UA113275C2

UA113275C2 - ζ-ФОРМА РИФАКСИМІНУ І ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ

Info

Publication number: UA113275C2
Application number: UAA201214275A
Authority: UA
Priority date: 2008-02-25
Filing date: 2009-02-25
Publication date: 2017-01-10
Also published as: JP5706693B2; ZA201005961B; GEP20135898B; KR20100127797A; US9359357B2; WO2009108730A2; US20160317507A1; CA2716830C; CN104650114A; CR11657A; US20150299199A1; SG188931A1; US9181274B2; CA2716830A1; EA201370208A1; EP2257557A4; AU2009219342B2; ME01032B; MY158257A; NZ587099A

Abstract

Даний винахід стосується поліморфних форм, форм солей, гідратів і аморфних форм, їх застосування в лікарських препаратах і терапевтичних способів з їх використанням.

Description

За даною заявкою вимагається пріоритет за попередньою заявкою США Мо 61/031329, поданою 25 лютого 2008 року, зміст якої включено в даний документ шляхом посилання в повному обсязі.

Рифаксимін (ІММ; див. Те МегсК Іпдех, ХП Еда., 8304) являє собою антибіотик, який стосується рифаміцинового класу антибіотиків, прикладом якого є піридоімідазорифаміцин.

Рифаксимін виявляє широку антибактеріальну активність, наприклад, у шлунково-кишковому тракті проти локальних шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, синдром подразненої кишки, надлишковий ріст невеликих кишкових бактерій, хворобу Крона іабо недостатність підшлункової залози. Описано, що рифаксимін характеризується малим системним усмоктуванням внаслідок його хімічних і фізичних властивостей (ЮОезсотре ... еї аї.

Рпагтасокіпеїіс віцау ої гіахітіп айег ога! адтіпівігайоп іп Неайну моЇшпіеетгв. Іпі У Сіїп Рпаптасої!

Вев, 14(2), 51-56, (1994)).

Рифаксимін описаний у патенті Італії І 1154655 і в ЕР 0161534, які включені в даний документ шляхом посилань у повному обсязі для будь-яких цілей. У ЕР 0161534 описаний спосіб одержання рифаксиміну з використанням рифаміцину О як вихідної речовини (Те МегсК

Іпаех, ХП Еа., 8301). У патенті США Мо 7045620 ВІ і публікації РСТ УМО 2006/094662 АЇ описані поліморфні форми рифаксиміну.

Рифаксимін схвалений для лікування патологій, які викликаються неінвазивними штамами

ЕзсПетгісніа соїї - мікроорганізмом, що не здатний проникати в слизову оболонку шлунково- кишкового тракту і, таким чином, залишається в контакті зі шлунково-кишковими рідинами.

У даному документі описані раніше невідомі поліморфні й аморфні форми рифаксиміну. У даному документі описані форма с, форма п, а-суха форма, форма ї і аморфні форми рифаксиміну.

Також у даному документі описані поліморфні форми рифаксиміну, включаючи Вр-1, Д-2 і є- суху форму.

У даному документі описана нова унікальна форма мезилатної солі рифаксиміну.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 4,7 (дублет), 7,6 (дублет) і 9,5 градусів 2-6; або 4,7 (дублет), 7,3 і 8,2 градусів 2-8; або 7,6

Ко) (дублет), 8,6 і 10,5 градусів 2-6; або 8,2, 8,6 і 9,5 градусів 2-6; або 10,2 (триплет), 12,6 (квінтет) і 13,2 (дублет) градусів 2-68; або 7,3, 10,5 і 12,9 (дублет) градусів 2-8; або 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6 градусів 2-68; або 4,7 (дублет), 7,3, 7,6 (дублет), 9,5 і 10,5 градусів 2-6; або 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплеті) і 10,5 градусів 2-8; або 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,5 і 11,2 (дублет) градусів 2-68; або 4,7 (дублет), 6,3, 6,4, 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,5, 11,2 (дублет), 11,9 (дублет), 12,2 (слабкий), 12,6 (квінтет), 12,9 (дублет), 13,2 (дублет) градусів 2-68.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 4,7 (дублет), 7,6 (дублет) і 9,5 градусів 2-8; або 4,7 (дублет), 7,3 і 8,2 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів ОС), нарівні 7,6 (дублет), 8,6 і 10,5 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 8,2, 8,6 і 9,5 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (50,20 градусів 8), нарівні 10,2 (триплет), 12,6 (квінтет) і 13,2 (дублет) градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 7,3, 10,5 і 12,9 (дублет) градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6 градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 9), на рівні 4,7 (дублет), 7,3, 7,6 (дублет), 9,5 і 10,5 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплет) і 10,5 градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,5 і 11,2 (дублет) градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма с характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 9), на рівні 4,7 (дублет), 6,3, 6,4, 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,5, 11,2 (дублет), 11,9 (дублет), 12,2 (слабкий), 12,6 (квінтет), 12,9 (дублет), 13,2 (дублет) градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (30,20 градусів 8), на рівні 6,1, 7,3 і 7,5 градусів 2-68; або 6,1, 7,3 і 7,9 градусів 2-6; або 6,1, 7,3 і 8,8 градусів 2-6; або 6,1, 7,3 і 12,7 градусів 2-6; або 6,1, 7,5 і 8,8 градусів 2-8; або 6,1, 7,5 і 7,9 градусів 2-6; або 5,3, 6,1 ї 7,3 градусів 2-68; або 5,3, 6,1 і 7,9 градусів 2-6; або 5,3, 6,1 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3,6,1 їі 7,5 градусів 2-8; або 5,3, 6,1 і 8,8 градусів 2-6; або 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,68, 12,7 градусів 2-6; або 5,3, 61, 7,3, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-8; або 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 8,68 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3,6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 6,1, 7,3 і 7,5 градусів 2-8; або 6.1, 7,3 і 7,9 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 6,1, 7,3 і 8,8 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (30,20 градусів 8), нарівні 6,1, 7,3 і 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (30,20 градусів 8), на рівні 6,1, 7,5 і 8,8 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (30,20 градусів 8), на рівні 6,1, 7,5 і 7,9

Зо градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 5,3, 6,1 і 7,3 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (30,20 градусів 8), на рівні 5,3, 6,1 ї 7,9 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 8), на рівні 5,3, 6,1 і 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 5,3, 6,1 і 7,5 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 5,3, 6,1 і 8,8 градусів 2-8; або 6.1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-8.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (50,20 градусів 9), нарівні 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8, 12,7 градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 9), нарівні 5,3,6,1, 7,3, 7,9, 8,681 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (50,20 градусів 8), нарівні 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 8,8 і 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту форма п характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (50,20 градусів 8), нарівні 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 60 5,920,1; 7,920,1; 9,020,1; або 12,7-0,1; 13,9-0,1; 14,9530,1; або 5,940,1; 7,95ж0,1; 12,730,1; або

5,920,1; 9,0ж0,1; 12,730,1; або 5,9:30,1; 13,930,1; 14,920,1; або 5,9-0,1; 7,9-0,1; 14,9:0,1; або 9,0-0,1; 12,7-0,1; 14,9540,1; або 5,9-0,1; 7,9--0,1; 9,030,1; 14,9--0,1; або 5,9-0,1; 7,9--0,1; 9,050,1; 12,7-0,1; або 5,9--0,1; 7,9--0,1; 9,050,1; 12,7-0,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 5,9-0,1; 7,4520,1; 7,950,1; 9,401.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 7,АО,1; 20,030,1; 20,950,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма її характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 20,0-0,1; 20,950,1; 23,4--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (50,20 градусів 8), нарівні 5,9-0,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1; 20,050,1; 20,9:50,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 7,4--0,1; 12,750,1; 13,950,1; 23,4--01.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 7,450,1; 7,950,1; 12,750,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1; 20,020,1;20,9:20,1;23,450,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма її характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,9--0,1; 7,40,1; 7,9ж0,1; 9,0ж-0,1; 9,401; 12,7-0,1; 13,9-0,1; 14,9--0,1; 20,030,1; 20,950,1; 23,450,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою

Зо рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 9), на рівні 5,920,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1; 20,030,1; 20,9-0,1; або 5,9ж0,1; 13,9--0,1; 14,950,1; або 7,401; 12,7-0,1; 13,9--0,1; 23,430,1; або 20,0-0,1; 20,9530,1; 23,430,1; або 5,9ж0,1; 7,4-0,1; 7,901; 12,7-0,1; 13,9--0,1; 14,95-0,1; 20,030,1; 20,950,1; 23,4-0,1; або 5,9--0,1; 7,450,1; 7,950,1; 9,450,1; або 7,420,1; 20,020,1; 20,930,1; або 5,9-0,1; 7,4--0,1; 7,950,1; 9,050,1; 9,4-0,1; 12,750,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1; 20,0--0,1; 20,9520,1; 23,4--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 7,9--0,1; 9,0--0,1; 12,7--0,1; 13,9520,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 9), нарівні 5,9--0,1; 7,950,1; 9,0--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 12,7-0,1;13,9--0,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма її характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (140,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 7,9520,1; 12,7-0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 9,050,1; 12,7-0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (20,20 градусів 8), нарівні 5,9-0,1; 13,9--0,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 5,9--0,1; 7,950,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 9,0-0,1; 12,7-0,1; 14,9--0,1.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 5,9--0,1; 7,950,1; 9,050,1; 14,95201.

Відповідно до одного аспекту поліморфна форма 1 характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (--0,20 градусів 8), нарівні 5,920,1; 7,9--0,1; 9,0--0,1; 12,7-0,1.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (20,20 градусів 8), нарівні 5,3450,10; 8,46:0,10; 10,95:0,10; або 5,34-0,10; 6,93--0,10; 8,46:50,10; або 5,34--0,10; 10,95--0,10; 16,23-0,10; 17,70--0,10; або 7,41-0,10; 8,46-0,10; 10,6220,10; 10,95-0,10; або 16,23-0,10; 17,70-0,10; 17,94-0,10; 19,295-0,10; 22,7730,10; або 1623-0105 17,70-0,10; 19,29-0,10; 15. 22,77-0,10; або 5,34-0,10; 16,23-0,10; 17,7030,10; або 5,34-0,10; 6,935-0,10; 7,41-0,10; 8,4650,10; 10,62-0,10; 10,95-0,10; 16,23520,10; 17,7050,10; 17,9450,10; 19,29:20,10; 22,7 7-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 5,3430,10; 6,935ж0,10; 7,41--0,10; або 5,34:30,10; 7,4130,10; 8,46:20,10; 10,62520,10; або 5,34ж20ДО; 8,46:0,10; 10,6250,10; 10,95:--0,10; 16,23-0,10; або 6,93--0,10; 8,46:-0,10; 10,62:50,10; 10,95-0,10; або 10,62-0,10; 10,95-0,10; 16,23520,10; 17,70-0,10; 17,94-0,10; або 6,93-0,10; 741-010; 8,46:0,10; або 5,34-0,10; 6,93--0,10; 7,4130,10; 17,94--0,10; або 5,34:-0,10; 6,93--0,10; 7,41-0,10; 8,46:0,10; 10,6250,10; або 5,34-0,10; 6,93520,10; 7,4130,10; 8,4650,10; 10,6250,10; 10,95-0,10; 16,2320,10; або 5,34ж0,10; 6,93-0,10; 7,41--0,10; 8,46-0,10; 10,6250,10; 10,95:20,10; 16,2350,10; 17,70520,10; 17,9450,10; 22,77-0,10; 24,8120,10; 27,81:50,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (140,20 градусів 8), нарівні 5,34-0,10; 6,93:20,10; 7,41-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою

Зо рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 9), на рівні 5,34-0,10; 7,410,10; 8,4650,10; 10,620,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,34-0,10; 8,46:20,10; 10,620,10; 10,95--0,10; 16,23--0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 6,93-0,10; 8,46:20,10; 10,620,10; 10,95-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), на рівні 10,6250,10; 10,95:20,10; 16,23--0,10; 17,7020,10; 17,9450,10; 19,29-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 6,93-0,10; 7,4120,10; 8,460,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 5,3450,10; 6,93--0,10; 7,41:30,10; 17,94530,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), на рівні 5,3420,10; 6,93520,10; 7,41-0,10; 8,46:50,10; 10,62--0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (--0,20 градусів 8), на рівні 5,34-0,10; 6,93:20,10; 7,41-0,10; 8,46-0,10; 10,6250,10; 10,95:0,10; 16,23:0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (0,20 градусів 8), на рівні 5,3420,10; 6,9320,10; 7,41-0,10; 8,4620,10; 10,62-0,10; 10,95--0,10; 16,235-0,10; 17,70-0,10; 17,94-40,10; 19,29-0,10; 22,77-0,10; 24,81-0,10; 27,81-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 258 (50,20 градусів 8), нарівні 5,34-0,10; 8,46:0,10; 10,95:0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 28 (10,20 градусів 8), нарівні 5,34-0,10; 6,93:20,10; 8,460,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 9), на рівні 5,3420,10; 10,95:20,10; 16,23-0,10; 17,70-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 7,41:30,10; 8,46:20,10; 10,6250,10; 10,95:-0,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 8), на рівні 16,23520,10; 17,7030,10; 17,9450,10; 19,29:50,10; 22,7750,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 16,23:20,10; 17,7020,10; 19,29:20,10; 22,7750,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 5,3450,10; 16,23:0,10; 17,7050,10.

Відповідно до одного аспекту мезилатна форма рифаксиміну характеризується порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (50,20 градусів 8), нарівні 5,3430,10; 6,93520,10; 7,4130,10; 8,46-0,10; 10,6250,10; 10,95-0,10; 16,23-0,10; 17,7050,10; 17,9450,10; 19,29:20,10; 22,7750,10.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний

Зо максимум ореола) градусів 2-0; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) градусів 2-6; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола), 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (т0,20 градусів 6), на рівні 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) градусів 2-9.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 8), на рівні 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6.

Відповідно до одного аспекту поліморфні аморфні форми характеризуються порошковою рентгенограмою, що має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (10,20 градусів 6), на рівні 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола), 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-60.

В одному варіанті здійснення аморфні форми виявляють при термогравіметричному аналізі (ТА) зниження маси 1,5 95 при 100 "С.

В одному варіанті здійснення поліморфна форма виявляє при диференціальній скануючій калориметрії (05С) широку ендотерму приблизно при 78 "С і другорядну ендотерму при 203 "С.

В одному варіанті здійснення поліморфні аморфні форми виявляють при модульованій диференціальній скануючій калориметрії (МО5С) температуру початку переходу в склоподібний стан (То) приблизно 199 "С.

В одному варіанті здійснення загальний вміст домішок у формі Є, формі п, а-сухій формі, формі їі формі 8-1, формі В-2, є-сухій формі, мезилатній формі або аморфних формах рифаксиміну складає менше 5 95.

В одному варіанті здійснення форма с, форма п, а-суха форма, форма ї, форма ДВ-1, форма

В-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну є щонайменше на 50 95 чистими або щонайменше на 7595 чистими, або щонайменше на 8095 чистими, або щонайменше на 90 95 чистими, або щонайменше на 95 95 чистими, або щонайменше на 98 95 чистими.

Відповідно до одного варіанта здійснення фармацевтична композиція містить одну або декілька з таких форм, як форма с, форма п, а-суха форма, форма і, форма ДВ-1, форма ВД-2, є- суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій.

В одному варіанті здійснення композиція додатково містить один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Ексципієнти можуть являти собою одну або декілька з таких речовин, як розріджувач, зв'язуюча речовина, мастильна речовина, дезінтегруюча речовина, барвник, смакова добавка або підсолоджувач.

Відповідно до одного варіанта здійснення фармацевтична композиція може бути одержана у вигляді покритих або непокритих таблеток, твердих або м'яких желатинових капсул, покритих цукром пігулок, пастилок, пластинок, гранул або порошків у герметичному упакуванні. У споріднених варіантах здійснення фармацевтична композиція також може бути одержана в готовій формі для місцевого застосування.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлені способи лікування, попередження або пом'якшення пов'язаного з кишечником розладу, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, ефективного кількості однієї або декількох з таких форм, як форма

Зо Є, форма п, о-суха форма, форма 1ї, форма В-1, форма Д-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну.

В одному варіанті здійснення суб'єкт страждає щонайменше одним пов'язаним з кишечником розладом, вибраним із групи, що складається з синдрому подразненої кишки, діареї мандрівників, надлишкового росту невеликих бактерій кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту і коліту.

В одному аспекті в даному документі представлені способи одержання форми с рифаксиміну, які включають утворення суспензії в ЕН вихідної а-сухої форми рифаксиміну при температурі навколишнього середовища і кристалізацію рифаксиміну із суспензії. В одному варіанті здійснення спосіб додатково включає швидке охолодження суспензії перед кристалізацією.

В іншому варіанті здійснення суспензія в ЕН включає суспензію в суміші ЕН /НО у співвідношенні від 1 до 0,02-0,45.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання суміші поліморфів с і у, які включають зволоження форми с.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми п рифаксиміну, які включають висушування форми є.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання аморфного рифаксиміну, які включають подрібнення форми у або суміші форми у і форми п рифаксиміну.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання аморфного рифаксиміну, які включають швидке осадження із суміші етилацетату і гептану.

В одному варіанті здійснення спосіб додатково включає подрібнення одержаного аморфного рифаксиміну.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання аморфного рифаксиміну, які включають ліофілізацію в суміші п-діоксан:вода 1:11 і швидке випарювання з ацетону.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання бо аморфного рифаксиміну, які включають осадження з ацетону.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми

В-2, які включають осадження с-сухої форми в суміші ЕН /Н2О (1/1).

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми Є і сумішей форми с і форми у осадженням вихідних форм рифаксиміну так, як зазначено в таблиці 15.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання сумішей форми у, включаючи, але не обмежуючись ними, суміші форми у ії форми п і суміші форми у і форми с, де спосіб включає осадження вихідних форм так, як зазначено в таблиці 14.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання сумішей форми у-1(Є), включаючи, але не обмежуючись ними, суміші форми у-1 (С) і форми В, які включають осадження вихідних форм так, як зазначено в таблиці 13.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форм рифаксиміну В, с і сумішей рифаксиміну а і Д, які включають осадження вихідних форм так, як зазначено в таблицях 10 і 11.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання є-сухої форми рифаксиміну, які включають осадження вихідних форм рифаксиміну так, як зазначено в таблиці 16.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми рифаксиміну п ї сумішей форм рифаксиміну п і у, які включають осадження вихідних форм рифаксиміну так, як зазначено в таблиці 17.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання аморфного рифаксиміну, які включають осадження вихідних форм рифаксиміну так, як зазначено в таблиці 18.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми с, форми В-1, форми ДВ-2, сумішей форми с і форми В, і форми с-1 рифаксиміну, які включають осадження вихідних форм так, як зазначено в таблиці 19.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання а-сухої

Зо форми, форми а, є-сухої форми, форми п, є-сухої форми, форми с, форми у, аморфної форми, сумішей форми у-1(Є) і форми В, сумішей форми Є і форми у і сумішей форми у і форми п рифаксиміну, які включають осадження вихідних форм так, як зазначено в таблицях 20-22.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання мезилатної форми рифаксиміну, які включають умови, зазначені в таблиці 26.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи одержання форми і, які включають умови, зазначені в таблиці 27.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені набори для лікування розладу кишечнику в суб'єкта, які містять одну або декілька з таких форм, як форма с, форма п, о-суха форма, форма 1, форма ДВ-1, форма Д-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і інструкції із застосування.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені упаковані композиції, які містять терапевтично ефективну кількість однієї або декількох з таких форм, як форма с, форма

П, о -суха форма, форма ї форма В-1, форма ВД-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція одержана в готовій формі для лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього, і упакована разом з інструкціями з лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього.

В одному аспекті представлена фармацевтична композиція, яка містить одну або декілька з таких форм, як форма с, форма п, а-суха форма, форма їх форма ДВ-1, форма рД-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій.

В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково містить ексципієнти.

Відповідно до іншого варіанта здійснення ексципієнти являють собою одну або декілька з таких речовин, як розріджувач, зв'язуюча речовина, мастильна речовина, дезінтегруюча речовина, барвник, смакова добавка або підсолоджувач.

В іншому варіанті здійснення композиція одержана для вибраних покритих і непокритих таблеток, твердих або м'яких желатинових капсул, покритих цукром пігулок, пастилок, пластинок, гранул і порошків у герметичних упакуваннях.

В одному варіанті здійснення композиція одержана в готовій формі для місцевого застосування.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи лікування, попередження або пом'якшення пов'язаного з кишечником розладу, які включають введення суб'єкту, що потребує цього, клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або декількох з таких форм, як форма С, форма п, о-суха форма, форма 1, форма В-1, форма рД-2, ВД- суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну.

Відповідно до іншого варіанта здійснення, пов'язаний з кишечником розлад являє собою один або декілька з таких розладів, як синдром подразненої кишки, діарея мандрівників, надлишковий ріст невеликих кишкових бактерій, хвороба Крона, хронічний панкреатит, недостатність підшлункової залози або коліт.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені способи оцінки ефективності лікування пов'язаного з кишечником розладу у суб'єкта, моніторингу динаміки у суб'єкта, який піддається лікуванню від пов'язаного з кишечником розладу, або спосіб вибору суб'єкта для лікування розладу кишечнику, які включають: - визначення рівня надлишкового росту бактерій до лікування; - введення терапевтично ефективної кількості однієї або декількох з таких форм, як форма

С, форма п, с -суха форма, форма ї, форма ДВ-1, форма ВД-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, суб'єкту; і визначення рівня надлишкового росту бактерій після початкового періоду лікування однією або декількома формами, вибраними з форми с, форми п, а-сухої форми, форми і, форми В-1, форми ВД-2, є-сухої форми, мезилатної форми або аморфних форм рифаксиміну.

В одному варіанті здійснення модулювання рівня надлишкового росту бактерій вказує на ефективність лікування.

В іншому варіанті здійснення зниження надлишкового росту бактерій указує на те, що лікування є ефективним.

В іншому варіанті здійснення модулювання надлишкового росту бактерій є ознакою того, що суб'єкт, імовірно, має сприятливу клінічну відповідь на лікування.

Відповідно до одного аспекту в даному документі представлені набори для лікування розладу кишечнику у суб'єкта, застосування яких включає одну або декілька дій.

Також відповідно до одного аспекту в даному документі представлені упаковані композиції,

Зо які містять терапевтично ефективну кількість однієї або декількох з таких форм, як форма с, форма п, о-суха форма, форма ї, форма ДВ-1, форма Д-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, де композиція одержана в готовій формі для лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього, і упакована разом з інструкціями з лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього.

У даному документі описане застосування форми є рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування форми п рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування о-сухої форми рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування форми ї рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування однієї або декількох аморфних форм рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування форми В-1 рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування форми В-2 рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування є-сухої форми рифаксиміну як лікарського засобу.

Також у даному документі описане застосування мезилатної форми рифаксиміну як лікарського засобу.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлені способи одержання однієї або декількох з таких форм, як форма Є, форма п, а-суха форма, форма 1, форма В-1, форма рД- 2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма у-1(С), що характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті подібною з фіг. 1.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма Є рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті подібною з фіг. 2.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма п рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті подібною з фіг. 3.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті подібною з фіг. 4.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується ТОА і О5С, по суті подібними з фіг. 5.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма Є рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті подібною з фіг. 8.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма п рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХЕРОБ, по суті подібною з фіг. 9.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті подібною з фіг. 10.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма їх рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХКРО, по суті подібною з фіг. 11.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена мезилатна форма рифаксиміну, що характеризується рентгенограмою ХЕРО, по суті подібною з фіг. 15.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується Ю5С, по суті подібною з фіг. 20.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується циклічною Ю5ЗС, по суті подібною з фіг. 21.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується ТО, по суті подібною з фіг. 22.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується циклічною О5ЗС, по суті подібною з фіг. 24.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується ТО, по суті подібною з фіг. 25.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується циклічною ОЮ5ЗС, по суті подібною з фіг. 27.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма

Зо рифаксиміну, що характеризується ТО, по суті подібною з фіг. 28.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується модульованою О5С, по суті подібною з фіг. 29.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена аморфна форма рифаксиміну, що характеризується модульованою О5С, по суті подібною з фіг. 30.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма 1, що характеризується термальними даними, по суті подібними з фіг. 31.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма 1, що характеризується протонним спектром ЯМР, по суті подібним з фіг. 34.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена о-суха форма, що характеризується ТОА і/або ОС, по суті подібними з фіг. 37.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма В-1 рифаксиміну, що характеризується ХКРО, по суті подібною з фіг. 38.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма В-2 рифаксиміну, що характеризується ХКРО, по суті подібною з фіг. 38.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена форма р-2 рифаксиміну, що характеризується ТОА і/або О5С, по суті подібними з фіг. 39.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена є-суха форма, що характеризується ТОА і/або О5С, по суті подібними з фіг. 40.

Відповідно до іншого аспекту в даному документі представлена є-суха форма, що характеризується рентгенограмою ХЕРБ, по суті подібною з фіг. 41.

Інші варіанти здійснення й аспекти винаходу описані нижче.

На фіг. 1 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми у-1(С) рифаксиміну.

На фіг. 2 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми є рифаксиміну.

На фіг. З представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми п рифаксиміну.

На фіг. 4 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО аморфної форми рифаксиміну.

На фіг. 5 представлені ілюстративні ТОА і ОС аморфної форми рифаксиміну.

На фіг. 6 представлена ілюстративна МО5С аморфної форми рифаксиміну.

На фіг. 7 представлені результати ТОА і О5С форми р-2 рифаксиміну.

На фіг. 8 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми Є рифаксиміну. бо На фіг. 9 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми п рифаксиміну.

На фіг. 10 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО аморфної форми рифаксиміну.

На фіг. 11 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми їх рифаксиміну.

На фіг. 12 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО форми ї рифаксиміну, одержана при вирахуванні фону.

На фіг. 13 наведений перелік спостережуваних піків для форми ї рифаксиміну. Слід зазначити, що пікові мітки позначені для допомоги при перегляді. Див. фіг. 14 для точних положень 28.

На фіг. 14А представлені піки для форми ї рифаксиміну і на фіг. 148 показані виступаючі піки для форми їх рифаксиміну.

На фіг. 15 представлена рентгенограма ХКРО для мезилатної форми рифаксиміну.

На фіг. 16 представлена ілюстративна рентгенограма ХКРО мезилатної солі рифаксиміну,

ХЕРБ, одержана при вирахуванні фону.

На фіг. 17 наведений перелік спостережуваних піків для мезилатної солі рифаксиміну. Слід зазначити, що пікові мітки позначені для допомоги при перегляді. Див. фіг. 18 для точних положень 28.

На фіг. 18А представлені спостережувані піки для мезилатної солі рифаксиміну і на фіг. 188 показані виступаючі піки для мезилатної солі рифаксиміну.

На фіг. 19 представлені ілюстративні спроби накладення ХКРО аморфного рифаксиміну.

На фіг. 20 представлена ілюстративна О5С аморфного рифаксиміну (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану).

На фіг. 21 представлені ілюстративні результати циклічної О5С аморфного рифаксиміну (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану).

На фіг. 22 представлені ілюстративні результати ТЗ аморфного рифаксиміну (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану).

На фіг. 23 представлене ілюстративне накладення ХКРО аморфного рифаксиміну (зверху вниз): аморфний (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану) і ймовірно аморфний.

На фіг. 24 представлені ілюстративні результати циклічної О5С аморфного рифаксиміну (ліофілізація в суміші п-діоксан:вода 1:1).

На фіг. 25 представлені ілюстративні результати ТО аморфного рифаксиміну (ліофілізація в суміші п-діоксан:вода 1:1).

На фіг. 26 представлена ілюстративна ХКРО аморфного рифаксиміну (зверху вниз): аморфний (ліофілізація в суміші п-діоксан:вода 1:1) і ймовірно аморфний.

На фіг. 27 представлені ілюстративні результати циклічної О5С аморфного рифаксиміну (швидке випарювання з ацетону).

На фіг. 28 представлені ілюстративні результати ТО аморфного рифаксиміну (швидке випарювання з ацетону).

На фіг 29 представлені ілюстративні результати модульованої О5С аморфного рифаксиміну (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану).

На фіг. 30 представлені ілюстративні результати модульованої О5С аморфного рифаксиміну (швидке осадження із суміші етилацетату і гептану).

На фіг. 31 представлені ілюстративні результати термальних даних для форми і рифаксиміну.

На фігурах З32А і 328 представлені ілюстративні результати високотемпературної мікроскопії форми і рифаксиміну.

На фіг. 33 представлений результат для спектра ЕТ-ІК форми їх рифаксиміну.

На фігурах 34А-Е представлені ілюстративні результати протонного ЯМР-спектра форми 1 рифаксиміну.

На фіг. 35 представлене ілюстративне накладення спектрів ЕТ-ІК рифаксиміну на протязі від 3730 до 2663 см" для: перша - форма с; друга - о-суха форма; третя - форма ВД; четверта - форма у; п'ята - форма б; шоста - форма є; і сьома - аморфна форма.

На фіг. 36 представлене ілюстративне порівняння рентгенограм ХКРО с -сухої форми (зверху), форми а (середина) і еталонної форми с; (знизу).

На фіг. 37 представлені ілюстративні результати ТЗА і О5С для о-сухої форми рифаксиміну.

На фіг. 38 представлене порівняння ХКРО форм В-1, рВ-2, В і еталонної форми ВД рифаксиміну: (зверху вниз): перша - форма В-1 рифаксиміну; друга - форма В-2 рифаксиміну; третя - форма В рифаксиміну; і четверта - еталонна форма В рифаксиміну (патентна заявка

США 05 2005/0272754 А1).

На фіг. 39 представлені ілюстративні результати ТОА і О5С форми р-2 рифаксиміну.

На фіг. 40 представлені результати ТОА і ОС є-сухої форми рифаксиміну.

На фіг. 41 представлене ілюстративне порівняння рентгенограм ХКРО є-сухої форми рифаксиміну й еталонної рентгенограми є: (зверху вниз): перша - є-суха форма; друга - форма є; і третя - еталонна форма є, Європейська патентна заявка Мо 05004695.2, датована З березня 2005 року.

Варіанти здійснення винаходу стосуються відкриття нових поліморфних форм рифаксиміну і застосування цих форм як антибіотиків. В одному варіанті здійснення передбачається застосування форми с (фіг. 1, 2 і 8), форми п (фіг. З і 9), о-сухої форми (фіг. 35-37), форми 1 (фіг. 11-14, 31-34), форми В-1 (фіг. 38), форми 8В-2 (фіг. 7, 38 ії 39), є-сухої форми (фіг. 40 ї 41), мезилатної форми (фіг. 15-18) або аморфних форм (фіг. 4-6, 10, 19-30 ї 35) антибіотика, відомого як рифаксимін (ІММ), для одержання лікарських препаратів, призначених для перорального або місцевого шляху введення. Варіанти здійснення винаходу також стосуються введення таких лікарських препаратів суб'єкту, який потребує лікування антибіотиками.

Рифаксимін являє собою сполуку рифаміцинового класу антибіотиків. Рифаксимін являє собою сполуку, яка має структуру формули І: сну сн. о Но. ; д

Ї сн: : в) он он он пз сн, СН» о : МН ран не

Ж

(о) М Х

Оляеу М

Е о -ш сн.

Таблиця 1

Короткий опис деяких форм рифаксиміну

ЕЮН | висушений

Форма: Моно- |ТО| (моно- | вакуумним о 11 95133 96 58 95 | 75 90194 95 кристал | А | кристал) | сушінням Р) дн. ВН ВН | ВН | ВН а-суха (моногідрат) | - /1| - |х-суха | - | - ТА |В |В |В

Й тригідрат/ з |в | 1 в век во 8-2 | (тригідра)ї | - 3 - |х-суха. | - | - (оз | - | - | - (0) ((мезодаза) | - |-Ї - | - |-|/-1-1-1-1Ї- є-суха |(напівгідрат) | - 05| - | - |-/-|-1- 1-1 - проміжна

СЕ твінй НИНИ ЕХ ПОКИ СС ни НЕ НБЖ НИ МИ ССС ЩА по З (мезораза)ї | - 1-Ї - т 17 -1-1-1- 1-1 аморфний ЇЇ - 1-1 7-1 - 1 -1|- | - ам (ам | - а) Гідрат, або визначений за даними монокристала, або наближено оцінений на основі даних ТОА по зменшенню маси конкретного аналізованого зразка (в дужках). Оскільки структура монокристала вказує на присутність води в шарах, в одній и тій же кристалічній формі можуть бути присутніми різні кількості води. Мезофазу визначали по рентгенограмах ХЕРО. р. Кількість молів води на моль рифаксиміну, або визначена за даними монокристала, або оцінена по зменшенню маси методом ТОА. с. Зміна твердої форми після впливу на зразки визначених умов КН, ам-:аморфний. а. Цей зразок досліджували при 20 Фо ВН. е. Цей зразок піддавали впливу 75 95 ЕН при 40 "С протягом 1 доби.

Використовувані в даному документі терміни "рифаксимін форми с", "форма с", "форма с рифаксиміну", "поліморф с" ії "рифаксимін С" застосовують взаємозамінно для позначення поліморфної форми рифаксиміну, як далі описано в цьому документі, по, наприклад, одному або декількох піках рентгенівської дифрактограми, даних диференціальної скануючої калориметрії (фіг. 1 їі 2). Форма с характеризується положеннями піка в порошковій рентгенограмі на рівні приблизно 4,7 (дублет), 7,6 (дублет) і 9,5 градусів 2-6; або на рівні приблизно 4,7 (дублет), 7,3 і 8,2 градусів 2-6; або на рівні приблизно 7,6 (дублет), 8,6 і 10,5 градусів 2-6; або на рівні приблизно 8,2, 8,6 і 9,5 градусів 2-6; або на рівні приблизно 10,2 (триплет), 12,6 (квінтет) і 13,2 (дублет) градусів 2-6; або на рівні приблизно 7,3, 10,5 і 12,9 (дублет) градусів 2-6; або на рівні приблизно 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6 градусів 2-6 або на рівні приблизно 4,7 (дублет), 7,3, 7,6 (дублет), 9,5 і 10,5 градусів 2-6; або на рівні приблизно 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплет) і 10,5 градусів 2-6; або на рівні приблизно 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,51 11,2 (дублет) градусів 2-6; або на рівні приблизно 4,7 (дублет), 6,3, 6,4, 7,3, 7,6 (дублет), 8,2, 8,6, 9,5, 10,2 (триплет), 10,5, 11,2 (дублет), 11,9 (дублет), 12,2 (слабкий), 12,6 (квінтет), 12,9 (дублет), 13,2 (дублет) градусів 2-6. Форму Є можна ідентифікувати і охарактеризувати по одному або декількох з цих параметрів і/або по одному або декількох з піків або точок в діапазонах.

Використовувані в цьому документі терміни "рифаксимін форми п", "форма п", "поліморф п", "форма п рифаксиміну" і "рифаксимін п" застосовують взаємозамінно для позначення поліморфної форми рифаксиміну, як описано в цьому документі далі, по, наприклад, одному або декількох піках рентгенівської дифрактограми (фіг. 3) і способах одержання такої форми.

Форма п характеризується положеннями піків в порошковій рентгенограмі на рівні приблизно 6,1, 7,3 і 7,5 градусів 2-6; або 6,1, 7,3 і 7,9 градусів 2-6; або 6,1, 7,3 і 8,68 градусів 2-6; або 6.1, 7,3 і 12,7 градусів 2-6; або 6,1, 7,5 і 8,8 градусів 2-6; або 6,1, 7,5 і 7,9 градусів 2-6; або 5,3,61ї 7,3 градусів 2-6; або 5,3, 6,1 і 7,9 градусів 2-6; або 5,3, 6,1 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3,61 ї 7,5 градусів 2-6; або 5,3, 6,1 і 8,8 градусів 2-60; або 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,68, 12,7 градусів 2-60; або 5,3, 61, 7,3, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 8,8 і 12,7 градусів 2-6; або 5,3, 6,1, 7,3, 7,5, 7,9, 8,8 і 12,7 градусів 2-6. Форму п можна ідентифікувати і охарактеризувати по одному або декількох з цих параметрів і/або по одному або декількох з піків або точок в діапазонах.

Зо Використовувані в цьому документі терміни "рифаксимін форми и, "форма г, "поліморф г, "форма її рифаксиміну" і "рифаксимін 1" застосовують взаємозамінно для позначення поліморфної форми рифаксиміну, як описано в цьому документі далі, по, наприклад, одному або декількох піках рентгенівської дифрактограми, даних ЯМР, термальних даних або даних високотемпературної мікроскопії (фіг. 11-14 ї 31-34) і способах одержання такої форми. Форма 1 характеризується положеннями піків в порошковій рентгенограмі, описаними вище. Форму ї можна ідентифікувати і охарактеризувати по одному або декількох з цих параметрів і/або по одному або декількох з піків або точок в діапазонах.

Використовувані в цьому документі терміни "рифаксимін мезилатної форми", "форма мезилату", "поліморф мезилату", "мезилатна форма рифаксиміну" і "мезилат рифаксиміну" застосовують взаємозамінно для позначення поліморфної форми рифаксиміну, як описано в цьому документі далі, по, наприклад, одному або декількох піках рентгенівської дифрактограми (фіг. 15-18) і способах одержання такої форми. Мезилатна форма характеризується положеннями піків в порошковій рентгенограмі, описаними вище. Мезилатну форму можна ідентифікувати і охарактеризувати по одному або декількох з цих параметрів і/або по одному або декількох з піків або точок в діапазонах.

Використовувані в цьому документі терміни "рифаксимін аморфної форми", "аморфна форма" і "аморфний рифаксимін" застосовують взаємозамінно для позначення аморфних форм рифаксиміну, утворених при механічному руйнуванні поліморфних форм рифаксиміну, як описано в цьому документі далі, по, наприклад, одному або декількох піках рентгенівської дифрактограми, включаючи 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6; або 5,1-101 (діапазон аморфного ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-8; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) градусів 2-6; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола) і 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-6; або 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола), 7,3 (приблизний максимум ореола), 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола), 15,8 (приблизний максимум ореола) градусів 2-8; (фіг. 4) за даними розчинення або диференціальної скануючої калориметрії (фіг. 5 і 11-14). Аморфну форму можна ідентифікувати і охарактеризувати по одному або декількох з цих параметрів і/або по одному або декількох піках або точках в діапазонах. Аморфна форма, як використовують в цьому документі, охоплюється загальними указаниями на поліморфи рифаксиміну або поліморфні форми рифаксиміну. Аморфні форми можна ідентифікувати, наприклад, методами

ХЕРБ, ТО, О5ХС, модульованої ОС або ЕТ-ІЕ (фіг. 4, 6, 10 і 19-30).

Використовуваний в цьому документі термін "поліморф" іноді застосовують як загальний термін при указанні на форми рифаксиміну і він включає, в цьому контексті, форми солі, гідрату, поліморфні і аморфні форми рифаксиміну, описані в цьому документі. Це застосування залежить від контексту і буде очевидне фахівцю в даній галузі.

Використовуваний в цьому документі термін "приблизно", коли його застосовують відносно положень піків порошкової рентгенограми, стосується внутрішньої варіабельності піків залежно, наприклад, від калібрування використовуваного обладнання, способу, використовуваного для одержання поліморфу, віку кристалізованого матеріалу і т. п., залежно від використовуваного обладнання. У цьому випадку показник варіабельності обладнання становив приблизно х0,2 градуси 2-0. Фахівцю в даній галузі, який одержує користь від даного винаходу, повинно бути зрозуміло використання терміну "приблизно" в цьому контексті. Термін "приблизно" відносно інших визначених параметрів, наприклад вмісту води, Стах, Їтах, АОС, власних швидкостей розчинення, температури і часу, вказує на внутрішню варіабельність, наприклад, при вимірюванні параметра або досягненні параметра. Фахівцю в даній галузі, який одержує користь від даного винаходу, зрозуміла варіабельність параметра, що мається на увазі при використанні слова "приблизно".

Поліморфізм, як використовують в цьому документі, стосується наявності різних кристалічних форм однієї сполуки в різних гідратних станах, наприклад, він є властивістю деяких сполук і комплексів. Таким чином, поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають одну і ту ж молекулярну формулу, причому кожний поліморф може мати відмінні фізичні властивості. Таким чином, одна сполука може дати початок різним поліморфним формам, де кожна форма має різні і індивідуальні фізичні властивості, такі як профілі розчинності, температура плавлення, гігроскопічність, форма частинок, густина, текучість, ущільнюваність і/або піки при рентгенодифракції. Розчинність кожного поліморфу може варіювати, таким чином ідентифікація існування фармацевтичних поліморфів необхідна для розробки фармацевтичних

Зо засобів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано дослідити всі тверді форми лікарського засобу, включаючи всі поліморфні форми, і визначити стабільність, властивості розчинення і реологічні властивості кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можна розрізнити в лабораторії ренттгенодифракційною спектроскопією і іншими способами, такими як інфрачервона спектрометрія. Для загального огляду поліморфів і фармацевтичних сфер застосування поліморфів див. с. М. УмМаїЇї, Рпагт Мапиї. 3, 33 (1986); 9. К. НаІеріїап апа зЗсі., 58, 911 (1969); і У. К. НаІерііап, 9. Рпагт. зсі., 64, 1269 (1975), які включені в цей документ шляхом посилання.

Як використовують в цьому документі, "суб'єкт" включає організми, які можуть страждати розладом кишечнику або іншим розладом, що піддається лікуванню рифаксиміном, або які можуть одержувати іншу користь від введення рифаксиміну, як описано в цьому документі, такі як людина і тварини, що не є людиною. Переважні тварини, що є людиною, включають як суб'єкт людину. Термін "тварини, що не є людиною", за винаходом включає всіх хребетних, наприклад ссавців, наприклад гризунів, наприклад мишей, і нессавців, таких як примати, що не є людиною, а також овець, собак, корів, курей, земноводних, плазунів і т. д. Вираз "схильний до розладу кишечнику" включає суб'єктів з ризиком розвитку інфекційного розладу кишечнику, тобто суб'єктів, страждаючих імунодефіцитом, суб'єктів, які взаємодіють з іншими суб'єктами з бактеріальною інфекцією, терапевтів, медичних сестер, суб'єктів, що мандрують у віддалені області, в яких, як відомо, існують бактерії, які викликають діарею мандрівників, і т.д.

Вираз "профілактично ефективна кількість" сполуки стосується кількості сполуки за винаходом формули (І) або іншої сполуки, описаної в цьому документі, яка є ефективною, при однократному або багаторазовому введенні дози суб'єкту, відносно попередження або лікування бактеріальної інфекції.

Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки за винаходом стосується кількості засобу, яка є ефективною, при однократному або багаторазовому введенні дози суб'єкту, для забезпечення терапевтичної користі у суб'єкта. У одному варіанті здійснення терапевтична користь являє собою інгібування вірусу або продовження здатності до виживання суб'єкта з такою вірусною інфекцією. У іншому варіанті здійснення терапевтична користь являє собою інгібування бактеріальної інфекції або продовження виживання суб'єкта з такою бактеріальною інфекцією зверх очікуваного за відсутності такого лікування.

Рифаксимін виявляє широку антибактеріальну активність в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, включаючи анаеробні штами. Було описано, що рифаксимін характеризується незначним системним всмоктуванням внаслідок його хімічних і фізичних характеристик (ЮОезсотре ... єї аї.

Рпагтасокіпеїйс віцау ої пахітіп апйег ога! адтіпівігайоп іп Неайну моЇппіеетгв. Іпі у) Сіїп Рпаптасої

Вев, 14 (2), 51-56,(1994)).

Відносно можливих несприятливих явищ, пов'язаних з терапевтичним застосуванням рифаксиміну, особливе значення має індукція стійкості бактерій до антибіотиків.

З цієї точки зору, будь-які відмінності в системному всмоктуванні Є, п або аморфних форм рифаксиміну можуть мати значення, оскільки було показано, що при субінгібіторній концентрації рифаксиміну, такій як в діапазоні від 0,1 до 1 мкг/мл, можлива селекція стійких мутантів (МагсНнезе А. еї аї. п міо асіїмну ої пПатіхіп, теопіда?оіїе апа мапсотусіп адаїпві сіовігідіит аїнісіе апа пе гаїє ої зеІесіоп ої зропіапеоивіу гезівїапі тиїапів адаїпвії гергезепіаїме апаегобіс апа аєгобіс расіеїіа, іпсіцдіпд аттопіа-ргодисіпуд зресіе5. СпетоїНегару, 46(4), 253-266, (2000)).

Було виявлено, що поліморфи рифаксиміну мають відмінні властивості біодоступності іп мімо. Таким чином, поліморфи, описані в цьому документі, можуть бути придатні для одержання фармацевтичних препаратів з різними характеристиками для лікування інфекцій. Це може забезпечити можливість одержання препаратів рифаксиміну, які мають суттєво відмінні рівні всмоктування зі значеннями Стах приблизно від 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Це приводить до одержання композицій рифаксиміну, які всмоктуються у суб'єктів, що піддаються лікуванню, на рівні від незначного до суттєвого. Один варіант здійснення винаходу являє собою модулювання терапевтичної дії рифаксиміну шляхом вибору належної поліморфної форми, або суміші форм, для лікування пацієнта. Наприклад, у випадку інвазивних бактерій, з поліморфних форм, описаних в цьому документі, можна вибрати поліморфну форму, яка має найбільшу біодоступність, в той час як, у випадку неінвазивних патогенів, можна вибрати менш всмоктувані форми рифаксиміну, оскільки вони можуть бути безпечніше для суб'єкта, що піддається лікуванню.

Вказані вище с, п, 1, о-суха, В-1, ВД-2, є-суха, мезилатна або аморфні форми переважно можна використовувати як чисті і гомогенні продукти для виготовлення лікарських препаратів,

Зо що містять рифаксимін.

Деякі ознаки поліморфної форми Є включають, наприклад: форма Є була виявлена при аналізі ХКРО твердих речовин в розчині (фіг. 1 і 2). Ці тверді речовини виділяли і піддавали впливу різних умов відносної вологості (КН). Аналіз ХЕРО через три доби показав перетворення форми у при 4395 КН; форми у-1(СЄ) при 58 і 75595 КН і форми В--у-1(Є) при 94 95 КН, хоч перетворення, ймовірно, починалося при виділенні твердих речовин з розчину. Деякі ознаки поліморфної форми п включають, наприклад: форма п була одержана при висушуванні форми Є у вакуумі протягом однієї доби (фіг. 3). Продукт форми С (після утворення) залишався незміненим при висушуванні у вакуумі при 40 "С протягом однієї доби.

Деякі ознаки аморфних форм рифаксиміну включають, наприклад: аморфний рифаксимін (фіг. 4-6) одержували подрібненням форми у або форми ун) при температурі навколишнього середовища. Аморфний рифаксимін був фізично стабільним при різній відносній вологості і мав високу температуру початку переходу в склоподібний стан, що становить 199 "с.

У випадку аналізу ХКРО, точність і ретельність, пов'язані з вимірюваннями третьою особою на незалежно одержаних зразках і на різному обладнанні, можуть привести до варіабельності, яка перевищує ж0,1726. Для піків а-відстаней, довжина хвилі, використовувана для обчислення ай-відстаней, становила 1,541874 А-середньозважене значення довжин хвиль Си-Ко1 і Си-Ког.

Варіабельність, пов'язану з оцінками а-відстаней, обчислювали для кожної а-відстані згідно з рекомендацією БР, і вона представлена у відповідних таблицях даних і списках піків.

Термогравіметричний (Тс) аналіз аморфного рифаксиміну показав 1,5 96 зменшення маси при 100 "С, що супроводжується широкою ендотермою при 78 "С в записі О5С, вказуючи на те, що продукт містить залишковий розчинник. Також в записі О5С спостерігали другорядну ендотерму при 203 "С. Для висушування зразка і для визначення Ту проводили циклічну ОС, однак з цих даних не можна було визначити температуру переходу в склоподібний стан.

Модульована диференціальна скануюча калориметрія показала, що температура початку переходу в склоподібний стан (Ту) становить приблизно 199 "С (фіг. 5). Аморфний рифаксимін був гігроскопічним із 11,6 95 збільшенням маси при 95 95 КН. Збільшена маса втрачалася в ході циклу десорбції. Рівноважна рентгенограма ХКРО після зволоження була аморфною.

Також досліджували поведінку аморфного рифаксиміну при різній відносній вологості.

Аморфний продукт зберігали при 43 95 КН протягом 5 діб, при 58 95 КН протягом 8 діб і при бо 75 95 КЕН протягом 2 діб. Продукт залишався аморфним при аналізі ХКРО.

Аморфний рифаксимін також можна одержувати розпилювальним сушінням, подрібненням в псевдозрідженому шарі і в кульовому млині, як додатково описано нижче.

Способи лікування

У даному документі представлені способи лікування, попередження або пом'якшення пов'язаних з кишечником розладів, які включають введення суб'єкту, потребуючому цього, ефективної кількості однієї або декількох з таких форм, як форма С, форма п, о-суха форма, форма ї форма 8-1, форма рВ-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми поліморфу рифаксиміну. Пов'язані з кишечником розлади включають один або декілька з таких розладів, як синдром подразненої кишки, діарея, асоційована з мікроорганізмами діарея, асоційована з Сіовійдішт аїнісйіє діарея, діарея мандрівників, надмірний ріст невеликих кишкових бактерій, хвороба Крона, хронічний панкреатит, недостатність підшлункової залози, ентерит, коліт, печінкова енцефалопатія або поухіт.

Тривалість лікування конкретного розладу кишечнику частково залежить від розладу.

Наприклад, діарея мандрівників може вимагати тривалості лікування тільки від 12 до приблизно 72 годин, а хвороба Крона може вимагати тривалості лікування від приблизно 2 діб до З місяців.

Дози рифаксиміну також варіюють залежно від хворобливого стану. Належні діапазони доз представлені в цьому документі нижче.

У цьому документі представлені способи лікування або попередження патології у суб'єкта, передбачувано підданого впливу біологічної зброї.

Ідентифікація суб'єктів, потребуючих профілактичного лікування розладу кишечнику, знаходиться в межах здатності і знань фахівця в даній галузі. У медичній галузі є визнаними деякі зі способів ідентифікації суб'єктів, які мають ризик розвитку розладу кишечнику, який можна лікувати способом, що розглядається, такі як сімейний анамнез, анамнез подорожей і заплановані подорожі, наявність факторів ризику, асоційованих з розвитком цього хворобливого стану у суб'єкта. Кваліфікований лікар може легко ідентифікувати таких суб'єктів-кандидатів з використанням, наприклад, клінічних тестів, фізичного обстеження і медичного/сімейного/пов'язаного з подорожами анамнезу.

Спосіб оцінки ефективності лікування у суб'єкта включає визначення рівня надмірного росту бактерій в кишечнику до лікування способами, добре відомими в даній галузі (наприклад, тестування дихання за допомогою водню, біопсія, взяття зразків кишкових бактерій і т. д.), а потім введення терапевтично ефективної кількості поліморфу рифаксиміну суб'єкту. Після відповідного періоду часу (наприклад, після початкового періоду лікування) від введення сполуки, наприклад 2 годин, 4 годин, 8 годин, 12 годин або 72 годин, знов визначають рівень надмірного росту бактерій. Модулювання рівня бактерій вказує на ефективність лікування.

Рівень надмірного росту бактерій можна періодично визначати протягом лікування. Наприклад, надмірний ріст бактерій можна перевіряти кожні декілька годин, діб або тижнів для оцінки подальшої ефективності лікування. Зниження надмірного росту бактерій вказує на те, що лікування є ефективним. Описаний спосіб можна використовувати для скринінгу або відбору суб'єктів, для яким може бути корисним лікування поліморфом рифаксиміну.

У іншому аспекті спосіб лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього, включає введення суб'єкту, потребуючому цього, терапевтично ефективної кількості поліморфу рифаксиміну, описаного в цьому документі, для лікування, тим самим, суб'єкта. При ідентифікації суб'єкта, який страждає розладом кишечнику, наприклад ІВ5, або схильний до нього, вводять один або декілька поліморфів рифаксиміну.

У одному аспекті способи оцінки ефективності лікування поліморфом рифаксиміну суб'єкта включають визначення рівня надмірного росту бактерій до лікування, введення суб'єкту терапевтично ефективної кількості поліморфу рифаксиміну і визначення надмірного росту бактерій після початкового періоду лікування поліморфом рифаксиміну, де модулювання надмірного росту бактерій вказує на ефективність антибактеріального лікування.

Ефективність лікування можна визначити, наприклад, як зниження надмірного росту бактерій. Також ефективність можна виміряти з точки зору зниження симптомів, асоційованих з розладом кишечнику, стабілізації симптомів або припинення симптомів, асоційованих з розладом кишечнику, наприклад зниження нудоти, здуття живота, діареї і т. п.

У одному аспекті способи моніторингу прогресування росту бактерій у суб'єкта, що піддається лікуванню поліморфом рифаксиміну, включають визначення рівня надмірного росту бактерій до лікування, введення терапевтично ефективної кількості поліморфу рифаксиміну суб'єкту і визначення надмірного росту бактерій після початкового періоду лікування поліморфом рифаксиміну, де модулювання надмірного росту бактерій вказує на ефективність антибактеріального лікування. бо Фармацевтичні препарати

Варіанти здійснення винаходу також передбачають фармацевтичні композиції, що містять ефективну кількість поліморфу рифаксиміну (наприклад, форми С, форми п, о-сухої форми, форми їі, форми В-1, форми В-2, є-сухої форми, мезилатної форми або аморфних форм), описаного в цьому документі, і фармацевтично прийнятний носій. В наступному варіанті здійснення ефективна кількість є ефективною для лікування бактеріальної інфекції, наприклад, надмірного росту невеликих кишкових бактерій, хвороби Крона, печінкової енцефалопатії, асоційованого з антибіотиками коліту і/або дивертикульозу.

Для прикладів застосування рифаксиміну для лікування діареї мандрівників див. ІпТапіе КМ,

Епісззоп СО., 27пі-бопд 9., Ке 5, 5іепйеп В, Віоре! Ї., заск БА, ЮиРопі, НІ Епіегоаддгедаїїме

ЕзеНетісніа соїї Оіаттнвєа іп Тгамеїег5: Везропзе о Вігахітіп ТНегару. Сіїпіса! СазігтоеєпієгоЇоду апа

Нераїо!іоду. 2004; 2:135-138; і 5іеПеп К, М.О., заск рА, М.О., Кіореї! Г., РА.О., 2пі-Юропа 9., РИ.О., зіигопіег М, М.О., Егісззоп СО, М.О., Гоме В., М. РПї., УМаїуакі Р., РИ.О., УУпйе М., РА.О., биРопі

НІ, М.О. Тнегару ої Тгамеїеге' Оіатнеа М/йН Вітахітіп оп Магіоив Сопіїпепів. Те Атетгісап уошгпаї ої Сазігоєпієгоіоду. Мау 2003, Моїште 98, Митбрег 5, які включені в цей документ шляхом посилання в повному обсязі.

Варіанти здійснення винаходу також передбачають фармацевтичні композиції, які містять одну або декілька з таких форм, як форма Є, форма п, о-суха форма, форми ї, форма Д-1, форма рД-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій. Таким чином, готові лікарські форми можуть містити тільки один поліморф або можуть містити суміш більше ніж одного поліморфу. Суміші можуть бути вибрані, наприклад, виходячи з бажаних величин системного всмоктування, профілю розчинення, бажаної ділянки в травному тракті, що підлягає лікуванню, і т. п. Варіанти здійснення фармацевтичної композиції додатково містять ексципієнти, наприклад один або декілька з таких ексципієнтів, як розріджувач, зв'язуюча речовина, мастильна речовина, дезінтегруюча речовина, барвник, смакова добавка або підсолоджувач. Одна з композицій може бути одержана для вибраних покритих і непокритих таблеток, твердих і м'яких желатинових капсул, покритих цукром пілюль, пастилок, пластинок, гранул і порошків в герметичній упаковці.

Наприклад, композиції можуть бути одержані у вигляді готової форми для місцевого застосування, наприклад у формі мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.

Зо У одному варіанті здійснення поліморф рифаксиміну вводять суб'єкту з використанням фармацевтично прийнятної лікарської форми, наприклад фармацевтично прийнятної лікарської форми, яка забезпечує уповільнену доставку поліморфу рифаксиміну суб'єкту протягом щонайменше 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або чотирьох тижнів після введення суб'єкту фармацевтично прийнятної лікарської форми.

У певних варіантах здійснення ці фармацевтичні композиції придатні для місцевого або перорального введення суб'єкту. У інших варіантах здійснення, як детально описано нижче, фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути спеціально виготовлені для введення в твердій або рідкій формі, включаючи форми, адаптовані для наступного: (1) пероральне введення, наприклад, рідини (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти; (2) парентеральне введення, наприклад, за допомогою підшкірної, внутрішньом'язової або внутрішньовенної ін'єкції, наприклад, стерильного розчину або суспензії; (3) місцеве застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею, що наноситься на шкіру; (4) внутрішньовагінальне або введення всередину прямої кишки, наприклад, у вигляді песарію, крему або піни; або (5) аерозоль, наприклад, у вигляді водного аерозолю, ліпосомальний препарат або тверді частинки, що містять сполуку.

Вираз "фармацевтично прийнятний" стосується поліморфів рифаксиміну за даним винаходом, композицій, що містять такі сполуки, і/або дозованих форм, які, згідно з лікарською думкою, є придатними для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, порівнянних з придатним відношенням користь/ризик.

Вираз "фармацевтично прийнятний носій" включає фармацевтично прийнятний продукт, композицію або носій, такий як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, ексципієнт, розчинник або інкапсулююча речовина, що бере участь в перенесенні або транспортуванні хімічної речовини, що розглядається, від одного органа або частини організму до іншого органа або частини організму. Кожний носій переважно є "прийнятним" в тому значенні, що він є сумісним з іншими інгредієнтами лікарської форми і не є шкідливим для суб'єкта. Деякі приклади речовин, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і бо ацетат целюлози; (4) порошковий трагакант; (5) солод; (6) желатин; (7) тальк; (8) ексципієнти,

такі як масло какао і віск для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) воду, що не містить пірогенів; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини; і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, використовувані в фармацевтичних лікарських формах.

Також в композиції можуть бути присутніми змочувальні речовини, емульгатори і мастильні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, що забезпечують вивільнення засобу, речовини для покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і віддушки, консерванти і антиоксиданти.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) розчинні у воді антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) розчинні в маслі антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутилований гідроксіанізол (ВНА), бутилований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгалат, альфа-токоферол і т. п.; і (3) металхелатуючі агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п.

Композиції, що містять форми рифаксиміну, описані в цьому документі, включають форми, придатні для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне і сублінгвальне), ректального, вагінального введення, введення у формі аерозолю і/або парентерального введення. Композиції можуть бути зручним чином представлені в дозованій лікарській формі і можуть бути одержані будь-якими способами, добре відомими в галузі фармацевтики. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднувати з матеріалом носія для одержання одиничної дозованої форми, може варіювати залежно від хазяїна, що піддається лікуванню, конкретного способу введення. Кількість активного інгредієнта, яку можна об'єднувати з матеріалом носія для одержання одиничної дозованої форми, звичайно може являти собою кількість сполуки, яка надає терапевтичну дію. Як правило, зі 100 95, ця кількість може знаходитися в діапазоні від приблизно 1 95 до приблизно 99 95 активного інгредієнта, переважно від приблизно 5 95 до

Зо приблизно 70 95, найбільш переважно від приблизно 10 95 до приблизно 30 95.

Способи одержання цих композицій включають стадію об'єднання поліморфу(ів) рифаксиміну з носієм і, необов'язково, одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Як правило, готові лікарські форми одержують рівномірним і однорідним змішуванням поліморфу рифаксиміну з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або обома з них, а потім, якщо необхідно, наданням продукту форми.

Композиції, придатні для перорального введення, можуть знаходитися у формі капсул, крохмальних капсул, пілюль, таблеток, пастилок (з використанням смакової основи, особливо сахарози і гуміарабіку або трагаканту), порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії типу "масло-у-воді" або "вода-в-маслі", або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і гуміарабіку) і/або у вигляді засобів для полоскання порожнини рота і т. п., кожний з яких містить задану кількість поліморфу(ів) рифаксиміну як активного інгредієнта. Також сполуку можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.

Форма с, форма п, о-суха форма, форма 1ї, форма В-1, форма р-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми переважно можуть використовуватися для одержання лікарських препаратів, що мають антибіотичну активність, які містять рифаксимін, як для перорального, так і для місцевого застосування. Лікарські препарати для перорального застосування можуть містити форму б, форму п, о-суху форму, форму ї, форму В-1, форму В-2, є-суху форму, мезилатну форму або аморфні форми рифаксиміну разом із загальноприйнятими ексципієнтами, наприклад, розріджувачами, такими як маніт, лактоза і сорбіт; зв'язуючими речовинами, такими як крохмалі, желатини, цукри, похідні целюлози, природні камеді і полівінілпіролідон; мастильними речовинами, такими як тальк, стеарати, гідровані рослинні олії, поліетиленгліколь і колоїдний діоксид кремнію; дезінтегруючими речовинами, такими як крохмалі, целюлози, альгінати, камеді і сітчасті полімери; барвниками, смаковими добавками і підсолоджувачами.

Варіанти здійснення винаходу включають тверді препарати, що вводяться пероральним шляхом, наприклад, покриті і непокриті таблетки, м'які і тверді желатинові капсули, покриті цукром пілюлі, пастилки, пластинки, гранули і порошки в герметичних упаковках або інших контейнерах.

Лікарські препарати для місцевого застосування можуть містити форму с, форму п, о-суху форму, форму їі, форму В-1, форму Д-2, є-суху форму, мезилатну форму або аморфні форми рифаксиміну разом із загальноприйнятими ексципієнтами, такими як білий вазелін, білий віск, ланолін і його похідні, стеариловий спирт, пропіленгліколь, лаурилсульфат натрію, прості ефіри жирних поліоксіетиленових спиртів, складні ефіри жирних пполіоксіеєтиленових кислот, моностеарат сорбітану, гліцерилмоностеарат, моностеарат пропіленгліколю, поліетиленгліколі, метилцелюлоза, гидроксиметилпропілцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза натрію, колоїдний алюміній і силікат магнію, альгінат натрію.

Варіанти здійснення винаходу стосуються всіх препаратів для місцевого застосування, наприклад мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.

У твердих дозованих формах рифаксиміну для перорального введення (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули і т. п.) активний інгредієнт, як правило, змішують з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або будь-якими з наступних компонентів: (1) наповнювачі або сухі розріджувачі, такі як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кремнієва кислота; (2) зв'язуючі речовини, наприклад, такі як карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або гуміарабік; (3) зволожувачі, такі як гліцерин; (4) дезінтегруючої речовини, такі як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) речовини, що уповільнюють розчинення, такі як парафін; (6) засоби, що прискорюють всмоктування, такі як четвертинні сполуки амонію; (7) змочувальні речовини, наприклад, такі як ацетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) абсорбенти, такі як каолін і бентонітова глина; (9) мастильні речовини, такі як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвники. У випадку капсул, таблеток і пілюль, фармацевтичні композиції також можуть містити буферні засоби. Тверді композиції аналогічного типу також можна використовувати як наповнювачі в м'яких і заповнених твердих желатинових капсулах з використанням таких ексципієнтів, як лактоза або молочні цукри, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і т. п.

Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або декількома допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути одержані з

Зо використанням зв'язуючої речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), мастильної речовини, інертного розріджувача, консерванту, дезінтегруючої речовини (наприклад, натрієвого гліколяту крохмалю або поперечнозшитої карбоксиметилцелюлози натрію), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можуть бути виготовлені формуванням у придатному пристрої суміші порошкового активного інгредієнта, зволоженого інертним рідким розріджувачем.

Таблетки і інші тверді дозовані форми фармацевтичних композицій, описаних в цьому документі, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, необов'язково можуть бути відмічені борозенками або одержані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, добре відомі в галузі виготовлення фармацевтичних препаратів. Також їх можна виготовляти так, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення з них активного інгредієнта, з використанням, наприклад, гідроксипропілметилциелюлози в різних співвідношеннях для забезпечення бажаного профілю вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. їх можна стерилізувати, наприклад, фільтруванням через фільтр, що затримує бактерії, або шляхом включення стерилізуючих агентів у формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному ін'єктованому середовищі безпосередньо перед застосуванням. Ці композиції також необов'язково можуть містити замутнювальні речовини, і вони можуть мати такий склад, щоб вивільняти активний інгредієнт(и) тільки, або переважно, в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади композицій, в які здійснюють занурення і які можуть бути використані, включають полімерні речовини і віск. Активний інгредієнт також може бути в мікроінкапсульованій формі, при необхідності, з одним або декількома з вказаних вище ексципієнтів.

Рідкі дозовані форми для перорального введення поліморфу(ів)у рифаксиміну включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На доповнення до активного інгредієнта, рідкі дозовані форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, наприклад, такі як вода або інші розчинники, солюбілізуючі речовини і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна олія, олія зародків пшениці,

оливкова олія, касторова олія і кунжутна олія), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, полієтиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їх суміші.

На доповнення до інертних розріджувачів, пероральні композиції можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні речовини, емульгуючі і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники, віддушки і консерванти.

Суспензії на доповнення до активного поліморфу(ів) рифаксиміну можуть містити суспендуючі речовини, як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіх і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар- агар і трагакант, і їх суміші.

Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені у вигляді супозиторія, який може бути одержаний змішуванням одного або декількох поліморфів рифаксиміну з одним або декількома приданими ексципієнтами або носіями, що не викликають подразнення, які містять, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторія або саліцилат, і який є твердим при кімнатній температурі, але рідким при температурі тіла і, таким чином, він може плавитися в порожнині прямої кишки або піхви і вивільняти активну речовину.

Композиції, які є придатними для вагінального введення, також включають песарії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або склади спреїв, що містять такі носії, які відомі в даній галузі як придатні.

Дозовані форми для місцевого або трансдермального введення поліморфу(ів) рифаксиміну включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластири і засоби для інгаляції. Активний(Ї) поліморф(и) рифаксиміну можна змішувати в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і 3 будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть бути потрібні.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, на доповнення до поліморфу(ів) рифаксиміну, ексципієнти, такі як тваринні і рослинні жири, масла, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнієва кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.

Порошки і спреї можуть містити, на доповнення до поліморфу(ів) рифаксиміну, ексципієнти, такі як лактоза, тальк, кремнієва кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і поліамідний порошок або суміші цих речовин. Спреї можуть додатково містити загальноприйняті пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

Поліморфи рифаксиміну можуть бути альтернативно введені за допомогою аерозолю. Це здійснюють шляхом одержання водного аерозолю, ліпосомального препарату або твердих частинок, що містять сполуку. Можна використовувати неводну (наприклад, фторвуглецевий пропелент) суспензію. Ультразвукові небулайзери є переважними, оскільки вони мінімізують вплив на засіб напруження зсуву, який може привести до деградації сполуки.

Водний аерозоль одержують, наприклад, приготуванням водного розчину або суспензії засобу разом із загальноприйнятими фармацевтично прийнятними носіями і стабілізаторами.

Носії і стабілізатори варіюють залежно від вимог для конкретної сполуки, однак, як правило, вони включають неїонні поверхнево-активні речовини (Тмуееп, Рішпгопіс або полієтиленгліколь), безпечні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнова кислота, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або спирти цукрів. Аерозолі, як правило, одержують з ізотонічних розчинів.

Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, яка полягає в забезпеченні контрольованої доставки поліморфу(ів) рифаксиміну в організм. Такі дозовані форми можуть бути одержані розчиненням або диспергуванням засобу в належному середовищі. Для підвищення проходження активного інгредієнта через шкіру також можна використовувати підсилювачі всмоктування. Швидкість такого проходження можна контролювати або створенням контролюючої швидкість мембрани, або диспергуванням активного інгредієнта в полімерній матриці або гелі.

Офтальмічні склади, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також розглядаються як такі, що входять в обсяг винаходу.

Фармацевтичні композиції, придатні для парентерального введення, можуть містити один або декілька поліморфів рифаксиміну в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можна розчиняти в стерильних ін'єктованих розчинах або дисперсіях безпосередньо перед застосуванням і які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати, розчинені речовини, які надають складу ізотонічність з 60 кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі засоби, або загусники.

Приклади придатних водних і неводних носіїв, які можуть бути використані в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, ополіоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліеєтиленгліколь і т. п.) ії їх придатні суміші, рослинні олії, такі як оливкова олія, і ін'єктовані органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Належну текучість можна підтримувати, наприклад, з використанням речовин, призначених для покриття, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і шляхом використання поверхнево-активних речовин.

Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні речовини, емульгатори і диспергуючі речовини. Попередження дії мікроорганізмів може бути забезпечене включенням різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п. Також може бути бажаним включення в композиції засобів, що забезпечують ізотонічність, таких як цукри, хлорид натрію і т. п. Крім того, тривале всмоктування ін'єктованої фармацевтичної форми можна забезпечити шляхом включення засобів, які сповільнюють всмоктування, таких як моностеарат алюмінію і желатин.

У деяких випадках, для продовження дії лікарського засобу, бажано змінювати всмоктування лікарського засобу. Цього можна досягати шляхом використання рідкої суспензії кристалічної речовини, речовини у формі солі або аморфної речовини, що має слабку розчинність у воді.

Швидкість всмоктування лікарського засобу може залежати від швидкості його розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристала і форми кристала. Альтернативно, уповільненого всмоктування лікарського засобу досягають розчиненням або суспендуванням лікарського засобу в масляному носії.

Ін'єктовані депо-форми виготовляють шляхом утворення матриксів для мікроїнкапсулювання поліморфу(ів) рифаксиміну в біодеградовних полімерах, таких як полілактид-полігліколід.

Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру і структури конкретного використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення лікарського засобу.

Приклади інших біодеградовних полімерів включають складні полі(ортоефіри) і полі(ангідриди).

Ін'єктовані депо-препарати одержують, поміщуючи лікарський засіб в ліпосоми або мікроемульсії, які сумісні з тканиною організму.

Коли поліморф(и) рифаксиміну вводять як фармацевтичні засоби людині і тваринам, їх

Зо можна вводити безпосередньо або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, від 0,1 до 99,595 (більш переважно від 0,5 до 90 95) активного інгредієнта в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Незалежно від вибраного шляху введення, поліморф(и) рифаксиміну, який можна використовувати у придатній гідратованій формі, або фармацевтичні композиції за даним винаходом одержують у вигляді фармацевтично прийнятних дозованих форм способами, відомими фахівцям в даній галузі.

Істинні рівні доз і час введення активних інгредієнтів в фармацевтичних композиціях можна варіювати, щоб одержати кількість активного інгредієнта, яка є ефективною для досягнення бажаної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта, композиції і способу введення і не є токсичною для суб'єкта. Типовий діапазон дози складає від 25 до 3000 мг на добу.

Переважною дозою поліморфу рифаксиміну за даним винаходом є максимальна доза, яку суб'єкт може перенести без важких побічних ефектів. Переважно, поліморф рифаксиміну за даним винаходом вводять в концентрації від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг на кілограм маси тіла, приблизно 10 - приблизно 100 мг/кг або приблизно 40 мг - приблизно 80 мг/кг маси тіла. Також включені проміжні діапазони для вказаних вище значень.

При комбінованій терапії, як сполуки за даним винаходом, так і інший лікарський засібси), вводять ссавцем (наприклад, людині (чоловіку або жінці) загальноприйнятими способами.

Засоби можна вводити в одиничній дозованій формі або в розділених дозованих формах.

Ефективні кількості інших лікарських засобів добре відомі фахівцям в даній галузі. Однак фахівець в даній галузі може визначити інший оптимально ефективний діапазон кількостей лікарського засобу. В одному варіанті здійснення, в якому тварині вводять інший лікарський засіб, ефективну кількість сполуки за даним винаходом менше, ніж її ефективна кількість у випадку, коли інший лікарський засіб не вводять. В іншому варіанті здійснення ефективна кількість загальноприйнятого засобу менше, ніж його ефективна кількість у випадку, коли сполуку за даним винаходом не вводять. В цьому випадку небажані побічні ефекти, асоційовані з високими дозами будь-якого засобу, можуть бути мінімізовані. Інші потенційні переваги (включаючи, але не обмежуючись ними, поліпшені режими дозування і/або знижена вартість лікарського засобу) будуть очевидні фахівцям в даній галузі.

У різних варіантах здійснення лікарські засоби (наприклад, профілактичні або терапевтичні 60 засоби) вводять з перервою менше 5 хвилин, менше 30 хвилин, 1 година, приблизно 1 година,

від приблизно 1 до приблизно 2 годин, від приблизно 2 годин до приблизно З годин, від приблизно З годин до приблизно 4 годин, від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин, від приблизно 5 годин до приблизно б годин, від приблизно б годин до приблизно 7 годин, від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин, від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин, від приблизно 9 годин до приблизно 10 годин, від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин, від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин, від приблизно 12 годин до 18 годин, від 18 годин до 24 годин, від 24 годин до 36 годин, від 36 годин до 48 годин, від 48 годин до 52 годин, від 52 годин до 60 годин, від 60 годин до 72 годин, від 72 годин до 84 годин, від 84 годин до 96 годин або від 96 годин до 120 годин. У переважних варіантах здійснення два або більше лікарських засобів вводять за одне відвідування суб'єкта.

У певних варіантах здійснення одну або декілька сполук і один або декілька інших лікарських засобів (наприклад, профілактичних або терапевтичних засобів) вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення першого лікарського засобу (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, потім введення другого лікарського засобу (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, необов'язково, з подальшим введенням третього лікарського засобу (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу і т. д., і повторення такого послідовного введення, тобто циклу, для зниження розвитку стійкості до одного з лікарських засобів для уникнення або зниження побічних ефектів одного з лікарських засобів і або для підвищення ефективності лікарських засобів.

У певних варіантах здійснення введення одних і тих же сполук може повторюватися і введення можуть бути розділені щонайменше на 1 добу, 2 доби, З доби, 5 діб, 10 діб, 15 діб, 30 діб, 45 діб, 2 місяці, 75 діб, З місяці або щонайменше 6 місяців. У інших варіантах здійснення введення одного і того ж лікарського засобу (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу), відмінного від поліморфу рифаксиміну, можна повторювати і введення можуть бути розділені щонайменше на 1 добу, 2 доби, З доби, 5 діб, 10 діб, 15 діб, ЗО діб, 45 діб, 2 місяці, 75 діб, З місяці або щонайменше 6 місяців.

Певні показання можуть вимагати більш тривалого часу лікування. Наприклад, лікування діареї мандрівників може тривати тільки від приблизно 12 годин до приблизно 72 годин, в той

Зо час як лікування хвороби Крона може продовжуватися від приблизно 1 доби до приблизно З місяців. Лікування печінкової енцефалопатії може тривати, наприклад, все подальше життя суб'єкта. Лікування ІВ5 може бути періодичним протягом тижнів або місяців або воно може тривати все подальше життя суб'єкта.

Готовий виріб

Інший варіант здійснення включає готові вироби, які містять, наприклад, контейнер, що містить фармацевтичну композицію, придатну для перорального або місцевого введення рифаксиміну, разом з надрукованими на ярлику інструкціями, в яких надані відомості про те, коли конкретну дозу потрібно вводити з їжею і коли її потрібно приймати на порожній шлунок.

Типові дозовані форми і протоколи введення описані нижче. Композиція може бути поміщена в будь-який придатний контейнер, який може містити і розподіляти дозовану форму і який не буде значною мірою взаємодіяти з композицією і, крім того, буде фізично сполучений з відповідним ярликом. Інструкції на ярлику можуть відповідати способам лікування, як описано в цьому документі вище. Ярлик може бути сполучений з контейнером будь-якими засобами, які підтримують їх фізично близьке знаходження, як необмежувальний приклад, вони обидва можуть знаходитися в пакувальному матеріалі, такому як коробка або пластмасова плівкова оболонка, або ярлик може бути об'єднаний з інструкціями, прикріпленими до контейнера, наприклад, клеєм, який не приховує інструкцію на ярлику, або за допомогою інших засобів для прикріплення або утримання.

Інший аспект являє собою готовий виріб, який включає контейнер, в якому знаходиться фармацевтична композиція, що містить рифаксимін, де контейнер переважно містить композицію рифаксиміну в дозованій лікарській формі і супроводжується надрукованими на ярлику інструкціями, на яких указано, що всмоктування відрізняється, коли фармацевтичну композицію приймають разом з їжею і без неї.

Також передбачені упаковані композиції, і вони можуть містити терапевтично ефективну кількість рифаксиміну і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція представлена в готовій формі для лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього.

Також в цьому документі представлені набори, наприклад, набори для лікування розладу бо кишечнику у суб'єкта. Набори можуть містити, наприклад, одну або декілька з таких форм, як форма Є, форма п, о-суха форма, форма ї, форма В-1, форма Д-2, є-суха форма, мезилатна форма або аморфні форми рифаксиміну, і інструкції по застосуванню. Інструкції по застосуванню можуть містити інформацію про призначення, інформацію про дозування, інформацію про зберігання |і т. п.

Також передбачені упаковані композиції, і вони можуть містити терапевтично ефективну кількість одного або декількох поліморфів рифаксиміну і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція представлена в готовій формі для лікування суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає розладом кишечнику або схильний до нього.

ПРИКЛАДИ

Матеріали

Рифаксимін зберігали в ексикаторі при температурі навколишнього середовища.

Характеризація форм

Деякі з гідратованих, сольових і аморфних форм рифаксиміну характеризували за допомогою одного або декількох з таких методів, як ХЕРО, термальний аналіз, ЕТ-ІВ, ЕТ-

Ватап, ЗС-ЯМР. Висушені продукти, одержані вакуумним сушінням або нагріванням гідратів, позначали як "сухі". Ці продукти характеризувалися рентгенограмами ХКЕРО, які були зміщені або містили один або два додаткових невеликих піки в порівнянні з невисушеним продуктом.

Форма у

Форма у являє собою гігроскопічну кристалічну мезофазу. Ця форма демонструє 1,2-3,8 90 зменшення маси при ТОА і плавиться приблизно при 203 "С (таблиця 4).

Форму у рифаксиміну одержували з розчину в сумішах етанол/вода. Тверді форми одержували швидким охолоджуванням розчину етанол/вода (1/0,45) на льодяній бані і сушінням повітрям протягом 45 хвилин, а також з суспензії форми с; в розчині етанол/вода (1/0,5). Аналіз

ТО показав 1,2-3,8 96 зменшення маси, відповідне широкій ендотермі при 89 "С на кривий О5С.

Другорядна ендотерма, спостережувана в обох зразках, при 203 "С властива розплаву.

Рівноважна сорбція/десорбція при зволоженні показала 2,4 95 зменшення маси при рівновазі при 5 95 ЕН. Продукт є гігроскопічним, що дає збільшення маси на 10,8 95 при 95 95 КН. Ця маса (11,7 95) втрачалася при десорбції до 5 95 КН. Тривалі дослідження відносної вологості форми у

Зо показали відсутність перетворення форми при впливі відносної вологості від 11 до 9495 протягом двох діб. Форма залишалася незміненою при аналізі ХКРО після висушування у вакуумі при температурі навколишнього середовища протягом однієї доби. Інші способи описані нижче, наприклад, в таблицях, які представлені далі.

Форма у-1(2)

Форма у-1(4) являє собою кристалічну мезофазу (фіг. 1). Продукт одержували суспендуванням о-сухої форми в розчині етанол/вода (1/0,45 при 0 "С і 1/1 при температурі навколишнього середовища) протягом двох діб (0 і 0). Виділеним твердим речовинам давали висохнути на повітрі і зберігали в умовах навколишнього середовища протягом трьох діб.

Форма у-1(Є) також утворювалася при зберіганні форми є при 58 і 75 95 КН протягом трьох діб.

Інші способи описані нижче, наприклад, в таблицях, які представлені далі.

Форма Є

Форма С була виявлена при аналізі ХКРО твердих речовин в розчині (фіг. 2). Ці тверді речовини видаляли і піддавали навантаженню при різних умовах КН. Аналіз ХКРО через три доби показав перетворення форми у при 43 95 ЕН; форми у-1(С) при 58 і 75 95 КН і форми ВДчу- 1(Є) при 9495 КН, хоч перетворення форми, ймовірно, починалося при витяганні твердих речовин з розчину. Інші способи описані нижче, наприклад, в таблицях, які представлені далі.

Форма п

Форму п одержували висушуванням форми с (фіг. 3) у вакуумі протягом однієї доби. Продукт залишався незміненим при висушуванні у вакуумі при 40 "С протягом однієї доби. Інші способи описані нижче, наприклад, в таблицях, які представлені далі.

Форма ї

Було визначено, що просторова група являє собою Раі2121 (по. 19). Мотив упакування форми 1 рифаксиміну відрізняється від багатошарового розташування, спостережуваного для попередніх двох структур. Кристалічна структура мала додаткову залишкову електронну густину, як правило, властиву у високій мірі невпорядкованому розчиннику, в решітці. Хоч цей продукт, найбільш ймовірно, являє собою гідрат і/або сольват, кількість і розташування розчинника неможливо було визначити з кристалічної структури (фіг. 11-14).

Аморфний продукт

Аморфний рифаксимін (фіг. 4) одержували подрібненням форми у або форм у) при температурі навколишнього середовища. Аморфний рифаксимін був фізично стабільним при різній відносній вологості і мав високу температуру початку переходу в склоподібний стан, що становить 199 76.

Аналіз ТО аморфного рифаксиміну показав 1,595 зменшення маси при 100"С, що супроводжується широкою ендотермою при 78 "С в записі ЮО5С (фіг. 5), вказуючи на те, що продукт містив залишковий розчинник. Також в записі О5С. спостерігали другорядну ендотерму при 203 76.

Циклічну Ю5С проводили для висушування зразка і визначення Ту, однак температура переходу в склоподібний стан не була встановлена з цих даних. Модульована диференціальна скануюча калориметрія показала, що температура початку переходу в склоподібний стан (То) становить приблизно 199 "С (фіг. 6). Аморфний рифаксимін був гігроскопічним і давав 11,6 95 збільшення маси при 95 95 КН. Збільшена маса втрачалася в ході циклу десорбції. Рівноважна рентгенограма ХКРО після зволоження була аморфною.

Аморфний продукт зберігали при 43 95 КН протягом 5 діб, при 58 95 КН протягом 8 діб і при 75 95 КЕН протягом 2 діб. Продукт залишався аморфним при аналізі ХКРО.

Кристалізацію рифаксиміну проводили з використанням води і різних співвідношень етанол/вода і з використанням різних способів, описаних в цьому документі. Крім того, проводили дослідження висушування, а також навантаження при різній відносній вологості.

Аморфний рифаксимін характеризували аналізами циклічної О5С і ТО: швидке осадження з суміші етилацетату і гептану, ліофілізація в суміші п-діоксан, вода 1:1 і швидке випарювання з ацетону. Термограми циклічної Ю5С не показали ознак переходу в склоподібний стан.

Стандартний тест О5С проводили на аморфному зразку, одержаному швидким осадженням з суміші етилацетату і гептану, і він показав дві широкі ендотерми приблизно при 79 і 204 "С, вказуючи на імовірне розчинення з подальшим розкладанням. Аналіз методом модульованої

О5С не закінчений для цього зразка. Всі аморфні зразки показали зменшення маси в діапазоні приблизно від 5 до 6 95 при температурі від 25 до 200 "С методом ТО, вказуючи на те, що всі три препарати можливо містили залишковий розчинник (показано на одній або декількох з фіг.

Коо) 19-30).

Два аморфних препарати рифаксиміну (один після ліофілізації в суміші п-діоксан:вода 1-1, інший після швидкого осадження в суміші етилацетату і гептану, відомі як ліофілізований аморфний рифаксимін і осаджений аморфний рифаксимін, відповідно) характеризували за допомогою аналізу методом динамічної парової сорбції/десорбції (0М5). Обидва зразки були помірно гігроскопічними, зі стійким захопленням води (приблизно 8 95 збільшення маси для обох зразків) при відносній вологості від 5 до 95 95. Криві ОМ5 для обох зразків показали гістерезис, оскільки вони втрачали більше маси/води при десорбції, ніж вони одержували при адсорбції.

Кристалізацію не спостерігали ні в одному зразку після ОУ5. Виходячи з цих даних, дослідження відносної вологості двох аморфних продуктів рекомендується провести при 40 "С/75 95 ВН.

Експерименти з навантаженням парою проводили на аморфному продукті з двох препаратів: після ліофілізації з суміші п-діоксан:вода 1:1 і після швидкого осадження з суміші етилацетату і гептану. Через б діб один зразок (після навантаження толуолом) виявився двопроменезаломлювальним під мікроскопом, що вказує на кристалізацію, але він не показав піків при ХЕРО. Більшість зразків через 6 діб після навантаження виглядали як прозорі червоні розчини. Ці розчини поміщали у флакони з антирозчинником для дифузії пари. Експерименти з сухим і вологим подрібненням проводили на аморфних продуктах з двох препаратів, вказаних вище. Аморфний продукт виділяли при експериментах з сухим подрібненням.

Модульована ОС рентгенологічно аморфного рифаксиміну, одержаного в експерименті зі швидким осадженням з суміші етилацетату і гептану, не дала даних про температуру переходу в склоподібний стан (фіг. 29-30). Другий експеримент з модульованою ЮО5С на зразку рентгенологічно аморфного рифаксиміну після експерименту з навантаженням парою з водою не закінчений.

Наявність води в зразку, можливо, могла знизити температуру переходу в склоподібний стан, потенційно роблячи його таким, що піддається визначенню методом модульованої О5С.

Кристалізацію аморфного рифаксиміну в форму В спостерігали у випадку експерименту з паровою дифузією в метанолі і тетрагідрофурані, використовуючи в обох випадках воду як антирозчинник.

Таблиця 2

Аморфний рифаксимін

Результат ХАРО недвопроменезаломлювальне ореоли недвопроменезаломлювальні ореоли

СР З яскраво-оранжевий, морфологія аморфний 2 етилацетат гептаном невідома, Й ореоли недвопроменезаломлювальний

Таблиця З

Характеризація рифаксиміну, аморфні зразки

Аналіз/Результат

ХАРО аморфний, 2 ореоли циклічна О5Са 5,39 96 при 25-200 "С рус 0,100 95 зменшення маси при 5 95 АН 8,364 95 збільшення маси при 5-95 У ВН 10,989 95 зменшення маси при 95-5 ую ВН

ХАРО

ХАРО аморфний, 2 ореоли широка ендо 79, широка ендо 204 циклічна О5Са модульована ОС То не спостерігали, широка ендо 74 6,47 96 при 25-200 "С рува 1,606 95 зменшення маси при 5 95 ВН 7,843 95 збільшення маси при 5-95 У5 ВН 9,172 9о зменшення маси при 95-5 У5 ВН

ХАРО

ХАРО аморфний, 2 ореоли циклічна О5Са 4,52 95 при 25-200 7С

ХАРО а) ендо - ендотерма, описані температури (С) являють собою максимуми переходу.

Температури округлені до найближчого градуса.

Б) зменшення маси (95) при певній температурі; зміни маси (90) округлені до 2 десятих знаків; температури округлені до найближчого градуса. с) Див. 3436-54 для обчислень, а) Див. 3436-55 для обчислень.

Таблиця 4

Навантаження рифаксиміну, аморфні продукти

Результат ХАРО ' д недвопроменезаломлювальне р двопроменезаломлювальні оранжеві агрегати, морфологія невідома, недвопроменезаломлювальні; темно вода М5, ЕТ, 15 діб червоний агломерат (дуже невелика аморфний кількість), частково двопроменезаломлювальний червоні маслянисті краплі в склоподібній

МЕК МО з ІРЕ, 11 діб твердій речовині; аморфний недвопроменезаломлювальні а) Для підтвердження результату зразки аналізували з допомогою ХКРО як Іпеї, так і ВгиКег.

Таблиця 5

Експерименти по подрібненню рифаксиміну, аморфні продукти

Джерело аморфного Результат зразка Умови Спостереження ХВРО р. 3 10 хв. при ЗО Гц, |яскраво-оранжевий, морфологія ліофілізація З суміші зскрібання зі стінок, | невідома, аморфний п-діоксан:вода 1:1 - 10 хв. при 30 Гц. | недвопроменезаломлювальний

СР з КОдс з 10 хв. при 30 Гц, яскраво-оранжевий, морфологія Й зскрібання зі стінок, | невідома, аморфний гептаном . 10 хв. при 30 Гц. | недвопроменезаломлювальний

Таблиця 6

Характеризація є-сухої форми рифаксиміну

ХАРО рес Спосіб В (25-350-10) закупорена| ендотерма (основна широка) 937 місткість ендотерма (другорядна) 21976

Спосіб А (00-350-10 1,8 Уопри20 "С-100 С а) ХКРО - рентгенівська порошкова дифракція; О5С - диференціальна скануюча калориметрія; ТОА - термогравіметричний аналіз.

Таблиця 7

Характеризація аморфного рифаксиміну

ХАРО

Спосіб А (25-250- о рес 10) закупорена о торядна) досновна широка) 78"С ендотерма місткість другоряд

Циклічна О5С Перехід в склоподібний стан не визначений

Мо5с ІТ (перехід в склоподібний стан) 199 "С 0,7 96 зменшення маси при рівновазі при 5 95 АН 11,6 95

МВ збільшення маси при 5-95 95 ВН 11,3 956 зменшення маси при 95-5 У ВН пібК геї. 2329-50

ХАРО після МВ 100 95 АРІ, 256 : . .

ЕТ-ІВ відповідає структурі 100 95 АРІ, 256 : . . а) ХКРО - рентгенівська порошкова дифракція; О5С - диференціальна скануюча калориметрія; ТОА - термогравіметричний аналіз, МВ - сорбція/десорбція при автоматичному зволоженні; ЕТ-ІК - інфрачервона спектроскопія з Фур'є-перетворенням; "Н-ЯМР - протонна ядерна магнітна спектроскопія розчинів; 13Сб-55ММЕК - твердофазна ядерна магнітна спектроскопія з вуглецем-13.

Таблиця 8

Аналіз сорбції/десорбції після зволоження

Кінцева форма а) Результати ХЕРО одержані після аналізу сорбції/десорбції при зволоженні; сорбція при 5 ВН-95 95 КН; десорбція при 95 95 ВН-5 95 ВН. 5

Таблиця 9

Дані монокристала і розрахункові дані для форми В-1 рифаксиміну нини Форма ВД-1 13,8586(8

Б - вісь (Е) 19,7475(11 16,5935(9 в 91,568(3)" 4539,5(4 1272

Температура

Таблиця 10

Форма с. і суміші форми с;

Кінцева форма 33 95 ВН, 2 доби 33 95 ВН, 7 діб в атмосфері Мг2, 20 95 ВН, З доби я.) суспензія в Н2О 2329-03-0ба (В-1), умови

В-1 навколишнього середовища, 1 доба; висушування) с; р повітрям протягом 7 год. 43 96 ВН, 4 доби 43 95 ВН, 11 діб

Таблиця 11

Узагальнення експериментів, що приводять до форми В і сумішей форми ВД

Кінцева форма 58 95 ВН, З доби В-пік при 4,87728 33 96 ВН, 4 доби В 111111 94 95 ВН, З доби в 58 96 ВН, 2 доби В 111111 75 95 ВН, 2 доби В 11111111 94 95 ВН, 2 доби В 11111111 с ЕЮН/НгО (1/0,45) тверді речовини, промиті

НгО після фільтрування 43 95 ВН, 4 доби

Таблиця 12

Форма рВ-2

Вихідна форма Кінцева форма суха ЕЮН/НгО (1/1) 5С Висушені повітрям в-2 огоух тверді речовини

Таблиця 13

Форма у-1(С) і суміші форми у-1(с)

Вихідна форма Кінцева форма

ЕЮН/НгО (1/0,5) суспензія, 0"С, 2 доби; яка о-суха висушена повітрям і зберігалася в умовах у-1(с) навколишнього середовища протягом З діб

ЕЮН/НгО (1/1) суспензія, умови навколишнього середовища, 2 доби; яка висушена повітрям і о-суха зберігалася в умовах навколишнього середовища 71 протягом З діб 58 95 ВН, З доби 75 965 ВН, З доби 94 96 ВН, З доби

Таблиця 14

Форма у і суміші форми у

Вихідна форма Кінцева форма

ЕЮН/НгО (1/0,25) суспензія, умови суха навколишнього середовища, 2 доби; яка огоух висушена повітрям і зберігалася в умовах Й навколишнього середовища протягом З діб

ЕЮН/НгО (1/0,5) суспензія, умови навколишнього середовища, 2 доби; яка о-суха висушена повітрям і зберігалася в умовах Й навколишнього середовища протягом З діб висушена повітрям 2329-06-02а пн відкритий флакон у витяжній шафі пн 43 95 ВН, З доби пн

ЕКОН /НгО (1/0,45) швидко охолоджена в о-суха льодяній воді; висушена повітрям протягом 45|у

ХВ. висушена у вакуумі стійка камера 75 965 ВН при 40 "С, 1 доба а) Не саМР.

Таблиця 15

Форма с і суміші форми с

Кінцева форма

Зберігалася в холодильнику протягом З тижнів

ЕН суспензія, умови навколишнього середовища, З доби

ЕЮН/НгО (1/0,02) суспензія, умови навколишнього оссу. середовища, З доби суха ЕЮЮН/НгО (1/0 1) суспензія, умови навколишнього с о-сух середовища, З доби суха ЕЮЮН/НгО (2/0,5) суспензія, умови навколишнього с о-сух середовища, 5 год.

Бюгиньо (1/0,45) контрольне охолоджування: З "С/год., 70-

ЕЮН/НО (1/0,45) швидке охолоджування в льодяній воді суха ЕЮН/Н2гО (1/0,25) а) 5С; холодильник; Б) з затравкою за с огоух допомогою є (ГІМ5 88434)

ЕЮН а) 5БЕ, 5 діб; 5) з затравкою за допомогою є (ІМ5 о-суха 88434 Є стійка камера 75 95 ВН при 40 "С, 1 доба

Таблиця 16 є-суха форма

Кінцева форма вакуумна сушильна шафа при 60-65 "С, З доби б РОБ, Здоби

Таблиця 17

Форма п і суміші форми п

Кінцева форма вакуумна сушильна шафа, 40 "С, 1 доба навколишнього середовища, 1 доба п вакуумна сушильна шафа, 45 "С, 2 доби

Таблиця 18

Аморфна форма 4395 ВН, 5 діб 58.95 ВН, 5 діб 7595 ВН, 5 діб подрібнення при 30 Гц, 10 хв. (5-хвилинні 7 інтервали х2 аморфна подрібнення при 30 Гц, 30 хв. (15-хвилинні 7 інтервали х2 аморфна подрібнення при 30 Гц, 45 хв. (5-хвилинні тт інтервали хЗ3 аморфна

Таблиця 19

Кристалізація з ЕЮН і сумішей ЕЮН/вода

Форма при ХВРО суспензія, умови . й оранжеві фрагменти; навколишнього середовища, З ВЕ Га

ЕЮН доби допомогою є (ПМ 88434 оранжеві голки; ВВЕ суспензія, умови . .

ЕЮН/НгО /1/0,02 навколишнього середовища, З оранжеві нерегулярні с мл фрагменти; ВУЕ доби суспензія, умови оранжеві фрагменти;

ЕЮН/НгО 1/0,1 млі навколишнього середовища, З де р "Є доби

ЕН /НгО 1/0,25 а) ЗС; холодильник б) з

МЛ затравкою за допомогою є оранжеві голки; ВУЕ їІмМ5 88434 суспензія, умови

ЕЮН/НгО 2/0,5 мл| навколишнього середовища, 5 Га годин контрольне охолоджування: . контрольне охолоджування: поні НО 10453 ес/од, 70-202С; умови ве навколишнього середовища протягом З діб льодяній воді суспензія, 0"С, 2 доби; яка висушена і зберігалася ві світло-оранжеві

ЕЮН/НгО 1/0,5 мл умовах навколишнього)! невеликі голки; ВЕ 719 середовища протягом З діб 8б1111Г1111-11вє11111111 0-11 |оранжевийлису В3ЕВ 2 -/-: суспензія 2230-93-02 (В бі), умови навколишнього В-12 середовища, 2 доби зразок після монокристала в-1е

ЕЮН/Н2О 1/1 мл и |2230-93-02 (ВД бг), в розчині суспензія, умови навколишнього середовища, 2 доби; яка висушена і оранжеві невеликі 1 зберігалася в умовах! голки; ВЕ 1 навколишнього середовища протягом З діб

ЕЮН/НгО

ЕЕ ССП ПОКИ сх суспензія 2329-03-0ба (В-1),

НО умови навколишнього) світло-оранжеві «в ? середовища, 1 доба; висушена| фрагменти; ВУЕ о: повітрям протягом 7 годин а) Як вихідний матеріал використовували ГІМ5 88046, в іншому випадку вказано. 5Е - повільне випарювання; 5С - повільне охолоджування. р) В2Е - подвійне променезаломлення і екстинкція, с Зразки визначали в розчині в капілярі.

Таблиця 20

Експерименти по висушуванню рифаксиміну вакуумна сушильна шафа, 50 "С, 1 доба о "суха с-суха вакуумна сушильна

У шафа, 50 "С, 1 доба суха вакуумна сушильна о су шафа, 60 "С, 1 доба тон емо у рнннені орати во побира Ме, 20 зе НН, З оранжеві фрагменти; ВЗЕ РОД

В-2 вакуумна сушильна, оранжеві фрагменти; ВУЕ вакуумна сушильна . І Й зберігання в

Га холодильнику протягом З Га тижнів с відкритий флакон у оранжеві невеликі фрагменти; витяжній шафі ВЕ Ц вакуумна сушильна

Га шафа, умови оранжеві; неправильні; ВЖЕ п навколишнього середовища, 1 доба вакуумна сушильна . І висушена повітрям 2329- | темно-оранжеві; неправильні; г 06-02а Ва 7 вакуумне сушіння 2329- |темно-оранжеві; неправильні; іх і 06-о2а ВЕ т вакуумна сушильна . І а) ВЕ - подвійне променезаломлення і екстинкція.

Таблиця 21

Подрібнення

Вихідний продукт І ІМ5 Умови Спостереження? Форма при ХКРО

Мо. оранжеві фрагменти; подрібнення при 30 Гц, 10 хв. немає ВЕ, за амо фна 7 (5-хвилинні інтервали хг) виключенням декількохі Р частинок оранжеві фрагменти; подрібнення при 30 Гц, 30 хв. немає ВЕЕ, за аморфна (15-хвилинні інтервали хг) виключенням декількох! Р частинок подрібнення при 30 Гц, 45 хв. оранжеві фрагменти; тт Б5-хвилинні інтервали хЗ3 немає ВЕ аморфна а) В - подвійне променезаломлення; Е - екстинкція.

Зо

Таблиця 22

Навантаження при різних значеннях відносної вологості

Вихідна а Форма при форма Умови Спостереження ХРВО темно-оранжеві нерегулярні Й о світло-оранжеві невеликі нерегулярні

Й о світло-оранжеві невеликі нерегулярні о світло-оранжеві невеликі нерегулярні темно-оранжеві нерегулярні Й 33 95 ВН, 4 доби оранжеві великі фрагменти; ВЕ В 75 965 ВН, З доби оранжеві фрагменти; ВЗЕ В щ( темно-оранжеві невеликі нерегулярні 43 95 ВН, З доби оранжеві невеликі частинки; ВЕ и 58 95 ВН, З доби оранжеві невеликі частинки; ВЕ 4 75 95 ВН, З доби оранжеві невеликі частинки; ВЕ -1(6) 94 9; ВН, З доби світло -оранжеві невеликі частинки; вно стійка камера 75 95 КН, при й ,

Га 40 2С, 1 доба оранжеві голки; ВЕ Су о . оранжеві невеликі нерегулярні о . оранжеві невеликі нерегулярні аморфна 58 765 ВН, 5 діб частинки; переважно немає ВЕ аморфна о . оранжеві невеликі нерегулярні 7576 ВН, 5 діб частинки; переважно немає ВЕ аморфна а) Всі зразки зберігали при кімнатній температурі, якщо немає інших вказівок; ЕН - відносна вологість. р) В - подвійне променезаломлення; Е - екстинкція.

Матеріали

Зразки зберігали в ексикаторі. Розчинники й інші використовувані реагенти придбавали від комерційних постачальників і використовували в одержаному вигляді. Розчинники являли собою розчинники класу або ВЕРХ, або АС5.

Повільне випарювання (5Е)

Розчинник додавали до зважених кількостей рифаксиміну у флаконах. Суміші опромінювали ультразвуком до досягнення повного розчинення твердих речовин. Потім розчини фільтрували в чисті флакони. Розчинники повільно випарювали в умовах навколишнього середовища.

Швидке охолодження (СС)

Приготовляли зразок рифаксиміну в суміші етанол/вода 1/0,45 і пропускали його через 0,2 мкм нейлоновий фільтр у чистий флакон. Потім флакон, що містить розчин, швидко охолоджували зануренням у льодяну баню на кілька секунд. Тверді речовини, які осаджувалися, збирали фільтруванням і сушили.

Експерименти з суспензією

Тестовані розчинники додавали до рифаксиміну у флакони так, щоб у розчинах був присутній надлишок нерозчинених твердих речовин. Потім суміші суспендували на пристрої для струшування або обертовому колесі при температурі нижче температури навколишнього середовища або при кімнатній температурі.

Навантаження при різній відносній вологості (КН)

Флакон, що містить рифаксимін, поміщали незакритим у ємність, що містить пентоксид фосфору (РгО5) або насичений сольовий розчин у воді. Ємність закривали і зберігали або при температурі навколишнього середовища, або в сушильній шафі при підвищеній температурі.

Повільне охолодження (55)

Насичені розчини рифаксиміну приготовляли суспендуванням надлишку твердих речовин у тестованому розчиннику при підвищеній температурі. Насичений розчин фільтрували при нагріванні в чистий флакон. Зразку давали охолонути до кімнатної температури, а потім додатково охолоджували при температурі нижче температури навколишнього середовища з використанням холодильника, а потім морозильної камери.

Подрібнювання

Твердий зразок рифаксиміну поміщали в контейнер для подрібнення з подрібнювальною кулею. Зразки подрібнювали протягом 5- або 15-хвилинних інтервалів (2 ч 5 хвилин, 2 ч 15 хвилин і З х 15 хвилин) при 30 Гц із використанням змішувального млина Кеїзхспй ММ200. Тверді речовини зіскрібали з боків флакона після кожного інтервалу.

Інструментальні способи

Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО) Зпітаайли

Аналізи методом рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) проводили з використанням рентгенівського порошкового дифрактометра ЗПпПітайдли ХКО-6000, застосовуючи випромінювання Си-Ка. Пристрій обладнаний довгою гостро сфокусованою рентгенівською трубкою. Різницю потенціалів і силу струму в трубці встановлювали на 40 кВ і 40 мА, відповідно.

Відхилення і розсіювальні щілини були встановлені на 17, а приймальна щілина була встановлена на 0,15 мм. Дифраговане випромінювання визначали за допомогою сцинтиляційного детектора з Маї. Використовували безупинне сканування 9-2 9 при 3"/хв. (крок 0,4 с/0,027) від 2,5 до 40729. Для перевірки регулювання пристрою аналізували кремнієвий стандарт. Дані одержували й аналізували з використанням ХКО-6100/7000 м. 5.0.

Зразки для аналізу одержували, поміщаючи їх у штатив для зразків.

Іпеї

Аналізи методом рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) проводили з використанням дифрактометра Іпе! ХКО-3000, обладнаного детектором СРЗ (чутливий до викривленого положення) з діапазоном 29 1207. Дані в реальному часі одержували з використанням випромінювання Си-Ко, починаючи приблизно при 4720 при розрізненні 0,03720. Різниця потенціалів і сила струму в трубці були встановлені на 40 кВ ії З мА, відповідно. Щілина монохроматора була встановлена на 5 мм на 160 мкм. Патерн відображався при значеннях 2,5-

Зо 40729. Зразки для аналізу одержували, поміщаючи їх у тонкостінні скляні капіляри. Кожен капіляр поміщали на головку гоніометра з електроприводом для забезпечення обертання капілярів у процесі одержання даних. Зразки аналізували протягом 300 секунд. Калібрування устаткування проводили з використанням кремнієвого еталонного стандарту.

ХЕРО з перемінною температурою (МТ-ХАРО)

ХРО з перемінною температурою (МТ-ХКРО)) проводили на рентгенівському порошковому дифрактометрі 5пітадли ХКО-6000, обладнаному високотемпературним блоком Апіоп Рааг

НТК 1200. Зразок поміщали в керамічний штатив і аналізували при значеннях від 2,5 до 407268 при З"/хв. (крок 0,4 с/0,027). Швидкість нагрівання складала 10" С/хв. Для перевірки регулювання пристрою аналізували кремнієвий стандарт. Калібрування температури проводили з використанням стандартів ваніліну і сульфапіридину. Дані збирали й аналізували з використанням ХКО-6000 у. 4.1.

ХЕРО з перемінною вологістю (МКН-ХАРО)

МАН-ХКРО проводили на рентгенівському порошковому дифрактометрі Зпітай7и ХКО- 6000, обладнаному генератором відносної вологості ЕН-200. Цей аналіз являє собою не сОМР.

Зразок поміщали в керамічний штатив і аналізували при 2,5-40729 при З7хв. (крок 0,4 с/0,027) приблизно при 32 "С. Профіль КН для камери зазначений у таблицях. У цей період часу одержували рентгенограми ХКРО кожні 15 хвилин протягом двох годин. Для вимірювання відносної вологості в камері використовували пристрій для реєстрації даних (5МЖ 05012010) (див. сторінки розділу ЮШАТА 57-60). Для перевірки регулювання пристрою для ХКРО аналізували кремнієвий стандарт. Дані ХКРО одержували й аналізували з використанням ХКО- 6100/7000 м.5.0.

Еталонні рентгенограми ХКРО

Еталонні рентгенограми ХКРО одержували з патентів або патентних заявок США або

Європи і перетворювали в електронні файли з використанням ОМ-5САМ-ІТ версії 6.0 (не СМР).

Оптична мікроскопія

Оптичну мікроскопію проводили з використанням стереомікроскопа Іеіса М212.5. Для перегляду зразків використовували різні об'єктиви, як правило, у діапазоні 0,8-4х з перехресно поляризованим світлом. Зразки переглядали іп 5йи.

Термальний аналіз бо Диференціальна скануюча калориметрія (0554)

Диференціальну скануючу калориметрію (05С) проводили з використанням диференціального скануючого калориметра ТА Іпзігитепів5 2920. Зразок поміщали в алюмінієву ємність для ЮО5С і ретельно записували масу. Ємність накривали кришкою, а потім закупорювали обтиском або залишали не закупореною. Комірки зі зразками зрівноважували при 2 570 і нагрівали при продуванні азотом зі швидкістю 10 "С/хв., аж до кінцевої температури 250 або 3500. Як калібрований стандарт використовували металевий індій. Відзначені температури являють собою температури максимумів переходу.

Спосіб А: 25-250-10: початкове зрівноважування при 25 "С з нагріванням до 250 С при "С/хв. 10 Спосіб В: 25-350-10: початкове зрівноважування при 25 "С з нагріванням до 350 С при 10 "С/хв.

Циклічна диференціальна скануюча калориметрія

Циклічну 05С проводили з використанням диференціального скануючого калориметра ТА

Іпзігитепіє 2920. Зразок поміщали в герметично закриту ємність для ОС і ретельно записували його масу. Ємність закривали кришкою, що містить невеликий одержаний за допомогою лазера отвір. Спосіб являв собою наступне: 1. Зрівноважування при -50 "С. 2. Швидкість зміни температури 20 "С/хв. до 80 с. 3. Ізотерма при 80 "С протягом 1 хв. 4. Зрівноважування при -50 "С. 5. Швидкість зміни температури 20 "С/хв. до 220 76.

Як калібрований стандарт використовували металевий індій. Відзначена температура являє собою температуру максимумів переходу.

Модульована диференціальна скануюча калориметрія (МОСС)

Дані модульованої диференціальної скануючої калориметрії (МО5С) одержували на диференціальному скануючому калориметрі ТА Іпбігитепіє 2920, обладнаному заморожувальною системою охолодження (КС5). Зразок поміщали в алюмінієву ємність для

О5С і ретельно записували його масу. Ємність закривали кришкою, перфорованою невеликим отвором, одержаним за допомогою лазера, для забезпечення скидання тиску, а потім

Зо герметично закупорювали. Дані МО5С одержували з використанням амплітуди модулювання -08 С і періоду 60 секунд із заданою швидкістю нагрівання 1 "С/хв. від 25 до 22576.

Температуру і теплоємність калібрували з використанням металевого індію і сапфіру як калібрувальних стандартів, відповідно. Відзначені температури переходу в склоподібний стан одержують з напіввисоти/відхилення покрокової зміни на кривій оборотного теплового потоку проти температури.

Термогравіметричні (ТО) аналізи

Термогравіметричні (105) аналізи проводили з використанням термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепі5 2950. Кожен зразок поміщали в алюмінієву ємність для зразка і її поміщали в термостат ТО. Термостат спочатку зрівноважували при 2 5 "С або починали безпосередньо з температури навколишнього середовища, потім нагрівали в атмосфері азоту зі швидкістю 10 "С/хв. аж до кінцевої температури 350С. Як калібровані стандарти використовували нікель і АіІштеї!"М, Способи для конкретних зразків узагальнено представлені нижче.

Спосіб А: 00-350-10: без початкового зрівноважування; аналіз починали безпосередньо з температури навколишнього середовища, зразок нагрівали до 350 "С при 10 "С/хв.

Спосіб В: 25-350-10: початкове зрівноважування при 25 "С, зразок нагрівали до 350 "С при 10 "С/хв.

Спосіб С: 00-300-10: без початкового зрівноважування; аналіз починали безпосередньо з температури навколишнього середовища, зразок нагрівали до 300 "С при 10 "С/хв.

Спектроскопія

Інфрачервона спектроскопія з Фур'є-перетворенням (ЕТ-ІК)

Спектри ІК одержували на інфрачервоному спектрофотометрі з Фур'є-перетворенням (ЕтТ-

ІВ) Мадпа-Ій 8605 (Тпепто Місоїе), обладнаному джерелом ІК ЄЕмег-Сіо тіалЛаг, калій- бромідним (КВг) розщеплювачем променів з подовженим діапазоном і детектором з дейтерованого тригліцинсульфату (0105). Для одержання даних використовували пристосування з загасаючим загальним відображенням (АТЕ) (ТПиипаегдоте м, Тпегто 5ресіга-

Тесі), з кристалом германію (Се). Спектри являють собою 256 взаємодоповнюючих сканограм, одержаних при спектральному розрізненні 4 см". Набір фонових даних одержували за допомогою кристала чистого Се. І од НК (К - відображення) спектра одержували, зіставляючи співвідношення цих двох наборів даних одного з одним. Калібрування довжини хвилі проводили з використанням полістиролу.

Раман-спектроскопія з Фур'є-перетворенням (ЕТ-Натап)

Фур'є-Раман-спектри одержували на допоміжному Раман-модулі, з'єднаному з інфрачервоним спектрофотометром з Фур'є-перетворенням (ЕТ-ІВ) Мадпа-ІК 8605 (Тпегто

Місоїе). Цей модуль використовує довжину хвилі збудження 1064 нм і детектор на арсеніді галію-індію (Іпсзадав). Для опромінення зразка використовували лазер Ма:уУМО.4 потужністю приблизно 0,6-2,0 Вт. Зразки приготовляли для аналізу, поміщаючи матеріал у скляну пробірку і встановлюючи пробірку в покритий золотом штатив для пробірок у пристосуванні. Одержували всього 256 або 1024 сканограм зразків при 98-3600 см" зі спектральним розрізненням 4 см", використовуючи аподизацію Нарр-сСеплеім Калібрування довжини хвилі проводили з використанням сірки і циклогексану.

Сорбція/десорбція з автоматичним зволоженням

Дані сорбції/десорбції при зволоженні одержували на паровому аналізаторі сорбції МТІ 5БА- 100. Дані сорбції і десорбції одержували при діапазоні відносної вологості (КН) від 5 95 до 95 95 з інтервалами 10 95 КН при продуванні азотом. Зразки не сушили перед аналізом. Критерії рівноваги, використані для аналізу, являли собою менше ніж 0,0100 95 зміну маси протягом 5 хвилин, з максимальним часом зрівноважування З години, якщо критерій маси не задовольнявся. Дані не коректували по вихідному вмісту вологи в зразках. Як калібровані стандарти використовували Масі і РМР.

Твердофазний ядерний магнітний резонанс (ЯМР) з 3С

Зразки для твердофазної спектроскопії ЯМР одержували, поміщаючи їх у 4 мм цирконієві ротори типу РЕМСІГ. Конкретні одержані параметри наведені на графіку першого повного спектра кожного зразка в розділі з даними.

Дані ХКРО для форм рифаксиміну

Дані ХКРО високого розрізнення одержували для форм рифаксиміну Є і п з метою ідентифікації положень піків, а також для полегшення градуювання патернів. З використанням цих даних була успішно градуйована форма с. Внаслідок невпорядкованості, властивої формі п, спроби градуювати її рентгенограму ХКРО були безуспішними. Перелік піків ХКРО для форми Є

Зо рифаксиміну одержували з використанням результатів для градуйованого патерна. Перелік піків

ХАРО для форми п і рентгенологічно аморфної форми рифаксиміну одержували з використанням РацегпМаїсп, пакета програм 55СІ. Дифрактограми порівнювали з переліком піків, одержаним за допомогою програмного забезпечення, щоб переконатися в тому, що вибрані піки були істинними. Широкі піки і/або піки з низькою інтенсивністю, а також піки за 20726 не були включені в таблиці положень піків.

Способи одержання деяких форм рифаксиміну

Форма с (дзета) рифаксиміну

Рифаксимін (404,5 мг) суспендували в суміші етанол/вода (2 мл/0,5 мл) при температурі навколишнього середовища протягом приблизно 5 годин. Розчинник видаляли декантуванням і перед аналізом ХЕРО вологі тверді речовини зберігали в холодильнику протягом менше однієї доби. Тверді речовини були вологими до і після аналізу ХКРО (фіг. 8).

Форма п (ета) рифаксиміну

Після видалення частини рифаксиміну для аналізу ХКРО, частину зразка, що залишилася, сушили у вакуумі при температурі навколишнього середовища протягом приблизно однієї доби.

Тверді речовини перед аналізом ХЕРО зберігали в ексикаторі (фіг. 9).

Рентгенологічно аморфна форма рифаксиміну

Рифаксимін (50 мг, форма ун) подрібнювали протягом трьох циклів по 15 хвилин у ємності для роздрібнювання при 30 Гц (всього 45 хвилин). Тверді речовини зчищали зі стінок ємності після кожного циклу. Виділяли жовтогарячі фрагменти і зберігали їх перед аналізом охолодженими в ексикаторі (фіг. 10).

Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО)

Дифрактометр ІпеІ ХКО-3000

Аналізи методом рентгенівської порошкової дифракції (ХКРО) проводили з використанням дифрактометра Іпе! ХКО-3000, обладнаного детектором СРБЗ (чутливий до викривленого положення) з діапазоном 29, що складає 12060. Дані в реальному часі одержували з використанням випромінювання Си-Ко. Різниця потенціалів і сила струму в трубці були встановлені на 40 кВ і 30 мА, відповідно. Щілина монохроматора була встановлена на 1-5 мм на 160 мкм. Патерн відображався при значеннях 2,5-40729. Зразки одержували для аналізу, поміщаючи їх у тонкостінні скляні капіляри. Кожен капіляр поміщали на головку гоніометра з бо електроприводом для забезпечення обертання капілярів у процесі одержання даних. Зразки аналізували протягом 300 секунд. Калібрування устаткування проводили з використанням кремнієвого еталонного стандарту.

Дифрактометр РАМаїуїіса! Х'Регі Рго Ойтасіотеїег

Також зразки аналізували з використанням дифрактометра РАМаїуїса! Х'регі Рго. Зразок аналізували, застосовуючи випромінювання Си, одержане з використанням довгого гостро сфокусованого джерела Оріїх. Для фокусування Си-Ка рентгенівських променів джерела через зразок і на детекторі використовували еліптично градуйоване багатошарове дзеркало. Зразок поміщали між плівками товщиною З мікрометри, аналізували по геометрії проходження й обертали для оптимізації статистики орієнтації. Для мінімізації фону внаслідок розсіювання в повітрі використовували зупинення променя і продування гелієм. Для падаючих і відбитих променів використовували щілини ЗоїІег для мінімізації осьового відхилення. Дифрактограми одержували з використанням скануючого чутливого до положення детектора (Х'сеїегайог), розташованого на відстані 240 мм від зразка. Параметри збору даних кожної дифрактограми відображаються над зображенням кожного патерна в розділі додатка з даними. Перед аналізом аналізували кремнієвий зразок (стандартний еталонний матеріал МІЗТ 640с) для перевірки положення піка 111 для кремнію.

Таблиця 23

Положення піків при ХКРО для форми Є рифаксиміну 11111111 4мідублеу////77777711117ї1111111111111111186ссСсСс2С вв 86111112 11111111 бд(триллеууд,7//////7777771111171ї111111111111111116сссСсСсСсС а. Мо - відносна інтенсивність.

Таблиця 24

Положення піків при ХКРО для форми п рифаксиміну а) ІМЛо - відносна інтенсивність.

Таблиця 25

Діапазон ХКРО для аморфного ореола рентгенологічно аморфної форми рифаксиміну

Положення (729) 5,1-10,1 (діапазон аморфного ореола) 7,3 (приблизний максимум ореола) 11,3-17,8 (діапазон аморфного ореола) 15,8 (приблизний максимум ореола)

Таблиця 26

Мезилатна форма

Способи одержання мезилатної форми рифаксиміну початково фільтрат містив фільтрат 3302-37-01 невелику кількість "пухкого" залишений в умовах матеріалу в суспензії, через мезилат навколишнього одну годину невеликі кількості! кристалічний середовища на «1| твердої речовини годину прикріплювалися до стіно флакона

Таблиця 27

Форма і Способи одержання форми ї рифаксиміну

Результат сс червоно-жовтогарячі пластинки, окремі або в

Метанол сферулітах, двопроменезаломлювальні «с червоно-жовтогарячі деревоподібні утворення, двопроменезаломлювальні

ВКЛЮЧЕННЯ ЯК ПОСИЛАННЯ

Зміст усіх посилань, патентів, розглянутих патентних заявок і опублікованих патентів, цитованих протягом даної заявки, включено в даний документ шляхом посилань у повному обсязі.

ЕКВІВАЛЕНТИ

Фахівцям у даній галузі зрозумілі, або вони здатні зрозуміти з використанням не більше ніж загальноприйнятого експериментування, багато які еквіваленти конкретних варіантів здійснення винаходу, описаних у даному документі. Такі еквіваленти охоплюються представленою нижче формулою винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Поліморфна форма с рифаксиміну, де поліморф характеризується порошковою рентгенограмою, яка має характеристичні піки, виражені в градусах 29 (20,20 градуса 8), на рівні 4,7, 7,6 і 9,5; або 8,2, 8,6 і 9,5; або 4,7,7,31 8,2; або 7,3,7,6,8,2 і 8,6.

2. Форма Є рифаксиміну за п. 1, де загальний вміст домішок в поліморфі складає менше 5 95 по масі.

3. Фармацевтична композиція, яка містить форму Є рифаксиміну за п. 1 і один або декілька фармацевтично прийнятних ексципієнтів.

4. Фармацевтична композиція за п. 3, де ексципієнт містить одну або декілька з таких речовин як розріджувач, зв'язувальна речовина, мастильна речовина, дезінтегруюча речовина, барвник, смакова добавка або підсолоджувач.

5. Фармацевтична композиція за п. 3, виготовлена у вигляді покритих або непокритих таблеток, твердих желатинових капсул, покритих цукром пілюль, пастилок, пластинок, гранул або порошків в герметичних упаковках.

6. Спосіб лікування пов'язаного з кишечником розладу, який включає введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості форми Є рифаксиміну за п. 1.

7. Спосіб за п. 6, де суб'єкт страждає щонайменше на один пов'язаний з кишечником розлад, вибраний з групи, яка складається з синдрому подразненої кишки, діареї мандрівників, надмірного росту невеликих кишкових бактерій, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту і коліту.

8. Спосіб отримання форми є рифаксиміну, який включає отримання суспензії в ЕН вихідної а- сухої форми рифаксиміну при температурі навколишнього середовища і кристалізацію з суспензії рифаксиміну.

9. Упакована композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість форму Є рифаксиміну за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція виготовлена для лікування суб'єкта, який страждає на розлад кишечнику або схильний до нього, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає на розлад кишечнику або схильний до нього. Ревтгенограма ХУ ВІ Вормюі о рифаксиміну і Ж Ол, Й Н : Е : : фею Що Е й В ПМК. Що НН Й ніжно рн діам а ру нин кв дк чані им нанні дннонивн : я ГУ Я Ж Ж щ В ЩО Ті дннтнтт нин нні пенні тісту тт кт тт віття

Фіг. 1

Якя ся б те ксц ми З евтране ХКРЕ ми отиновси мину Бен аковране МКК кр сен - - ше Я І Її

В х. : . І щі ц ще І ! З ; Е І З ї: НУ 3 Її ІЧ хг : : і ї З х І ї . Її ! | т - - й . ТЕ їх. вчите й. М 5 і | ; мМ х ї й зЯ ї . ; 3 ї у То ІЗ ; ї В х ' п х п ї ї : Й п х : ! НК ї Е ра й їх ВЕ ТІ р В по ц Н ї ТЕ т КЕ І ра : и ІН о. й т, й ше в ! ВЕ й ї ! і дО М ї КУ ї В Їй і я п НУ ща НЕ шт МЕ : 15 І : й Ї і і т ух КЛ ї її її . це ГІ ве ОК . пох ІЗ ї т Ії х й т ї ОК й ще . І в . І й І З 1 Ох хх кї по Кол ще. Шедим стох ! їх її ФОП и з ин й ий МУ и й с и о НЄ НЕ о в Не ї | ! сс; зи В шо: са іо :ІЕУ и ї Ол МОБиуши й че пи В тя : ї 3 пот ТОК ОЇ ВЕЖ М пу у ей і | С ик сшох - КЗ ї , ш Оля Я ее шк НЕ и ни | Ма хі КО : МОЖ уко ї ІЗ 3 ї З : З й І Н й І Н : «2 е нт ; : » . Щ й с ли Сеат й дода АТАКА УКААТАААХАК зх Я І я: ння нн нн зу х ї дет тона тт Ан кдітл для зх е З пил диктат тя тА детяту А з зе : шо " І УА , кад наннннааанантьо гло ее а ла анна : тт ель ть тить КТ ть пкт ТТ Тк пк тььльльтьт илилаль ть тьтьтьтьльтюталь тт ть ль тьтьльльтьтьть" уз КЕ із бух рИ ШТ зику ен емо юна КІНА нами в ве і5ЕЗ Тентенегвяжа КР дея ІЖКСнІ АХКХКАКХУУКАККАКАААХАКАААКААКААЖКААААКАААА ЖАНА ХАААКХХАААКХАЖААХУААКАХАЖАА АККААКХКККАЖКУУААХВКЯ потен ння нон з нн нн нн совок нквнижю нн» : ІЗ Я и ин : : їх : : ! : г х : : ; : 4 Ко : | : ї ї ї не ї х ї : ! : ї Ї о. і ї ; : Н і і : : З : 7. Н : : : НУ о: : : ї й ї | і : ї г З : о :; : : ї 1ї х 1 : : : ня т. Х : : : ї ї ш СИ? : : - що Е і нене Н ВЖИ ЕТ ЕЕ І : ! Ї : НИ: тощо її : | і ї В її тах Й І і ї ї ТО: Е | | ї і ї КЕ шо и СЕ що : і ї Зі ОЇ І ї г г : ї Кос: Ку де ООТІЇ Я ЖК що І ко й ож Н ООН хи З. «Ап СЯ ПМ яке й : о ї ЖД РКО пи В

Ох. ї: щої ОТ ОК Ся Я щи МЕ ХЕ КЕ : ї Ж у гої КІ НО БУК; І Ка і ;

2.2 і еОВіо я Я щі За На КК, | шщ- І Е ї порох Не ЩО ІСД МЕ Я КК Піо ня нт ме Тов м ЩО ОС СМ МЕТІї КЛЕМ шу : ; ож Е 3 КЕ ке , С Б ЕЕ о ШО НЕ ; : ОЦЕ х КО КЕ АЙ АСТИНІ ПТЕМК, я : ПОЛ ї г ше В : з к ТА що У Ех ни ПЕ У ОЙ Й . МИ ОТИЖМВ НУ пн З НЯ о є СЕ. 5 В СЕ - ПУ Я НУ ГЕ: Ка КУ : Пе - НЕ КЕ БЕК : : ЗЕ я З І о ї ї : Б «5 КА козі ! : їі. ! се ГУ Й . Ах і : З ЗАНИШНЯ в Й ШРІ т, І : й п У І т ї . І : в ї ї ї Й : ї й ЗИ гі Н ї Й : БЕ а ; пн : пн а Вес 5 Н Е ш: не пот Е й ї ї : А мен м : яко ї о я не й І а Ж і і Е Ї ї В ї Е ї ї | і | і І Е . ї ї З З З ї | й : Е Й -Е що Му і й Ї Ї т. мя, й зх зо их я й пе ие х н нн кни с ! ці шк х АЖ АМКУ ху я сх х Е і о х о вх З о сонне ни нн нс нн нина зе Е пня ШИ й що доня р ожосооок стос сроссттееетктесстстектеотокототокотскскотск сне і того еко южжика і кктісжажин юю южккких і кксь каса яв м ста ж жвс яса ж сс вт в вою жтжся Зісснєкикнякиккккюєкккююськкжкжикя ї сехжеь МЕ хат МЕх нак ка г Перу Бомттеваєпани ХК» зони пня нео си м нин п иа " шо урнннннк оду несете екс нсоооогеветосооогссеососоотогосегтоте нн У нитнннннтіннння " " ши ще ї І :

і .

: . Ї ; : Е ! : : - Я і : : : І ї : Ії : 1

: . : й : : : : й : ! НУ Н : ! 1 : 5 . . Й ох . . : У 554. - пд ! | : ї її ше : Н їх ти : Й Н : ї С «ДЖ их : Ех ПЕК МВ | і ї І Х ПОШУК МІЯ що. : ; ї ІБК МЕТ ЖИВА 0 ; з : КОДИ Ос ОН ї : АМС КЖ ОМ ЮК Х ще СОНЕЕ : І х МІК: ВК МКК с ; ї КЗ ОН Я КИТ ТЕ 1 . ше Ши ШЕ о ОБ. : і ї ЩІ ШЕЕТИ Олю ВЖК НЕ : х Ко «КОХ З ОШИКІЕІ : пеОБОЕ УМХ Ех шя ї Б пи ЕЕ ОО, Ех ВИК т МЕЖ 000000 СЕК рю : ГЕ ВІ КЕ ря я МЕ. по : дО и я ОРЕ ої На г От : : ЛУК, ШУ Я ВЕНИ і ТЕО В В і т МАН В Я НЕО ДеСНН ш ще : БОС КеНИе 1 ТЕЖ: . 1 ШЕ : КЗ І . . : : п, : і І Е ТІК ОК ї : Ж Ї Я І Й Б ЗЯН Ух ' ще : й ОТО : і Й Тл : і

ТК. Я : : Ж нх Н В й ун : : Мотя КВН т: і ПКУ От ТЕ х Н п і ; : ! : : ! Її і 1 й | : х -е й ії і Е ; аа ванн вм: ув кни сь Сом но ни тх Е: ІЗ в в о хх ху з Е они нини нива ий сржжжиююєх т їх іх х : ; І й І гра ! сосок ній онінініінінінінініннінінінннінін учи туту Алое КК АК рт т тт КККЖЖЖЮЮЮ МАЯ ЧА ЕХ з перу КімйВкенаМц ТАС ЕК пеерного Кіа ненатнх ЛУ ЗЕ горе Ще дк пе інж БО х пов оон АНЯ В дносоац ско : Н ТД - : : м . ї у ї . ї М : щу ї й зр Її з ших їх : шк : Е і й Н - : : ; с ! й «В ВЕ і і т : де : : х т : ше У : : Е: ч : Б Ба ї Н : У с ле : ї | х Е : : Ї х : в й КЗ вті : : я яко їх ще і 2 х х ї Я Я : і з : щ В Е З . : БУ ї Е Е 4 : т і З х ; І Е ! 7 я : В ї зем ж иии . й я :

В Х.я ше сімю Е : : : Ти й йо Х у, З : ЕХ - в-я і гЗ : ї І ко. (у йоя Ку о : кН Є и ї в Ж ї ІЙ х п й х й че х рі ше Ве -й Х х ї ї клю ХОДУ У т. мл Я : : : ве Р : я І т. " й ї Є т ; і т ї Х о ія пректежтет одесі цукк у фтнтукукх тик укєрнню м руд зд ех пря хт днях і з : с А х МДУ Й й тоже ких ва ЕК У ЗМ а ев вк 1 до З - сирах ВОК жах Темпи

Фіг. 5

МАЕ с кххчх ККУ дух. їі; АЛЕ Додон на ПВ ах Зиааок квфвкоман ! 7 і ще зи. де ЕЕ КД п шу де Комент ЗІРОК хи и ІТК й їх " Трнеррча; вюзне г І ще х як х лю Ї кої хи. г шо іч нада В Ж г ї ше х : ке - Ех ї кт х 5 М щ І Н ни х Я я кл думи ї Кей їх х ам. Ко В ви ї : х їзи : Я ще ї В їз ож г Н по ї мя и : : я ІЗ НИ Ба ї - ї КАХ хх : ї ї- ї В ш Ук т 7 ке ї ї І соя кт 1 ї х дк й кож окрінкюи х їх. х КО ил Ба т ЕВ ск а пу су : ЕВ де пий : Яся Бу хх її 7 4 ЕЕ Н В Ж ке : ї Уж крєня . ї їх ш х ї ях ужежу, ї Х Те : ї Ша їх ж ш у тк В ГУ Со з. Швея доня жу і Е тк, КК ЩІ Я х теку, ї У їх х нт, х х. ЩЕ ї і Її їх пн КІ мае щих ї НИ ї пу Ї - Х їх що ї Х ТЖНИУЗЙ їв З МНН КІВ. : г Ї ее х сх м п : є КЗвимае В - | х ЕЗ БУ -к МЕ ДЕ що ями рисом ККУ темсук ви С

Фіг. 6 ух ве кв и в АН м ВААС ТЬХ дюн пишаноимчуУ ета шк Пере ома І КЕ не пен у ! 393 оУЖеЯ КО ї ке Кума Тіяяянхтхкикіниї ї хо ОЗ ї. т те НА Нй І ш- і Я Ї с : 5 т МУКУ нень ї Я нен : ак ь, ЩА ї х Мн мк - с я дея 7 «Ех ї ТУ ке хо : і: ше У СЯ : Я УНН ес Я а ї ї г ФО х щ ї і г х Ол Н - х Н ї а Н х : : г Я : я Ух : ї а х Я У у КУ Я Н КУ т ї ях хх ТК: : КЕ х ї Мой д : ї ї Б са З 5 : Ей я Б ве З Ж Б : І ге ХЕ Ко : д ї Кн - зал і ї У : МО З па М, їх Сея т Яся Її й х ї ї КУ З х ї ї х. (й т ї В х ї що хе Кк КУ моло Бик У Ї хе Н т х т ЕЕ : х Ї т ї х Н Ї : х ї ї їх 5 ї Х : х Її і ї в я В її ПУХ НЕ Енн С а а м В п и ти ВІ ЩЕ ще ТВ). щк В Кк а НОЯ улужи М Ма ВОК пожонВх е. ал. піки Ем т 1 : ї їх І : ї т В ї ; Н ї ї ї ї Я : Я ї : : ї х т ЗЕ і : до ї ї : Ж Її ї : : ї ї : ї Її і Н : х ї : і ї х : З ї ї ї ї ї їх І : : ї ї ЩШ 3 і х ї ш : : ї і З Н і Її : У па ї В : т я т ї х й ї ї ї В

ІВ. : ї г : до ї ї ї І ях і в : В У ї ї : В що ї Е : І щу з ї : ї Ук ї ї Е р і ї ї Н 3 ї їх х : ї ї Н і ї ІЗ ї ун їх Ж ї щи х Я ї ї х ії з Н т ге : ! Е МОХ : ї Ше ЩО: : З й ОТО ї Е : и ОО її . - я БОМ с: Ох : ї й ож ОО Що Ж. - ї РО В М ха 1 ІМ Еш ; і ОВО НЕ: Ж ОХ 0 ПЕЖО Ку ТИ й н ї Н я МО тт ши ст; щи ШО ДІД ПО Кто В и Е а он пе а ВИНИ ТИХ ни в ЕК о 1 ї г Я щ лек ні зе я ЕЕ ЩЕ 5 ЗК. КЗ ЛЕ ХХ ЩЕ МИТА КИ й й ! й : ї : ря 2 : ї Н ї ї І пок ї і Ще шо З Я хо З ї ОЇ ІЗ ше : й : Е ї : їх ІЗ КК ї ї. : ї КД 1 д х : Бої ї БУ х і ЩО : х 2 КЕ БУ : м Я : шої Е ВО веу чи. : ї я ОО З КУ ї : ПОСх ї - ї уЯ ОЦ Е ШЕ Я Чо ПОВ ї ЕЕ « ї Од х ку : х ГПО Н ї 5 ЛІН ї і В: ОБ ї. : РОК ї : т КОЖ К ї ї ї ом ШКО Ж й ПА

В й. ОК по. АВЯ : Н : ШОК Ж ОО ще ї ї фе Ка Ж ди Я г Н : ХО І « Ж ЯК КК 3 : пу НО у МНН НН СО Й ї ме овня Ко НН ОЛЕ І і ї КЕ М ОК Код Сей ве Н Іа б Мом Й ІЯ я Б о кюки де они до ше ТЕКИ УКХ. і я жи ЗК: «ВХ ке ЕК ЖЕО

З і - 4 ї 1 Н о ? ї і Н ї і ї 1 : Н А і Н 1 Н і ї і Н Н х Н : Н : Н ї ! : : : я ЗК: го : й м Ме. не У ї в. ї ТУ МК де Е їх ЕЗ о. еВ Кот З х й КУЗНЯ а ЯК Її й її НУ я - У ОК ї ш РУ ЖК ТИЖ у КМУ ОТ КК І Що ВИЗ МБ З Оу Н 53 М я Бе а ОЙ : Ж СТІН За КУКА. Її ОТЖЕ КОС КОЖ дю : щ дол шо НУ х У ї ЛИЖ ї х : БУТ ї Ж ! ошмХ Я х Н й Н С ї -- ї ВЕЖУ ї " ї КН ї ї ЖК ї щої ШЕ ї вдо вишннчи ще пло их ни . и. : А Мт ї Я МК х ї І: у І ОМ ЖНК ок : ПУ ЕЖЬХ ї НУ ї ї х ї Я х їх : ї ї ще зх що ж дх зх жи У З КЕ Гея Же Кох щ Кк Я ЗМК

Фіг. 10 мн нн нан нн нн нн нн тн т т л л н л л л л т л ж т л л л л л лжлчжл ж л л лл лжлчлчжлжлжлж ж жлжлжнЧнлчнннннлнчнчнчнчнчнчнчнчнчнннтннтннтнтнтннинимиви нини я - - Н ї ї Н ї ї Н І : - Н : : Ї Я - Н І х Н 3 : ї Н . Н 3 Н : : : : ї ї Н 3 І ї Н 3 ї : ї - - Н Н З Я. х Й Н 3 ї ї Н І І їх Н І ї : х : В ' 3 х х Н З : ря Н 3 ІЗ У т. : 3 Е п І " м Н КЗ Е Я т м т Й Н 3 : КЕ І 3 : 5 Н КЗ ІЗ 1 Н ІЗ І є й Н 3 Ще ру Н 3 а семи о - нн Ком нн . ох І 3 ї : БУ Я : Н 3 Е Н п й й Н 3 Е 1 Н 3 ІЗ Оу Н І Н : ї : Н 3 ї ту ІЗ 3 : ця : З Я : КЗ - Н 1 ї Н рІ т Н 1 1 Н ру Н Е : З 1 3 : В - Н й Е щ Н ї Щ Н Н се : Н ї її х 1 Н її : й и І н : Щ й Н т Н г Н хо І : ш Н с : хо В : Я ї КУ Н и З Ж хі ОХ їх Е Н ОТ ее Б. . : - Н - : не - : : й Я ї їй : Н БУ 1 ох Щщ : : і Ж Н х їК : му ! НК хо : Я В : КУ і НУ мої й Я Н ще : БП ОХ Е Н Щ Н ОВ ТО Я : : ї ра ї й тої : І Щ- Я и ОХ х : : 5 Н мо 1: ї : : : - Й Я ц пої їх : Її В мої 3 : Н под Я рЗНК НН и ї. х Н ц ГЕ шо І : о НОЖ МО ї Н по НЕ КЕ. : т ІЗ : Фо КК Ох 00, й : Н пот МОм Мо Я : : ї Н НЯ ЕХО поко : Н От ТЕО поп: ї : : ТОЖ НЕ йо: й і Н ШО ЩІ БЕ роп ох Я - Н Н ОВК В ОТО ШО 5 : 2 ! ШО ОЗО ИЙ ТЕ я шок х : ві ПО КІ ТфОБЕЕд.О ХВ ПОМ й : - : Н пло ЯКІМ кі х ох її : : і ПНІ БЕН ОДНУ ОСЯМИ Я ї Н і ЕЕ ОБ 4 МОБІЛІ Ех Ко, Я Н ТІВ ОЇ ЩІ Її ПН Не» ТІК - си до Н Н ЗЕМ; З зфе лю В МЕ МАЯ как Вод : Н ЕК хі У м и НН З т Ж Ол схі люкс МКУ ї іамосшки ВА ох пЕУ Мік Ц ЗЕ МА Ух ді с І х в в в Кв п п п в п п пи В вн С СІ ш КЕ СУ Щ КЗ в ше : ВЕК : Ек у горісі а я ЖЖ ее ку кеди ікхх Бенттенагоааа Аа вими Бора мон еи М

Фіг. 11 і;

ЕМВ нн о но кни кн нн нон Е Е Н : : і 1 і Я і. : і і В З і ї : : х : Я : х ї : Н ї 5 : Н х Бя Н т. КУ : : Н Н ї р Й : й Н : й й Н ї З і А й : і ї ру й Н х Ш : Н Ка В г : : Н рі : щ Н КЕ ї НИ М : : : Н х ї : и Н УЖНУ І її Н о ца кни нн нн Кот 0. у пн . 1 . . . Н вої ї х М : Я ж ї І У Й ї - ї хх й : : де : НЕ ПЕ: і і х ї БУ КУ ї щої ОБ : і іч ї й ОЇ з Ї Ж ї ОО І ї : ї її ТЕ 5 3. й ї і ОХ і : Н 3 хи пе Ж Й ї і : БО ЖОВ : ; 1 Ії ЗЕОТ ОМ : ї дл зони. АК ОВ З шт ЄВА ок енсадоля ет пи ин п ну ЕЕ МО ЛОЖА : й ї ІЗ ї 1 ЕОМ МО ОО ї ІЗ Н ІХ КОЕЕ Костюк ї ІЗ Ії ГО ЧУ МО т хх ї ї ї : ОБО СВ ОЗІВ пої В Й ї Е ї її МОУ Ол ї ІЗ Н КО ЖРЛО І пьоїк М їх Н Н шк: БВ трьох шоб. ї ї Н : ОО ЛЕВІХ МОРЕ : ЕН НУ ї ї в НОЯ ТЕО ЖЕ Іф ї Мои їх х ї Н ші ТЕЗА кі ух УК КУ ї ІЗ ' ІД Ки ул ХО БІБІК ТЕ ї ї Н ТЕКУ ГО ОКА ОО. УНН її ї Н ТЕЛЕ Кк ЧІ НУ Ох 1 г : ї Н СМП хг КН І ЗИ НЯ ІІТ м ї їх х Н Ян лі | окр пю ПІ 1323 х їх Я ї 3 Н шаг КОХ КО КАТЕ В ІМ хх Мов ї 3 Н ЗБК т 1: У шк КЗ ІІКТУ д ВТК ЖОВ ою ОТ Уд ї 3 Н ІМЯ мої ЩЕ ті ТКУ І ен ЗНА НН НК ї 3 зво КЕ щої У МОБ Ех НУ М: а Я жо ї ї І СУЯ Мом у о чі ТЕКУ ОТИХ мА Ми жи ока со нс о о о и ух не с у 3 їх Й КУ Б ре КУ ЩЕ КУ ї 1 ев уки : Кезорюв вових Ж «вовк мем пк еВНН с КК МЕЖКЕ ВЕДУ ЕМ ВЕН КВУ : ж Я ї ї Я Ж : ; : КУ : ї Я Я 1 ї. Н Мо вия їх : що ЖК ї і Б ті Її Я Я Н й Н Сх Її ги Н

У. Ї : і во ї х х М Н ї : ке Е В 5 НУ М й ї М ї п ї СХ Т й : щ Ук НЯ ї о ї ту її : : З т ї кі : Н д ї КУ : 3 й Її ще : ї тку 7 ш : СЕ Ї Ж зер В їгОЇ ц: ї Мо С НККЇ х У ТУ ї КЕ : х їх Оу Ї хе У й ЕК хо: ї ш : ту НЕ Ох ї Я : ШЦ ТЕ Її тд ї т Її Но ПО Бо : ї І: ролу МОУ ї : п 1їО2Вх Мп ї : І ХО Оп 1 ї В поп Мо Ї ЗХ с ОКО пот я ї : МІ ОЛЯ ТОРІ Ії Кут. Ще 1 : МО єкт 1 ОгЕОІ7., КН щу : : пото КОГЕХ РОМ ІЛУЕ ЧИ т: : : ПРОТ 111 пух ли до А НИ ї : і г ІТ МІ ІЛ лок ШКОЛІ тгаюю кю . ї і БОКИ нари ЖЦИИ іі ЗНАННІ їй ЯКО Н 1 пЛОПЕЦОЇ ях Ук шо тоРУТа ВЛ ТУ ЦИ МИ МОЮ, Ппжха . Я : МК т о Фп Ото демо ху т; СТЮ ОХ ОО ОЕМ ПУ й Я хе шк ШО ОО 0 чик Оу у Ко о о ший ГУ МА Ж тінню текее ту кеди кВ у мету Хек еию пу ким че КМТ Д М дек х в з с ; вх їх КУ к 15 ЩО ря З їх ХЕ хв доки сток иик МУ п «В Ми керу кві ТнеункнЕю росте ми УКХ ВЕК ДЖ Мор и КИИа ВН аКеЕрК.. МЕЖІ ЗАВ ЕК ЗЕ НІЖХУНХ ЯККРКВ ЕНА АННИ ЗЕ ДМК рН МЕНЕ док мосторекувані Зіни фирма ТТН Оман емМ их «зв «кідсовньі ЯЗ ІвтеВенеНть КМ ре 15.УЩЕЖ БАК Ії Аж ІМ ав за ща іо іс З тя ІННЕ ВІК За КЕ НЯ це вед НТ ж ВХ ії а ЗВУК за БЕН СУКНЯ ля ЗБ а тех 2 за жн Та ка й дж ТЗ ва га 1з3а а Р не з іа АКНЕ ВА 23 паж З ВА із 155 ж ВВ ко З ж ха Я 15 Ін Я УВО АЖЕТИ ї іа КЕ ЯК Х же Я лкна оче 3 тва а За оха їв ЕВ ЗВ кВ її КК СВК Ж 7 млява аа о 15 Зав З жо їй зак злажа й Я аж ЗБ МН Х а ЕМ НУ З зах за жаня 5 За МНН НУ Ж ЛЕК ЗД в КУН КЕН ОН 7 КВН ЗО НО. 5

ЖК. ВиеУненнЯ яки дов форм ка реак ін за д-нілитанм З Талан ГА Зах ІН од Щ. и д А КЕ КА ІН зав за ве Ул БА ВАХ 37 ін В ВТ Во 15 зва ХО а КЕ й

Фіг. 14 их ннснннннчнжлнчнчнлшлшлнаиєжажчннншнннЛлнни нн п м п п п п п в п о У ї В : : : Я ті Н Й х ЩЕ Е і 1 : Я Н Ї ті ї Н ї : хо і ; . Е - й і Я І . і Е 1 Ех : Й п Ї і їх, й ! І ІЗ Н ЖЕ : Й ї ї ! КУН : Ї Н і М : : Та ІЗ Н ГУ 1 Й щ ня мот по : Н т й Й менш о е що й В роб т т ' ' і К р ї г ї і ї ї : КОС . ї ї Н ї ПЕ : Бе ї Н ОО ; п ІЗ Н КЕ 4 . . : ї : Н 1 ОК г й Її їх : п пх х . р і : ОН х : : ІК ї ОК т 5 Га : НЯ НЕО к : Ох їх : г НЕ. НУ : : ї їх Е У и БЕН чу ОС Ї КО х З : : ї їх ї ПОСІВ Є ЕН що Ки : т їх : ЩО С33і їх Я М с 1 : по ОМ їх : шо Б НКУ БО: кН и и я ї Ж ох: ШІ. 20 Я нн ВН х ї во у прю ОХ Х Е Н ї Пе і МОост ОВ. 1 БОЮ У ще т : Мова й КОКО х В 7 т 155 Н ее НЕ НЕК У ОКО Ох, З : ї ЕД ИН БОКАХ кот ОЗ Кл : Н ї : КА Ку МІ я ОВТ лОі є реч я ї ї а и ЕК КУ й БЕ ЯН ХАІ її ї ав З В З ИН ТУ, о І НН а ж - . її : І ОЖЕ у ОЗ ВИ а з ї РШУ х х З жу МЕ З 3 ЕВ КО У ї ї 15 М о ОМ ко ЗВ НЕ пов :ї і іЕ; І я КОТ ОЛВ : КІ їЯ : яти не 1 ї й : Ох ЩО ї : ; - : й ня ВУЗИ с. шої І і : : шо т ЖК ї х с ня кА нн я Н ки ї

Рос. пеня я : Б Ве ВУ ї я що ї мк 1 | : В : БУ в Н і : ТК ие ші й ! пе ! ! : сх І Н - : ! Н . і Я Н - Я І і : І ч У " Я ї Н : Її Н : : і | : : ще Н Н : : і р Н з тд ' х з сек сккккдкюкикі Н Н шнек нини нн а на в Ех ЗУ. ЯН : «Коди тдккутттхккен 7 ШУ В ОК, не плн с сеосрнма МКУ мете ов пак МіНе Кенктенотрвима МКУ меж енок с НУ З плн. ек ї СН и й г : : Н ї Н 3 ; : Н Н ї : і : Н І 3 й : 3 : . : : 3 : мі ї 1 х 1 : їх : ї : : : : І ї 3 : - Н 3 ї 3 і 3 : 3 . : ї : ї . . : Ії ї Н ІЗ : : ї ї х : : : ї : ї ї т ї х І ї Е т Й шию мн і Її ї, ї І : 1 ї КУ и Е 1 ї и ї її 1 ї т й Я : Її : В ЩІ : 7 ї ї В їж Н «ї ї ї п Я - ї Н ї ТЕ . . ої ї КУ їх М Н и ї ї 5 ї п З Її У ї ряя К її 1 ЕОБЕ Ї не ; тях з - ї їх ІМЕ У Кк :

фе. КО МК Я : : у: КО КЕ Я ї : : х ж ї ООЩЕХ ще н . хх Е ш ї 5ОБКЕ Е : : Й т вд ї КЕ КЕ Н й 2-Х ря ї Х ХО: КУ : Її х ї ОО «Е Її Ко ї х ЩІ і: у ку шко 1 ОБ Е : ї - : Н -х ї ОМ я : ї : ІЯ Е: ї ОО ХЕ хх Її . ї ї КО ОМЕ ї ГІ ї . Ї ї ОО Ж. х х 1 ї ї БОЖ: Е КЗ ї Я її ї шо ОМ 4 З ш Ї : . її з ї п 15: ЧУ 1 Геши КУ ї сих ше ї Е: ї ОЛЯ ОО. БК Є мою ня. ПЕ зи ТИ ЖЕК оби нт т МЕНІ ІЗ В . їх ЖЕ ямі СНО Ід КОМ х Її Щ пот: А щу ото ї : ї ї ОБО ОМОо тт ОТО й : ї і: ї ОД Ж ОТлВ БОР т й ї 1 ПО Їх шОІ1ї х т : ї ї пс ку ї кот т їх З ог їх я ОБ пОя ї : Її ї А ОІ (З ОО В ї Ху и ї Я З дих ПО: МЕ Ок КІ Кт ЦЕ У зло ОХ І Е : я тості їх МЕ й сх і в хв сн ї Ї ФОН ВВ жа со МАО ПЕРІ Дав кю и ї МЕЯМНКЯУ 1. ГУ БІК ит БУМ ОМ надо її М й сх ДУ шу З й : й ВТ: ЖЕ 1025 Мох Е КЕ Хо тЖІВ А АК, «Ж ку шви

Е 1. КН ВЕН С МЕ ОомЕка ВЕ КЕКВ Те ще НН ї зі ЩЕ За тя дТОЯ Ва щи и КУ З ми З ЩИХ ЖК дин сн ов З вс см я т я

І х. р мом ннонних сля спади пуття ж КЕ в їх х 7. ї ІЗ ї їх ре й МИНА с МИНА. Кох МВаКоіНк млегн пи ВІН анКі ие Ух, па МЕНЕ рей мен со ОХЕКА Ж КНУ, КМУ УЕКИ ЖК: ВЕЕКЕКУ Ь; х Тчентранотионя МЖЕЕЕ ле вет науки Те В

Фіг. 16 он о в п о в в їх Ж - : Н ї : : ї : - і - Й ї і : і ї ї . ї Н т : : : т й : ї щї ї і п Й Н : ЩІ - Н : ї : : САНЯ ххх : : Н « ї У п. ї Н ХЕ : ПО: ІЗ у : щі по КООБЕ Ії Й і х р 1 НЯ і: ' Щ Н ОО Кц ї и Я Н КЗ і що ї : ! х : кООЕ як : ! БУ ї ОС В зо : і ад, Я шо їй З й : КЗ Я «1 тп т ке Н злх Н св : шоОЛи Я йо ТО : Ї вся Я жов Я ЩО : і Н ТОРІ? ї щої ру - і ток ЛЕО тд Ох й паб Ор ц : Н РЕЯ Н ИООКЖІНї щ м ІЕЕ їх Н Н по їх КОМОо її: Е Н Н пої В к Ох Е Н пою ПЕ їОСвОх ї Н Н НИ В пд ї той и і Н Пот ох Я шок Ооп п с Н Н пох НУ зх мо гі опо с осяж й? Н ї ОО Зрт щжЖ ЩО хе в ОА, Н і порів Я он М і Н ОК лох М Ящик БІР рик о КО ех Н Н і: мно Не пі вк ПРОЖЕМИ ІМ ТИМ КТ Х 5 : Н : ВАЛИ, Ж Ко «о ТІ УА я НН Н пн в ри и в ОК в нн Вр о в у й ООЖИлА д пом Лю вд ЖЖ Оу Я ОВ УЖ Коко и в п В а п св х їй ЕХ во Ко КЗ, КУ З дев Тнинейк стиУстеренуьких ік для мХниї ср! ВОК коиМіНх, ЕК ШЕЛНО ЗЯЛНИЧНЯ М КТ КОВІ МТК мим дух Дема м пре руки

Фіг. 17 йоБикмтеречеутвам шікм дм Мен ЖИ; солена КеВМиту ше «відютань й Нижасвхнікав СМ дав Б ОН ще вій ла ВУ НИ ВАСУ А У Н А 1 хів кое ЛЗ в нот еВ зав вам З тав воза во е У ва На їй їн ща локон й вда вій кож іа. це глав ев за ВоВ за Не ЕНН ок НН в талжавІв яд й ож о жк а ІЗ мкВ ЗА В ЗВа ій Між ІВ ЗТ ЕвіВ здаз аа 3 Алл ЗТ 8 заяка вів змежащ То: вену зу Вт її АЗЦЕТЬН аз НА х завів зала 5 ЗЕ ВІВ Зара В ЗЕ: ВВ За Ві їЗ зале Мах в. з НРЕеіВ зем й ї В ОтиетУтаючЕ таки кля мені аног осі ВН ке НУ тер З яідеан Я Зник вікніккка» «яв тям пів ха шо АВ ав ВІ НЕ ТаБЕВІВ пива КК. йде жаа паж 33 вада Не казав аа її Іва і ЗАВ В 3 13 ій Зі вав Зк НЕ Н М ЖЕН в ВХ КІ Іза а КК 3 155 ЗАМ Б ке застав зайти вві 3 фіг. 8

Какладення КВРО ди проб вже ви ахевм ну СТВОМхх ННІ Ленвіт Мо А КВК. МШібнако нижня сотннанеат техн Ева внипрюваннх неті і : ке Ще Н ї Й я й ї ' ї НИК Я ї ї : НУ і х гої : х ту ск й : : - Й Я і На о Х : і І 50 х й й о: Кос с : ЩЕ бод ще :ї к | 7 (Я вик : З н 1 ІЯ Н х УК тм - - 3 ї і ож Бе х 7 мом й Й Що Е ях Ко. о ; : ОС Ж й Ве Й З ї й її во» ще : - В о. : : Зеням ВІ ї х бр : їх ї З Я жу, - - їх -й х Я ет : В га у «КВ чауоя дн : ож ЗЕ х НТ Од я ОО пику У ях Ех жк : їж Й ї Ку Ї Ба ек ж й обро т ше ние: птн би ших нн А Ом м м Кк т Ки . я - 1 КЕ 7 Би Мі я пк и : : -Е 7 Й х І б . ВОоЖ 2 х ще : ся по т ж А ми тя т х Й о : - оБх - у т Н у ї т ОТ 7 : : Н ; Я : Ху; Н І г. ї Вк : бу ї -. я : но Н 7 ба Пес : ! ї : з: до Й я ПМК ТЕА НК І Елітне кт, : ; х В : шко ; : Н і ї ве мя І ! ро» : ння : : НН Н Ки у чу : ТЕ Н їх ще : : : і г : : м ти В: : нин нн нн ин Дона ння нини нн Кі ВВА, ооо колл тлттттяттяттті о . й

Фіг. 19 ТС песо нако пинниее еле нци Комі: тн ккептВНУЇ Пукрмтуєоум У я ЯК Ким КТК ках ЖЕК щ « с дЕчуЗИ В ак о а Іри тл Ж ВЕТЬСВИЯ ХЖореасучеїї о уд си ях бух Мименіве МАТ. КВК ПЕ к ну С КО КХ Кринсурн: ЗВУ Во В пу ! Я і ї їі Я ї Шк Е ще х З 5 : пе» х ї ЕН хе ї З М: а і ї дк хх В Н о. м м ї Я ще. ї ї А ЗК ї Ї : є ї Н і що 3 ! і т і є: ВЕ одн ї і ШОК Н Я КЗ ї 1 х ї З ї Н ЩІ Н

У. 4 їх Е Е ї ї х Е і х ї Б 3 ! же ІЗ іс ІЗ : ії й х: Н Н а 1: : 3 Що М і З й й я Шу ї : вк кет нен Ж ; ї Зк Ка НН Ко ї і ер М Ше Е Її х ба і 1 краще ши ; 1 ЕК : : Н Н Н кої . ї - й хво нн пон пон зн пн нон но Вннвас он нассоволь онно Заровас вн оон спнв а Здовоно ннва мона нан ХЖи ко Ехо УА ТА жк еКох Жертва гі

Фіг. 20

Меч БУК земну ПОКИ кИМІнУ цикнлют пси мця З лумімі сунлееуатх Го) У ду. х - «ск таку Заноск она кен То Кицуновам: ЗНО, ЗНЯВ КУ КІ ЕХ Кристрів: ВССУ ВК КУ трлн й ММ, ! і: несе раса ЗА Я зи дня хх у БК Ин Ко У : дкоююнени 5 х и х ї те У х Ч пе х З Н Б - їх Я їх 7 ї ! ї Ку ї Н і ї Я Ех 5 ї їх й І х ІЗ Н т З. т КУ ї хх ї х долю ються жткобжхж'жеютожюю юю еко бжебюх, тю он оду ж стече пкт, ї : щу 3 с днтеенннчнкнянснчня - Н : Кк ї ЕІ МУ КМУ кккя х уламки З . 1 їх оз сне ен нн АН Н т ОК Поу жилки ет, Її - Я Й а ОН КОНЯ У 1 Сей ї і г злиядежежтяяжжнннняни 3 х пн ян ге петлю нт текти ді НІ Е 3 З т м 1 шо ом Н я 1 і ш І ШО Н КУ й і хе В 1 ПТК мет 1 ДМ і Кр чн Шня і ше Н ак ве Е ї Н Н Н Н і 1 Н кн В І в Ж ще щ- ще БУ їх Хкзуд: г. я Мн УВК о пеки ху Тед сі м М «ріг. 21 ТК зморкнсоо роваконику іняилкж ло вканвия сумі стнланеаукх Б ТетЗВНХ дм еко Кияк струк

ЗМК. ПАХНЕ Ін. я а, «зашкї зх, мат рих тА ЗБижлику і ируя МКК по ГИ с коту дл ЗК пд тдши Хацетуі 1 МИ М З цк п комета Мат, МОВО, НКУ ов нн ВВ ОВО нн а а ї : ще пес: зепіфннннннннннннннн нн ннннн Я Ї чн Ь здам ї ї ве І ВМ інуоиимя ЯК оо МОЮ Н су кн Я док й з т пав Іл ххх Н ї УМ М Н Н ек Н і 1 чек і Н ї СУежлд, Х : ї мене Н ї м Н Б ся : Кк ї : р ї з : З : х :

ї х. : ї К : : З : х, і : і : і п т й І ї ї і В 1 В : ! : нн А В А А о і КЕ хх Ко Ж о же Текпреюя - ЗдкокоВ КОЮ ТА КУМ ОКХ. «ріг. 22

Вакхалеви КАРТ длж яхолуквногк вухах ок ЖУК АМОНІфВІ Дрю Иван е еле ННяЯ З СУМІ етмома т я я Миовцмр виовфа дорма ре пе тт : І я : , : і ох : й 1 ї х Не С 1 ї ї Е у : : : : ї : ! ІЗ ; й - Н ї : ї к : х : Н ШЕ її. : : : : Я і 7 х : 5 . К 4 1! так й во. узи Рад мити но М дол Дом м мі йно нити ї яка ру і ее : . й Е: ' ек | : КЗ ок, їх : Н і і х хх й і Н і ІЗ : В Хе : : ! і І х. й ія : : і і | о у : ! : Е щ. Х х. Я : : Н ї їх ша : же Я Н НКУ Ши о г : Н НА ! щ, Й : Н НН : : Му : : Н КО ї "Ж І їОш Н Н : З : : : ох Н іа : Ех ї : Я : : її Е ї З ер, и : з пон : ни : Ум омана З Ж І ІМК й Н ГКУ 3 : КИ Ж Н І НК МОЖ . : Я : Н Тор оайЕх Кв вро в : ! : Н НИК Ло ВОК ККВ м й : : : : 3 ії : ООЖужко . і ї 1: у Ка : : Н і (ЩЕ Я ЗНИЩ : : : ЕІ Б - ї : Н Я ГУ т. : і : щі : т

БО . й : - я : ї і Зх В! Й Й В щі Кшя : я кеш пи и : Же що : : Ж: . ТЕ 1 Н ; ! ше І Е БО Н ї : : : Н С Н Н ; Е : з ин нн ни нн а НН Н под ї о о:

Фіг. 23 Гончна ПКМУ дмеркіекио дисракоснану спека ум тр Дука а укра рос Жомемтаю БМК Яви МНЯ, Мухи. С КР ВК Ірени: НК У НІ ВЗ Мих Мао ММК, плен, МУ. С, 3 Тане: ЕК ЕН УВІ ВВ нн аж А ж а т А А А а ни нн А а Ан А а А а а а а а а а А я І ї 4 лляну КК : у синя х ї : ДИН вн й хо : зе одне у : 4 ек саниний ї ї ї дня У : 1 ка 3 : ї й ї і оса у х і 4 З 1 ї Н КЕ ї ї ту Са ї : : БІ ї. : с І ї ї ї ї і ї і Н і о Н х ДУМ М У ек ї Н до КК дреди Е ; і ? ї- К КУТ Кк внлтюея плед ик сідел тних пкт кменжн н І о Н а ок СИНА кн УК км уче жтлтучні В М : вина НН и НН Її я і ! ; ! і ще. ще а ї дрож і щ рн нн 3 їх х із ї В Е Ї і Вооо-їща І і а 51 ІЗ ї У 7 Н і т ЕІ Н В ххх екю вт пумомих СИ Н Н п хм п китюов Н 4 і Н дами, Н 1 Н УХА Е і З Пекин АААХААчА ий : ща пкт 4 І і

' . і : й З : хх длтіриня ще ллляяю Ко. о пднлятт У ЕХ - не ленннни спини мин сн вини пн нав пинвнинь снивн пиннвнкя зопанипивнння пав тань сна виннннак сення Й З БУ її ЩІ ЗЕ їх ямі Зекае

Фіг. 24

ТК закурити ілі авац я суми ях нхкКанА ге Зроквок поза евм их ТОК Жесовтар: ЗИМУ МТВ МУК УХВ. іБекотурі. З УМОВАМ КНЯ ел в в лощіх ан ШО Ще поч Вази дснисних яапеи оім ЗБОЮ. Е пе ЕВ КВ о) І і ве ЗИ : Я Ше ! Я 7», Н т М й Н ш : 7 і ж Н з ї з 4 з й Н х Н ш г тя Н : х й Я К- : І і м кі ї З : : 3 Н он В в в в й -5 чт яко І де Я БОЗя сблжююко Уа ТА мкфеовоях Тео са

Фіг. 25 ХНУ дяя жмрфного рунвинемміну (Зверху вим вами вННй НВК Ція в умі МЕ МонКоНиии Мі Ніро: амери нн п п ї І : й і Е й : ! Й СВ й й З ї І 7 5 : - . -ї : Х ї У : : : Що Е ; Я ше ; : : :

А . В я х - : НУ : Хо Е ЯН : : Н ! Бе ГЕ оту : - Н і іч в: у і і : Ге А ро : її шк що ї У. ї Б х ї І ї З в Н Н Ж п, - - З Й а ше : : Н В ї з : : й : : і ше ке шия : . її, ЩО Бо : ду : : : ЕЕ ща Бе : з : - В СБ о в НН і св, : ! ЕН Паші: ВК ТИКИ іже І З а Сон ен тив нн ! і їх ОК ЛЕ Меса КУ Вч вн . Ще НЕ : век яву. : : ОО ї ог ЗУ ІН ОП емдажх Й і. Ж ІА й ШО х їх ММ озна йно НИ й : Ж з : НУ Ше : кі : : У я т х і ї І й тд : ; : : вісн : і й

: . : : й ! Н : : у ОК Н ; і й й В ї ІЗ : й : Можу: М : Ку, ше : | шо Н : во : А ; - п г тлу Зо і : : : ї : : : ! : : - - ! ! ! : ! Я : : а а на а В а а их нн че овен хтів уттчетедденту мив ни ення нина еко

Фіг. 26

Зекика ОБ зморфнота пня чникміне фгшавлех ВМР х З ут М І Зивхши: вифхиК мн суди Й таж ри ТЕХ Комикувв ях жи с тю М. КЕ ВЕ Прист Тео Ка Ми ВК ВН У Щур опртялляттттлтялятляляттттттнтявлятятттттяжлвтттятттттвтя тля тт тт тя ТТ т я ТАТ Я ТУТ ТТ ТТ ТТ ТАТ ТТ ТАКТ тт тя й Н І 1 В г у ї З нн ї та и в В Н і ще 5 паї ен х ї Ка с х ї 4 Б ї Е Ну с і ї ї й х В 3 Ку 5 ї 2 Кк З ї те БЖ ще ї ї Ку ві і ЕЗ 5 їі 4 ї З 5 д Ї ї З і М ї їх ІЗ Е овал Б ; х ІЗ ЩО их 1 уводити: ал жсикх дяки тля жи дя тис тлля ккн коли х 1 ї т МКК ІДИ Кутя п ух юю т АТАК АМВААР Я МАЯ итии х ї х 1 он в ій М КК Ж КА ЖКАМАХ Кік ї щЕ | В Яну тдкмтнтк З В х сук Мідколм лу ХА МАХ КАМ КМ ДА ок Ж я ХХ ї 1 їж Ї Н Н Ну Н ї ІЗ ї рон ее кн Що Е т МІХ У УК ою кт. М. ІЗ св: Н х ї т пжрню : : зх ї ї рас ІЗ ї КУ оо й ї х -йж ект Н Е і сей ї КІ ї ї і і : ЩЕ : ї -О ща о ща шою ЗУ гюУАДх г. сем ох Тека КО Фіг й КЕ ково у ср зу Зх, ТО амур є увцрикоим ну бжяндхе ветореовання хавеомхХ Люки аріти сс млимветькх т Здвкаюк: еф Я ВОМ ЕВ «вух Е х т їх їх. Н я й сю ди си зни и ц Що й Комети ПНО. Б БАНЬ, НЕСЛЮЮ ЗВБОТУН ред еукик я Вико обкл М они нн Н : ее Ж едетає дивицтмих хан о М В пк МКУ ДиВМННеВНА МКК ВИ ВН: 4 ша п дм яку : Я Мухи ПОН Ми : Н Пен ДЕ : щей Б : вра ве і х і х : : х : 1 Я Н Пп ЖІ і : - В т : же ї з: : х ї й В « 4 хх Н «КУ І їй Н я в Н І: Б Н В с : г х Н і й Н ди ї х, Н ка х, Н і ся : ї х Н г я : ї х, ї ті ше Її чої ї -ї х МУ їх У КУ : : і: ї : в нн ан а нн нн нн й хо ті І хх ХЕ М в Шо АМякнй ХЯ Я ТВ ОхК Ними ета

Фіг. 28

Мілль лих ПК аморминко писаннях. се м чав; и и фінан акх пеамження думи аТМВНи ЕВ ТЕХ) пок: пеякенЯіН пе М Й вся ря риють. пра с зику и ої 24 листу М, кепі кю В зщд сеох Коаантаро МКМ, ЗА НЯ в ж НК ВІ Гонетрий:: ОБСЄ кю вн ТУ оч : 4 ї Н ї ї ! ї ї з ї : 4 Н Н Й ї х т Н Н х : Н і Н ї Н ї 5 і 1 ї Ди о биуки і : й і 1 : ре ; 1 : Ж 7 : ї м Кі Н ї дн : : ЩЕ Н : Я х 4 Н ї х Н Н ї р 1 НУ : КУ Н Не ; вав ЕЕ кнкн 1 Е ї п, Ї : ї м 1 ї ї я : 4 1 й Я Н ех се дя ї «аа Б ще ї ї ї ке ши Я 1 в й ї : пило скох : : пед: : ї тва і БОС ме нин нини зни пив нення п ни ні й Ана пон зара зни и . «а З Б та їж То. Жамх заекеко Уа дк тА ВКУМКЦ. щезщи хх Ух: З Й й МУ У Х

Фіг. 29 . х й ї, ик ска кни, 4 ехдкляакння ПУКО дмрхим пейнкоиміну ТПВ ДКЕ ОНКО ННЯ З КУМ ек ниавях Кк Ееруї Зрааок пеки за тимус В Кк ми кош греч уки кити ж кто жу мента МВБНИ, ВЕН НеВ Дк НК В В ТІЖЕТУНИ: БЕН ЕК И УТ о Вище М ї М жинишивистннн сптттттвтютттт нт ж нн к ж ж тт мм ж'жжжжж'ж' юю жююжеттття еп вин пиво пи нн їх Зх ї Ї і 5 ї і Н : 1 ї їЖ Н ї Я ІЗ 3 Я Я Ї І ; -к З Щ і пк з ЕК Б і Іа хх ї п вдо КЕ Бе 3 Не пшЕя що | ЦП по і пе 0 3 ЯК дення т Ей КУ ж З пі у ХХ ШЕ її я ше. х З ЕН те Кон 1 ш Мо а і: є - Е ж КОТ х і Х в Е 5 Бу 1 З х Х т : Фе х 1 х х К Н Е - Н ї у ї Бжщо Еш Х 4 Х х х нан - Н ї У ї Її ш Ж 1 З Ух у ї Ж ї : і х Я Н В й : х ? Н М шо ові ії х В Н за Н У З ш В ї х і; 5 хх : ї У, Х : НУ ге і ї ї ї я в Н ї і: г : Я їх х че Х жона що Н З лице 1 А ред, и Мак о її с тк пу Н ак Е м т : птххих : і текужюя Я і Н Пк жи тож кут Т Н і Н Ї Н І Зн: руту Ві БЕ: мамин ні сн айва сн сон палі а овнн оон пекучих -- тка Я 2 г х ще Ук ВХ ЕЕ; ще Й сен и МАТ МОНО зичу ти и

Фіг. ЗО термуаю дині зах цидмах луки у ДДТртттттти яння УНК Кун рова ме КУ ! мч: ЗІ смастенну маси ні зем ше и ше Ех ШЕ: пкві у Я х Кі Ж й я і У х і Х Н ді у це ! х і вч і й 1 Н п жу Н пусте хі Нд ооннтют пен в нн на но но нн нина септтіннщеннн ВЕ В Е: Іо тк ще 2 хо З з ше жи Темпи Киххеєкі МЖК: Кукеюсеьнк,

Фіг. 0 Висскотемператкух мін мамія Фоми рф аксмнх ше є маже дк ШИШНШЄ с о У й МОМ ХК п ва зу с ща З Ос хе ВО Ва о. МО Те ж Муч : Се с є СО КО КЕ хх Ох ОХ хе С ЗО ОБ ХХ пн о. о. З . У МО ПО В В В В Б ОО же Же ОО В В В . ОО В КВК . МНН КУ Ох ОО ХМК Ох а З о. с Керкиу фе Вч

Фіг. 32

Врее ект ут ат ВИ имтханія кчиеН і рифакоиміну б со о КІ по по о о. с х о. о що с з що о с с с о. о є сх є с о . оо» о» о о с В п Мк теля с. МОВ о З З о ТЕ ОК КК КОХ о. п о с фам

Фіг. 32 (продовження) клав БЕК бу З невавенвіку вн ди ей ях о С ш щен ще шн: шен шиї і вн ноддунненннінтрея шини нини нини: нини: ие І

Фіг. 33 вий кся я н но ккжс Но аях : теги : КИ Мити а МІЖ, Вей, корми ме ТАЖ помЯк м, ї : М Н х, Хе Н х БУ і і м Биледцннк: паж : з ЕУ Тамрсокекри пава инікоми сор На А і ЕЗ Хузава вашим а : Н В : : яке : | - ІМПУДБЕННЯ ПОКИ ЗА ї ! й - що Кк чл, Ж ух : Н с КЕНЕ п. реле АК х В ! СЯ их днії Ах сім й со : Н Е Еіввалють налу В мах КЕ гроно х ! зи рас кще пон ОХ В ! ж Мінрниа свекра Ким М Га АНК що : Е о ОБ ккантевнь Н І 5 хідні течкм: Я ТТЯ : Е Ж нечя Н Н я Сн ерек ун ад БЕ ЕТ ЖЕЕ : і хх МБЕЛЕКА ДАНИХ Я | ЕЗ Кк гас мае и В : Н я ТОМ еКНХ атм пдв : Н ш Ї ; Х : х Коза ЕРОРЯНІТХ В Н п Н - : х і Н х. ЕК: Н ш ї : І тк ЕН і КО, Н ЕД ШІ З , ЩІ Ох ї ЗЕ Н ЗІ щі . Н ЩО 31 х Н ОН Кк. 0,

я в. ЩЕ Е І її їх х те Е х 4 ї х -к мя ХВ Кідковним ЕВ

Фіг. 34 (продовження) - н повен ТМ ЗНОВ санидлня ЕК мі х сефахсвмів мне я ЕМ. С НУЯМЕ, повінніжня х КЗК ор моя. КО х х я М г 3 її НИ ри : Н 1 : А і : М 1 : ' рН : Н Щщ їі НЕ В її 1 х її : і х її Н Н х її : Н х Її Е : 3 й ЕЕ : і д ОВ : Н В. 18 : Н їх СИНУ : 1 р с ' їх с ше З її НЕ ве ОВ Н З ча ЕНН ї З щ їОш Н Ш Е ЕН КОХ Хе Ви : ї Ка 4 М Н НН вся ЕЕ РО я ІН Н 1 х Не : Ії ск пон : її ха ЕН НВ х Пол: Не чу я БО 5 УНН ОТ х МЕ і Ку Тьжї шк ННЯ п ЕН й Я зу з Зарвви ен я звис нньоноя еф Вх рн ТІ то БЖ О ях Ж 85 53 Зо жд па ЖЕ як ще ад ХИЖО худа вк Й ж пл хі жи ЗИМИ

Фіг. 34 (продовження)

ї з :. тут. ша Зк вен мл СТ ВАМ песейнанвя х ГОЖХ вом ма пхфхесннх сор ЕМ, ВА, перініанцх з г рякнм був КЕ ВАН пхвиих хо вазах її ЗІЖЕ а КЕ «ох й їх ОВ, ЩО БЕ ЖЕ КЯ ши ях С: НН 7 ї : КН ве к дО тя хх. т ї НН ех ї ТЕ 1: в : и Не І НЕ Не Н : В Не ЩЕ БЕ ш НН Н ї І 1 НЕ НЕ я НІ ї ї ц пі НЯ МОБ Е НН й ї т МН НИ Не КІ Е НН ц ї ВІ НН НИ ННІ х Ії БІ ї ІН НН НИ РОВІ В Її Е Я НЕ НЯ ом я 1 х я ч МНН НЯ ОБ х їй 1 ї и НН Щ ШЕ. : 1 Н ї и НН ЩЕ ЕН. 5 і і ! Е НЕ НН ЗШ. п НЯ : й НН ЩЕ НЕК: в Її | ї Я НЯ ЕВ 1 ї ї "и 1 НЯ 1 ЩІ м Ії Н и 1 НН ЖЕОП роя Іі і : й 1 ІВ ПЕ х і | / ; ще ЩІ БМОКК т НН ІЗ ї ВІ Ж НН ТВ д 1 ну ї и І ї пе 5 хі МУ Ї "и пп НН ТЕВ ДЕ Іі М Її п 17і : КОВІ З ни і ї х ЯН ; НЕК ї ті х ї ї Пі ї: МОБ 5 ще - Її НО НН МОКВ ; 1 х й к НЯ й ПЕ х : З НИ СЕН Щ. І х ву ЕН ПО і п : ІК Щ и КЕ т Щ ГНЕ. Ж 1 х и х Н Щі НЕБУ В Ії хЕ ч Й их Ж НЕК Є : х ї х 1 Ка МОЇ х І х Ч КЗ ІК Щ ПЕНЯ й 15 СЯ и Щ З КУ НЕ! 5 Ії КУ Ін Щ ЩЕ ЧЕ Н. Е І її В т Ех пт 35: р. Ії п ч Ії ТЕ Щи Мах ї 11 Щ ч 1ї ТЕ У ЕВ КЗ ї Я й п БК й З її Пи Д 1 Ще ЩІ Я її: п й 21 КЕ НЯ МК 1: НЯ ВН НО У Во НІ Ії т и КІ ТЯ НЯ ЩІ вня пл Ії 1 М НЕ Іі во НА 1: 1 МУ г ная Бе т Її й уж їх І то жруючікню ел й ї п птахи учнчякюни дріт ко як ки й й й ЛИ й уки кик юки єккк п. і . ши в ми о й і й М бюст т мкежжнях зежжняяху Ку п нн чи теж, шу т 2 тк и ще осв хх і хинлихе УМХ 9 чк ОН» Хр Уракими пи ке ш 15 : Я дО - Же х ХЕ І ІК : х ХЕ х ре х- й тхаВиВА А ГУ ЕВ ї У ще ЗА КУ 35 : 1 ТЯ ТО т МЕ : ТО: ЩЕ шк і і ті : НЕШН і Ж і і НЕ : ТО г 1 А Н : ІН Я п Ї щ НН Б Н : їі : НІ х . ' : ЩЕ : 15 КУ ї . | : НЕ й Трої: м ЕН ЦЕ Н : НН Я ШЕ . й с Я : НН : Мої: ЕЕ : З : : НН : ше й ЕН ВК Н : т і НЕ : 1 ЗЕ Н : її Н НАШ: Е 1 ЗЕ ї : її Я І : ІН М І : її Я І - ІЩЕ УК ї : її Я г НЕ БУ Н : НЕ і НЕ ї й с. : : І! Я НЕ к с Б. Е : рі Н НН щ Не БЕ ї : Ії ! п ві : зе ї : її і І З : КЗ) В : Ії Н І х й і : ! Ії і І: Н БУ г: З ї : її і І 5 : З ї ї їі ! НІ ; НЕ 3 ї й | о 5 с в. В її Н РО -к ГІ: З ї р її : ЕЕ й Ї М їх х КН ! ше в ЩЕ г й ; гі ! ЦЕН х її КІ Н НЯ і ЕЕ 5 1: БО : ї 1: і ПЕ : Н ПЕ Н Н НН і Й Її . ТІ І Н й НЯ | ЩІ й ЕН ЕХ ї ; НН ; НЕ 5 І: Ко ї ї і: : ІІ : І: р Е ї НЯ : БОЇ: в . . : : НЕ Н Гр: з ЕН Щ ї Е НН ! ІЩЕ ЕНН КЕ їх Е НН ! ІІ Е 1 Б ї ї і: ! НЕ . р: Б ї Е НН ! НЕ р: ТЕ ї ї НЯ Е І . й | : ; Не Н ща 1 ЗЕ . ЦЕ і ПО 5 ї . ОО їх ру 1: і і І ї . | . Є ! ГЕ Ко ЩЕ ЩЕ ї Е НЯ : 3 Са 1 ШЕ й Е НЕ ! Її і о ! : ; НЕ : ї т х ре КВ. У п 1: Н ЕН ій с ; : В Рі Н хх г г БІ : и ТІ Н КЕ і; ї їх: ЕІ п ї їі : З : р їх ї КЕ НЯ ! п Е І Е : | ї і ЦО п І р хх т Ж КН : г З НН КІ и й Ії і Б г н Ї й її Н іо пи ї Ї і й І кОм БЕ 13 Ц І ше фл та м її ких шо, диотнух й й гі й; г па піди Мекки Аж АЖ Ми й й Що І В ШИ л пили лику, я Ко літе тих пекти кит Килини влити рт лилитату Й ПАН в я г т шк Злити мо : я - т «мк ул у тиху Я ч че т Б раннє» по ме пе ті че ве кА її і или пт «в лк у з КНУ тА З най ня їд У БУ 8 КЕ ТА й шин не що щі секту юку. око пюккккю нос їх пе пллляляляляляти плллллляуя к о і хе їхк : со 7-7 х: х м ще - салі Ки им ТНК МиММ МАНКУ

Кифашенмін - Накази етно юм Ве на стцюта ня ЗІ ве сова м ЗееБржх вима Увимия: фам З Ди пекуУки дама Траси верма 5 Зерна ор х ЗР фор й ЗіНостао форми з Йов пев ВОВКИ. адікт йде іх Кк КІ БІ : 4 : ЕР Я я ак кв : я Оу ж ї Б ще : У мох Ще я і: їх ї адиЖ: гз х, БА ОХ ї

7. ся ою ще КН х плиЖ: и Бо ів м, ЛО Ж ях ія Ка той тю но ЕХ х ШК Кот Б ее а Я ку це. 7 пух Зх зад жи Мох ди б м що Вл ія КІ ше УТ ни СН НН чими в Н ре м я зт те ЕІ У ЕК щої сни т я т ТК Мт : З Ка нн їй Е Ме . я К Не С д ПЕ я Ка й то « хх Й пе у ни п. ї ди с о оди Й Її ї Н пе ї ра пе х ки, о ї щи х ЗУ ЗЕ Ж ВУ ЗМ зак, їі ші ЖвнавеВ чем А

Фіг. 37 Поріанямкя вонтєоотрах КВК а ше бор жасюютя, фев сопе анна зон ННЕ ори ізн Ннау виз вмНУ пн а ІЗ г . З ІЗ ї 4 м : з х х : Я ї : ; : Е 1 ї ї . ї : г Я - Е : 1 ї х - З ї Я ної Я . ї : ЕМ В : - Н Ер : ї ї ОО х я ОХ: р : ї шожпОох ВУ Сх ї ЕІ Я Ед Б тя М Я ла мой Ям Ж ЕТ. ТУ КІМ ШО ху ФОП т их наше и що ме и Б в и а на кс Я ші : ї : Її Е ї ЗУ Її - й 1 5 : Й Е Й Й ї пд ї ї Я : : ох І и їх Й : її : ІН ї : Н УНН х Н ; Ех Н ЯМ а. . : : Ек Е : От Н ІЗ КЕ ї че т хз В КЖ ЕВ Х ІК ЗІ : З ЕН ОА ж: : ЛК Х : Н леї ПОЮДИЕК ОМ сім шу ОК ОТ ЗАЙ ко ОК вк Н ї ї пам Ко ш ТИМКї К ЖУ К ККАооми, : і Ковненннсї ОН ЖИ Я Же ЖК о актів кмнняя ї 1 й. й 1 ї Н М : - : З Н Н й їй : і З Я В : : А ї 3 м й що ї ї На ! і і Ух : Не - : і ке БЕ . і Я З под СЕН Н ї ї ІІІ Х ах піни їх 1 ! ПН шРЛх ПЗ 1 ПЕ ЕЕ Ни ПЕК о я ще : 1 З ШЛЕ. шлХ, Пром ТЕО. Реп К , Во : і! 1 х Б не НН НН ьН ОО Моий МЯшЛІТ лили под Н В

, ї. МОЇ тт ОТОЖ Ух прин " Х нн еле ня . : ", штох пеКмя ї ще ел уд, : Н кни По и а а В Кн п Ин п Н ни аа нави ЩО ШЕ її ри х я Н БУ Ос у

Фіг. ЗБ

ВКА З МУК велехмі пк хНя шеф акимну у ; Ма: : МОДУКИ : СКМ де БУКА тт ттналттнялтннну 1 : ж ї Кк меї й МНН. х Я Пон кт тую яка спите Гх. о Н М : кке пе Е ї їх . 3 і ї Б : : Ж В г а Е х КАН ї ї ш : : Б Н їде «КЕ : : ІМ щі М х : : го Ї Н Е ї ї : М ї Т

-к. : т Ї - Ї Н т : : Е й Н п ж 5 З У с : Ж Ко - З : Я Деу : КУ т : і 2 Сея г із га т. Н ї ги я Н ре дя : : В НЯ в-во 4 ех я ї Ї х. Н х : Н нти Н х їх - її, дети кит яка : ся Ї ї ЕЕ х НЕ х х : ЕК ЇВ і х ї

7. ІщУ й ; хх х ї : х вх су НУ х ї ї Ще х ї : вх ї Х х ї 7 х В жІВдКо х 1 В в і ї В ж Ї р : я ї Е Я мин Ї У Ух Н ї задач, ї ї ща КЗ Іо Ж а ЖК» З ач Поки ум ху ПМ ЮР Тк яка, Ме Зеклкен в з борівахних рентні КАК ом ВР: УВО Кожен х ско ї сеак ливу пор В вишавониВуУ Зкерхд: ямккх: Кік онко В. сітками Перзнк фер рифакенину Зв форма Лех ВІлкекнну Тразяофервко В рифаконм ну й Ко ян АН хан о ВА Четвер кована цик В ци кон ціну спатехуна зак ЗНА пн скустуюи Я газони ТИН сід МЕ ОВЗИТЕТІ А КІ пезоаня я какая МОЗ соку нн нн нн нн нн нн : Ї І 1 : Н Н : Н ї : : : Н : Ї і І Н ї » - Н Н ї Н Н : Н Х й й Н ї Н ї Не Н й і І й г - В : ї ц пе - р 1 ОО т ІЧ с. : Я Е КЕ Бк Н ї ПОМ ох Щ Я ЖК го ше 1 холів ох. вн Не А Я Я 1 под Кт пр ШІОЛЬК Я М ПМНИИ иТЮЮ вт ти ер мкл и ! ї -ї » у: з : Я НА Ж ї х. 1 ЕЕ КОХ х Н 1 МКУ ННІ Й їх ІЯ х ТОЖ сх и УЧНЯ ї ії й у НИ ТЕ я ЕНН М ї Н Щ йо гу х її: ІЗ Е хх ОН НН -3 ло ЛІлюще 338 МщоМ ха Й . КЗ ЕМО КІ ВАХ см. В ЕМО ТУЮ МИ рин КМЗ А: БУ Ки с и М м НН о В з ков З КО ОКО : х ни НИ й й Ук мук ук дв» 17Е й : РА ке : . : ЖЕ г 1 її : ї Н Е і ОБ їх КО Н ї ЩОх х Е . - І ї Би х Х . : ї й ол Н : ЖЕО дО ї НУ Н пок ї ТО А МО, ї , У І поли Ор башти МІХ ЕО шт: хо ох п : : І ОО МЕІТ ху Вл о оо в НК а АННИ Й Й : ІЗ І : як . М Н Н - П Н Н Н : її : Н Н : . Я й ЩІ: Е ІЗ й : І и гот : : Н Ї : : : : : Н І Ро й : - п. : : І: ї От 1 т БА Я НУ І 1 : : як її : т - Н Е 1 . : : : : Н І 1 ї Зеров сит : В т : п Е :ї Н З : ПОД ее Й : Е З ТІ К ше і ити 1, й й НУ Е ї м Н : Нш ТТ ї 1. .: . : 7. : : МИ й ! І 1 пули ток о. І и нн и и в Н Се Кк Ме й у КУ х Щи як ї зло ! Хоююююююкжжжжа юю КК КАК КК КК ААКХ КК КААКАК КК А КК ккАААНАК СКК АЛАААХУККАКААААЛААЖКККААААААЛАККАААААААААЛААААК аква р ана Туди, їз АТ Мина Мох дифе нмне ми з : ЗОМ 1 х Й ЯКЕ нт ПУ ню

2 к. Іл х Ї я НИШИ ї : Ше Я ї : ве ПО пк ї : ек Ше М ЩА: х, дек І кос : : мис а Ба ї йо. К- : ЗЕ : ять й 1. м : г сне: з Й с. : Б Я : се ень : М : : х це ск ї В ЧЕ Корж : Гзя що ї ї вк » : ре т : ї їх й 1 М ї й Я Ка з : Кк. о: ща ї ї й Її де Мей Б : В у КУ ГОМ у до ї ее НН я : ЕЕ ш Я їй шт ях х ї х На х КУ й ї сжй г т щотю г маже т х їх : МУ гЗ й Я ї ї і ї хх : ж ї мої ИН Бу щу ої ду й : У ід Ман х ї КУ : х КЗ ї : х ї Ї ЧІ ї А хо ї : т одеи : весни нн нн нн нн нн и нн нм Х щ че що ха М Ехо З пхВ дико: УЗА МО. хи пк ек Тева

Фіг. 39 нут пОжх пеепиє сі ска й ик НКТ ЕК с-сукої фОорМУ рифаксвМіму нн ще звик І хх їх х я : фев Її ХМ : ї 1 : : у : ї Є Й ї АД ї й ї ВЕ мл ВУ Ї ТК Но : : т г ЗХ : у Її Її ж іх Н ї : ї ї В : У Її В 1 Н 2 : ї у ї ї ж : ї Ї ї ї : к : Й . ї ге 1 Н х : іа Зах : й ї ї: жк ПОД пока х Ї ї Н : - М ПОННТЬ Дам В ї : іч хо їде: ножа ср ше : НЕ Я : ї ПАМ ї ї т Бу : Ей г В її ву х х : пивна ї хг В

Я . х же хи м ті - ї ЯК ух я і 3 І ре В ПЕ м ке х і Ко хх в ї ННЯ Кй І Н 1 т- : У КІ 1 Бо Не я ех н у іх що Гео ВУ х 1: Як Ж х А ХА пк М. з 1: у ХМК Ноя їх ії : т 1: : ВЕ с Еш У СеШН кухни и а п о а и а а - ща щк З - З ка Ж Бу ПИ МК ТА побжяих. чашки ПО А

Фіг. 40

Тісранянну вемтуенотвам ХВРЕК епухиі лкщаан, Жлраца і дуалсшННОї пек но уми Заеряу вина; Карі: суха дових КруЮа: пюрма є Панч: втаониз Яииммо сх Слони матом шина ВО Ж, рожа ХЕВЕНЯ СОЯ ще ше еще : : нн на в а НИ і

БА. п ота, ЕЕ, : в ШО нн и : : не в о КН У о НИ : : ІН Сх пої Я На Я : ПИ Ес хи . : і г В ше : : с че ї нн сни нини Ж ванн ие С нн нина зав мин п панами ї Кннненнтннтнтттттттннттттттттттту сяяти тт Кк тт кттю ект Акт нс

Фіг. 1