farmacéuticas son adecuadas para la administración tópica u oral a un sujeto. En otras modalidades, como se descri.be en detalle a continuación, las composiciones farmacéuticas pueden ser formuladas especialmente para la administración en forma sólida o liquida, incluyendo aquellas adaptadas para lo siguiente: (1) administración oral, por ejemplo, pociones (soluciones acuosas o no acuosas o suspensiones), tabletas, bolos, polvos, granulos, pastas; (2) administración parenteral, por ejemplo, por vía subcutánea, intramuscular o intravenosa como, por ejemplo, una solución o suspensión estéril; (3) aplicación tópica, por ejemplo, como una crema, ungüento o spray aplicado a la piel; (4) intravagi nal o intrarrectal , por ejemplo, como un pesarlo, crema o espuma; o (5) aerosol, por ejemplo, como un aerosol acuoso, preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los polimorfos rifaximina, composiciones que contienen tales compuestos y/o formas de dosis que son, dentro del alcance del criterio médico, apropiadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.
La frase "vehículo farmacéuticamente aceptable" incluye material farmacéuticamente aceptable, composición o vehículo, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, excipiente, disolvente o material encapsulante, implicado en soportar o transportar el producto químico sujeto desde un órgano, o parte del cuerpo, a otro órgano, o parte del cuerpo. Cada vehículo es preferiblemente "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudicial para el sujeto. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) azúcares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidón de maíz y almidón de patata; (3) celulosa y sus derivados, tales como carboxime tilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) tragacanto¦ en -polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla do algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilengl icol ; (11) polioles, tales como gl ¡cerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol ; ( 12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes reguladores, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua libre de pirógenos; (17) solución salina isotónica ; (18) soLución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones de tampón fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en formulaciones farmacéuticas.
Los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimien o, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumes, conservadores y antioxidantes también pueden estar presentes en las composiciones.
E emplos de an ioxidantes armacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, hidroclo.ru.ro de cisterna, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA) , hidroxitolueno butilado (BHT) , lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico y similares.
Las composiciones que contienen formas de rifaximina como se describe en este documento incluyen las adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, aerosol y/o parenteral. Las composiciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica farmacéutica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped que está siendo tratado, el modo particular de administración. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material portador para producir una sola forma de dosis será generalmente la cantidad del compuesto que produce un efecto terapéutico. Generalmente, de cada cien, esta cantidad variará de aproximadamente 1% a aproximadamente el noventa y nueve % de ingrediente activo, de aproximadamente 5% a aproximadamente 70% y de aproximadamente 10% a aproximadamente 30%.
Los métodos para preparar estas composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un polimorfo de rifaximina con el vehículo y, opciona Imente , uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e intimamente en asociación un polimorfos de rifaximina con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos y luego, si es necesario, dando forma al producto.
Las composiciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, pildoras, comprimidos, pastillas (usando una base aromatizada, normalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto) , polvos, gxánulos, o como una solución .o una suspensión en un disolvente acuoso o no acuoso líquido, o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o agua-en-aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (utilizando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia) y/o como lavados bucales y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un polimorfo rifaximina (s) como ingrediente activo. Un compuesto también se puede administrar como un bolo, electuario o pasta.
La Forma µ, la Corma p, la Forma o, la Forma Xi, la Forma ?, la Forma ?, la Forma i, o formas de sal pueden utilizarse ventajosamente en la producción de preparados medicinales que tienen actividad antibiótica, con ri.fa j.mina, para uso oral y tópico. Las preparaciones medicinales para uso oral contienen rifaximina de la Forma Mu, Forma I?i, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota o formas de sal, junto con los excipientes habituales, por ejemplo agentes diluyentes tales como manitol, lactosa y sorbitol; agentes aglutinantes tales como almidones, gelatinas, azúcares, derivados de celulosa, gomas naturales y polivinilpirrolidona ; agentes lubricantes tales como talco, estearatos, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol y dióxido de silicio coloidal, agentes disgregantes tales como almidones, celulosas, alginatos, gomas y polímeros reticulados, agentes colorantes, aromatizantes y edulcorantes .
En una modalidad, la composición se formula para seleccionados recubierta y sin recubrir tabletas, cápsulas de gelatina duras y blandas, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes sellados .
Las modalidades de la descripción incluyen preparaciones sólidas administrables por vía oral, para las tabletas recubiertas y sin recubrir ejemplo, cápsulas de gelatina duras y blandas, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos y polvos en paquetes sellados u otros recipientes.
Las especialidades medicinales de uso tópico pueden contener rifaximina de la Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o de sal, junto con excipientes, tales como vaselina blanca, cera blanca, lanolina y sus derivados, estearílico alcohol, propilenglicol, lauril sulfato de sodio, éteres de ácidos grasos, alcoholes de polioxietileno, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno, monoestearato de sorbitán, monoestearato de glicerilo, monoestearato de propilenglicol, polietilenglicoles , metilcelulosa , hidroxÍmetil propilcelulosa , carboximetilcelulosa de sodio, aluminio coloidal y silicato de magnesio, alginato de sodio.
Las modalidades de la descripción se refieren a todas las preparaciones tópicas, por ejemplo, ungüentos, pomadas, cremas, geles y lociones.
En una modalidad, las composiciones descritas en este documento se formulan para uso tópico.
En las formas de dosis sólidas de rifaximina para la administración oral (cápsulas, comprimidos, pildoras, grageas, polvos, gránulos y similares), el ingrediente activo se mezcla típicamente con uno o más vehículos farmacéuticamen e aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona , sacarosa y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes de desintegración, tales como agar-agar, carbonato de calcio, patata o almidón de tapioca, ácido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales corno parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol de acetilo y monoes teara to de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y pildoras, las composiciones farmacéuticas también pueden comprender agentes de tamponamiento . Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Una tableta puede fabricarse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa ) , lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato sódico de almidón o de sodio, carbox imetil celulosa entrelazada), de superficie activa o agente dispe-rsante . Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando en una máguina adecuada una mezcla del ingrediente activo en polvo humedecido con un diluyente liguido inerte.
Las tabletas y otras formas de dosis sólidas de las composiciones farmacéuticas descritas en este documento, tales como grageas, cápsulas, pildoras y gránalos, pueden estar opcionalmente marcados o preparados con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la formulación farmacéutica arte. También pueden formularse de manera que proporcionen una liberación lenta o controlada del ingrediente activo usando, por ejemplo, hidroxipropi.l metilceluJ osa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas y/o microesferas . Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles gue pueden disolverse en agua estéril, o algún otro medio inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones también pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberen el ingrediente activo sólo, o preferentemente, en cierta porción del tracto gastrointestinal, opcionalmen te , de una manera retardada. Ejemplos de incorporación de composiciones que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes an eriormente descritos .
Las formas de dosis liquidas para la admi istración oral de los polimorfos de rifaximina incluyen emulsiones, microemulsiones , soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además del ingrediente activo, las formas de dosis liquidas pueden dontener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicoi , 1, 3-butileno glicol, aceites (en particular, semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, aceites de ricino y de ajonjolí), glicerol, alcohol te ahidrofurilo, polietilenglicoles y ásteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumes y agentes conservadores .
Las suspensiones, además de los polimorfos de rifaximina activo (s) pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoes tearilicos etoxilados, ásteres de sorbitol y sorbitán, celulosa microcristaiina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto y mezclas de los mismos.
Las composiciones farmacéuticas para administración rectal o vaginal pueden presentarse como un supositorio, que se puede preparar mediante la mezcla de uno o más polimorfos de rifaximina con uno o más excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol , un supositorio cera o un salicilato y que es sólido a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, se fundirá en la cavidad y la liberación del agente activo recto o la vagina.
Las composiciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarlos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización que contienen vehículos tales como los conocidos en la técnica por ser apropiados.
Las formas de dosis para la administración · tópica o transdérmica de un polimorfo de rifaximina incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones,, geles, soluciones, parches e inhalantes. Los polimorfos de rifaximina activos se pueden mezclar en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón, o propulsores que puedan ser necesarios.
Los ungüentos, pastas, cremas y geles pueden contener, en adición a los polimorfos de rifaximina, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles , siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, además de un polimorfo de rifaximina, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los sprays pueden contener adiciona Imente propulsores habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano .
Los polimorfos de rifaximina se pueden administrar alternativamente por aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, ,preparación liposomal o partículas sólidas que contienen el compuesto. Se puede utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, propulsor de fluorocarbono) . Nebulizadores sónicos se prefieren debido a que minimizan la exposición del agente a la cizalladura , lo cual puede resultar en la degradación del compuesto.
Un aerosol acuoso se hace, por ejemplo, mediante la formulación de una solución o suspensión acuosa del agente junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables con encionales. Los vehículos y estabilizantes varían con los requerimientos del compuesto particular, pero típicamente incluyen tensioactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, o polietilenglicol ) , proteínas inocuas como albúmina de suero, ásteres de sorbitán, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de soluciones isotónicas.
Los parches transdérmicos tienen la ventaja añadida de proporcionar una liberación controlada de un polimorfo de rifaximina para el cuerpo. Tales formas de dosis se pueden hacer disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Potenciadores de la absorción también pueden ser usados para aumentar el flujo del ingrediente activo a través de la piel. El régimen de tal flujo puede ser controlado proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el ingrediente activo en una matriz polimérica o gel .
Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos, soluciones y similares, también se contemplan como dentro del alcance de la invención.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la administración parenteral pueden comprender uno o más polimorfos de rifaximina en combinación con una o más soluciones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, dispersiones, suspensiones o emulsiones, o polvos estériles que pueden reconstituirse en soluciones inyectables estériles o dispersiones justo antes del uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos , solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto o de suspensión o agentes espesantes .
Ejemplos de vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmacéuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, como el de oliva esteres orgánicos del petróleo, e inyectables, tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el man enimiento de], tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de agentes tensioactivos .
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos puede ser asegurada mediante la inclusión de diversos agentes antibacteria os y antifúngicos , por ejemplo, parabeno, clorobutanol , ácido fenol sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azúcares, cloruro de sodio y similares en las composiciones. Además, la absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede ser provocada por la inclusión de agentes que retrasan la absorción tales como monoes tea rato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un fármaco, es deseable alterar la absorción del fármaco. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión liquida de material cristalino o sal que tiene poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco puede entonces depender de su- velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de cristal y forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco se logra disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas de polimorfos de rifaximina en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida . Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, el régimen de liberación del fármaco puede ser controlada. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli (ortoésteres) y poli (anhídridos) . Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Cuando los polimorfos de rifaximina se administran como productos farmacéuticos, a seres humanos y animales, se les puede dar per se o como una composición farmacéutica que contiene, por ejemplo, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 99.5% (por ejemplo, desde aproximadamen e 0.5 a aproximadamente 90 ) de ingrediente activo en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Independientemente de la vía de administración seleccionada, los polimorfos de rifaximina, que se puede usar en una forma hidratada adecuada y/o las composiciones farmacéuticas se pueden formular en formas de dosis farmacéuticamente aceptables mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica . .
Los niveles de dosis reales y el curso de tiempo de administración de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden ser variados con el fin de obtener una cantidad del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta deseada terapéutico para un tema en particular, composición y modo de administración, sin ser tóxico para el sujeto. Un intervalo de dosis ejemplar es de aproximadamente 25 a aproximadamente 3000 mg por dia .
En una modalidad, la dosis de los polimorfos de rifaximina es el máximo que un sujeto puede tolerar sin desarrollar efectos secundarios graves. En una modalidad, los polimorfos de rifaximina se administra a una concentración de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg por kilogramo de peso corporal, aproximadamente 10 - aproximadamente 100 mg/kg o aproximadamente 40 mg - aproximadamente 80 mg/kg de peso corporal. Los rangos intermedios a los valores antes citados también están destinados a ser parte.
En el tratamiento de terapia de combinación, tanto los compuestos de esta invención y el otro agente de fármaco (s) se administran a mamíferos ( v.gr. , seres humanos, hombres o mujeres) por métodos convencionales. Los agentes pueden ser administrados en una sola forma de dosis o en formas de dosis separadas. Las cantidades eficaces de los otros agentes terapéuticos son bien conocidos para los expertos en la técnica. Sin embargo, dentro de la competencia del experto en la técnica para determinar el otro rango de cantidad efectiva óptima del agente. En una modalidad en la que otro agente terapéutico se administra a un animal, la cantidad efectiva del compuesto de esta invención es menor que su cantidad efectiva en el caso de que el otro agente terapéutico no se administra. En otra modalidad, la cantidad efectiva del agente convencional es menor que su cantidad efectiva en el caso de que el compuesto de esta invención no se administra. De esta manera, se pueden minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con altas dosis de cualquiera de los agentes. Otras ventajas potenciales (incluyendo sin limitación la mejora de los regímenes de dosis y/o costo de fármacos reducido) serán evidentes para los expertos en la técnica .
En diversas modalidades, las terapias (por ejemplo, agentes profilácticas o terapéuticas) se administran con menos de unos 5 minutos de diferencia, menos de 30 minutos de diferencia, 1 hora de diferencia, en aproximadamente 1 hora de diferencia, en aproximadamente 1 a aproximadamente 2 horas de diferencia, en torno 2 horas a 3 horas de diferencia, en aproximadamente 3 horas a aproximadamente A horas de diferencia, en aproximadamente 4 horas a aproximadamente 5 horas de diferencia, en unas 5 horas a aproximadamente 6 horas de diferencia, en aproximadamente 6 horas a aproximadamente 7 horas de diferencia con respecto a 7 horas a cerca de 8 horas de diferencia, en aproximadamente 8 horas a cerca de 9 horas de diferencia, a las 9 horas y aproximadamente 10 horas de diferencia, en aproximadamente 10 horas a aproximadamente 11 horas de diferencia, en aproximadamente 11 horas a aproximadamente 12 horas de diferencia, aproximadamente 12 horas a 18 horas de diferencia, 18 horas a 24 horas de diferencia, 24 horas a 36 horas de diferencia, 36 horas a 48 horas de diferencia, 48 horas a 52 horas de diferencia, 52 horas y 60 horas de diferencia, 60 horas a 72. horas de diferencia, 72 horas a 84 horas de diferencia, 84 horas a 96 horas de diferencia, o 96 horas a 120 horas parte. En modalidades preferidas, dos o más terapias se administran dentro de la visita del mismo sujeto.
En ciertas modalidades, uno o más compuestos y una o más de otras terapias (por ejemplo, agentes profilácticos o terapéuticos) se administran cíclicamente. La terapia cíclica implica la administración de una primera terapia (por ejemplo, un primer agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo, seguido por la administración de una segunda terapia (por ejemplo, un segundo agente profiláctico o terapéutico) durante un periodo de tiempo, opcionalmente, seguido por la administración de una tercera terapia (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) durante un período de tiempo y así -sucesivamente y repitiendo esta administ ación secuencia!, es decir, el ciclo con el fin de reducir el desarrollo de resistencia a una de las terapias, para evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o para mejorar la eficacia de las terapias,.
En ciertas modalidades, la administración de los mismos compuestos se puede repetir y de las administraciones puede ser separado por lo menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 5 dias, 10 días, 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o por lo menos aproximadamente 6 meses. En otras modalidades, la administración de la terapia de la misma (por ejemplo, agente profiláctico o terapéutico) que no sea un polimorfos de rifaximina puede repetirse y la administración se puede separar en por lo menos aproximadamente 1 día, 2 días, 3 días, 5 días, 10 días, a 15 días, 30 días, 45 días, 2 meses, 75 días, 3 meses, o por lo menos aproximadamen e 6 meses.
Ciertas indicaciones pueden requerir tiempos de tratamiento más largos. Por ejemplo, el tratamiento de la diarrea del viajero sólo puede durar de entre aproximadamente 12 horas a aproximadamente 72 horas, mientras que un tratamiento para la enfermedad de Crohn puede ser de entre ¦ aproximadamente 1 día a aproximadamen e 3 meses. Un tratamiento de encefalopatía hepática puede ser, por ejemplo, para el resto de la duración de la vida del sujeto. Un tratamiento para el IBS puede ser intermitente durante semanas o meses a la vez o para el resto de la vida del suj eto .
Otra modalidad incluye artículos de fabricación que comprenden, por ejemplo, un recipiente que contiene una composición farmacéutica adecuada para la administración oral o tópica de la rifaximina en combinación con instrucciones de etiquetado impresas que proporcionan una discusión de cuando una forma de dosis particular se puede administrar con los alimentos y cuando deberla tomarse con el estómago vacio. Ejemplos de formas de dosis y protocolos de administrac ??? se describen más adelante. La composición va a estar contenida en cualquier recipiente adecuado capa/. de contener y dispensar la forma de dosis y que no van a interactuar de manera significativa con la composición y será aún más en relación física con el etiquetado apropiado. Las instrucciones de la etiqueta serán consistentes con los métodos de tratamiento como se ha descrito anteriormente. El etiquetado puede estar asociada con el recipiente por cualquier medio que mantienen una proximidad física de los dos, a modo de ejemplo no limitativo, ambos pueden estar contenidos en un material de embalaje tal corno una caja o una envoltura de plástico retráctil o pueden estar asociados con las instrucciones están unidos al contenedor como con pegamento que no oculte las instrucciones de la etiqueta o de otra unión o medios de sujeción.
Otro aspecto es un artículo de fabricación que comprende un recipiente que contiene una composición farmacéutica que comprende la rifaximina en el que el recipiente contiene rifaximina composición preferiblemente en forma de dosis unitaria y se asocia con las instrucciones de etiquetado impresas que asesoran de la absorción diferente cuando la composición farmacéutica se toma con y sin comida.
También se proporcionan composiciones empacadas y pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de la rifaximina. La rifaximina y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición se formula para el tratamiento de un sujeto que sufre de, o es susceptible a, un trastorno intestinal y empaquetados con instrucciones para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno intestinal.
Los kits también se proporcionan en este documento, por ejemplo, los kits para el tratamiento de un trastorno intestinal en un sujeto. Los kits pueden contener, por ejemplo, uno o más de Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o forma de sal de la rifaximina y las instrucciones para su uso. Las instrucciones de uso pueden contener proscribir información, información de dosis, información de almacenamiento y similares .
También se proporcionan composiciones empacadas y pueden comprender una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más de un polimorfo de la rifaximina como se describe en este documento y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, en la que la composición se formula para el tratamiento de un sujeto que sufre de o es susceptible a un trastorno intestinal y se han empaquetado con instrucciones para el tratamiento de un sujeto que padece o es susceptible a un trastorno intestinal.
Ejemplos de métodos para la producción de formas polimórficas de rifaximina se exponen a continuación.
Las modalidades se dirigen también a los procesos para la producción de uno o más de Forma Mu, Forma Pi, Forma Omicron, Forma Xi, Forma Zeta, Forma Eta, Forma Iota, o de sal de la rifaximina. Los métodos se describen en los Ejemplos y en las tablas más adelante.
En algunas modalidades, las formas de rifaximina se secan por el secado al aire en condiciones ambientales. En algunas modalidades, las formas de rifaximina se secan con una purga de nitrógeno. En algunas modalidades, las formas de rifaximina se secan mediante secado al vacio a temperaturas que van desde temperatura ambiente (aproximadamente 2b°C) a aproximadamente 60°C. En algunas modalidades, las formas de rifaximina se secan con agitación.
En algunas modalidades, las formas de rifaximina se obtienen por secado de la rifaximina con etanol bajo diversas condiciones de secado descritas en este documento. En algunas modalidades, las formas de rifaximina se obtienen por recristalización a partir de etanol seguido por una o más de las diversas condiciones de secado descritas en este documento.
En algunas modalidades, el contenido de agua del etanol se describe en los procesos de la presente invención es menos de aproximadamente 10% (p/p), tales como, menos de aproximadamente 5% (p/p), menos de aproximadamente 2% (p/p) y menos de aproximadamente 1% (p/p)¦ En algunas modalidades, el etanol es absoluto.
En algunas modalidades, el método o proceso descritos en este documento incluyen agitación a temperatura ambiente .
En algunas modalidades, el método o proceso descritos en este documento incluyen recogida de los sólidos por filtración.
En algunas modalidades, el método o proceso descritos en este documento incluyen el secado de los sólidos recopilados .
Otras modalidades y aspectos se describen más adelante .
La Forma p de rifaximina se puede preparar mediante secado de la Forma Omicron de Rifaximina humedecida con etanol absoluto, o mediante una mezcla de Forma Omicron y Forma Zeta .
La Forma Omicron de rifaximina se puede preparar por suspensión o Forma Eta o Forma Gamma en etanol para generar una suspensión, que puede ser sacudida y posteriormente filtrada.
Las Formas Eta y Iota de rifaximina se pueden preparar por el proceso de acuerdo con la Figura 53. Por ejemplo, en la presente se proporciona un método menos uno de la preparación de derivados de la forma Eta, que comprende: disolución de una Forma de rifaximina para formar una primera mezcla; enfriamiento de la primera mezcla a una temperatura de siembra ; la adición de una suspensión de Forma Zeta de rifaximina para formar una segunda mezcla; enfriar la segunda mezcla a temperatura sub-ambiente; y el filtrado de la segunda mezcla para obtener la Forma Eta, que se lava y se seca opcionalmente .
En un aspecto, la Forma de rifaximina comprende una forma sólida. En otro aspecto, la forma de la rifaximina se selecciona de Forma Mu, Forma Pi, Forma Alfa, Forma Beta, Forma Xi, Forma Nu, Forma Theta, Forma Gamma, Forma Omicron, Forma Zeta, o una sal o mezclas de los mismos. En otro aspecto, la Forma de la rifaximina es la Forma Zeta.
En un aspecto, la primera mezcla comprende etanol. En otro aspecto, el contenido de agua de la primera mezcla es superior a aproximadamente 3 % en peso. En otro aspecto, el contenido de agua de los primeros rangos de mezcla, de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 10% en peso.
La Forma µ de de rifaximina puede ser preparada por evaporación rápida de una solución de etanol/ heptano 1: 1 (v/v) a temperatura ambiente. En una modalidad ilustrativa, aproximadamente 3 gramos de material como se recibe se pueden disolver en aproximadamente 60 mi de etanol. La solución entonces se puede diluir con un volumen igual de heptano y se filtró en un vaso de precipitados abierto o placa de cristalización. La solución filtrada se puede dejar en condiciones ambiente en una campana de extracción para la evaporación rápida.
La Forma Mu de rifaximina también se puede generar a través de la hidra ación de la Forma Theta de rifaximina (que, a su vez, se genera a través de la desolvatación de la Forma Zeta de rifaximina) .
La Forma Theta de rifaximina puede convertir a la Forma µ de rifaximina con la exposición a 75% de humedad relativa. Además, la Forma µ de rifaximina puede ser generada en un 51% de humedad relativa. Una Forma µ ligeramente desordenada (como una mezcla con Forma i) puede ser · generada en 44% de humedad relativa. La Forma µ de Rifaximina irreversible puede deshidratarse a la Forma ?.
La Forma gamma de rifaximina se puede preparar mediante la suspensión rifaximina en un disolvente, por ejemplo, etanol, en un reactor o matraz adecuado que está equipado con agitación mecánica o magnético, un termómetro y un condensador de reflujo. La suspensión se calienta a una temperatura de entre aproximadamente 40°C a aproximadamente 80°C, por ejemplo, entre aproximadamente 45°C a aproximadamente 70°C o entre aproximadamente 55°C a aproximadamente 65 °C, con agitación hasta la disolución completa del sólido. Mientras se mantiene esta temperatura, un segundo disolvente, por ejemplo, agua, se añadió durante un periodo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 120 minutos, por ejemplo, a unos 10 minutos a unos 60 minutos o · unos 20 minutos a aproximadamente 40 minutos. Al final de la adición del segundo disolvente se lleva la temperatura a entre aproximadamente 10°C a aproximadamente -50°C, v.gr., de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 40°C o de aproximadamente 25°C a aproximadamen e 35°C, durante un periodo de tiempo de duración entre aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 120 minutos, por ejemplo, aproximadamente 20 minutos a aproximadamente 60 minutos o aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 50 minutos y se mantiene a este valor hasta que se observó cristalización. Posteriormente, la temperatura se reduce a entre aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C, por ejemplo, entre aproximadamente -7°C a aproximadamente 7°C o entre aproximadamente -5°C a aproximadamente 5°C, durante un periodo de tiempo que dura entre aproximadamente 0, 5 horas a aproximadamente 5 horas, por ejemplo, aproximadamente 1 hora a aproximadamente 4 horas o aproximadamente 1.5 horas a aproximadamente 3 horas y se mantuvo a esta temperatura durante entre aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas, por ejemplo, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 12 horas o aproximadamente 4 horas a aproximadamente 8 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con el segundo disolvente, por ejemplo, agua. La torta del filtro se secó a vacio a temperatura ambiente hasta que se observa un peso constante .
La Forma Zeta de rifaximina se puede proparar mediante la suspensión de la rifaximina en una mezcla de disolventes, por ejemplo, etanol y agua, con una proporción de aproximadamente 4:1, a temperaturas que oscilan desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 35°C, por ejemplo, desde aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C o desde aproximadamente 22 °C a aproximadamente 27 °C durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamen e 1 hora a aproximadamente 10 horas, por ejemplo, aproximadamente 2 horas a aproximadamente 8 horas o aproximadamen e 4 horas a aproximadamente 6 horas. Los sólidos se pueden aislar, por ejemplo, mediante decantación o filtración y los sólidos se pueden almacenar en un re rigerador.
En una modalidad, el proceso para producir la Forma ? de la rifaximina comprende la formación de una suspensión de EtOH una Forma a inicial seca de la rifaximina a temperatura ambiente y la cristalización rifaximina de la suspensión. En una modalidad, el método comprende además enfriamiento de trituración la suspensión antes de la cristalización. En otra modalidad, la suspensión comprende una suspensión de EtOH de etanol/agua en la relación de entre 1 a 0.02-0.45.
La Forma Theta de rifaximina se puede preparar mediante secado de la Forma ? bajo vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. La Forma Theta puede ser un etanolato basándose en los resultados do :H -RMN . En una modalidad ilustrati a, una muestra puede contener aproximadamente dos moles de etanol por mol de rifaximina por ¦"¦H-RMN, pero el volumen estimado a partir de la solución de indexación de XRPD provisional indica la célula unitaria es capaz de acomodar hasta aproximadamente 4 moles de etanol por mol de la rifaximina. Los patrones de XRPD de la forma Theta fueron indexados con éxito. El éxito de indexación del patrón de difracción en polvo exhibido por esta forma proporciona una indicación de que soporta Forma Omicron es una única fase cristalina. La Forma Theta de rifaximina se puede obtener en gran escala por secado al vacio de la Forma Zeta. En una modalidad ilustrativa, se puede añadir aproximadamente 58.96 g de rifaximina a aproximadamente 300 mi de etanol con agitación en condiciones ambientales. La rifaximina puede disolver casi por completo en la agitación inicial y producir una solución de color rojo muy oscuro. Con agitación continua, la solución puede llegar a ser de color más claro y la turbidez puede aumentar hasta que se formó una pasta de color naranja/rojo. En ese punto, se puede añadir una alícuota de aproximadamente 100 mi de etanol, produciendo un volumen total de etanol de aproximadamente 400 mi. La muestra de suspensión puede filtrarse entonces a vacio a través de un papel de filtro de bajo ambiente de nitrógeno (21 % RH, 22°C) para producir una pasta rojo-naranja. Una vez que el filtrado deje de gotear desde el extremo de embudo, la torta de filtro se puede dividir suelta en el papel de filtro con una espátula de vacio y nitrógeno, mientras que permanecen en. En la modalidad ejemplar, el tiempo de secado total de la muestra en papel de filtro es de aproximadamente 30 minutos. El sólido resultante se identificó como la Forma Zeta mediante XRP . Esta muestra sólida después se puede secar a vacio durante aproximadamente 6 horas a temperatura . ambiente y el Patrón de XRPD posterior se puede utilizar para confirmar que el sólido se ha convertido en la forma theta después de secado al vacio.
La Forma Iota de rifaximina, se puede preparar por precipitación de rifaximina a partir de etanol; secar el precipitado de rifaximina en atmósfera de nitrógeno y el mantenimiento de la rifaximina a temperatura' ambiente. En algunas modalidades, la rifaximina se puede mantener bajo vacio durante aproximadamente 6 o más horas. En algunas modalidades, la rifaximina puede ser mantenida a entre aproximadamente 22% y 50% de humedad. En algunas modalidades, la rifaximina se seca durante aproximadamente 10 minutos o menos.
En una modalidad, los métodos para la producción de Forma Eta de rifaximina, comprenden: la obtención de una suspensión de rifaximina en etanol absoluto ; calentar la suspensión a aproximadamente 60 °C mientras se agita; enfriar la suspensión a 40°C mientras se agita; la adición de una suspensión de semillas de rifaximina para hacer una mezcla rifaximina y la agitación a 40°C; enfriar la mezcla a 0°C; mantener la mezcla a 0 "infilt ación al vacio de la mezcla; y I secado en horno de vacio, produciendo asi Forma Eta de rifaximina.
En una modalidad relacionada, la agitación es a 300 RPM. En otra modalidad relacionada, la mezcla se enfria a aproximadamente 0°C durante un tiempo de aproximadamente 200 minutos. En otra modalidad relacionada, la mezcla se mantuvo a aproximadamente 0°C durante aproximadamente 15 horas. En otra modalidad relacionada, la masa de la semilla rifaximina es 1.5% en peso de la suspensión de rifaximina; la concentración de la suspensión semilla es 3 veces más baja que la suspensión de rifaximina; la concentración de la suspensión de semillas de aproximadamente 50 rng/ml, suspensión o rifaximina tiene 20 veces más etanol que la masa rifaximina .
En todavía otra modalidad relacionada, el secado en estufa de vacío es aproximadamente 40°C durante aproximadamente 24 horas.
En todavía otra modalidad relacionada, la suspensión de semillas comprende una concentración de aproximadamente rifaximina 5mg/ml.
En una modalidad, los procesos para la producción de una mezcla de polimorfos Zeta y gamma comprenden humidificar la Forma Zeta.
En una modalidad, los procesos para producir la Forma ? de la rifaximina comprenden secado de Forma Zeta.
En una modalidad, la forma ? y Iota se producen por el procedimiento descrito en la Figura 11.
En una modalidad, los procesos de producción de Zeta y mezclas de Zeta y Gamma comprenden precipitar las formas de rifaximina iniciales.
En una modalidad, los procesos de producción de mezclas de Forma Gamma, incluyendo pero no limitado a, mezclas de Forma Gamma y Forma Eta y las mezclas de Forma Gamma y Forma Zeta comprenden precipitar las formas iniciales .
En una modalidad, los procesos para la producción de Forma Eta de rifaximina y mezclas de formas de rifaximina ? y ? comprenden precipitar las formas de rifaximina iniciales en la forma establecida en la Tabla 22.
En una modalidad, los procedimientos para producir la Forma Eta, Forma Zeta, Forma Gamma, las mezclas de Forma Xi y Forma gamma y mezclas de Forma Gamma y Forma Eta de rifaximina comprenden precipitar las formas iniciales en la manera establecida en las Tablas 4 y 25.
En una modalidad, los procesos para la producción de Forma Iota comprenden las condiciones que se establecen en la Tabla 28.
Algunas de las características del polimorfo de forma ? incluyen, por ejemplo: la Forma Zeta que se observó por análisis do XRPD de sólidos en solución (Figuras 42 y 43) . Estos sólidos se separaron y destacaron en diversas condiciones de humedad relativa (W ). El análisis XRPD después de tres días mostró la conversión a la Forma ? bajo 43% de humedad relativa, aunque la conversión se forma probablemente inició después de la retirada de los sólidos de la solución.
Algunas de las características de Forma Eta polimorfa incluyen, por ejemplo: La Forma ? que fue generada mediante el secado de la Forma Zeta bajo vacío durante un día (Figura 44). El material de la Forma Zeta (después de la formación) se mantuvo sin cambios cuando se seca bajo vacío a 40°C durante un día .
Otros protocolos ilustrativos para la fabricación de las formas polimórficas descritas de rifaximina se pueden encontrar en los Ejemplos, así como en la Patente de E.U.A. No. 7,045,620; Publicación de Patente E.U.A. No. 2009-0130201, la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2011-0160449; publicación de patente de E.U.A. No. 2010-0010028; publicación de patente de E.U.A. No. 2011-0105550 y la Publicación de Patente de E.U.A. No. 2010-0174064, cada una de las cuales se incorpora en este documento por referencia en su totalidad.
Otras modalidades se describirán ahora por los siguientes ejemplos no limitativos. Se apreciará' que la invención no debe ser interpretada como limitada a cualquiera de los ejemplos anteriores, que ahora se describen.
EJEMPLOS Materiales Las muestras se almacenaron en un desecador. Los disolventes y otros reactivos utilizados fueron adquiridos de proveedores comerciales y se usaron como se recibieron. Los disolventes fueron ya sea de grado HPLC o ACS .
Ejemplo 1: Preparación de la Forma Xi Para preparar la Forma Xi de rifaximina, 33.5 g de rifaximina se secó primero en vacio a 0°C durante 16 horas y después se disolvió en 150 mi de etanol absoluto en un reactor encamisado de 500 mi. Con agitación, la mezcla se calentó 60°C, se mantuvo durante 15 minutos y después se enfrió a 0.4°C/min hasta 40°C. La precipitación se observó visualmente a los 43°C. La muestra se calentó de nuevo hasta 60 °C para disolver el sólido y a continuación se enfrió a 0,4°C/rnin hasta 45°C. La solución se sembró con una suspensión de Forma ? (500 mg) en 10 mi de etanol., que se pre-formó una suspensión espesa durante 4 horas. La mezcla se calentó a 45°C durante 1 hora, después se enfrió a 0°C durante 200 minutos. La suspensión se mantuvo a 0°C y se continuó la agitación durante 1 horas. El material se filtró, se lavó con 50 mi de etanol frío y se dividió por igual en dos lotes. Un lote se secó por evaporación giratoria durante 10 horas y el otro lote se secó al vacío durante 20 horas .
El material se analizó por difractometría de rayos X de polvo (XRPD) . Además, el material se caracteriza por calorimetría de barrido diferencial (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA) , de sorbción de humedad (también conocido como sorbción dinámica de vapor, DVS), titulación de arl-Fische (KF), solución de protón y de estado sólido (SS), resonancia magnética nuclear (RMN) y la reflectancia total atenuada infrarroja (ATR-IR) y espectroscopia Raman.
El patrón de XRPD de Forma Xi de rifaximjna se muestra en las Figuras 22 y 23. Las listas de pico observadas y prominentes están incluidas.
Se analizó Un patrón Panalítico. Los picos observados se muestran en la Figura 23 Los datos de caracterización adicionales para Forma Xi de rifaximina por DSC, TGA, DVS y XRPD antes y después de que se presenten los DVS en la Figura 24 a la Figura 27.
Los resultados de DSC muestran dos endotermos amplias con señal máxima a aproximadamente 73.9°C y 203.2 °C. El TGA de la misma muestra indica una pérdida de peso de aproximadamente el 10.5% cuando se calienta hasta 170°C (Figura 25. eventos térmicos por encima de 230°C son probablemente debido a la descomposición.
La Forma Xi de rifaximina contiene 0.24% en peso de agua por análisis de arl-Fische . La 1H-RMN de la solución muestra que la muestra contiene aproximadamente 2.1 mol de etanol por mol de rifaximina.
Los datos de sorbción de humedad para la Forma Xi de rifaximina se muestran en la Figura 26. Una pérdida de peso inicial de 7.2% se observó en el equilibrio a 5% de humedad relativa. El material presenta un aumento de peso 7.9% de 5 a 95% de humedad relativa y una pérdida de peso 10.5% 95-5% de humedad relativa. El patrón de XRPD de la muestra después de la absorción de humedad (Figura 27) indica que el material se convirtió en desordenada.
Ejemplo 2: Preparación de Forma Omicron La Forma Omicron de rifaximina fue preparada por tres métodos como se describe a continuación. La muestra generada por el Método 1 se caracteriza además por DSC, TGA, DVS, Raman y espectroscopia ATR-IR, F y el protón solución y en estado sólido de carbono espectrometría de RMIM.
Método 1 : Una suspensión de Forma Xi de rifaximina en etanol absoluto a 524 mg/ml de concentración fue preparada y se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente un día.
La suspensión se filtró y se caracteriza en húmedo con el licor madre mediante XRPD, como Forma Omicron.
Método 2 : Una suspensión de masas aproximadamente iguales de Forma Xi de rifaximina y Forma Eta se preparó en etanol absoluto a 230 mg/ml de concentración. La mezcla se agitó a ~1°C durante aproximadamente siete días. La suspensión se filtró y se caracteriza en húmedo con el licor madre mediante XRPD, como Forma Omicron.
Método 3 : Una suspensión de masas aproximadamente iguales de Forma Xi de rifaximina y Forma Gamma se preparó en etanol absoluto a 209 mg/ml de concentración. La mezcla se agitó a ~ 1°C durante aproximadamente siete días. La suspensión se filtró y se caracteriza en húmedo con el licor madre mediante XRPD, como Forma Omicron.
La Forma Omicron de rifaximina se caracteriza por su espectroscopia de alta resolución de XRPD, DSC, TGA, DVS, Raman y ATR-IR, análisis de KF y la espectrometría de NMR 1H y 13C en estado sólido. La Figura 33 muestra la solución de indexación y los parámetros de célula unitaria para Forma Omicron .
Se describe una lista de las posiciones de los picos de XRPD para un patrón XRPD de la Forma Omicron de rifaximina . Las listas pico observadas y destacadas se incluyen, aunque son representativas y listas de pico características no están incluidas. Se analizó un patrón Panalítico de XRPD. Los picos observados se muestran en la Tabla 2 y los picos prominentes se enumeran en la Tabla 3.
El termograma de DSC muestra una importante amplia endotermia a aproximadamente 81.3°C (pico máximo) y una amplia endotermia menor a 135.0°C (pico máximo) (véase la Figura 35) . TGA de la misma muestra indica dos etapas de pérdida de peso de aproximadamente 18.6% en peso de entre 26 y 90°C y aproximadamente 4.0% en peso de entre 90 y 135°C. Los eventos térmicos por encima de 200 °C son probablemente debido a la descomposición.
El análisis de DVS en un equilibrio de humedad de la Forma Omicron rifaximina muestra una pérdida de peso inicial de ~ 15% en peso a 5% de humedad relativa en equilibrio (véase la Figura 36). El material mostró una ganancia de peso de 6,2% en peso de 5 a 95% de humedad relativa y una pérdida de peso de 9.5% en peso de 5 a 95% de humedad relativa. La muestra post-DVS se caracterizó mediante XRPD, como Forma Iota con una cantidad significativa de trastorno (véase la Figura 37) . - La muestra de Forma Omicron contuvo .14% en peso de agua por análisis KF que puede ser aproximadamente equivalente a dos moles de agua. La espectroscopia de la Solución 1H- N indicó que la muestra contuvo un mol de etanol por mol de rifaximina. Los porcentajes en peso de contenido de agua y etanol, como se indica por el análisis de KF y la solución de espectro -l-RMN, son significativamente más b.ajós que la pérdida de peso que se indica en el termograma TG . Esto puede ser el resultado de la pérdida de disolvente desde la superficie de la muestra entre los análisis corno la prueba de TGZ-\ se llevó a cabo 14 días antes de la prueba de IH-RMN.
\ Tabla 1. Caracterización de Forma Omicron faximina Tabla 2. Picos observados para Forma Omicron Rifaximina Tabla 2 continuación Tabla 3. Picos Prominentes para Forma Omicron ifaximina Ejemplo 3: Preparación de la Forma Pi Método 1 : ün recipiente reactor se cargó con una suspensión de aproximadamente 8.7 g de rifaximina en 52 mi de etanol absoluto que contiene 0.9% en peso de agua (determinado por análisis de agua de Karl Fisher) , que se preparó de antemano por agitación durante aproximadamente 45 minutos.
Etanol absoluto (9 mi) se utilizó. para enjuagar el recipiente de p eparación de la suspensión y se añade a la vasija del reactor. La suspensión' de semillas se preparó agitando 135.7 mg de rifaximina en 1 mi de etanol absoluto durante aproximadamente 90 minutos. La suspensión de semillas se añadió directamente al reactor como se requiere. La suspensión se calentó a 55°C, se enfrió a 40°C y luego se añadió la suspensión de semillas y el reactor se llevó a cabo por agitación durante una hora antes de enfriar a 0°C durante 200 min. La suspensión se mantuvo durante aproximadamente 2 horas a 0°C.
Después de la cristalización, la suspensión se descarga de la vasija del reactor y se filtró inmediatamente a la tierra seca utilizando un filtro Buchner y se embudo y papel de filtro de grado 1. La torta húmeda se secó en un horno de vacio a temperatura ambiente durante cuatro días. Los valores de presión típicos para el horno de vacío son aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr.
Método 2: La Forma p también se preparó mediante el secado de una mezcla de Formas Omicron y Zeta de rifaximina, humedecido con etanol absoluto, en un horno de vacío a aproximadamente 40°C durante 1 día. Los valores de presión típicos para el horno de vacío son aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr.
Método 3: La Forma Beta de rifaximina se recristalizó a partir de etanol absoluto mediante la disolución de aproximadamente 140 mg/ml en etanol absoluto a 55°C. Los métodos detallados de la forma Beta son conocidos en la técnica y se pueden encontrar en la patente de E.U.A. 7,045,620, que se incorpora por referencia en este documento. Después, la solución se enfrió a 40°C, se siembra con semillas de aproximadamente 1.5% en peso (con respecto a la masa de entrada rifaximina) , que fue preparada mediante la disolución de aproximadamente 140 mg/ml de Forma Hita de rifaximina en etanol absoluto. La suspensión se enfrió a 0°C durante 200 minutos y luego fue mantenido durante aproximadamente 2 horas antes de filtrar y secar en un horno de vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente 4 días. Los valores de presión típicos para el horno de vacio son aproximadamente 40 a aproximadamente 50 mTorr. El sólido seco se caracteriza por XRPD como Forma Pi y se muestra en las Figuras 9 y 12-14.
La Forma l?i de rifaximina parecía ser un solvato variable. Los parámetros de la célula unitaria pueden expandirse o contraerse pa a acomodar la composición solvato. Las posiciones de los picos de XRPD son un resultado directo de los parámetros de célula unitaria y por lo tanto un patrón de XRPD sola no será representativo de la forma cristalina. Se proporciona una lista de posiciones de los picos de XRPD para los dos patrones de XRPD que representan los extremos de los volúmenes de la célula unitaria para rifaximina i?i y estos dos patrones se combinaron para proporcionar rangos de posición de pico, que se enumeran en la Tabla 10 y la Tabla 11. Se incluyen listas de pico observado y destacadó,, aunque representativa y listas de pico características no están incluidas. Se recolectó solamente un patrón de XRPD Panalitico. Los picos observados se muestran en la Tabla 6 y Tabla 8 y los picos prominentes se enumeran en las Tablas 7 y 9.
Para investigar si la orientación preferida estaba presente, dos patrones de XRPD se recopilaron en la misma muestra imperturbable de la fracción de grano más grueso de la muestra . Estos granos parecían tener superficies facetadas por inspección visual a simple vista. Los patrones de XRPD se recopilaron en esta muestra utilizando la geometría de Bragg-Brentano y la geometría de transmisión para determinar si la orientación preferida estaba afectando a las intensidades relativas de los picos agudos (Bragg) . La Figura 15 muestra una considerable variación de las intensidades relativas y las posiciones de los picos de los dos prominentes picos de Bragg. La variación de la intensidad relativa de estos picos estrechamente posicionado indica la presencia de orientación preferida en esta muestra y sugiere especímenes con superficies facetadas son propensos a mostrar orientación preferida debido a que las facetas son a partir de cristales individuales de Forma Pi . Estos dos patrones también tenían el fondo difuso más bajo generado por el material cristalino desordenado en comparación con todos los otros patrones recopilados en muestras de Forma Pi.
El termograma de DSC muestra una endotermla amplia importante, con un máximo pico a 66.4°C y una endotermia menor con un máximo pico a 203.4 °C · (véase la Figura 16) . El TGA de la muestra presenta una pérdida de peso de 2.49% en peso de entre 26 y 80°C, que probablemente se asocie con la primera amplio evento endotérmico y la pérdida de peso de 1.56% en peso de entre 80 y 203°C. Los eventos térmicos por arriba de 203°C son probablemente debido a la descomposición.
El análisis DVS en un equilibrio de humedad de la Forma Pi muestra de rifaximina muestra una pérdida de peso inicial de 1.3% en peso a 5% de humedad relativa en equilibrio (véase la Figura 17). El material higroscópico es reversible y exhibió adsorción de 10.5% en peso de 5 a 95% de humedad relativa y desorbción de 11.3% de 95 a 5% de humedad relativa. El análisis post-DVS de material se caracteriza por XRPD como Forma Pi .
Se encontró que la muestra de Forma Pi para contener 1.67% en peso de agua por análisis KF que es equivalente a aproximadamente 0.75 moles de agua por mol rifaximina. Solución de protones espectroscopia de RMN de la misma muestra fue consistente con la estructura rifaximina con la presencia de aproximadamente 0.67 moles de etanol por mol de rifaximina. También se obtuvieron ATR-IR, espectros Raman y espectro de RMN de CP/MAS 13C en estado sólido. Los picos en espectro de RMN de CP/MAS 13C en estado sólido eran más amplios que los de los espectros en comparación con las formas conocidas de rifaximina, lo que indica que la Forma Pi es desordenada .
Tabla 4. Preparación de rifaximina Pi Tabla 5. Caracterización de Rifaximina Pi a partículas grandes fueron seleccionados preferentemente de la parte superior de la muestra después de oscilación horizontal. Geometría Bragg-Brentano . b RH varió del 24 al 27% durante la recolección de datos. Geometría de transmisión.
Tabla 6. Picos observados para ifaximina Tabla 7. Picos prominentes para Rifaximina Tabla 8. Picos observados para Rifaximina Pi Tabla 9. Picos prominentes para Rifaximina Tabla 10. Rangos máximos observados para Rifaximina Tabla 11. Rangos de picos prominentes Rifaximina Pi E emplo 4 : Preparación de Forma Mu La Forma Mu se obtuvo por evaporación rápida de la rifaximina en 1: 1 (v/v) etanol/heptano a temperatura ambiente. También se demostró que la Forma Theta convertirá a la Forma µ tras la exposición a 75% de humedad relativa a temperatura ambiente. Además, la Forma Zeta convierte a la Forma Mu tras la exposición a 51% de humedad relativa a temperatura ambiente. La Forma Mu se desolvata irreversible de la Forma Gamma, cuando se expone a -60°C bajo vacío durante -24 horas.
Aproximadamente 3 gramos de rifaximina se disolvieron en 60 mi de etanol. La solución se diluyó con un volumen igual de heptano y se filtró en un vaso de precipitados abierto o placa de cristalización. La' solución filtrada se dejó a temperatura ambiente en una campana para la evaporación rápida.
Los detalles de cada experimento se presentan en la Tabla 12. Por ejemplo forma Mu de ifaximina se preparó disolviendo primero 3.2422 g de la rifaximina en 60 mi de etanol. Una solución de color rojo observó. ? continuación, la solución se diluye 1: 1 con 60 mi de heptano, se mezcla y se filtró a través de un filtro de nylon de 0.2 pm en una placa de cristalización abierta. La placa de cristalización se dejó a temperatura ambiente en la campana de humos para la evaporación rápida del disolvente. La evaporación del disolvente se completó durante la noche y hojas de naranja con bir ef ingencia y se produjo extinción.
La Forma µ de rifaximina es una forma cristalina solvatada/hidratada variable. Se genera a través de la hidratación de la Forma Theta (que, a su vez, se genera a través de la desoíva tación de la Forma ?). Su red cristalina puede expandirse o contraerse para acomodar los cambios en el contenido de disolventes y/o agua. La estructura, con un rango calculado por su volumen por unidad de fórmula entre 1279 y 1293 ?3, contiene huecos se prevé que estén entre aproximadamente 252 y 266 ?3, respectivamente, que puede ser ocupado por el disolvente y/o agua.
La caracterización de diversas muestras de Forma µ es consistente con la variabilidad conocida en su contenido de disolvente/agua. Por ejemplo, aproximadamente 0.6 moles de EtOH (por mol de rifaximina) y 12.7 % en peso de aqua se observó en una muestra, mientras que aproximadamente 0.5 moles de EtOH y 14.1 % en peso de agua se observó en otra muestra .
La Forma Theta de rifaximina convertirá a la Forma µ tras la exposición a 75% de humedad relativa.
Además, la Forma µ se generó en el 51% de humedad relativa. Un Forma Mu ligeramente desordenada (como una mezcla con Forma Iota) se generó a 44% de humedad relativa. La rifaximina Forma µ irreversiblemente deshidrata al Forma Gamma .
La Forma gamma de rifaximina se puede preparar mediante la ' suspensión rifaximina en un disolvente, por ejemplo, etanol, en un reactor o matraz adecuado que está equipado con agitación, mecánico o magnético, un termómetro y un condensador de reflujo. La suspensión se calienta a 40-80°C, por ejemplo 45ÜC a 70°C o 55°C a 65°C, con agitación hasta la disolución completa del sólido. Mientras se mantiene esta temperatura un segundo disolvente, por ejemplo, agua, se añade durante 1-120 minutos, por ejemplo 10-60 minutos o 20-40 minutos. Al final de la adición del segundo disolvente se lleva la temperatura a 10-50°C, por ejemplo, 20°C a 40°C o 25°C a 35°C, en 10-120 minutos, por ejemplo, 20-60 minutos o 30-50 minutos y se mantiene a este valor hasta que se observó cristalización, a continuación, la temperatura se baja más a -10-10°C, por ejemplo, -7°C a 7°C o -5°C a 5°C, durante 0,5 a 5 horas, por ejemplo, 1-4 horas o 1.5-3 horas y se mantuvo a esta temperatura durante 1-24 horas, por ejemplo, 2-12 horas o 4-8 horas. La suspensión se filtra y el sólido se lava con el segundo disolvente, por ejemplo, agua. La torta del filtro se secó a vacio a temperatura ambiente hasta que se observa un peso constante.
La Forma Zeta de rifaximina se puede preparar mediani;e la suspensión de la rifaximina en una mezcla de disolventes, por ejemplo, etanol y agua, con una proporción de 4: 1, a 15°C a 35°C, por ejemplo, 20°C a 30°C o 22°C a 27°C durante 1-10 horas, por ejemplo, 2-8 horas o 466 horas. Los sólidos se aislan, por ejemplo, mediante decantación o filtración y los sólidos se almacenan en un refrigerador.
La Forma Theta de rifaximina se puede preparar por secado ? de forma bajo vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente 6 horas. Forma Theta puede ser un -etanolato sobre la base de los resultados de 1H-RMN. Una muestra contiene dos moles de etanol por mol de rifaximina por 1H-RMN, pero el volumen estimado a partir de la solución de indexación de XRPD provisional indica la célula unitaria es capaz de alojar hasta 4 moles de etanol por mol de rifaximina. Patrones de XRPD de la forma Theta fueron indexados con éxito. F,l éxito de indexación del patrón de difracción en polvo exhibido por esta forma proporciona apoyo que la Forma Theta es una única fase cristalina. La Forma Theta de rifaximina se obtuvo en gran escala por secado al vacío de Forma ?. En este Ejemplo, se añadió 58.96 g de rifaximina a 300 mi de etanol con agitación a condiciones ambiente. La rifaximina casi completamente di.suelto inicialmente y produjo una solución de color rojo muy oscuro. Con agitación continua, la solución se volvió de color más claro y la turbidez. aumentó hasta que se formó una pasta de color naran a /ro o . En ese momento, se añadieron otros 100 mi de etanol. El -volumen total de etanol fue de 400 mi.. La suspensión se muestra a continuación, se filtró a vacío a través de un papel de filtro de bajo ambiente de nitrógeno (21% de humedad relativa, 22°C) y se obtuvo una pasta rojo-naranja. Una vez filtrado dejó de gotear desde el extremo del embudo, la torta de filtro se rompió suelto en el papel de filtro con una espátula de vacío y nitrógeno, mientras que todavía permanecían en. El tiempo total de secado ce la muestra en papel de filtro fue de aproximadamente 30 minutos. El sólido resultante se identificó como la Forma Zeta mediante XRPD. Este sólido se muestra más adelante se secó a vacío durante aproximadamente 6 horas a temperatura ambiente. El patrón de XRPD mensaje confirma que el sólido se convierte a forma Theta después de secado a vacío.
También se conocen métodos adicionales para preparar la Forma Mu de rifaximinaa (como una fase pura o como mezclas con otras formas), que no utilizan 1:0] (v/v) de etanol/heptano . Estos experimentos se resumen en la Tabla 12 A. Se ha demostrado que la Forma Theta convertirá por lo menos parcialmente a la Forma µ tras la exposición a 75% de humedad relativa. Además, la Forma Zeta convierte a la Forma Mu tras la exposición a 51% de humedad relativa a temperatura ambiente. Un Forma Mu ligeramente desordenada (como una mezcla con Forma Iota) se genera a partir de etanol a 44% de humedad relativa y temperatura ambiente.
El material se analizó por-difractometría de rayos X de polvo (XRPD) y los patrones se indexan . Además, el material se caracteriza por calorimetría de barrido diferencial (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) , sorbción dinámica de vapor (DVS), Karl-Fischer ( F), solución de protones (XH-) y de estado sólido (SS-) de resonancia magnética nuclear (RMN) y la reflecta ncia total atenuada infrarroja (ATR-IR) y espectroscopia Raman.
Los patrones de XRPD de dos muestras µ Forma se muestran en la Figura 1. La Forma Mu es una variable de sistema con la estructura de célula unitaria flexible que se puede expandir o contraer fácilmente para adaptarse a diferentes cantidades de disolvente, debe tenerse en cuenta que los patrones ilustradas son sólo dos ejemplos de representaciones discretas de una serie de rangos de pico que pueden ser exhibidos por Forma µ.
La lista de posiciones de los picos para cada patrón de XRPD de la rifaximina Forma µ ilustra en la Tabla 13 se presenta en la Figura 2 y la Figura 3, respectivamente. Listas pico observado y destacado se incluyen en las Tablas 13-16. Pico listas representativos y característicos no están incluidos. Un patrón panaiítico se analizó para cada muestra. Los patrones de XRPD de la Forma Mu de rifaximina se indicaron y se ilustran en la Figura A y la Figura 5. La indexación es el proceso de determinar el tamaño y la forma de la célula unitaria dada las posiciones de los picos en un patrón de difracción.
El acuerdo entre las posiciones pico permitidas, marcados con las barras en la Figura 4 y la Figura 5 y los picos observados indica una determinación célula unitaria coherente. La indexación exitosa del patrón indica que cada muestra se compone principalmente de una sola fase cristalina. Grupos espaciales consistentes con el símbolo asignado extinción, los parámetros de la célula unitaria y cantidades derivados se tabulan en la Tabla 17.
El volumen de la rifaximina (1027 A3/molecula ) se deriva de una estructura de hidrato de rifaximina se informó anteriormente. Un valor típico de 20 A3/molecula se utiliza para el agua de hidratación. Por lo tanto, dado el volumen por unidad de fórmula de la solución de indexación para la Forma µ de 1.293.4 A3, aproximadamente 226 A3 están disponibles para el agua. Hasta 13 moles de agua por rifaximina son posibles en el volumen disponible. Un segundo patrón de XRPD de la Forma µ también fue indexado con un volumen por unidad de fórmula 1278.5 A3 y hasta 12,5 moles de agua por rifaximina son posibles en el volumen disponible. Análisis de la forma de las muestras reales µ por KF y 1H-R N muestra que la muestra contiene aproximadamente 0.5 mol de etanol y 7 moles de agua por mol de rifaximina, mientras que una muestra adicional contiene aproximadamente 0,6 mol de etanol y 6 moles de agua por mol de rifaximina (Tabla 20) .
Los patrones de XRPD mencionados anteriormente representan una sola fase de la rifaxim:ina, designado como Forma µ. Debido a µ Forma es un sol va Lo variables, los parámetros de la célula unitaria puede cambiar a través de la expansión o contracción para acomodar el disolvente. Posiciones de los picos de XRPD son un resultado directo de los parámetros de célula unitaria. Las listas de. pico se presentan para los dos patrones más arriba y se combinan en la Tabla 18 y la Tabla 19 para proporcionar rangos de posición de pico.
Los datos de caracterización adicionales para Forma Mu de rifaximina por DSC, TGA, DVS y XRPD antes y después de DVS se presentan en la Figura 6 a la Figura 8 y se resumen en la Tabla 20.
Los datos de caracterización adicionales para Forma Mu de rifaximina por DSC, TGA, DVS y X PD antes y después de DVS se presentan en la Figura 6 a la Figura 8 y se resumen en la Tabla 20.
El resultado DSC muestra una amplia endoteemia con la máxima señal en aproximadamente 92 °C y la entalpia de cambio de 443,1 J/g. TGA de la misma muestra indica una pérdida de peso de aproximadamente 15.7% cuando se calienta hasta 100 °C (Figura 6) .
Los datos de sorbetón de humedad para rifaximina µ de Forma se muestran en la Figura 7. Se observó una pérdida de peso inicial de 11,0% en el equilibrio a 5% de humedad relativa. Fl material presentaba un aumento de peso 9,5% entre 5 y 95% de HR y un pérdida de peso 9.3% a 95-5% de HR. El patrón de XRPD de la muestra después de la absorción de humedad (Figura 8) indica que el material se ha convertido en la forma gamma. La composición química de la sorbeión de humedad después de la muestra no se determinó.
Otras caracterizaciones, incluyendo RMN, KF, ATR-IR y los resultados del análisis Raman también se resumen en la Tabla 20.
Los datos de estabilidad físico se resumen en la Tabla 21. La Forma Mu irreversible desolvatos al Forma ?, una forma muy desordenada, cuando se expone a -60°C bajo vacio durante -24 horas; este resultado se repitió en un experimento separado. M forma convertida a forma beta cuando la muestra se expuso a 97% de humedad relativa a temperatura ambiente durante -16 días.
El patrón de XRPD de la Forma Mu fue indexada correctamente. La Forma Mu se identifica como un sistema flotante de los que los parámetros de la célula unitaria pueden cambiar a través de la expansión o contracción para acomodar el disolvente. Múltiples patrones de XRPD obtenidos en diversas muestras sugieren que existe un rango para los picos de reflexión observados en Forma Mu. Las soluciones de indexación se obtuvieron en dos patrones de XRPD representativos de Forma Mua pero no indican necesariamente el limite superior e inferior del rango. Más bien, se pueden considerar dos ejemplos discretos de la serie de Forma Mu. El cálculo teórico a partir de las soluciones de indexación indica que las dos muestras pueden ser capaces de acomodar hasta 12.5 o 13 moles de agua por mol de rifaximina basado en el espacio vacio dentro de la célula unitaria. El análisis de Karl-Fischer en las dos muestras de Forma µ muestra que el material contiene aproximadamente 6 a 7 moles de agua por mol de rifaximina. El Análisis de 1H-RMN de las dos muestras indexadas de Forma Mu que contienen de 0.5 a 0.6 moles de etanol por mol de rifaximina.
Tabla 12. Preparación de Forma µ de rifaximina Tabla 12A. Intentos de prepararse Forma Mu de Rifaximina a través de otros métodos Tabla 13. Los picos observados para Forma Mu ifaximina 1L7'E = evaporación rápida, RT = temperatura ambiente .
ZB = birrefringente; E = extinción.
Tabla 13. (Continuación) Tabla 14. Picos prominentes de Forma rifaximina Tabla 15. Los picos observados para Forma µ de Rifaximina Tabla 15. (Continuación) Tabla 16. Picos prominentes de Forma µ de rifaximina Tabla 17. Soluciones provisionales indexación y magnitudes derivadas Tabla 18. Rangos máximos observados para Forma Mu de Rifáximina Tabla 19. Rangos pico importantes para Forma Rifaximina Tabla 20. Caracterizaciones de Forma faximina Tabla 21. Estudio del Estrés de Forma faximina 3 Endo = endoterma; en peso = peso. 4 B = birrefringente ; E = extinción.
Ejemplo 5. Preparación de Forma Gamma La Forma Gamma es una mesofase cristalina higroscópica. Esta forma demuestra de 1.2 a 3.8% de pérdida de peso por TGA y una endoterma a aproximadamente 203 °C (Tabla 4 ) .
La forma gamma de rifaximina se obtuvo de la solución en mezclas etanol/agua. Los sólidos se obtienen por accidente enfriar una solución de etanol/agua (1/0.45) en un baño de hielo y secado al aire durante 45 minutos y desde un Forma de una suspensión en etanol/agua (1/0.5) . Análisis TG demostró una pérdida de 1.2 a 3.8% en peso que corresponde a una amplia endotermia a 89°C en la curva de DSC. Una endotermia menor, observada en ambas muestras, a 203°C. Humedad equilibrio de sorbción/desorbción mostraron una pérdida de peso de 2.4% a la de equilibrio en el 5% de humedad relativa. El material es higroscópico, obteniendo un 10,8% de peso por debajo del 95% de humedad relativa. Este peso (11.7%) se perdió en desorbción a 5% de humedad relativa. Estudios de humedad relativa a largo plazo de ? Forma mostraron ninguna conversión forma cuando se expone a una humedad relativa 11-94% durante dos días. La forma se mantuvo sin cambios por el análisis de XRPD después de secar a vacio a temperatura ambiente durante un día. Otros métodos se describen más adelante, por ejemplo, en las Tablas que siguen.
Forma Zeta La Forma Zeta es una mesofase cristalina. El material fue generado por suspensión Alfa forma seca en etanol/agua (1/0.45 a 0°C y 1/1 a temperatura ambiente), durante dos días. Sólidos recuperados se dejaron secar al aire y se almacenaron en condiciones ambientales durante tres días. Forma Zeta también se formó mediante el almacenamiento de la Forma ? bajo 58 y 75% de humedad relativa durante tres días. Otros métodos se describen más adelante, por ejemplo, en las Tablas que siguen.
Ejemplo 6. Preparación de la Forma Zeta La Forma ? se observó por análisis de XRPD de sólidos en solución (Figura 42). Estos sólidos se separaron e hicieron hincapié en diversas condiciones de humedad relativa. Análisis XRPD después de tres días mostró la conversión a la Forma ? bajo 43% de humedad relativa; Forma ?-l bajo 58 y 75% de humedad relativa y la Forma ß + ? - 1 bajo 94% de humedad relativa, aunque la conversión se forma probablemente inició después de la retirada de los sólidos de la solución. Otros métodos se describen más adelante, por ejemplo; en las Tablas que siguen.
Ejemplo . Preparación de la Forma Eta La Forma ? se genera de acuerdo a la Figura 53. Otros métodos se describen más adelante, por ejemplo, en las Tablas que siguen. Por ejemplo, corno se muestra en la Figura 53, el I proceso de cristalización de Eta consiste en la disolución de la rifaximina en etanol seguido de enfriamiento a una temperatura de siembra, la adición de una suspensión preparada por separado de las semillas de forma , Zeta en etanol a una temperatura de siembra, que sostiene durante una hora seguido por refrigeración a una temperatura por debajo de ambiente para generar una suspensión de la Forma Zeta. La suspensión se filtró,- se lavó y se secó.
Ejemplo 8. Preparación de Forma Iota La Forma i fue generada de acuerdo a la Figura 53. Otros métodos se describen más adelante, por ejemplo, en las Tablas que siguen. El grupo espacial se determinó que era P2i2i2i- El motivo de embalaje de la rifaximina Forma iota es diferente de la disposición en capas observada en las dos estructuras anteriores. La estructura cristalina contenia densidad electrónica residual adicional, norma Lmente atribuidas al disolvente altamente desordenado, en la celosía 1 I Tabla 22. Forma ? y mezclas de Forma ? i i Tabla 23. La cristalización a partir de Mezclas de EtOH y EtOH/agua 1 a S l:.= evaporación lenta; SC = enfriamiento .Ten Lo b B&E= birrefringencia y extinción 1 c Se determinaron muestras en solución en una capilaridad Tabla 24. Experimentos de secado de rifaximina a. B & E = birrefringencia y extinción.
Tabla 25. Destacando bajo diversas humedade relativas 1 a. Todas las muestras almacenadas a temperatura ambienté a menos que se indique lo contrario; HR - humedad relativa b. B = birrefringencia , E = extinción Se describen las siguientes técnicas a continuación, pero se utilizan en todos los ejemplos.
Evaporación lenta (SE) ! El disolvente se añade a cantidades pesadas de rifaximina en frascos viales. Las mezclas se sometieron a ultrasonidos para lograr la completa disolución de los sólidos. Las soluciones se filtraron después en frascos viales limpios. Los disolventes se evaporaron lentamente en condiciones ambientales.
Choque en húmedo (CC) Una muestra de la rifaximina en etanol/agua 1/0.45 se preparó y se pasó a través de 0.2-pm filtro de nylon en un vial limpio. El vial que contiene la solución se enfria rápidamente a continuación por inmersión en un baño de hielo durante: varios segundos. Los sólidos que precipitan se recogen 'por filtración y se secó.
; Experimentos de suspensiones Se añadieron disolventes de prueba a la rifaximina en viales de tal manera que el exceso de sólidos no disueltos estaba presente en las soluciones. Las mezclas se formaron una suspensión espesa que en un agitador de bloque o de la rueda que gira a temperatura subarnbiente o ambiente, i Estrés bajo diversas humedades relativas (HR) ! Un frasco vial que contiene rifaximina se colocó descubierto dentro de una jarra que contiene pentóxido de fósforo (P2O5) o una solución saturada de sal en el agua. El frasco fue sellado y almacenado a temperatura ambiente o en un hornq a temperatura elevada.
Enfriamiento Lento (SC) , Las soluciones saturadas de rifaximina se prepararon suspendiendo el exceso de sólidos en el disolvente de ensayo a temperatura elevada. La solución saturada se filtró mientras estaba caliente en un vial limpio. La muestra se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se enfrió adicionaílmente a temperatura sub-ambiente usando un refrigerador, seguido de un congelador.
Molido Una muestra sólida de la rifaximina se cargó en un recipiente de molienda con una bola de molienda. Las muestras se molieron para intervalos de 5 o 15 minutos (2 x 5 minutos, 2 x 15 minutos y 3 x 15 minutos) a 30 Hz utilizando un molino mezclador etsch MM200. Los sólidos se rasparon de los lados del vial después de cada intervalo. j Microscopía Optica ; La microscopía óptica se realizó con un microscopio estereoscópico Leica MZ12.5. Varios objetivos típicamente van desde 0'.8-4x se utilizaron con luz polarizada cruzada para ver muestras. Las muestras se vieron in situ.
Análisis térmicos Calorimetría Diferencial de Barrido (DSC) La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se realizó usando un calorímetro de exploración diferencial 2920 de TA Instruments. La muestra se colocó en una bandeja de DSC de aluminio y se registró el peso con precisión. La bandeja se cubrió con una tapa y después se ajustó izquierda o sin rizar. La célula de muestra se equilibró a 25 °C y se calentó bajo una purga de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 250 o 350°C. Metal indio se utilizó, como estándar de calibración. Las Temperaturas reportadas se encuentran en la transición máxima.
Método A: un primer equilibrado a 25°C, se calentó a 250°C a 10°C/min 1 Método B: un primer equilibrado a 25°C, se calentó a 350°C a 10°C/min i Calorimetría de Barrido de Diferencial cíclica DSC Cíclica se realizó usando un calorímetro de barrido diferencial TA Instruments 2920. La muestra se colocó i en una bandeja de DSC de sellado herméticamente y se registró el peso! con precisión. La bandeja se cubrió con una tapa que contiene un agujero de alfiler láser. El método fue como sigue: i 1. Equilibrar a -50°C ! 2. Rampa 20°C/mxn a 80°C : 3. Isoterma a 80°C durante 1 min 4. Equilibrar a -50°C ¡ 5. Rampa de 20°C/min hasta 220 °C ' El metal Indio se utilizó como estándar de calibración. Temperatura es reportado en la transición máxima .
Sorbción dinámica de vapor (DVS) Los datos de sorbción de vapor (VS) automa t.i zada se recopilaron en un Analizador de sorbción de vapor. VTI SGA-100. Se utilizaron NaCl y PVP corno estándares de calibración. Las muestras no se secaron antes del análisis. Los datos de sorbción y desorbción se recopilaron en un rango de incrementos de 5 a 95% HR a 10% HR bajo una purga de nitrógeno. El criterio de equilibrio utilizado para el análisis fue el cambio de peso de menos de 0.0100% en 5 minutos' con un tiempo máximo de equilibrio de 3 horas. Los datos no fueron corregidos por el contenido inicial de humedad de las muestras.
Microscopía en Etapa en Caliente La microscopía de fase caliente se realizó con una etapa caliente en Linkam (FTIR 600) con un controlado!" de TMS93 montado en un microscopio Leica DM 1,1? equipada con una cámara digital de color Insight™ SPOT. Se realizaron calibraciones de temperatura con las normas de puntos de fusión USP. Las muestras se colocaron en una cubierta de vidrio y una segunda cubierta de vidrio se colocó en ja parte superior de la muestra. Conforme se calentó la etapa, cada muestra se observó visualmente usando un objetivo a larga distancia de trabajo NA 20x0.4 con polarizadores cruzados y un compensador rojo en primer orden. Las imágenes fueron capturadas utilizando software SPOT (v. 4.5.9).
Calorimetría de Barrido de Modulación Diferencial (MDSC) Se obtuvieron datos de calorimetría diferencial de barrido modulado (MDSC) en un calorímetro de exploración 2920 equipado con un sistema de enfriamiento refrigerado (RCS) diferencial de TA Instruments. La muestra se colocó en una bandeja, de DSC de aluminio y se registró el peso con precisión. La bandeja se cubrió con una tapa perforada con un agujero de alfiler láser para permitir la liberación de la presión y luego se sella herméticamen e. Los datos de MDSC se obtuvieron utilizando una modulación de amplitud de -t /- 0.8°C y un periodo de 60 segundos con una velocidad de calentamiento subyacente de l°C/min desde 25 hasta 225°C. La temperatura y la capacidad de calor se calibraron util zando metal indio y el zafiro como los estándares de calibración, respectivamente. Las temperaturas de transición vitrea reportados se obtuvieron a partir de la media altura/inflexión del cambio de paso en el flujo de calor reversible frente a la curva de temperatura. 1 Análisis termogravimétrico (TG) Los Análisis termogravimétricos (TG) se realizaron con un ! analizador termogravimétrico 2950 Instrumentos TA. Cada muestra se colocó en un recipiente de aluminio de la muestra; y se inserta en el horno de TG. El horno fue primero se equilibró a 25°C o iniciar directamente desde la temperatura ambiente, después se calentó en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 350 °C. Níquel y Alumel™ se utilizaron como los estándares de calibración. Los métodos para muestras específicas se denominan como se resume a continuación Método A: no de un primer equilibrado; análisis comienza directamente desde la temperatura ambiente, la I muestra' se calienta a 350°C a 10°C/min , Método B: un primer equilibrado a 25°C, la muestra se calienta a 350°C a 10°C/min 1 Método C: no hay un primer equilibrado; análisis comienza directamente desde la temperatura ambiente, la muestra1 se calienta a 300°C a 10°C/min 1 Espectroscopia Rayos infrarrojos de Fourier (FT-I ) i Los espectros IR fueron adquiridos en una Magna-IR 860 ® rayos infrarrojos de Fourier (FT-IR) espectrofotómetro (Thermo Nicolet) equipado con un mediados/fuente siempre-Glo IR lejano, un bromuro de potasio rango extendido ( Br) divisor' de haz y un sulfato de triglicina deuterado (DTGS) detector. Un (M'R) accesorio de reflectancia total atenuada (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech ) , con un cristal de germanio (Ge) se utilizó para la adquisición de datos. Los espectros representan 256 exploraciones co-ag regado recopiladas en una resolución de espectro 4 era"1. Un conjunto de datos de fondo fue adquirido con un cristal de Ge limpio. Un espectro L/R Log (R = reflectancia) fue adquirida mediante la adopción de una relación de estos dos conjuntos de datos de uno contra el otro. La calibración de longitud de onda se realizó usando poliestireno .
' Raman por transformación de Fourier (FT-Raman )_ '·¦ Los espectros de IJ'T-Raman fueron adquiridos en un módulo accesorio Raman conectado a un espectrofotómetro de infrarrojos Magna 860 ® por transformada de Fourier ( T-IR) (Thermo 'Nicolet ) . Este módulo utiliza una longitud de onda de excitación de 1064 nm y un detector de arseniuro de galio indio ( nGaAs). Aproximadamente de 0.6 a 2.0 W de Nd :. YVO4 de energía j láser se utilizan para irradiar la muestra. Las muestras se prepararon para el análisis colocando el material en un tubo de vidrio y colocando el tubo en un soporte de tubo recubierto de oro en el accesorio de un total de 256 o 1024 exploraciones de muestra se recopilaron 98 a 3600 cm"1 a una resolución espectral de 4 cm"1, utilizando apodixación Happ-Genzel. La calibración de longitud de onda se realizó usando azufre y ciclohexano.
Elección de picos de espectros IR y Raman Elección de picos se realizó con la versión Omnic 7.2.
Las variabilidades de posición de pico se dan a dentro 'de + 2 cm-1, basado en la nitidez observada de los picos recopilados y de adquisición de datos utilizando un espaciado de puntos de datos de 2 cm-1 (resolución 4 errf1) . Las mediciones de terceros en las muestras preparadas de forma independiente en diferentes instrumentos pueden conducir a la variabilidad que es mayor de -l- 2 cm"1.
Absorción de humedad/desorbeión automati_z_ado Los datos de sorbeión de humedad/desorbeión se recopilaron en un Analizador de sorbeión de vapor VT1 SGA-100. Los datos de sorbeión y desorbeión se recopilaron en un rango de 5% a 95% de humedad relativa (HR) a intervalos de RH 10% bajo una purga de nitrógeno. Las muestras no se socaron antes del análisis. Criterios de equilibrio utilizados para el análisis fueron el cambio de peso de menos de 0.0100% en 5 minutos, con un tiempo máximo de equilibrio de 3 horas si el criterio del peso no se cumplió. Los datos no fueron corregidos por el contenido inicial de humedad de las muestras. Se utilizaron NaCl y PVP como estándares de calibración .
I Titulación de arl-Fi'scher (KF) El análisis de Karl Fischer (KF) coulométrico para la determinación de agua se realizó con un valorador ettler Toledo DL39 KF. Una valoración testigo se llevó a cabo antes del análisis. La muestra se preparó en una atmósfera de nitrógeno seco, en donde aproximadamente 1 gramo de la muestra! se disolvieron en aproximadamente 1 mi seco Hyclranal - Coulomat AD en un frasco vial pre-secado. Toda la solución se añadió a KF Coulometer a través de un septo y se mezcló durante 10 segundos. A continuación, la muestra se valoró por medio de un electrodo generador, que produce yodo por oxidación electroquímica: 2 I" -> 12 2e".
; ID de solución de Espectroscopia 1H-RMN (SSCI) Los espectros de solución RMN se adquirieron con un instrumento de espectrómetro Varia nUNITYINOVA-400. Las muestras se prepararon por disolución de aproximadamente 5 a 10 mg de la muestra en CDCI3 contienen TMS .
Espectroscopia Hl-RMN ID Solución ID de solución (SDS, Inc.) ! Un espectro de solución de 1H-RMN fue adquirido por los datos espectrales de Servicios de Champaign, II, a 25°C con un espectrómetro Varian UNITY/NOVA-400 a una frecuencia H Larmor de 399.796 MHz. Las muestras se disolvieron en CDCI3. Los espectros se adquirieron con una ancho de pulso de """H 6.0 |js, un retardo de 5 segundos entre exploraciones, una anchura ¡ espectral de 10 ??-G? con puntos de datos 35K y 40 exploraciones co-agregadas . La decadencia de inducción libre (FID) se procesó con puntos de 64 y un factor de ensanchamiento de línea exponencial de 0.2 Hz a mejorar la relación señal-a-ruido. i Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en estado sólido ' Las muestras se prepararon para la espectroscopia de RMN én estado sólido por empacarlos en rotores de .circonio 4 mm Tipo LÁPIZ.
Los espectros de RMN cruzados de polarización giratorios ángulo mágico 13C en estado sólido (CP/MAS) se adquirieron a temperatura ambiente en un VarianUNITYINOVA-400 espectrómetro (Larmor frecuencias: 13C = 100.542 MHz, 3H = 399.787 : MHz) . La muestra se empaquetó en un rotor de 4 mm tipo lápiz DE zircon.i.a y hace girar a 12 kHz en el ángulo mágico. Los desplazamientos químicos de los picos espec rales fueron referenciados externamente a la resonancia del carbono carbonilo de glicina a 176.5 ppm.
Ejemplo 9. Métodos alternativos para la preparación Seleccionar Formas de Rifaximina Forma Zeta de rifaximina La rifaximina (404.5mg) se suspendió en una mezcla de etanol/agua (2ml/0.5ml) a temperatura ambiente durante aproximadamen e 5 horas. El disolvente se elimina por decantación y los sólidos húmedos almacenados en el refrigerador durante menos de un día antes del análisis por X PD. Los sólidos se húmedo antes y después del análisis XRPD. (Figura 43) Forma Eta de rifaximina Después de una porción de la rifaximina se retiró para el análisis de XRPD del resto de la muestro se secó bajo vacio a temperatura ambiente durante aproximadamente un día. Los sólidos se almacenan en un desecador antes del análisis por PD. (Figura 45) .
El método de formación de Eta, que se muestra en la Figura 54, consiste en la disolución de rifaximina (de cualquier forma sólida) en etanol seguido de enfriamiento a una temperatura de siembra, la adición de una suspensión I preparada por separado de la forma Zeta semillas en etanol a la temperatura de siembra, para la celebración una hora seguido1 de enfriamiento a temperatura sub-ambiente para generar, una suspensión de la Forma Zeta. La suspensión se filtró, I se lavó y se secó. El proceso de cristalización incluye la filtración y etapas de lavado. Ciertas modalidades de .los i procesos de Forma Eta de Rifaximina son para 1) controlar la forma sólida del material se seca para formar Eta y 2) producir un alto rendimiento. Los siguientes parámetros pueden influir en la forma sólida seca y rendimiento : • Contenido de agua en el material de partida de Rifaximina • Contenido de agua en etanol • Concentración de rifaximina ' · Temperatura final • Tiempo de mantenimiento a temperatura final, • Composición de lavado • El tiempo de exposición de la torta de filtro a la atmosfera • Temperatura de secado ! · Presión de secado • Tiempo de secado El sembrado y refrigeración parámetros de velocidad no parecen estar implicados en el control de la forma "húmeda" en las condiciones investigadas.
Difracción de rayos X en polvo (XRPD) \ Inel Dif.ractometro XRG-3000 Los análisis de difracción de polvo de rayos X (XRPD) 'se realizaron utilizando un detector difractometro equipado con un CPS Inel XRG-3000 (posición curvada Sensible) con una gama 2T de 120°. Se recopilaron los datos en tiempo real a ; través de Cu-K a la radiación. El voltaje y el amperaje del tubo se ajustaron a 40 kV y 30 mA, respectivamente. La hendidura de raonocromador se fijó en 1 -5 mm por 160 pm. Los patrones se muestran 2 0 de 2.5-40 °. Las muestras se prepararon para el análisis por el embalaje de ellos en pared delgada capilares de vidrio. Cada capilar fue montado sobre una cabeza goniómetro que está motorizado para permitir el giro del capilar durante la adquisición de datos. Las muestras se analizaron durante 300 segundos. La calibración del instrumento se realizó con un patró de referencia de silicio.
Pro difractómetro Panalitico X'Pert Las muestras también se analizaron mediante un difractómetro panalitico X'Pert Pro. La muestra se analizó utilizando radiación Cu producido utilizando una .la ga fuente de enfoque fino Optix. Un espejo multicapa elípticamente clasificado se utiliza para enfocar rayos X a Cu-K de la fuente a través de la muestra y sobre el detector. La muestra se empareda entre las películas de 3 mieras de espesor, analizados en geometría de transmisión y se gira para optimizar las estadísticas de orientación. Un haz de tope y una purga de helio se utilizan para minimizar el fondo generado por dispersión de aire. Las rendijas Soller se utilizaron para el incidente y haces difractados para reducir al mínimo la divergencia axial. Los patrones de difracción se recopilaron usando un detector sensible a la posición de barrido (X ' Celerator ) situado a 2AQ mm de ia muestra, para el análisis de una muestra de silicio (material de referencia estándar NIST 640c) se analizó para verificar la posición del silicio de pico 111.
Tabla 26. Posiciones de los picos de XRPD de Forma Zeta de rifaximina a 1 12= Intensidad relativa Tabla 27. Posiciones Pico XRPD de Forma Eta de Rifaximina intensidad relativa Tabla 28. Forma Iota Ejemplo 10. Cristalización, aislamiento y cristalización por secado para obtener el Forma Eta El proceso para la producción de la Forma ota se expone en el diagrama de flujo 1 (Figura 11) .
Una suspensión de Forma Zeta de irifaximi na se preparó agitando 33.4 g de rifaximina en 150 mi de etanol absoluto durante aproximadamente 5 h. La suspensa.ón de semillas se preparó por agitación de 500 mg de rifaximina en 10 mi de etanol absoluto a temperatura ambiente durante aproximadamente 2 h. La rifaximina suspensión se cargó en un reactor de laboratorio mi controlada 250 y se disolvió por calentamiento a 60°C y que sostiene mientras se agitaba a 300 rpm durante 15 min. La solución se enfrió a 40°C durante 30 min, después se añadió la suspensión de semillas y se mantuvo agitando a 40°C durante 60 min. La mezcla se enfrió a 0°C a -0.2°C/min (200 min) y se mantuvo durante aproximadamente 14 h. Después, la suspensión se descargó en un embudo de Buchner para la filtración. Se añadieron aproximadamente 50 mi de etanol absoluto frió (enfriado con hielo) en el reactor para enjuagar las partículas restantes y reservar. La suspensión se filtra con vacío a la tierra seca a continuación, se añadió enjuague del reactor y se filtró a tierra seca seguido de la adición de 1 volumen de torta de etanol absoluto frío. Se continuó la filtración al vacío de la torta de filtro húmedo durante aproximadamente 30 min. La torta del filtro se transfirió a una placa de cristalización, cubierta con papel poroso y se secó en un horno de vacío a 40°C durante aproximadamente ?.A h. Rendimiento = 88%, LOD = 27%, de Forma Eta (XRPD) , 2.0% de pérdida de peso (TGA) , 1.66% de etanol residual ( MN). 0.82% de agua ( KF) .
Aunque se han mostrado y descrito algunas modalidades, diversas modificaciones y sustituciones se pueden hacer a la misma sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, para la construcción de reclamación, no se pretende que las reivindicaciones enunciadas más adelante interpretarse de ninguna manera más estrecha que el lenguaje literal de la misma y es por lo tanto no se pretende que las modalidades ejemplares de la especificación se leen en las reivindicaciones.
En consecuencia, ha de entenderse que las modalidades se han descrito a modo de ilustración y no limitar el alcance de las rei indicaciones.

Claims (30)

  1. REIVINDICACIONES 1. - Una forma de rifaximina seleccionada de uno o más de ; Forma Mu, Forma Pi, Forma Xi, Forma Omicron, Forma Xi o una sal o hidrato de la misma forma. 2. La Forma Mu de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en dos o- más de aproximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente 8.36, aproximadamente 8.55, aproximadamente 8.70, aproximadamente 9.60 y aproximadamente 12.54. ! 3. - La Forma Mu de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, a las dos de más de a roximadamente 4.72, aproximadamente 4.79, aproximadamente 6.29, aproximadamente 6.94, ; aproximadamente 7.44, aproximadamente 7.84, aproximadamente 8.11, aproximadamente 8.36, aproximadamente 8.55, ' aproximadamente 8.70, aproximadamente 8.88, aproximadamente 9.60, aproximadamente 10.15, aproximadamente 10.32, . aproximadamente 10.88, aproximadamente, 11.02, aproximadamente 11.20, aproximadamente 12.09, aproximadamente 12.54, aproximadamente 12.79, aproximadamente 12.96, aproximadamente 13.42, aproximadamente 13.63, aproximadamente 13.86, ' aproximadamente 14.54, aproximadamente 14.90, aproximadamente 15.25, aproximadamente 15.50, aproximadamente 16.00, aproximadamente 16.30, aproximadamente 16.62, aproximadamente 16.78, aproximadamente 16.97, aproximadamente 17.27, aproximadamente 17.47, aproximadamente 17.57, aproximadamente 17.84, aproximadamente 18.20, aproximadamente 18.57, aproximadamente 18.97, aproximadamente 19.42, ' aproximadamente 19.88, aproximadamente 20.78, aproximadamente 21.76, aproximadamente 22.18, aproximadamente 22.52, ¡ aproximadamente 22.83, aproximadamente 23.27, aproximadamente 23.70, aproximadamente 24.17, aproximadamente 24.47, aproximadamente 24.67, aproximadamente 25.26, aproximadamente 25.81, aproximadamente 26.53, aproximadamente 26.98, aproximadamente 27.55, aproximadamente 28.23, aproximadamente 28.50, aproximadamente 28.87 y I aproximadamente 29.15. 4. - La Forma Mu de la reivindicación 1, que comprende una difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a una o más de las Figuras 1-3. 5. - La Forma Mu de la reivindicación 1, que comprende una difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar ( a una o más de las Figuras 1-8 y una o más de las Tablas 1-9. 6. - La Forma Pi de la reivindicación 1, que comprende una difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar! a una o más de las Figuras 9 y 12-14. ? 7.- La Forma Pi de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 6.91 y aproximadamente 7.16. I 8.- La Forma Pi de la reivindicación 1, que tiene una dif acción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 20, en aproximadamente 7,05 y aproximadamente 7,29. 9. - La Forma Pi de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en dos o más de aproximadamente 7.05, aproximadamente 7.29 y aproximadamente 9.33. 10. - La Forma Pi de la reivindicación 1, que tiene i una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 6.91 a 7.05 y aproximadamente 7.16 a 7.29. 11. - La Forma Pi de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en aproximadamente 6.91 a 7.05, aproximadamente 7.16 hasta 7.29 y acerca de 9.15-9.33. 12. - La Forma Omicron de la reivindicación 1, que comprende una difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar 'a la Figura 11. í I 13.- La Forma Omicron de la reivindicación 1, que comprende una difracción en polvo de rayos X que comprende los picos en la Figura 11. 14. - La Forma Omicron de la reivindicación ] , que comprende y XRPD sustancialmen te similar a una o más de las Figuras '32, 34 y 37. 15. - La Forma Omicron de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 20, en dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99 y aproximadamente 8.31. 16. - La Forma Omicron de la reivindicación 1 , que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadamente 8.31, aproximadamente 9.13, aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69 y aproximadamente 17.67. 17. - La Forma Omicron de la reivindicación 1, que tiene una difracción en polvo de rayos X que comprende picos, en términos de 2T, en dos o más de aproximadamente 5.87, aproximadamente 6.99, aproximadame e 7.77, aproximadamente 8.31, aproximadamente 8.47, aproximadamente 9.13, aproximadamen e 9.58, aproximadamente 9.74, aproximadamente 10.86, aproximadamente 12.35, aproximadamente 13.27, aproximadamente 13.69, aproximadamente 14.01, aproximadamente 14.44, aproximadamente 14.79, aproximadamente 15.19, I aproximadamente 15.33, aproximadamente 15.68, aproximadamente 15.94, aproximadamente 16.04, aproximadamente 16.31, aproximadamente 16.66, aproximadamente 17.00, aproximadamente 17.35, , aproximadamente 17.67, aproximadamente 18.08, aproximadamente 19.04, aproximadamente 19.24, aproximadamente 19.52, aproximadamente 19.85, aproximadamente 20.17, aproximadamente 20.42, aproximadamente 20.76, aproximadamente 21.07, aproximadamente 21.28, aproximadamente 21.61, aproximadamente 21.83, aproximadamente 22.14, aproximadamente 22.36, ! aproximadamente 22.65, aproximadamente 22.93, aproximadamen e 23.2.0, aproximadamente 23.46, aproximadamente 23.71, ¡ aproximadamente 24.15, aproximadamente 24.35, aproximadamente 24.67, aproximadamente 25.07, aproximadamente 25.40, aproximadamente 25.80, aproximadamente 26.22, aproximadamente 26.54, aproximadamente 26.76, aproximadamente 27.17, aproximadamente 27.78, aproximadamente 28.69, aproximadamente 28.88, aproximadamente 29.21, aproximadamente 29.46, ! aproximadamente 23.71, aproximadamente 24.15, aproximadamente 24.35, aproximadamente 2.4.67, aproximadamente 25.07, : aproximadamente 25.40, aproximadamente 25.80, aproximadamente 26.22, aproximadamente 26.54, aproximadamente 26.76, ; aproximadamente 27.17, aproximadamente 27.78, aproximadamente 28.69, aproximadamente 28.88, aproximadamente 29.21 y aproximadamente 29.46. 18.- Una forma de rifaximina de acuerdo con una cualquiera de las rei indicaciones precedentes, en donde la Forma de rifaximina contiene menos de 5% en peso de impurezas . . 19.- Una forma de rifaximina acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una o más de las formas de rifaximina es por lo menos 50% pura, por lo menos 75% pura, por lo menos 80% pura, por lo menos 90% puro, por lo menos el 95% pura, o por lo menos 98% pura. 20.- Una forma de rifaximina acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde una o más de las formas de rifaximina se formulan en forma de comprimidos recubiertos o no recubiertos, cápsulas de gelatina duras o blandas, pildoras recubiertas de azúcar, pastillas, hojas de oblea, gránulos, o polvos en paquete sellado . 21. - Una composición farmacéutica que comprende una o más formas de rifaximina seleccionados de Forma Mu, Forma l?i, Forma Omicron, o una sal, o en forma de hidrato del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 22. - Un método de tratamiento, prevención, o alivio de un trastorno relacionado con el intestino, que comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo y la cantidad efectiva de uno o más formas de rifaximina seleccionados de Forma Mu, Forma l?i, Forma Omicron, o una sal, o en forma de sus hidratos, que comprende una o más etapas como se describe en este documento. 23. - Un método de producción de una o más de las formas de rifaximina seleccionados de Forma Mu, Forma I?i, Forma Omicron, o una sal, o en forma de hidrato de la misma, que comprende una o más etapas como se describe en este documen o . 24. - Un método de producción de Forma lita de rifaximina, que comprende: , disolución de una Forma de rifaximina para formar una primera mezcla; i enfriamiento de la primera mezcla a una temperatura de sembrado; la adición de una suspensión de Forma Zeta de rifaximina para formar una segunda mezcla; enfriar la segunda mezcla a temperatura sub-ambiente; y ; filtrar la segunda mezcla para obtener la Forma Eta, qué se lava y se seca opciona Imente . 1 25.- El método de la reivindicación 24, en -donde la Forma de la rifaximina comprende una forma sólida. i 26.- El método de una cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25, en donde se selecciona la Forma de rifaximjina de Forma Mu, Forma Pi, Forma Alfa, Forma Beta, I Forma XI, , Forma Nu, Forma Theta, Forma Gamma, Forma Omicron, Forma Zeta, o un sal, o mezclas de los mismos. 27. El método de cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26,: caracterizada porque la forma de la rifaximina está en la Forma Zeta . 28. - El método de una cualquiera de las reivindicaciones 24-27, en donde la primera mezcla comprende etanol . 29. - El método de una cualquiera de las reivindicaciones 24-28, en donde el contenido de agua de la primera mezcla es superior a aproximadamente 3 % en peso. 30. - El método de una cualquiera de las reivindi caciones 24-29, en donde el contenido de agua de los primeros rangos de mezcla de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 10% en peso. í RESUMEN Las modalidades se refieren a las formas i polimóriica , sal, hidrato de rifaximina y métodos de producción de formas polimórficas y a su uso en preparaciones medicinales y al uso de métodos terapéuticos de las mismas.
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