UA111157C2

UA111157C2 - Нові форми рифаксиміну і їх застосування

Info

Publication number: UA111157C2
Application number: UAA201300096A
Authority: UA
Inventors: Ідо У; Стефан Д. Перент; Натан Карл Шультхайсс; Мелані Джейнелл Бевілл; Петінка Влахова; Трейвіс Л. Х'юстон
Original assignee: Салікс Фармасьютікалз, Лтд.
Priority date: 2010-06-03
Filing date: 2011-03-06
Publication date: 2016-04-11

Abstract

Даний винахід стосується нових форм рифаксиміну каппа, тета, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, способів їх отримання і їх застосування в лікарських препаратах і терапевтичних способах.

Description

опис

Споріднена заявка

Дана заявка вимагає пріоритет О55М 61/416593, поданої 23 листопада 2010 року; О5БМ 61/351281, поданої 03 червня 2010 року; О55М 61/357505, поданої 22 червня 2010 року; О55М 61/363241, поданої 10 липня 2010 року; ОШ55М 61/363511; поданої 12 липня 2010 року; ії О55М 61/367185, поданої 23 липня 2010 року, весь зміст яких на даний час повністю включений як посилання.

Рівень техніки

Рифаксимін (ІММ; див. Те МегскК Іпдех, ХІПІ Ейа., 8304) - антибіотик, що належить до антибіотиків групи рифаміцину, наприклад, є піридо-імідазо-рифаміцином. Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність, наприклад, в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, синдром подразненого кишечнику, надмірний ріст бактерій в тонкому кишечнику, хворобу Крона і/або недостатність підшлункової залози. Повідомляли, що рифаксимін характеризується надто низькою системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (ЮОезсотре .)..). еї аІ. Рнаптасокіпеїїс віцау ої гіахітіп апйег ога! адтіпівігайоп іп пеайну моїЇмпіеегв. Іпі / Сіїп

Рпагтасої Нез, М (2), 51-56, (1994)).

Рифаксимін описаний в патенті Італії ІТ 1154655 і ЕР 0161534, які повністю включені в дану заявку як посилання. У ЕР 0161534 розкритий спосіб отримання рифаксиміну із застосуванням рифаміцину О як вихідної речовини (Те Мегск Іпаех, ХІІ Еда., 8301). У патенті США 7045620 В1 і публікації РСТ УМО 2006/094662 А1 розкриті поліморфні форми рифаксиміну.

Суть винаходу

У даній заявці описані поліморфні форми рифаксиміну каппа (к), тета (8) і співкристали рифаксиміну:піперазину (співкристал 1 і співкристал 2), які не були описані раніше.

Згідно з одним аспектом, поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, демонструють порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів дифракції 2 8 (47/-0,20 градуса 8 або -/ 0,1 градуса 6, якщо описано), як описано в даній заявці в фігурах і таблицях. Вказані поліморфи і співкристали також можуть бути охарактеризовані об'ємом елементарної комірки, як описано в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки зуміє

Зо визначити основні піки ії конкретні характеристичні відмітні піки співкристалів рифаксиміну:піперазину і поліморфів рифаксиміну із застосуванням інформації, наведеної в даній заявці, а також списків піків, ХРКО рентгенограм і даних.

В одному аспекті в даній заявці запропоновані форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину.

В одному варіанті здійснення каппа характеризується ХКРО, по суті аналогічною ХКРО на фіг. 1,2, 3,101 16.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується ДСК або ТГА термограмою, по суті аналогічною фіг. 6, 7, 11, 12 і 13.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 3.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 4.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів дифракції 2 89 (ї/-0,10 градуса 8) при (6,45-6,67):0,20, (6,83-6,94)-0,20 і (7,68-7,78)-0,20; (6,45-6,67)50,20, (6,83-6,94):0,20 і (18,46-18,61)240,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94):0,20 і (7,52-7,56)20,20; (6,83- 6,94):0,20, (7,68-7,78)-40,20 і (18,46-18,61)-40,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94)-40,20, (7,68- 7,18)-0,20 і (18,46-18,61)-0,20; (6,83-6,94)240,20, (7,52-7,56)-0,20, (7,68-7,78)-0,20 і (18,46- 18,61)-0,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94)-0,20, (7,52-7,56)-0,20, (7,68-7,78)-0,20 і (18,46- 18,61)-0,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94):0,20, (7,52-7,56)20,20, (7,68-7,78)20,20, (8,30-8,34)-0,20 і (18,46-18,61):0,20; або (5,41-5,65)-0,20, (6,45-6,67):0,20, (6,83-6,94):0,20 їі (7,52-7,56)50,20, (7,68-7,78)50,20, (8,30-8,34):0,20 і (18,46-18,61)20,20.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується

ХЕРО, по суті аналогічній одній або більше фіг. 17, 18, 19, 20, 23, 30 і/або 48.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧ- спектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 33.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 35 і/або одному або більше пікам на фіг. 36.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 26.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 27.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,49-40,10; 8,21:0,10 і 9,83:5-0,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 7,49:30,10; 8,21-0,10 і 9,83:5-0,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 9), при 5,7420,10; 6,58:20,10; 8,21:0,10 і 9,83:2-0,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,49:-0,10 і 9,83:5-0,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ї/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,4950,10 і 8,21:-0,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 28.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСП, по суті аналогічними фіг. 29.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг.31.

В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ЯМР-

ТТ, по суті аналогічним фіг. 32.

Зо В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧ- спектру, як показано на фіг. 34.

В одному варіанті здійснення співкристал рифаксиміну:піперазину включає співкристал 2.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується

ХЕРО, по суті аналогічним одній або більше фіг. 19, 20, 37 і/або 39.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧ- спектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 44.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧ- спектру, як показано на фіг. 45.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 46, і/або одним або більше піками на фіг. 47.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 6), що включає один або більше піків, перерахованих на фіг. 40.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 41.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 9), при 3,64:20,10; 5,58:20,10; 6,45:0,10; 7,29:0,10; 7,6050,10; 8,2750,10 і 9,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,58:-0,10; 6,45:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,2730,1019,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ж/-0,10 градуси 8), при 3,6450,10; 6,45:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:-0,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:0,10; 7,29:50,10; 7,60530,10119,010,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:0,10; 7,29:50,10; 7,60530,10 і 8,270,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуса 8), при 3,64:-0,10; 5,58:0,10; 6,45:-0,10; 7,29:50,10 і 7,6050,10.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 42.

В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг. 43.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину містять менше за 595 домішок від загальної ваги.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину є щонайменше на 50 95 чистими або щонайменше на 75 95 чистими, або щонайменше на 80 95 чистими, або щонайменше на 9095 чистими, або щонайменше на 9595 чистими, або щонайменше на 98 95 чистими.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину додатково включають фармацевтично прийнятний носій.

В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину приготовані в

Зо формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичних упаковках.

У даній заявці запропоновані способи отримання форми каппа рифаксиміну, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 1 або таблиці 2.

В одному варіанті здійснення запропонований спосіб отримання форми каппа рифаксиміну, що включає етапи змішування а-форми рифаксиміну при температурі нижче за 609С до утворення осаду і фільтрування вказаного осаду. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком. В одному варіанті здійснення температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням, а температура перевищує кімнатну температуру, але нижче за 602С. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком, а температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення фільтрований осад додатково піддають сушінню (наприклад, над РгО5).

У даній заявці запропоновані способи отримання співкристалів рифаксиміну:піперазину, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 10.

В одному варіанті здійснення композиція додатково включає один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Допоміжні речовини можуть бути одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами.

Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтична композиція може бути приготована в формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичній упаковці. У зв'язаному варіанті здійснення фармацевтична композиція може бути також приготована в формі для місцевого застосування.

Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну.

Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або 60 зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

В одному варіанті здійснення суб'єкт страждає щонайменше на одне захворювання кишечнику, вибране з групи, що складається з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту.

У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, способи отримання форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну або співкристалів 1 і/або 2 рифаксиміну:піперазину.

Способи наведені в прикладах і в таблицях нижче.

У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину імабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню.

У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину імабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, що страждає або сприйнятливого до захворювання кишечнику.

В одному аспекті представлена фармацевтична композиція, яка включає одне або більше з форми каппа рифаксимін, форми тета рифаксимін, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій.

В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає допоміжні речовини.

Згідно з іншим варіантом здійснення допоміжні речовини є одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами.

Зо В іншому варіанті здійснення композиція приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичних упаковках.

В одному варіанті здійснення композиція приготована в формі для місцевого застосування.

У даній заявці представлені, згідно з одним аспектом, способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що потребує в цьому потребу, клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або більше форм рифаксиміну.

Згідно з іншим варіантом здійснення, де захворювання кишечнику є одним або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту.

Також в даній заявці, згідно з одним аспектом, представлені упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, де композиції приготовані в формі для лікування суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.

Також в даній заявці представлене застосування одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну як лікарського засобу.

У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, що включає розчинення рифаксиміну в ацетонітрилі з обробкою ультразвуком; додавання отриманого розчину в піперазин з перемішуванням.

В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати додавання додаткової кількості ацетонітрилу до розчину піперазину.

В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати продовження перемішування розчину піперазину протягом від 1 години до З днів.

В одному варіанті здійснення перемішування проводять при температурі навколишнього середовища.

В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати збір твердої фази за допомогою фільтрації.

В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати сушіння зібраної твердої фази.

У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, що включає контакт співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину з парами ацетонітрилу.

У даній заявці в одному аспекті представлений рифаксимін форми тета. В одному варіанті здійснення тета характеризується ХКРО, по суті аналогічній фіг. 60, 67 або 72. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих на фіг. 68. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ДСК, по суті аналогічну фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ТГА, по суті аналогічний фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ХКРО з сорбцією вологи, по суті аналогічну фіг. 71. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ХЕРО після сорбції вологи, по суті аналогічну фіг. 72.

В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 24. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 25.

В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше наступних характеристичних піків, виражених в градусах 29 (-7-0,10 градуси 8), при 5,48:20,10, 7,00ж0,10, 7,75:0,10, 8,72:20,10, 9,09530,10 або 10,96:0,10. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуси 8), при 5,48:0,10, 7,0050,10, 7,7530,10, 8,720,10, 9,0950,10 ї 10,96:0,10; або 5,48:0,10, 7,0050,10, 7,75:20,10, або 5,48:0,10, 7,75:50,10, ї 8,7220,10; або 5,48:0,10, 7,00-0,10 ії 8,72:50,10; або 5,48520,10, 8,725-0,10 ії 9,0920,10; або 5,48:30,10, 9,0930,10 і 10,96:30,10; або 7,75:50,10, 8,72:30,10 і 9,09:20,10; або 7,00530,10, 7,75:50,10, 8,7220,10 ї 10,96:0,10; або 8,72:0,10, 9,0950,10 ії

Зо 10,9650,10; або 7,00-0,10, 7,7530,10, 8,72ж0,10 і 10,9620,10; або 7,0030,10, 8,725010 і 10,96:0,10.

У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми ета.

У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми йота.

В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання рифаксиміну форми ета, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування осадженого рифаксиміну при підвищеній температурі протягом 30 хвилин або довше.

В одному варіанті здійснення осаджена форма включає форму зета.

В одному варіанті здійснення витримування проводять приблизно при 402С протягом приблизно 2 годин або довше.

В одному варіанті здійснення витримування проводять у вакуумі приблизно при 60С протягом 2 годин або довше.

В одному варіанті здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.

В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання форми йота рифаксиміну, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при температурі навколишнього середовища.

В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін у вакуумі протягом 6 або більше годин.

В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін при вологості в межах приблизно 22-50 9.

В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання сумішей форми йота і форми тета, що включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при відносній вологості (ЕН) в межах від приблизно 1095 РН до приблизно 4695 при температурі навколишнього середовища протягом щонайменше від однієї години до приблизно 6 годин або довше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.

Також в даній заявці запропоновані способи отримання форми тета рифаксиміну, що включають осадження форми зета рифаксиміну з етанолу і сушіння в потоці азоту протягом від 10 секунд до 10 хвилин.

Інший варіант здійснення і аспекти розкриті нижче.

КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР

На фіг. 1 показані дифрактограми ХКРО к-форми рифаксиміну. Дифрактограма ХКРО зверху наведена для речовини в тому вигляді, в якому вона було отримана. Дифрактограма

ХЕРО внизу наведена після сушіння над РгО5 при кімнатній температурі.

Фіг. 2 являє собою список піків, що спостерігаються для к-форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі ХКРО для речовини в тому вигляді, в якому вона була отримана.

Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення.

Див. таблиці З і 4 для отримання точних 29 положень.

Фіг. З являє собою список піків, що спостерігаються для к-форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі ХКРО після сушіння. Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблиці З і 4 для отримання точних 28 положень.

На фіг. 4 показане попереднє індексування для к-форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р21, Я4).

На фіг. 5 показане попереднє індексування для Кк -форми рифаксиміну після сушіння. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Рг, 44).

Фіг. б являє собою ДСК термограму к-форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана.

Фіг. 7 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана.

Фі. 8 являє собою знімки кК-форми рифаксиміну, отримані за допомогою високотемпературного мікроскопа. фіг. ва була отримана при 23,32С, фіг. 86 була отримана при 80,19С, фіг. 8с була отримана при 101,99С, фіг.8а була отримана при 109,22С, фіг. ве була

Зо отримана при 123,22С, фіг. 87 була отримана при 150,12С, фіг. вд була отримана при 203,19С і фіг. 8й була отримана при 213,16.

На фіг. 9 показана сорбція вологи к-форми рифаксиміну.

На фіг. 10 показана ХКРО після сорбції вологи к-форми рифаксиміну. Дифрактограма

ХЕРО зверху отримана після сорбції вологи. Дифрактограма ХКРО знизу отримана до сорбції вологи.

Фіг. 11 являє собою ДСК термограму к -форми рифаксиміну після сушіння.

Фіг. 12 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну після сушіння.

Фіг.13 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну після сушіння над РгО5.

Фіг. 14 являє собою дифрактограму ХКРО висушеної к -форми після стресу при 84 95 ВН.

Дифрактограма ХКРО зверху отримана після стресу. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена для вихідної речовини.

На фіг. 15 показана сорбція вологи к -форми рифаксиміну після сушіння.

На фіг. 16 показана ХКРО після сорбції вологи для к-форми рифаксиміну, після сушіння.

Дифрактограма ХАКРО зверху зроблена після сорбції вологи. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена до сорбції вологи.

На фіг. 17 показане зразкове накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину, після

ДСП. Дифрактограма ХКРО зверху відповідає співкристалу 1Т до ДСП. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена після ДСП, широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «т піки при «5 і 1790.

Фіг. 18 являє собою накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину після КН стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «ж пік при -5928, З дні при КН --75 95; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 їх пік при 52268, 1 тиждень при

ВН «75 95; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «т пік при 5228, 2 тижні при КН --75 Об.

На фіг. 19 показане накладення ХКРО співкристалів рифаксиміну:піперазину. Зверху вниз: співкристал 1, співкристал 2, рифаксимін, суха а-форма, піперазин.

На фіг. 20 показане накладення ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, до і після сушіння у вакуумі. Зверху вниз: співкристал 2, до сушіння у вакуумі; аналогічно співкристалу 1 пік при «17268, після сушіння у вакуумі, співкристал 1 (дифрактограма Іпеї для порівняння).

На фіг. 21 показане накладення ІЧ-спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів.

Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий, співкристал 1 бо рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну: піперазину.

На фіг. 22 показане накладення рамановських спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів. Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий від бідта-

Аїагісий, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 23 показана зразкова ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 24 являє собою індексування для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р212111, Ж19).

На фіг. 25 показані відмітки піків ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. фіг. 26 для отримання точних 298 положень.

Фіг. 26 являє собою список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фі. 27 являє собою репрезентативний список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 28 показане зразкове накладення ДСК і ТГА співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 29 показані зразкові криві ДСП для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 30 показане накладення ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, після ДСП.

Зверху вниз: співкристал 1 до ДСП; пост-ДСП зразка, широкі піки, аналогічно співкристалу 1 Ж пік при «5 і 17226.

Фіг. (31 являє собою зразковий протонний ЯМР-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 32 являє собою ЯМР-ТТ співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 33 показаний ІЧ-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 34 являє собою список ІЧ опіків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 35 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 36 являє собою список рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.

Зо Фіг. 37 являє собою зразкову ХЕРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 38 являє собою індексування для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р212121, Я19).

На фіг. 39 показана ХКРО з відміченими піками для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 40 являє собою список піків, що спостерігаються ХКЕРО для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 41 представницький список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 42 являє собою зразкове накладання ДСК і ТГА співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 43 показаний протонний ЯМР-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 44 являє собою зразковий ІЧ-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 45 являє собою характеристичні ІЧ піки, що спостерігаються, і для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 46 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 47 являє собою список характеристичних рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Фіг. 48 являє собою зразкове накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину, після

ЕН стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу (Рапаїуїса! ХКРО); співкристал 1 (ІпеІ ХКРОБ); широкі піки, аналогічно співкристалу 1 ж пік при 5228, З дні при КН --75 95; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 ж пік при х52260, 1 тиждень при КН «75 90; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 « пік при 5226, 2 тижні при КН --75 95.

Фіг. 49 являє собою схематичне зображення, на якому показані схеми перетворення і взаємоперетворення співкристалів 1 і 2 рифаксиміну:піперазину.

На фіг. 50 представлена блок-схема, на якій показана етанолат/гідратна система і перетворення Є-форми рифаксиміну в форми п, 6 і 1.

На фіг. 51 показане перетворення с-форми рифаксиміну в п-форму рифаксиміну.

На фіг. 52 показане утворення п-форми рифаксиміну.

На фіг. 53 показаний вплив стресу на п-форму рифаксиміну.

Фіг. 54 являє собою зразкову дифрактограму ХКРО п-форми рифаксиміну до впливу бо вологості, після впливу вологості і після сушіння.

На фіг. 55 показані димери рифаксиміну, що утворилися внаслідок формування водневих зв'язків.

На фіг. 56 показані молекули розчинника, що розглядаються по осі а.

Фіг. 58 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-ацетатному буфері з ацетонітрилом.

Фіг. 59 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-фосфатному буфері з 0,45 95 додецилсульфату натрію, з ацетонітрилом.

Фіг. 60 являє собою зразкові дифрактограми ХКРО, що демонструють перетворення 8- форми. Зверху вниз: 9-форма, форма очі, 1ї-форма.

На фіг. 61 показано індексування рифаксиміну 9-форми. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р2і212ч1, 19).

На фіг. 62 показана схема процесу отримання для тета, ета і йота форм.

На фіг. 63 показаний аналіз елементарної комірки йота і дифрактограми ХКРО йота.

На фіг. 64 показано індексування йота.

На фіг. 65 показаний аналіз елементарної комірки ета і дифрактограми ХКРО ета.

На фіг.66 показано індексування ета.

На фіг. 67 показані дифрактограми ХКРО 89-форми рифаксиміну. Зверху вниз: 9-форма, як отримана; 9-форма через 8 днів зберігання в навколишньому середовицщі.

Фіг. 68 являє собою список піків, що спостерігаються для 9-форми рифаксиміну. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблицю 24 для отримання точних 28 положень.

Фіг. 69 являє собою індексування для 9-форми рифаксиміну. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р2і212ч1,

Я).

Фігури 70 А і В являють собою зразкові ДСК і ТГА термограми 9-форми рифаксиміну, відповідно.

Фіг. 71 являє собою зразкову сорбцію вологи 8-форми рифаксиміну.

Фіг. 72 являє собою зразкову дифрактограму ХКРО 8-форми рифаксиміну після сорбції

Зо вологи. Зверху вниз: до сорбції вологи (90-форма); після сорбції вологи (і-форма).

ДОКЛАДНИЙ ОПИС

Варіанти здійснення, описані в даній заявці, стосуються відкриття нових поліморфних і співкристалічних форм рифаксиміну, і застосування таких форм як антибіотиків. В одному варіанті здійснення розглядається застосування однієї або більше форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (фіг. 1-72) антибіотика, відомого як Рифаксимін (ІММ), у виробництві лікарських препаратів для перорального або місцевого застосування. Варіанти здійснення, описані в даній заявці, також стосуються введення таких лікарських препаратів суб'єкту, що потребує терапії антибіотиками.

Рифаксимін є сполукою антибіотиків групи рифаміцину. Рифаксимін являє собою сполуки, що мають структуру формули І: сну сна о ше тео й рричаниО нс он ОН о сне сна цена Фе т сна

Й в І б д-

СН (1).

Форми "рифаксимін каппа", що використовуються в даній заявці, "форма каппа", "форма каппа рифаксиміну", "поліморф каппа" ії "рифаксимін каппа", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії. Форма каппа включає положення піків рентгенівських порошкових дифрактограм, перерахованих в таблиці 2 і З нижче, а також в прикладах і фігурах.

Використовувані в даній заявці форми "рифаксимін тета", "форма тета", "форма тета рифаксиміну", "поліморф тета" і "рифаксимін тета", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче,

наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах.

Використовувані в даній заявці "співкристал 1 рифаксиміну:піперазину" і "співкристал 2 рифаксиміну:піперазину", а також їх варіації, використовуються для позначення співкристалічної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах. Загалом, співкристали можуть іменуватися в даній заявці як співкристали рифаксиміну:піперазину.

Використовуваний в даній заявці термін поліморф іноді використовується як загальний термін відносно форм рифаксиміну і включає, в рамках контексту, сіль, гідрат, поліморфний співкристал і аморфні форми рифаксиміну. Його використання залежить від контексту і буде очевидне фахівцеві в даній галузі.

Термін "приблизно", що використовується в даній заявці, при використанні стосовно положень піків рентгенівської порошкової дифрактограми, стосується природної варіації піків, що залежить, наприклад, від калібрування обладнання, що застосовується, процесу, що використовується для отримання поліморфу, віку кристалізованого матеріалу і т. п., залежно від технічних засобів, що використовуються. У цьому випадку ступінь варіації технічних засобів становила приблизнож0,2 градуси 2-8. Фахівець, кваліфікований в даній галузі техніки, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити застосування терміну "приблизно" в даному контексті. Термін "приблизно" відносно інших певних параметрів, наприклад, вмісту води, Стах, Їлах, ЛОС, характерних ступеней розчинення, температури і часу, вказує природну варіацію, наприклад, при вимірюванні параметра або досягненні параметра. Фахівець, кваліфікований в даній галузі, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити варіацію параметра, що мається на увазі при використанні слова приблизно. "Аналогічний", що використовується в даній заявці, застосовно до форми, що демонструє характеристики, аналогічні, наприклад, ХКРО, ІЧ, КР спектру, ДСК, ТГА, ЯМР, ЯМР-ТІ і т. д., вказує, що поліморф або співкристал можуть бути ідентифіковані за допомогою такого методу, і може варіювати від аналогічного до по суті аналогічного, при умові, що матеріал ідентифікують за допомогою методу з варіаціями, очікуваними фахівцями в даній галузі згідно з

Зо експериментальними варіаціями, включаючи, наприклад, обладнання, що використовується, час доби, вологість, сезон, тиск, температуру в приміщенні і т. д.

Поліморфізм, що використовується в даній заявці, стосується існування різних кристалічних форм однієї сполуки з різним гідратним статусом, наприклад, властивості деяких сполук і комплексів. Таким чином, поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають однакову молекулярну формулу, але при цьому кожний поліморф може мати різні фізичні властивості.

Таким чином, одна сполука може дати початок цілому ряду поліморфних форм, де кожна форма має різні і індивідуальні фізичні властивості, такі як профілі розчинності, температури плавлення, гігроскопічність, форму частинок, густину, текучість, здатність до пресування і/або піку рентгенівської дифракції. Розчинність кожного поліморфу може змінюватися, тому виявлення існування фармацевтичних поліморфів надто важливе для отримання фармацевтичних препаратів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано дослідити всі тверді форми лікарської речовини, включаючи всі поліморфні форми, і визначити показники стабільності, розчинення і текучості кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можна розрізнювати в лабораторії за допомогою рентгенівської дифракційної спектроскопії і інших методів, таких як інфрачервона спектрометрія. Відносно загального огляду поліморфів і фармацевтичних застосувань поліморфів див. С.М. Умаїї, Рпапт Мапиї. З, 33 (1986); 9.К.

Наїіебііап апа 5сі., 58, 911 (1969) і У.К. НаІерііап, У. Рпагт. Зсі., 64, 1269 (1975), які включені в дану заявку шляхом посилання. "Суб'єкт", що використовується в даній заявці, включає організми, які можуть страждати на захворювання кишечнику або інші захворювання, що піддаються лікуванню рифаксиміном, або які можуть мати іншу вигоду від введення рифаксиміну, як описано в даній заявці, такі як тварини, що належать і не належать до людини. Переважні тварини, що належать до людини, включають суб'єктів, що належать до людини. Термін "тварини, що не належать до людини" згідно з винаходом включає всіх хребетних тварин, наприклад, ссавців, наприклад, гризунів, наприклад, мишей, і не ссавців, таких як не людиноподібні примати, наприклад, вівці, собаки, корови, кури, амфібії, рептилії і т. д. Схильний до захворювання кишечнику, як мається на увазі, включає суб'єктів з ризиком розвитку інфекційного захворювання кишечнику, наприклад, суб'єктів, які страждають одним або більше з імуносупресії, суб'єктів, які контактували з іншими суб'єктами з бактеріальною інфекцією, лікарів, медсестер, суб'єктів, що відправляються у 60 віддалені райони, в яких, як відомо, зустрічаються бактерії, що викликають діарею мандрівників,

суб'єктів, що вживають такі кількості алкоголю, які ушкоджують печінку, суб'єктів з печінковою дисфункцією в анамнезі і т. д.

Вираз "профілактично ефективна кількість" сполуки стосується такої кількості сполуки винаходу формули (І), або описаної іншим чином в даній заявці, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, в профілактиці або лікуванні бактеріальної інфекції.

Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки винаходу стосується такої кількості засобу, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, при забезпеченні терапевтичної вигоди суб'єкту. В одному варіанті здійснення терапевтична вигода полягає в інгібуванні вірусу або в продовженні здатності до виживання суб'єкта з такою вірусною інфекцією. В іншому варіанті здійснення терапевтична вигода є інгібуванням бактеріальної інфекції або продовженням здатності до виживання суб'єкта з такою бактеріальною інфекцією в порівнянні з очікуваною за відсутності такої терапії.

Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, включаючи анаеробні штами. Повідомлялося, що рифаксимін характеризується незначною системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (ЮОезсотре 4... еї аї.

Рпагтасокіпеїйс віцау ої пахітіп апйег ога! адтіпівігайоп іп Неайну моЇппіеетгв. Іпі у) Сіїп Рпаптасої

Вев, 14 (2), 51-56, (1994)).

Відносно можливих небажаних явищ, пов'язаних з терапевтичним застосуванням рифаксиміну, індукція бактеріальної стійкості до антибіотиків має особливе значення.

З цієї точки зору, будь-які відмінності, виявлені в системній абсорбції форм рифаксиміну, розкритих в даній заявці, можуть бути істотними, оскільки при субінгібуючій концентрації рифаксиміну, наприклад, в діапазоні від 0,1 до 1 мкг/мл, було продемонстровано, що відбір стійких мутантів є можливим (Магсопезе А. еї аїЇ. п міго асіїмпу ої гітахітіп, теїгопіда?оїе апа мапсотусіп адаїіпві Сіовігідіит аїнісіе апа іїйпе гаїе ої зеІєсійоп ої зропіапеоивіу гезівїапі тшапів адаіїпві гергебепіайме апаєгобіс апа аегобіс бБасієтіа, іпсійдіпд аттопіа-ргодисіпуд з5ресієв.

СпетоїНегару, 46(4), 253-266,(2000)).

Поліморфи рифаксиміну, як було виявлено, мали відмінність в параметрах біодоступності іп

Зо мімо. Таким чином, поліморфи, розкриті в даній заявці, можуть застосовуватися в отриманні фармацевтичних препаратів з різними характеристиками для лікування інфекцій. Це може забезпечувати можливість створення препаратів рифаксиміну, які мають абсолютно інші рівні адсорбції зі значеннями Стах приблизно від 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Це приводить до отримання композицій рифаксиміну, які від незначної до істотної міри адсорбуються суб'єктами, що проходять терапію. Один варіант здійснення винаходу полягає в модулюванні терапевтичної дії рифаксиміну шляхом вибору потрібної поліморфної форми або суміші форм для лікування пацієнта. Наприклад, у випадку інвазивних бактерій більшість біодоступних поліморфних форм може бути вибрана з поліморфних форм, розкритих в даній заявці, тоді як у випадку неінвазивних патогенів можуть бути вибрані форми рифаксиміну, що менше адсорбуються, оскільки вони можуть бути більш безпечними для суб'єкта, що проходить лікування. Форма рифаксиміну може визначати розчинність, яка також може визначати біодоступність.

Вищезгадані форми, розкриті в даній заявці, можуть з перевагою застосовуватися у вигляді чистих і гомогенних продуктів при виготовленні лікарських препаратів, що містять рифаксимін.

Що стосується аналізу ХКРО, точність, пов'язана зі сторонніми вимірюваннями, що виконуються на незалежно приготованих зразках і на різних приладах, може приводити до варіації, що перевищує 50,12 29. Відносно списків міжплощинних відстаней 4, довжина хвилі, що використовується для обчислення міжплощинних відстаней й, становила 1,541874 А, середньозважене значення довжин хвиль Си-Каї і Си-Ка2. Варіацію, пов'язану з оцінками міжплощинної відстані 4, обчислювали згідно з рекомендацією О5Р, в кожній міжплощинній відстані д, і привели у відповідних таблицях даних і списках піків.

Способи лікування

У даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності кишкових захворювань, що включають введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину мМабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Кишкові захворювання включають одне або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї, інфекційної діареї, діареї, асоційованої з

Сіозігідіит аїйісііє, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби

Крона, дивертикульозу, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту, коліту, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії або арахноїдиту.

Поверхневі інфекції шкіри і вагінальні інфекції також можна лікувати із застосуванням форм рифаксиміну, описаних в даній заявці.

Тривалість лікування конкретного кишкового захворювання в більшості випадків частково залежить від самого захворювання. Наприклад, для лікування діареї мандрівників може зажадатися тільки від 12 до приблизно 72 годин, тоді як тривалість лікування хвороби Крона може складати від приблизно 2 днів до З місяців. Дозування рифаксиміну також змінюється залежно від стану хвороби. Належні діапазони дозування наведені нижче. Поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, також можуть застосовуватися для лікування або профілактики патології у суб'єкта, що підозрюється в контакті з бойовим біологічним засобом.

Ідентифікація суб'єктів, що потребують профілактичної терапії захворювання кишечнику, знаходиться в межах навичок і знань фахівця, кваліфікованого в даній галузі. Деякі з методів ідентифікації суб'єктів, які зазнають ризику розвитку захворювання кишечнику, який можна лікувати способом, що розглядається, оцінюють в медичних навичках, наприклад, сімейний анамнез, минулі і заплановані поїздки, наявність факторів ризику, пов'язаних з розвитком стану хвороби у суб'єкта. Клінічний лікар, кваліфікований в даній галузі, може з легкістю виявити таких суб'єктів-кандидатів, за допомогою, наприклад, клінічних тестів, обстеження і вивчення медичного/сімейного анамнезу і минулих поїздок.

У ще одному аспекті спосіб лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості однієї або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці, із здійсненням, таким чином, лікування суб'єкта. Після ідентифікації суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, наприклад,

СРК, йому вводять одне або більше з поліморфів і/або співкристалів рифаксиміну.

Фармацевтичні препарати

Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більш з поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці (наприклад, описані в даній заявці і фармацевтично прийнятний носій). В іншому варіанті здійснення ефективна кількість є ефективною при лікуванні бактеріальної інфекції, наприклад, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, печінкової

Зо енцефалопатії, коліту, пов'язаного з антибіотиком, і/або дивертикульозу. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну, описану в даній заявці, в комбінації з одним або більше раніше відомими поліморфами рифаксиміну (наприклад, альфа, бета, гамма, дельта, епсилон, йота, зета, ета і аморфною формою).

З приводу прикладів застосування рифаксиміну для лікування діареї мандрівників, див.

Іпїапіе ВАМ, Егісзввоп СО, 2пі-Юопуд у, Ке 5, біейеп В, ВіореЇ Її, Заск БА, ОиРопі, НІ.

Епієгоаддгедаїйїме ЕвзспПегіспіа соїї Оіаттеєа іп Тгамеіегв: Незропзе о Віїахітіп Пнаегару. Сіїіпісаї

Савзігоепієгоіоду апа Нерашюіоду. 2004; 2: 135-138; а також Зіейеп ЕК, М.О., заск рА, М.О., Кіореї

Г, РНИ.О., 2пі-Бопа У, РА.О., агопієг М, М.О., Егісззоп СО, М.О., Гомжме В, М.РП., Умаїуакі Р, РИ.О.,

МУпйе М, РИ.О., ЮиРопі НІ, М.О. ТНегару ої Тгамеїєтв' Оіатнеа М/йй Віїахітіп оп Магіоив5

Сопііпепіб5. Те Атегісап дошигпа! ої Сзазігоепіегоїсду. Мау 2003, Моіїште 98, Митрег 5, які повністю включені в дану заявку шляхом посилання. Приклади лікування рифаксиміном печінкової енцефалопатії див., наприклад, в М. Епоії. У. Меа. 2010 362 1071-1081.

Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій. Таким чином, лікарські форми можуть містити тільки один поліморф або співкристал, або можуть містити суміш більш ніж одного поліморфу або співкристалу. Суміші можуть бути вибрані, наприклад, виходячи з необхідних рівнів системної адсорбції, профілю розчинності, необхідної ділянки дії в травному тракті і т. п. Варіанти здійснення фармацевтичної композиції додатково включають допоміжні речовини, наприклад, один або більше розріджувачів, зв'язувальних речовини ковзних речовин, розпушувачів, барвників, ароматизаторів або підсолоджувачів. Одна композиція може бути приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичній упаковці. Наприклад, композиції можуть бути приготовані в формі для місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.

У варіанті здійснення поліморф рифаксиміну вводять суб'єкту із застосуванням фармацевтично прийнятної лікарської форми, наприклад, фармацевтично прийнятної лікарської форми, яка забезпечує тривалу доставку поліморфу рифаксиміну суб'єкту протягом щонайменше 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або через чотири тижні після введення фармацевтично прийнятної лікарської форми суб'єкту.

У деяких варіантах здійснення вказані фармацевтичні композиції підходять для місцевого або перорального введення суб'єкту. У інших варіантах здійснення, як детально описано нижче, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути спеціально приготовані для введення в твердій або рідкій лікарській формі, включаючи форми, придатні для наступного: (1) перорального введення, наприклад, рідкі форми (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти; (2) парентерального введення, наприклад, підшкірною, внутрішньом'язовою або внутрішньовенною ін'єкцією, такі як, наприклад, стерильні розчини або суспензії; (3) місцевого застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею, що наноситься на шкіру; (4) інтравагінально або внутрішньоректально, наприклад, у вигляді вагінального супозиторію, крему або піни; або (5) аерозолю, наприклад, у вигляді водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку.

Фраза "фармацевтично прийнятний" стосується таких поліморфів і співкристалів рифаксиміну згідно з даним винаходом, композицій, що містять такі сполуки, і/або лікарських форм, які, в рамках ретельної медичної оцінки, підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційно з розумним співвідношенням вигода/ризик.

Фраза "фармацевтично прийнятний носій" включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, такі як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що бере участь в перенесенні або транспорті хімічної речовини, що розглядається з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожний носій переважно є "прийнятним" в тому значенні, що він сумісний з іншими компонентами лікарської форми і не небезпечний для суб'єкта. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) трагакантову камедь у вигляді порошку; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні речовини, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовняна

Зо олія, олія сафлора, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, що застосовуються в фармацевтичних композиціях.

Змочувальні речовини, емульгатори і ковзні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, добавки, що сприяють вивільненню активних компонентів, речовини для нанесення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях.

Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгаллат, альфа-токоферол і т. п.; ії (3) метало-хелатні агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п.

Композиції, що містять форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці, включають композиції, що підходять для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне і під'язикове), ректального, вагінального, аерозольного і/або парентерального застосування. Композиції можуть бути зручно представлені у вигляді одиничної лікарської форми і можуть бути приготовані будь-якими методами, відомими в фармацевтиці. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, змінюється залежно від реципієнта, якого піддають лікуванню, від конкретного способу введення. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, як правило, буде такою кількістю сполуки, яка чинить терапевтичний ефект. У більшості випадків, з розрахунку на 100 95, така кількість змінюється в межах від приблизно 1 95 до приблизно дев'яноста дев'яти 95 активного компонента, переважно від приблизно 5 95 до приблизно 80 95 або від приблизно 10 95 до приблизно 60 95.

Способи приготування вказаних композицій включають етап об'єднання поліморфу(ів) і 60 співкристалів рифаксиміну з носієм і, необов'язково, одним або більше додатковими компонентами. Як правило, лікарські форми приготовляють шляхом однорідного і ретельного об'єднання поліморфу рифаксиміну з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з тими і іншими, з подальшим, у разі необхідності, формуванням продукту.

Композиції, що підходять для перорального введення, можуть бути в формі капсул, облаток, пілюль, таблеток, льодяників (3 використанням основи, що має смак, звичайно сахарози і гуміарабіку або трагакантової камеді), порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і гуміарабіку) і/або у вигляді ополіскувачів для рота і т. п., які містять задану кількість поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну як активного компонента.

Сполуку також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.

Форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці можуть з перевагою застосовуватися у виробництві лікарських препаратів, що мають антибіотичну активність, що містять рифаксимін, як для перорального, так і для місцевого застосування. Лікарські препарати для перорального застосування будуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, наприклад, розріджувачами, такими як маніт, лактоза і сорбіт; зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, желатин, цукри, похідні целюлози, природні камеді і полівінілпіролідон; ковзними речовинами, такими як тальк, стеарати, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь і колоїдний діоксид кремнію; розпушувачами, такими як крохмаль, целюлоза, альгінати, камеді і сітчасті полімери; барвники, смакові добавки і підсолоджувачі.

Варіанти здійснення винаходу включають тверді препарати, що вводяться пероральним шляхом, наприклад таблетки з оболонкою і без оболонки, м'які і тверді желатинові капсули, пілюлі з цукровим покриттям, льодяники, облатки, гранули і порошки в герметичній упаковці або інших контейнерах.

Лікарські препарати для місцевого застосування можуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, такими як білий вазелін, білий віск, ланолін і їх похідні стеариловий спирт, пропіленгліколь, лаурилсульфат натрію, поліоксіетиленові ефіри жирних спиртів, складні поліоксіетиленові ефіри жирних кислот,

Зо сорбітан моностеарат, гліцерилмоностеарат, пропіленгліколь моностеарат, поліетиленгліколі, метилцелюлоза, гідроксиметилпропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, колоїдний силікат алюмінію і магнію, альгінат натрію.

Варіанти здійснення винаходу стосуються всіх препаратів місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.

У твердих дозованих лікарських формах рифаксиміну для перорального введення (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули і т. п.) активний компонент звичайно змішаний з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або фосфат дикальцію, і/або будь-яким з наступного: (1) наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кременева кислота; (2) зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або гуміарабік; (3) вологовмісними речовинами, такими як гліцерин; (4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіока, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) уповільнювачами розчинення, такими як парафін; (6) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки чвертинного амонію; (7) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, ацетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) вбирачами, такими як каолін і бентоніт; (9) ковзними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвниками. У разі капсул, таблеток і пілюль фармацевтичні композиції можуть також включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в желатинових капсулах, що заповнюються в м'якому і твердому стані, з використанням таких допоміжних речовин як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси і т. п.

Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше додатковими компонентами. Пресовані таблетки можуть бути виготовлені з використанням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), ковзної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або поперечно-зшитої натрій- карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у прийнятній машині суміші бо порошкового активного компонента, зволоженого інертним рідким розріджувачем.

Таблетки і інші тверді дозовані лікарські форми фармацевтичних композицій, описаних в даному описі, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, необов'язково можуть мати насічки або можуть бути виготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, відомі в фармацевтиці. Також вони можуть бути приготовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного компонента, що міститься в них, з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях, що забезпечує необхідний профіль вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або включення стерилізуючих речовин в формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Такі композиції також можуть необов'язково містити контрастні речовини і можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади матричних композицій, які можуть застосовуватися, включають полімерні речовини і віск. Активний компонент також може бути в мікроіїінкапсульованій формі, при необхідності 3 однією або більше вищеописаними допоміжними речовинами.

Рідкі дозовані лікарські форми для перорального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активного компонента, рідкі дозовані лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі речовини і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні сорбітанові ефіри жирних кислот і їх суміші.

У доповнення до інертних розріджувачів композиції для перорального застосування можуть включати допоміжні речовини, такі як змочувальні речовини, емульгуючі і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники, ароматизатори і консерванти.

Зо Суспензії, в доповнення до активного поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, можуть містити суспендуючі речовини, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, складні сорбітові і сорбітанові ефіри поліоксіетилену, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантова камедь, а також їх суміші.

Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені в формі супозиторію, який може бути приготований шляхом змішування одного або більше поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну з одним або більше прийнятними неподразнювальними допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла, і, таким чином, будуть плавитися в прямій кишці або піхві і вивільняти активну речовину.

Композиції, які підходять для вагінального введення, також включають вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні форми, що містять такі носії, які, як відомо в даній галузі, є прийнятними.

Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, трансдермальні пластири і інгаляційні препарати. Активні поліморф(и) і співкристали рифаксиміну можуть бути змішані в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть зажадатися.

Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як тваринні і рослинні жири, масла, віск, парафіни, крохмаль, трагакантова камедь, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кременева кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.

Порошки і спреї можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як лактоза, тальк, кременева кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші перерахованих речовин. Спреї додатково можуть містити стандартні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.

Поліморфии) і співкристали рифаксиміну в альтернативі можна вводити в формі аерозолю.

Це досягається шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих бо частинок, що містять сполуку. Можна застосовувати неводну суспензію (наприклад, на основі фторвуглецевого пропеленту). Ультразвукові небулайзери переважні, тому що вони мінімізують вплив на активну речовину зсувного зусилля, яке може приводити до деградації сполуки.

Водний аерозоль приготовляють, наприклад, шляхом змішування водного розчину або суспензії активної речовини із звичайними фармацевтично прийнятними носіями |і стабілізаторами. Носії і стабілізатори можуть бути різними залежно від вимог конкретної сполуки, але як правило включають неїонні поверхнево-активні речовини (Туееп, Ріигопіс або поліеєтиленгліколь), нетоксичні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнова кислота, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або сахароспирти.

Аерозолі звичайно готують з ізотонічних розчинів.

Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в організм. Такі лікарські форми можуть бути виготовлені при розчиненні або диспергуванні активної речовини в необхідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть використовуватися для збільшення потоку активного компонента через шкіру. Швидкість такого потоку можна регулювати або за допомогою мембрани, що регулює потік, або за допомогою диспергування активного компонента в полімерній матриці або гелі.

Очні лікарські форми, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також вважаються включеними в об'єм винаходу.

Фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального введення, можуть включати один або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновлені в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які роблять лікарську форму ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або загусники.

Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, які можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, такі як оливкова

Зо олія, і придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Необхідну текучість або сипучість можна підтримувати, наприклад, при використанні матеріалів для нанесення покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій, і при використанні поверхнево-активних речовин.

Вказані композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, змочувальні речовини, емульгуючі речовини і диспергуючі речовини. Запобігання впливу мікроорганізмів можна забезпечувати шляхом включення різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п.

Також може бути потрібне включення в композиції ізотонічних речовин, таких як цукор, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонговану абсорбцію лікарської форми для ін'єкції можна забезпечити шляхом включення добавок, які сповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин.

У деяких випадках, з метою продовження дії лікарського засобу, переважно змінювати абсорбцію лікарського засобу. Це може бути досягнуто за допомогою рідкої суспензії кристалічної форми, солі або аморфного матеріалу, що має погану розчинність у воді.

Швидкість абсорбції лікарського засобу при цьому може залежати від його швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. В альтернативі, уповільнена абсорбція лікарської форми досягається за допомогою розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному середовищі.

Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, отримують при формуванні мікроінкапсульованих матриць поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в полімерах, що біологічно розкладаються, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру, а також від природи конкретного полімеру, що використовується, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, що біологічно розкладаються, включають складні полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, також отримують при заключенні лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканиною тіла.

У тому випадку, коли поліморф(и) і співкристали рифаксиміну вводять у вигляді фармацевтичних препаратів людям і тваринам, їх можна вводити в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, 0,1-99,5 95 (більш переважно 0,5- бо 90 95) активних компонентів в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.

Незалежно від вибраного шляху введення, поліморф(и) і співкристали рифаксиміну, які можуть застосовуватися у прийнятній гідратованій формі, і/або фармацевтичні композиції даного винаходу, приготовані у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки.

Фактичні рівні дозування і тривалість введення активних компонентів в фармацевтичних композиціях можуть бути різні, щоб отримати таку кількість активного компонента, яка є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта, композиції і способу введення, без токсичного впливу на суб'єкта. Приблизний діапазон дози складає від 25 до 3000 мг в день. Інші дози включають, наприклад, 600 мг/день, 1100 мг/день і 1650 мг/день. Інші приблизні дози включають, наприклад, 1000 мг/день, 1500 мг/день, від 500 мг до приблизно 1800 мг/день, або будь-яке проміжне значення.

Переважна доза поліморфу або співкристалів рифаксиміну, розкритих в даній заявці, відповідає максимальній дозі, яку суб'єкт може перенести без розвитку важких побічних ефектів.

Переважно, поліморф рифаксиміну даного винаходу вводять в концентрації від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг на кілограм маси тіла, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 40 мг до приблизно 80 мг/кг маси тіла. Діапазони, проміжні відносно вищезгаданих значень, також вважаються включеними. Наприклад, дози можуть змінюватися в межах від 50 мг до приблизно 2000 мг/день.

У лікуванні із застосуванням комбінованої терапії сполуки даного винаходу і іншого лікарського засобу(ів) вводять ссавцям (наприклад, людям, чоловічої або жіночої статі) стандартними методами. Лікарські засоби можна вводити в одній лікарській формі або в окремих лікарських формах. Ефективні кількості інших терапевтичних засобів відомі фахівцям, кваліфікованим в даній галузі. Однак визначення оптимального діапазону ефективної кількості іншого терапевтичного засобу знаходиться в рамках компетенції фахівця, кваліфікованого в даній галузі. В одному варіанті здійснення, в якому інший терапевтичний засіб вводять тварині, ефективна кількість сполуки даного винаходу менше, ніж її ефективна кількість, в тому випадку, якщо інший терапевтичний засіб не вводять. В іншому варіанті здійснення ефективна кількість стандартного засобу менше, ніж його ефективна кількість, в тому випадку, якщо сполуку даного винаходу не вводять. Таким чином, небажані побічні ефекти, пов'язані з високими дозами якого-

Зо небудь засобу, можуть бути мінімізовані. Інші потенційні переваги (включаючи, без обмеження, поліпшені схеми введення доз і/або знижену вартість лікарського засобу) будуть очевидні кваліфікованим фахівцям.

У різних варіантах здійснення терапії (наприклад, профілактичні або терапевтичні засоби) вводять з інтервалом менше 5 хвилин, з інтервалом менше 30 хвилин, з інтервалом в 1 годину, з інтервалом приблизно в 1 годину, з інтервалом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, з інтервалом від приблизно 2 годин до приблизно З годин, з інтервалом від приблизно З годин до приблизно 4 годин, з інтервалом від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин, з інтервалом від приблизно 5 годин до приблизно 6 годин, з інтервалом від приблизно б годин до приблизно 7 годин, з інтервалом від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин, з інтервалом від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин, з інтервалом від приблизно У годин до приблизно 10 годин, з інтервалом від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин, з інтервалом від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин, з інтервалом від приблизно 12 годин до 18 годин, з інтервалом від 18 годин до 24 годин, з інтервалом від 24 годин до 36 годин, з інтервалом від 36 годин до 48 годин, з інтервалом від 48 годин до 52 годин, з інтервалом від 52 годин до 60 годин, з інтервалом від 60 годин до 72 годин, з інтервалом від 72 годин до 84 годин, з інтервалом від 84 годин до 96 годин або з інтервалом від 96 годин до 120 годин. У переважних варіантах здійснення дві або більше терапії вводять в межах одного відвідування суб'єкта.

У деяких варіантах здійснення одну або більше сполук і одну або більше інших терапій (наприклад, профілактичних або терапевтичних засобів) вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення першої терапії (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, з подальшим введенням другої терапії (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, необов'язково з подальшим введенням третьої терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу і т. д, і повторення даного послідовного введення, тобто, циклу, з метою зменшення розвитку резистентності до однієї з терапій для запобігання або зменшення побічних дій однієї з терапій, і/або для підвищення ефективності терапій.

У деяких варіантах здійснення введення одних і тих же сполук може бути повторюване, при цьому введення можуть бути відділені один від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, З дні, 5 60 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, З місяці або щонайменше на 6 місяців. В інших варіантах здійснення може бути повторюване введення тієї ж терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу), що відрізняється від поліморфу рифаксиміну, при цьому введення може бути відділене одне від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, З дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, ЗО днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, З місяці або щонайменше на 6 місяців.

Певні покази можуть вимагати більш тривалих періодів лікування. Наприклад, лікування діареї мандрівників може продовжуватися усього від приблизно 12 годин до приблизно 72 годин, тоді як лікування хвороби Крона може тривати протягом від приблизно 1 дня до приблизно З місяців. Лікування печінкової енцефалопатії може продовжуватися, наприклад, протягом всього життя суб'єкта, що залишилося. Лікування СРК може продовжуватися курсами тривалістю декілька тижнів або місяців або протягом життя суб'єкта, що залишилося.

Виріб

Інший варіант здійснення включає вироби, які включають, наприклад, контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що підходить для перорального або місцевого застосування рифаксиміну, в комбінації з друкованими інструкціями, в яких наведений опис того, коли конкретну лікарську форму треба приймати з їжею і коли її потрібно приймати натщесерце.

Приблизні лікарські форми і протоколи введення описані нижче. Композиція буде міститися в будь-якому прийнятному контейнері, який може вміщати і дозволяє дозувати лікарську форму, і який не буде істотно взаємодіяти з композицією, а також буде в фізичних відносинах з відповідною інструкцією. Інструкції по застосуванню будуть відповідати способам лікування, описаним вище. Інструкція може бути пов'язана з контейнером яким-небудь чином, який підтримує їх фізичну близькість як необмежувальний приклад, вона може міститися в пакувальному матеріалі, такому як коробка або термоусадочна полімерна плівка, або може бути пов'язана з інструкціями, прикріпленими на контейнері, наприклад, за допомогою клею, який не закриває інструкції, або за допомогою інших зв'язувальних або фіксуючих засобів.

Іншим аспектом є виріб, який включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що включає рифаксимін, де контейнер переважно містить композицію рифаксиміну у вигляді одиничної лікарської форми і пов'язаний з друкованими інструкціями по застосуванню, в яких повідомляється про зміну всмоктування, коли фармацевтичну композицію приймають з їжею і без неї.

Зо Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість рифаксиміну. Рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.

Також в даній заявці запропоновані набори, наприклад, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта. Набори можуть містити, наприклад, одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину мабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню. Інструкції по застосуванню можуть містити інформацію по прийому, інформацію по дозуванню, інформацію по зберіганню і т. п.

Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.

ПРИКЛАДИ

Приклад 1: Форма к

Форма к являє собою змінний сольват зі структурою елементарної комірки, здатною розширятися і/або стискатися, вміщаючи різні кількості ІРА. Каппа-форму (к) отримували при розчиненні альфа-форми (0) в ізопропанолі (ІРА) при дозуванні в межах 57-197 мг/мл, з подальшим механічним перемішуванням.

Форму к ідентифікували як змінну систему, параметри елементарної комірки якого можуть змінюватися при розширенні або стисненні, щоб вмістити розчинник. Положення піків ХКЕРО є прямим наслідком параметрів елементарної комірки, і тому одна дифрактограма ХКРО може не бути репрезентативною для кристалічної форми. Декілька дифрактограм ХКРО, отриманих з різними зразками, вказують, що для піків відображення, що спостерігаються для форми к, існував деякий діапазон. Індексування отримували на двох репрезентативних дифрактограмах

ХРО форми к, але при цьому не обов'язково, що вони вказували верхню і нижню межу діапазону. Швидше їх треба вважати двома окремими прикладами серії форми к. Теоретичне бо обчислення на основі індексування вказує, що форма к може бути здатна вміщати до 4 молів

ІРА на моль рифаксиміну з урахуванням вільного простору всередині елементарної комірки.

Один зразок містить два молі ІРА на моль рифаксиміну і незначну кількість води по даним "Н-

ЯМР і титруванния по Карлу-Фішеру. Інший зразок з меншим, приблизно на 75 А", об'ємом елементарної комірки, містить 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,76 95 по вазі води.

Дослідження отримання і сушіння

Отримання

Форма к може бути отримана з ізопропанолу (ІРА, див. таблицю 1).

Таблиця 1

Отримання рифаксиміну форми к

Рифаксимін Результат

РА тт) ХА во

Оранжева тверда к 108,5 0,55 Ультразвуккт речовина, В/Е

Ультразвук/КТ Оранжеві пластинки, В/Е

Суміш оранжевої і червоної 93,6 0,5 Ультразвук/нагрівання твердої к речовини, В/Е 5в 5 4 Перемішування/ Оранжева тверда к " нагрівання речовина, В/Е . й Оранжева тверда к 57,7 1 Перемішування/нагрівання речовина, В/Е й Жовта тверда к 24237,9 130 Перемішування оєчовина, В/Е «КТ - кімнатна температура; нагрівання - електроплитка, встановлена на 602С, при цьому фактична температура зразка може бути нижчою; «В - двозаломлювальний; Е - екстинкція.

ІРА додавали до рифаксиміну форми а при дозуванні від 57 до 197 мг/мл. Для прискорення розчинення твердої речовини застосовували механічне перемішування або обробку ультразвуком при кімнатній температурі, або перемішування магнітною мішалкою при трохи підвищеній температурі (наприклад, нижче за 6022). При обох умовах форма к осаджувалась з розчину в ізопропанолі, після чого її виділяли за допомогою вакуумної фільтрації. Матеріал, який зберігали в умовах навколишнього середовища, виявився двозаломлювальним з екстинкцією під поляризаційний мікроскопом.

Деталі кожного експерименту представлені в таблиці 1. Наприклад, один зразок готували, додаючи 0,55 мл ІРА у віалу об'ємом 7,5 мл, що містить 108,5 мг форми а. Спостерігали утворення червоного розчину, а також присутність деякої кількості нерозчиненої твердої фази.

Потім віалу обробляли ультразвуком в ультразвуковій бані при кімнатній температурі. Після обробки ультразвуком подрібнені тверді частинки видаляли за допомогою вакуумної фільтрації.

Сушіння форми к може бути виконане при зберіганні в закритому контейнері над Р2О5 при температурі навколишнього середовища або у вакуумі при навколишній або підвищеній температурі. Репрезентативні дифрактограми ХКРО зразків форми к до і після сушіння показані на фіг. 1. Експериментальні умови, використані при сушінні форми к, включені в таблицю 2.

Таблиця 2

Експерименти по сушінню рифаксиміну форми К матеріал о Червона тверда к

І 86"С/вакуум, 2 год. речовина, В/ЄЕ Невпорядкована ц Червона тверда к 340,3 мг Вакуум/КТ, 78 год. речовина, частково, В/Е ми | вені | ЖЕ | 5 314,2 мг Вакуум/КТ, 4 год. оечовина, В/Е к зберігання

Вакуум/402С, Червона тверда к 610,5 мг -36 год. речовина, В/Е я аморф ов | вютедєе 0 юаве | 00 4547 мг Рг2ОБ5/КТ, 6 днів оечовина, В/Е

Рг2ОБ5/КТ, 31 день к вакуум/КТ, 4 дні

Нерозчинена тверда Червоний гель і В/Е к фаза в ІРА розчині частинки ад « дні, год. - години, КТ - кімнатна температура; В - двозаломлювальний; Е - екстинкція; "Аморф - рентгеноаморфний; "Точна вага зразка не була отримана.

Дослідження

Матеріал аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) і індексували дифрактограми. Крім того, матеріал досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), термогравіметричного аналізу (ТГА), динамічної сорбції пари (ДСП), титрування по Карлу-Фішеру (КЕ), протонного ("Н-) ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в розчині і в твердому тілі (ТТ), а також ІЧ-спектроскопії порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ-ІЧ) і рамановської спектроскопії.

ХЕРО індексування (не ОМР)

Дифрактограми ХКРО двох зразків форми к показані на фіг. 1. Оскільки форма к є змінною системою з гнучкою структурою елементарної комірки, яка може легко розширятися або стискатися, вміщаючи різні кількості розчинника, треба зазначити, що показані дифрактограми є представленням тільки двох окремих прикладів серії діапазонів піків, які може демонструвати форма к.

Список положень піків для кожної дифрактограми ХКРО рифаксиміну форми к, що порівнюється на фіг. 1, поданий на фіг. 2 і фіг. З, відповідно. Списки піків, що спостерігаються і найбільш інтенсивних, включені в таблицю З і таблицю 4.

Таблиця З

Піки, що спостерігаються для форми К рифаксиміну (ХЕРО файли фіг. 2 і фіг. 3) 7 (85.3513,34)5020, | без лоовезуюмої /!Ї777777777777168 11111 (19,91-20,66)5020 | 445850,045-429940042../-:/ | 99

Таблиця 4

Піки, що спостерігаються для форми К рифаксиміну (ХЕРО файли фіг. 2 і фіг. 3)

Дифрактограми ХАРО рифаксиміну форми к були індексовані із застосуванням власної програми 55СІ і показані на фіг. 4 і фіг. 5. Індексування являє собою процес визначення розміру і форми елементарної комірки з урахуванням положення піків на дифрактограмі. Даний термін отримав свою назву від привласнення індексів Міллера окремим пікам. У більшості застосувань індекси менш важливі, ніж розмір елементарної комірки і кутові параметри, які забезпечують зв'язок між властивостями елементарної комірки і дифрактограмою. Індексування підтверджували і ілюстрували з використанням Спесксеї! версії 11/01/04.

Відповідність між положеннями можливих піків, відміченими планками на фіг. 4 і фіг. 5, |і піків, що спостерігаються, вказує на правильне визначення елементарної комірки. Успішне індексування зразка вказує, що кожний зразок складається переважно з монокристалічної фази.

Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, зведені в таблицю 5. Для підтвердження індексування необхідно визначити види упаковки молекул в кристалографічних елементарних комірок. Спроб на рівні молекулярної упаковки не робили.

Таблиця 5

Попередні індексування і отримані кількості рифаксиміну форми к 11111 ебрадд//////// Ї7777777171717179011111171Ї111111111111901сСс21С 0 жрад)7////Ї77777111111790111111111111111190с1

М/2 (Дз/формульна одиниця) й СазНя МгО 1 хОСзНеО СазНя МгО 1 хОСзНеО аГустина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.

Об'єм рифаксиміну (1027 АЗ/молекула) отримували з попередньої структури гідрату рифаксиміну. Беручи до уваги наявність двох незалежних молекул рифаксиміну в асиметричній одиниці, залишається достатній об'єм для чотирьох молекул ІРА на молекулу рифаксиміну на основі індексування. Обчислена густина і значення розчинників наведені в таблиці 5. В таблиці 5 перераховані з діапазоном від нуля до чотирьох молекул ІРА на молекулу рифаксиміну. Другу дифрактограму ХЕРО форми к також індексували з об'ємом на формульну одиницю 1295 А, при цьому в доступному об'ємі може бути присутнім до З молів ІРА на моль рифаксиміну. Аналіз зразків форми к за допомогою КЕ і "Н-ЯМР показав, що зразок з аналогічною дифрактограмою

ХЕРО містить незначну кількість води і приблизно 2 молі ІРА на моль рифаксиміну, тоді як аналогічний зразок після сушіння містить приблизно 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,75 95 ваг. води (таблиця 6 і таблиця 7), відповідно.

Таблиця 6

Дослідження рифаксиміну форми к безпосередньо після отримання жк (ШК

ДСК Ендо: 1242С (тах)

Ендо або базовий зсув: 2039 23,32С: кристалічний, нагрівання 52С/хв. 80,19С: немає помітної зміни 101,99: втрата подвійного переломлення в багатьох частинках, вірогідне руйнування кристалу (без плавлення) в - 109,29С те саме, що і при 101,990 мікроскоп немає 150,12: слідове подвійне переломлення, зміна на 10"/хв. 203,19: ізотропія, але збережена вихідна форма 213,190: спостерігається деформація, початок охолодження: -ї охолодження з формуванням ізотропної скловидної речовини

Присутні приблизно 2 молі ІРА на моль рифаксиміну

Втрата 7,5 95 мас. при урівноваженні при 5 95 ВН - Збільшення на 4,6 95 мас. від 5 до 95 95 ВН

Водний баланс(МВ) | втрата 12 95 мас. від 95 до 5 25 ВН

Загальна втрата маси - 14,9 95 (еквівалентне «2 молям ІРА) аЕндо - ендотерм.

Таблиця 7

Дослідження рифаксиміну форми Кк після сушіння онеяенюм 0

Водний баланс (МВ) Збільшення на 7,7 95 мас. от 5 до 95 95 ВН

Втрата 11,0 95 мас. от 95 до 5 95 ВН

Обидві дифрактограми ХАРО, що обговорюються вище, представляють одну фазу рифаксиміну, позначену як форма к. Оскільки форма к являє собою змінний сольват, параметри елементарної комірки можуть змінюватися при розширенні або стисненні, вміщаючи розчинник. Положення піків ХКРО є прямим результатом параметрів елементарної комірки і, таким чином, одна єдина дифрактограма ХКРО не буде репрезентативною для кристалічної форми, а просто буде миттєвим відображенням форми в одному положенні, але при цьому може все ж використовуватися для ідентифікації форми. Таким чином, якщо матеріал, як знаходять, має таку ж дифрактограму ХКРО, його можна ідентифікувати як форму к.

Аналогічним чином, матеріали, які попадають в індексування форми Кк, також можуть бути ідентифіковані як форма к. Списки піків представлені для двох дифрактограм вище і об'єднані в таблиці З і таблиці 4 для забезпечення діапазонів положень піків. Потрібно зазначити, що дані діапазони ілюструють тільки типові положення піків, що спостерігаються для форми К, |і не встановлюють обов'язково верхню і нижню межі положень піків форми к.

Додаткове дослідження

Додаткові дані дослідження щойно отриманої к-форми рифаксиміну подані на фіг. 6-9 і наведені в таблиці 6.

ДСК ї ТГ термограми форми к показані на фіг. 6 і 7, відповідно. Відсутність ендотерми плавлення на ДСК термограмі також вказує на те, що форма к може бути нестехіометричним сольватом. Втрату двопереломлення спостерігали приблизно з 1022С у високотемпературному мікроскопі, і деформацію відмічали вище приблизно 2132 (фіг. 8, таблиця 6).

Дані сорбції вологи для рифаксиміну форми к показані на фіг. 9. Початкову втрату маси 7,5 95 спостерігали при урівноваженні в умовах 5 95 ЕН. Матеріал показав збільшення маси на 4,6 95 з 5 95 КН і втрату 12 95 маси з 95 до 5 95 КН. Загальна втрата маси становила приблизно 14,9 95, що узгоджується з втратою приблизно 2 молів ІРА. Дифрактограма ХЕРО зразка після сорбції вологи (фіг. 10) вказує, що матеріал невпорядкований, як оцінювали візуально за присутністю розширених піків відображення і підвищенню базової лінії.

Форма к після сушіння

Додаткові дані дослідження зразків рифаксиміну форми к після сушіння подані на фіг. 11- 14, і наведені в таблиці 7 і таблиці 8.

Таблиця 8

Дослідження в стресових умовах рифаксиміну форми к після сушіння

ДСК і ТГ термограми форми к після сушіння показані на фіг. 11 ї фіг. 12. Відсутність крутого ендотерму плавлення на ДСК термограмі також вказує на те, що форма Кк може бути нестехіометричним сольватом.

Дані сорбції вологи для рифаксиміна форми к після сушіння показані на фіг. 15 і наведені в таблиці 7. Початкову втрату маси 0,1 95 спостерігали при урівноваженні в умовах 595 ВН.

Зо Матеріал показав збільшення маси на 7,7 95 з 595 КН і втрату 11 95 маси з 95 до 5955 ВН.

Загальна втрата маси становила приблизно 3,3 95. Дифрактограма ХКРО зразка після сорбції вологи на фіг. 16 вказує, що матеріал невпорядкований, як оцінювали візуально по присутності розширених піків відображення і підвищенню базової лінії.

Форму каппа (к) отримували при розчиненні форми альфа (0) в ізопропанолі при завантаженнях в межах 57-197 мг/мл, з подальшим механічним перемішуванням.

Форму к ідентифікували як змінну систему, параметри елементарної комірки якої можуть змінюватися внаслідок розширення або стиснення при вміщенні молекул розчинника. Декілька дифрактограм ХРО, отриманих на різних зразках, дозволяють передбачити, що для піків відображення, що спостерігаються у форми Кк, існував деякий діапазон. Індексування отримували на двох репрезентативних дифрактограмах ХКРО форми Кк, але вони не вказують обов'язково верхню і нижню межі діапазону. Швидше їх треба вважати двома окремими прикладами серій форми к. Теоретичне обчислення на основі індексувань вказує, що форма к може вміщати до 4 молів ІРА на моль рифаксиміну згідно з вільним простором всередині елементарної комірки. Один зразок містить два молі ІРА на моль рифаксиміну, а також незначну кількість води за даними "Н-ЯМР і титрування по методу Карла-Фішера. Інший зразок, об'єм елементарної комірки якого був менше приблизно на 75 АЗ, містив 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,76 95 мас. води.

Індексування показали, що форма к дійсно є змінним сольватом, структура елементарної комірки якого здатна до розширення і/або стиснення при вміщенні різних кількостей ІРА.

Відсутність крутого ендотерму плавлення на ДСК також підтверджує нестехіометричну природу форми к.

В. Обчислювальні методи 1. Ідентифікація піків порошкової рентгенівської дифракції

Дані, представлені в даному звіті, містять рентгенівські дифрактограми з відміченими піками і таблиці зі списками піків. Звичайно в науковому звіті наводять діапазон зібраних даних, в якому дані представлені спочатку і не залежать від обладнання. У більшості випадків вибирали піки в межах діапазону приблизно до 302 29. Хоч піки відмічені на дифрактограмах і перераховані в таблицях, по технічних причинах використовували різні алгоритми округлення кожного піку до найближчих 0,12 або 0,012 26, залежно від обладнання, що використовується для збирання даних, і/або вихідного розрізнення піків. Піки, ідентифіковані в таблицях, потрібно використовувати з метою звіту. Положення піків по осі Х (7 268) на фігурах і в таблицях визначали автоматично з використанням власної програми (РацегпомМаїсй "м 3.0.4) ії округляли до одного або двох символів, що означають після десятеричної коми на основі вищезгаданих критеріїв. Варіації положення піків наведені в межах х0,22 28 на основі рекомендацій, наведених в О5Р описі варіативності в порошковій рентгенівській дифракції (пйейд 5іаге5 Рпаптасореїа,

ОБР 32, МЕ 27, МоІ. 1, ро. 392, 2009). Точність, пов'язану з яким-небудь конкретним вимірюванням, наведеним в даному описі, не визначали. Крім того, сторонні вимірювання, виконані на незалежно приготованих зразках на різних приладах, можуть привести до варіації, яка перевищує х0,12 289. Що стосується списків міжплощинних відстаней а, довжина хвилі, що використовується для обчислення а-інтервалів, становила 1,541874 А, зважене середнє значення довжин хвиль Си-Каї і Си-Ког. Варіативність, пов'язану з оцінками а-інтервалу, обчислювали згідно з рекомендацією О5Р, в кожному а-інтервалі, і привели у відповідних таблицях даних.

Для зразків тільки з однією ХКРО дифрактограмою і відсутністю інших засобів, що дозволяють оцінити, чи забезпечує дифрактограма хороше наближення середнього в порошку, таблиці піків містять дані, позначені тільки як "Помітні піки". Такі піки являють собою підгрупу з всього списку піків, що спостерігаються. Помітні піки вибирали з піків, що спостерігаються, виявляючи переважно пологі піки, що не перекриваються, з високою інтенсивністю.

Якщо доступно декілька дифрактограм, то можливі оцінки статистики частинок (Р) і/або переважної орієнтації (РО). Відтворюваність дифрактограм ХКРО з множини проаналізованих зразків на одному дифрактометрі вказує, що статистичні дані частинок достовірні. Постійність відносної інтенсивності дифрактограм ХКРО, отриманих на декількох дифрактометрах, вказує

Зо на хорошу статистику орієнтації. В альтернативі, дифрактограму ХКРО, що спостерігається, можна порівнювати з теоретичною дифрактограмою ХКРО на основі структури монокристалу, при можливості. Двомірні діаграми розсіювання з використанням датчиків площі також можуть використовуватися для оцінки РБ/РО. Якщо ефекти РзЗ і РО незначні, то дифрактограма ХКРО є репрезентативною для середньої інтенсивності в порошку для зразка, при цьому помітні піки можуть бути позначені як "Репрезентативні піки". Як правило, чим більше зібрано даних для визначення Репрезентативних піків, тим більшу упевненість можна мати відносно класифікації таких піків. "Характеристичні піки", при умові, що вони існують, є підгрупою Репрезентативних піків і використовуються для відрізнення одного кристалічного поліморфу від іншого кристалічного поліморфу (поліморфи є кристалічними формами, що мають один і той же хімічний склад).

Характеристичні піки визначають при оцінці, які репрезентативні піки, якщо такі є, присутні в одному кристалічному поліморфі сполуки в порівнянні з всіма іншими відомими кристалічними поліморфами даної сполуки в межах 50,2 29. Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік.

С. Інструментальні методи

Наступні методи не були підтверджені на відповідність 21 СЕК211.165 (є). 1. Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)

ДСК виконували з використанням диференціального скануючого калориметра ТА

Іпбігитепіє 22000. Температурне калібрування виконували з використанням МІЗТ стандарту металевого індію. Зразок вміщували в алюмінієвий ДСК тигель, накривали кришкою і точно реєстрували вагу. Зважений алюмінієвий тигель, встановлений як тигель для зразка, вміщували на сторону порівняння комірки. Параметри збору даних і конфігурація тигля для кожної термограми показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-250-10 означає "від 252С до 2509Сб з кроком 109С/хв.". У наступній таблиці наведені скорочення, що використовуються в кожному зображенні для конфігурацій тиглів:

Скорочення (в примітках) Значення

ІР Кришка перфорована лазером но Кришка герметично закрита

НОР Кришка герметично закрита і перфорована лазером (о; Кришка обтиснута

Мо Кришка не обтиснута 2. Динамічна сорбція пари (ДСП)

Дані сорбції пари (СП) автоматично збирали на аналізаторі сорбції пари МТІ 5БА-100. Масі і

ПВП використовували як стандарти для калібрування. Зразки перед аналізом не сушили. Дані сорбції і десорбції збирали в діапазоні від 5 до 95 95 КН з приростами КН 10 95 в потоці азоту.

Критерій рівноваги, що використовується для аналізу, був зміною ваги менше ніж на 0,0100 95 через 5 хвилин при максимальному часі урівноваження З години. Дані не коректували з обліком вихідного вологовмісту зразків. 3. Високотемпературна мікроскопія

Високотемпературну мікроскопію проводили з використанням столика Гіпкат (ЕТІК 600) з контролером ТМ593, встановленого на мікроскопі Геіса ОМ ГІР, обладнаному кольоровою цифровою камерою 5РОТ Іпзідпі м. Калібрування температури виконували з використанням стандартів температур плавлення О5Р. Зразки вміщували на покривне скло і накривали зразок іншим покривним склом. При нагріванні столика кожний зразок спостерігали візуально з використанням довгофокусного об'єктиву 20х0,4 М.А. зі схрещеними поляризаторами і компенсатором червоного першого порядку. Зображення отримували з використанням програми 5РОТ (м.4.5.9). 4. Інфрачервона спектроскопія (ІЧ)

ІЧ-спектри отримували на спектрофотометрі Мадпа-Ій 8602 з Фур'є перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпегпто Місоїе), обладнаному джерелом Емег-Сіо середнього і далекого ІЧ-діапазону, світлодільником з броміду калію (КВг) розширеного діапазону і детектором на основі дейтерованого тригліцинсульфату (0105). Перевірку довжини хвилі виконували при використанні МІЗТ КМ 1921р (полістирол). Префікс порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ) (Тпипаегдоте"мМм, Трпепто Зресіга-Тесп) з кристалом германію (се) використовували для збору даних. Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, зібраних при спектральному розрізненні 4 см". Набір фонових даних отримували з чистим кристалом Се. Спектр Ід 1/К (К - відображення) отримували шляхом розподілу двох вказаних наборів даних один на одного.

Зо 5. Титрування по методу Карла-Фішера (КЕ)

Кулонометричний аналіз по Карлу-Фішеру (КЕ) для визначення води проводили з використанням титратора МешШег Тоієдо 0І39 КЕ. Перед аналізом виконували холосте титрування. Зразок приготовляли в атмосфері сухого азоту, в якому приблизно 1 грам зразка розчиняли в 1 мл сухого реактиву НуагапаІ-Сошотаї АО в заздалегідь висушеній віалі. Весь розчин додавали в КЕ кулометр через мембрану і перемішували протягом 10 секунд. Потім зразок титрували за допомогою генераторного електроду, який дає йод внаслідок електрохімічного окиснення: 21І-іІ2-2е. Щоб гарантувати відтворюваність, отримували два повтори. 6. Протонна ЯМР спектроскопія а. 10 'Н ЯМР спектроскопія в розчині (З5СІ)

ЯМР спектри розчинів отримували за допомогою спектрометра Магіапум""ЄМмОМмА-400.

Зразки приготовляли шляхом розчинення приблизно 5-10 мг зразка в СОСІз, що містить ТМС.

Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. р. 10 'Н 'ЯМР спектроскопія в розчині (505, Іпс.)

Один "Н-ЯМР спектр в розчині (ІМ5 228228, файл 389420) був отриманий в Зресіга! Раїа

Зегмісе5 (Спатраідп, І) при 252С на спектрометрі Магіапум "МОМ А-400 при ларморовській частоті "Н 399,796 МГц. Зразки розчиняли в СОСІз. Спектри отримували при тривалості імпульсу 1Н 6,0 мкс, з інтервалом між сканами 5 секунд, шириною спектра 10 кГу з З5К точок даних і 40 спільно доданими сканами. Спад вільної індукції (РІС) обробляли по 64К точок і з фактором експонентного уширення лінії 0,2 Гц для поліпшення відношення сигналу до шуму. 7. ЯМР-спектроскопія твердого тіла (ЯМР-ТТ)

Твердофазні "3 ЯМР-спектри в режимі крос-поляризації і обертання під магічним кутом (КП/ОМК) отримували при навколишній температурі на спектрометрі МапапумтИМмомА-400 (ларморовські частоти: 3С-100,542 МГц, "Н-399,787 МГц). Зразок вміщували в 4 мм ротор з діоксиду цирконію типу РЕМСІЇ!. і обертали при 12 кГц під магічним кутом. Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. Перші три точки даних РІО були отримані при зворотній екстраполяції з використанням лінійного прогнозуючого алгоритму

МММЕ для отримання плоскої базової лінії. Хімічні зсуви спектральних піків співвідносили із зовнішнім стандартом резонансу карбонільного вуглецю гліцину при 176,5 м. ч. 8. Термогравіметрія (ТГА)

Аналізи ТГА виконували при використанні термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепіб 2950 або 050001. Температурне калібрування проводили з використанням нікелю і АЇІшпеї "М,

Кожний зразок вміщували в алюмінієвий тигель. Зразок герметично закривали і робили в кришці отвір (тільки для 205000), після чого вміщували в ТГ піч. Піч нагрівали під азотом. Параметри отримання даних для кожного зразка показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-350-10 означає "від 252С до 3502 з кроком 102С/хв." 9. Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО) а. Дифрактометр ВгиКег 0-8 Оівсомег

Дифрактограми ХКРО отримували з використанням дифрактометра ВгиКег Ю8 брізсомег і програми ВгиКег5 Сепега! Агеа-ЮОебсесіог Ойтасцноп Зузхет (СЗАООБ5, м.4.1.20). Падаючий мікропучок випромінювання Си Ка генерували при використанні довгої тонкофокусної трубки (40

КВ, 40 мА), параболічного багатошарового дзеркала і коліматора з подвійною точковою апертурою 0,5 мм. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІЗТ КМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок вміщували між плівками товщиною З мкм, отримавши портативний зразок в формі диска. Готовий зразок встановлювали в держателі, прикріпленому до рухомого столика. Відеокамеру і лазер використали для встановлення досліджуваної області, що перетинає падаючий пучок в геометрії просвічування. Падаючий пучок сканували і селективно розділяли для оптимізації вибірки і статистики орієнтації. Поглинач пучка використовували для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували при використанні двомірного детектора НІ-5ТАК "М, розташованого на відстані 15 см від зразка, і обробляли з використанням САООБЗ. Інтенсивність ЗАБОБ зображення дифрактограми інтегрували і відображали як функцію 28.

Зо р. Дифрактометр Іпе! ХКО-3000

Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра ІпеІ ХКО-3000. Падаючий пучок випромінювання Си Ки огенерували при використанні тонкофокусної трубки і параболічного багатошарового дзеркала. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІЗТ ЗЕМ 640с) аналізували для перевірки положення піку Зі 111. Зразок вміщували в тонкостінний скляний капіляр і використовували поглинач пучка для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували в геометрії просвічування при використанні програми УМіпай м.6.6 і позиційно- чутливого датчика Едціпох з 29 діапазоном 1209. с. Дифрактометр РАМаїуїса! Х'Регі РКО МРО

Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра РАМаїуїса!І ХРегі РКО

МРО з використанням падаючого пучка випромінювання Си Ка, що генерується при використанні довгого тонкофокусного джерела Оріїх. Еліптичне багатошарове дзеркало використовували для фокусування рентгенівського випромінювання Си Ка через зразок і на датчик. Перед аналізом кремнієвий зразок (МІЗТ КМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок вміщували між плівками товщиною З мкм і аналізували в геометрії просвічування. Поглинач пучка використовували для зниження фону, що створюється повітрям.

Щілини Соллера для падаючих і дифрагованих пучків використовували для мінімізації розширення внаслідок осьового відхилення. Дифрактограми отримували з використанням скануючого позиційно-чутливого датчика (Х'Сеїега(г), розташованого на відстані 240 мм від зразка, і програми Оаїа СоїПесіог м. 2.26.

Приклад 2: Співкристали рифаксиміну:піперазину

Обидва співкристали рифаксиміну:піперазину виділяли тільки з систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони існували в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 21 згідно з протонною ЯМР (таблиця 9 і таблиця 10).

Таблиця 9

Скринінг співкристалу з піперазином

Молярне Система Результат

Коформер | . р й Умови Форма/опис У відношення розчинників ХАРО оданий 1 мл оранжеві тверді . -6:1 АСМ д співкристал 2

АСМ частинки р вакуумне аналогічний сушіння 3838- оранжеві тверді співкристалу 1 21-02, КТ, 1 частинки т пік при день -17728 подрібнення оранжеві тверді слабо 17 АСМ при 30 Гц, ми частинки кристалічний ВД загалом 10 хв. піперазин оранжеві тверді співкристал 1 17 АСМ ЗЕ частинки, т співкристал двозаломлювальні 2 темно-червоний - о. | приведений у розчин, осад на дні; й й безлад; З темно-оранжеві й о холодильна й відносно 17 ацетон агрегати і дуже . . шафа, 1 день г. інтенсивні дрібні частинки, й низько-кутові частково піки двозаломлювальні суха тверда й речовина; яскраво сушіння при й й о оранжеві агрегати, . піперазин 17 АСМ пониженому - співкристал 1 скупчення і дуже тиску 7 хв. сх. дрібні частинки, не двозаломлювальні присутня тверда речовина; темно- оранжева, морфологія о МО М/АСМ, 1 | невідома і невелика . 2 ацетон т. й співкристал 1 день кількість дрібних пластинок, двозаломлювальна; агрегати, не двозаломлювальні суха тверда речовина; червонувато- піперазин коричневий колір,

МО мМ/АСМ, 4 нерегулярні . 2 ром м регуляре співкристал 2 дні частинки і агрегати, двозаломлювальні (можливо одиночні кристали) коричневі сфероліти дуже дрібних голок і нерегулярні й

МО М/АСМ, З пластинки агрегати співкристал 1 21 ром мк ' | ж співкристал дні двозаломлювальні; 2 (можуть бути присутніми одиночні кристали)

- | коричневі агрегати, затравлений ! м/рифаксимін, двозаломлювальні 2 ром МО М/АСМ, З по краю (немає співкристал 2 - одиночних дні . кристалів) сушіння при оранжеві агрегати і о АСМ, У р дуже дрібні співкристал 1 зниженому ! масштабування частинки, частково | (Рапаїуїїсаї) тиску 6 хв. й двозаломлювальні й оранжеві, дуже , АСМ, сушіння при дрібні частинки і співкристал 1 5 зниженому масштабування агрегати, частково | (Рапаїуїісаї) тиску «8 хв. . двозаломлювальні

Таблиця 10

Дослідження співкристалу рифаксиміну:піперазину

ХАРО широкий ендо 116, можливий малий екзо 159 або дека В зразок 1 малий ендо 170

Втрата 8,35 95 маси з 25 до 1909 "НЯМ відношення рифаксиміну:піперазину 2:71, можлива присутність ацетонітрилу

ХАРО зразок 2 зх помірна вірогідність кристалів; обмеження розміру

Р (початкова оцінка) | кристалів

ЗзохХАор дані не отримані, занадто малий розмір кристалів

ХАРО співкристал 1 «я співкристал 2 зразок З зх о, . . низька вірогідність кристалів (початкова оцінка)

ХАРО (Рапаїуїіса! співкристал рифаксиміну:піперазину 271, розчинники "Н-ЯМР відсутні, незначна присутність домішок зразок 4 широкий ендо 108, малий широкий ендо 173

Втрата 7,12 95 маси від 25 до 19590

Втрата 3,54 95 маси при 5 95 ВН руб Збільшення маси на 10,78 95 з 5 до 95 95 ВН

Втрата 11,47 95 маси з 95 до 5 95 ВН зразок 5, після ХВРО широкі піки, аналогічно співкристалу 1 « пік при «5 і ри 17726

ХАРО співкристал рифаксиміну:піперазину 271, розчинники зразок 6 "Н-ЯМР відсутні, незначна присутність домішок а. Ендо - ендотерм, екзо - екзотерм. Наведені температури (С) є переходними максимумами. Температури округлені до найближчого порядку. р. Втрата маси (95) при визначеній температурі; подрібнення маси (95) округлені до 2 знаків після десятичної коми; температури округлені до найближчого порядку.

Співкристал 1 отримували головним чином в експериментах, в яких тверда речовина була ретельно висушена (як правило, при зниженому тиску в процесі вакуумної фільтрації), тоді як 5 співкристал 2 звичайно спостерігали, коли матеріали не були висушені настільки ретельно. Крім того, стрес співкристалу 1 парами в ацетонітрилі викликав перетворення в співкристал 2, а вакуумне сушіння співкристалу 2 приводило до матеріалу, подібного співкристалу 1 (з додатковим піком) згідно з аналізом ХКРО (таблиця 11). Таким чином, передбачається, що співкристал 1 не сольватований, тоді як співкристал 2 ймовірно містить ацетонітрил. Дані протонної ЯМР для кожного співкристалу потім отримували в СОСІіз, причому обидва спектри показували відсутність розчинників, хоч, ймовірно, що перерва між аналізами ХКРО і ЯМР привела до десольватації співкристалу 2.

Таблиця 11

Стрес співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину

Форма/опис Результат ХАРО . оранжева, трохи волога тверда .

М5 М/АСМ 7 днів р "ТР рд співкристал 2 речовина

УвмАСМ

З дні суха оранжева речовина широкі піки, аналогічні

У співкристалу 1 «ж пік при 5929 широкі піки, аналогічні 75 96 ВН 1 тиждень | суха оранжева речовина . Ше о жд У Р Р співкристалу 1 «ж пік при 5929 й широкі піки, аналогічні 2 тижні суха оранжева речовина . й о співкристалу 1 «ж пік при 5929 суха оранжева речовина АРІ, форма 8-1 -97 965 ВН суха оранжева речовина АРІ, форма 8-1 суха оранжева речовина нн

ДСП співкристалу 1 вказує, що матеріал є дуже гігроскопічним. ХКРО матеріалу після ДСП показав дифрактограму з широкими піками, подібними співкристалу 1, з присутністю додаткових піків приблизно при 5 і 17228 (таблиця 10, фіг. 17).

Експерименти при стресовій відносній вологості з співкристалом 1 приблизно при 75 95 ВН також приводили до отримання матеріалу, що демонструє дифрактограму ХКРО з широкими піками, подібними співкристалу 1, з присутністю додаткового піку приблизно при 5228 (таблиця 11, фіг. 18). Перетворення в гідратовану форму рифаксиміну спостерігали для всіх пулів приблизно при 97 95 ВН.

Співкристал рифаксиміну:піперазину 21 виявляли в двох формах: несольватованій/гідратованій формі, співкристал 1, і в формі ацетонітрильного сольвату, співкристал 2. Інформація відносно отримання і дослідження двох співкристалів наведена в таблиці 12 нижче. На схемі нижче показані відношення між співкристалами.

Таблиця 12

Отримання співкристалів рифаксиміну

Співкристал рифаксиміну: Отримання Властивості Виконані дослідження піперазину осадження з АСМ несольватований/ гідратований ХЕРО, ДСК, ТГА, ДСП, ацетон, МО з АСМ - - я

Й гігроскопічний протонна ЯМР, твердофазна

КС з АСМ, сушіння при - - монокристалічна фаза ЯМР, а також ІЧ і рамановська - зниженому тиску - - - - : співкристал 1 : : : нестабільний при контакті з спектроскопія (з виділеННЯМ вірогідно десольватація : - : мА - водою, ПІДВИЩЕНОЮ ВОЛОГІСТЮ І піків) співкристалу 2 при умовах : - - при пресуванні ХЕРО успішно індексована (з навколишнього вірогідно руйнується при виділенням піків) середовища р руйнуєті р нагріванні

АСМ сольват (1 моль) ХАРО, ДСК, ТГА, протонна

ВС с АСМ монокристалічна фаза ЯМР, а також ІЧ і рамановська співкристал 2 рем, МО з АСМ нестабільний при умовах спектроскопія о виділенням - навколишнього середовища піків)

У5 співкристалу 1 з АСМ піди в - - вірогідно руйнується при ХЕРО успішно індексована (з нагріванні виділенням піків)

Таблиця 13

Скорочення акроніми

Розчинник

Методи

Методики пад |традуи///////////7777777777777777111111111111111111 ендо фендотврм//////77777777777771111111111111111111111с1с

Аналіз вихідних матеріалів

Після отримання рифаксиміну проводили його аналіз. Матеріал був кристалічним, продемонструвавши, згідно ХКРО, раніше відому суху а-форму. ПМР-спектр матеріалу відповідав структурі. Твердофазні ЯМР, ІЧ і рамановські спектри також отримували з метою порівняння.

Твердофазні ЯМР, ІЧ і рамановські спектри піперазину також отримували для порівняння з відповідними даними співкристалів рифаксиміну і піперазину, отриманими в процесі скринінгу.

Неавтоматизовані експерименти скринінгу співкристалів калібрували по рифаксиміну при використанні піперазину (таблиця 14).

Таблиця 14

Розширений скринінг співкристалів рифаксиміну відношення розчинників 17711171 доданий! млАСМ| оранжева тверда речовина 14 АСМ ФЕ оранжева тверда речовина, співкристал 1 їж

Й двозаломлювальна співкристал 2 - суха речовина; яскраво сушіння при - оранжева, агрегати і дуже - зниженому тиску ібні співкристал 1 -7 ХВ дрібні частинки, не

Й двозаломлювальні присутня тверда речовина; темно оранжева, невідомої 21 ацетон МО м/АСМИ, 1 день - морфології і невелика співкристал 1 кількість дрібних пластинок, двозаломлювальна; агрегати, не двозаломлювальні суха речовина; червонувато- коричневі, нерегулярні - 21 ром МО м/АСМ, 4 дні частинки і агрегати, співкристал 2 піперазин - - двозаломлювальні (можливі монокристали) коричневі сфероліти з дуже дрібних голок і нерегулярні - 21 ром МО мМ/АСМ, З дні чашки, скупчення, співкристал 1 я, співкристал 2 двозаломлювальний; (можливо монокристали) затравлений коричневі агрегати, 21 ром м/рифаксимін МО | двозаломлювальні по краю співкристал 2

У/АСМ, З дні (немає монокристалів)

АСМ, сушіння при оранжеві агрегати і дуже співкристал 1 масштабування | зниженому тиску дрібні частинки, частково (Рапаїуйсаї)

У -6 хв. двозаломлювальні

АСМ, сушіння при оранжевий, крихітні частинки і співкристал 1 5 масштабування | ЗНИжЖеному тиску з скупчення, частково (Рапаїуйсаї)

У 8 хв. двозаломлювальний а. Наведене відношення - АРІ: коформер.

Співкристали готували з піперазином. Протягом всього скринінгу дві форми даного співкристалу, визначені за допомогою ХКРО, були виявлені і позначені як співкристал 1 і 5 співкристал 2 (фіг. 19).

Таблиця 15

Дослідження співкристалів рифаксиміну:піперазину

Співкристалу Техніка Аналіз/Результат співкристал 2 ХАРО співкристал 2 ь широкий ендо 116, можливо малий екзо 159 або малий ендо док 170 можливо ТГАС Втрата у вазі на 8,35 95 від 25-1902С співкристал 2 "НЯМ відношення рифаксиміну:піперазину 2:1, можлива присутність ацетонітрилу співкристал 2 ХАРО співкристал 2

СХКО (початкова Я од, ні Я Я можливо оц) помірна вірогідність кристалів; обмеження розміру кристалів співкристал 2 «схВо дані не отримані через занадто малий розмір кристалів співкристал 142 ХАРО співкристал 1 ж співкристал 2 . можливо ЗСХКО (початкова низька вірогідність кристалів співкристал 142 оц.)

ХАРО . (Рапауїса)) співкристал 1 співкристал рифаксиміну:піперазину 2:11, розчинники не 1ІН-ЯМР! присутні, незначна присутність домішок деке широкий ендо 108, малий широкий ендо 173 співкристал 1 ТГА: втрата маси 7,12 95 з 25 до 195250 втрата маси 3,54 95 при 5 95 ВН дсп збільшення маси на 10,78 95 з 5 до 95 95 АН втрата маси 11,47 95 з 95 до 5 95 АН

ЯМР-ТТ спектр отриманий

ІЧ спектр отриманий

Раман спектр отриманий розмиті максимуми, подібні співкристал 1 «з пік досягає - ХАРО Я максимуму в 5 і 177229 співкристал 2 ХАРО співкристал 2 можливий 1ІН-ЯМР" співкристал рифаксиміну:піперазину 2:11, розчинники не присутні співкристал 1 '

ХАР . . (Рапа)уїса)) незначна присутність домішок співкристал 2 співкристал 2 1ІН-ЯМР співкристал рифаксиміну:піперазину 2:1, присутній 1 моль АСМ, незначна присутність домішок вірогідно ІВ! спектр отриманий співкристал 2

Мо ивінніці 2 Ватап" спектр отриманий - ХАРО широкі піки, подібні співкристалу 1 « пік при «5 і 17229 а. Через природну схильність співкристалу 2 до швидкої десольватації і переходу в іншу форму при знаходженні в умовах навколишнього середовища, будь-яка перерва між ХКЕРО та іншими методами аналізу додає невпевненості відносно форми, яку фактично аналізують. р. Наведені температури (С) є перехідними максимумами. Температури округлені до найближчого порядку. с. Втрата маси (95) при певній температурі; зміна маси (до) округлені до 2 знаків після десятичної коми; температури округлені до найближчого порядку. а. розчинник: дейтерований ДМСО. е. Після першочергової оцінки одиночного кристалу зразок відкривали і поміщали у віалу з гексаном на 2 дні для стресу парами у спробі відділити можливі одиночні кристали від стінок віали; однак після стресу ніяких прийнятих одиночних кристалів не спостерігали.

Її. розчинник: дейтерований хлороформ п. розчинник: дейтерований хлороформ. Між ХКРО і ПМР дослідженнями пройшло 6 днів. і. розчинник: дейтерований хлороформ. ). Зразки аналізували скоро після виділення.

Співкристали рифаксиміну:піперазину

Отримання і відношення співкристалів

Обидва співкристали рифаксиміну:піперазину виділяли тільки з систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони були присутніми в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 2:1 згідно з даними протонної ЯМР (таблиця 14, таблиця 15, фіг. 31 і фіг. 43). Накладення ХАКРО обох співкристалів подане на фіг. 19. Докладні процедури отримання кожного співкристалу наведені нижче.

Хоча обидва співкристали спостерігали з реакції кристалізації і експериментів дифузії пари з ацетонітрилом, співкристал 1 також утворювався при безпосередньому осадженні в ацетонітрилі, тоді як експеримент з повільним випаровуванням в ацетонітрилі, як і дифузія пари в дихлорметані з використанням ацетонітрилу як антирозчинника, давали суміші співкристалу 1 і співкристалу 2. Масштабування експерименту реакції кристалізації в ацетонітрилі приводило до отримання співкристалу 1. Потім було зазначено, що співкристал 1 формувався головним чином при ретельному сушінні твердого матеріалу (як правило, при зниженому тиску в процесі вакуумної фільтрації), тоді як співкристал 2 звичайно спостерігали, коли матеріали не були висушені настільки ретельно, що вказує на те, що співкристал 2 може бути ацетонітрильним сольватом.

Первинний протонний ЯМР-спектр можливого співкристалау 2 (форма точно не встановлена через тенденцію співкристалу 2 зазнавати перетворення в іншу форму при впливі умов навколишнього середовища, як описано нижче), отриманий в дейтерованому ДМСО був неостаточним по визначенню вмісту ацетонітрилу через істотне накладення піків в області, що представляє інтерес, «2,07

Експеримент, в якому співкристал 2 піддавали вакуумному сушінню при навколишній температурі протягом 1 дня, дав матеріал, подібний співкристалу 1, з присутністю додаткового піку приблизно при 17229 ХКРО (таблиця 16, фіг. 20).

Таблиця 16

Вакуумне сушіння співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину о КТтдень оранжева таерда 000СпКННе 0С20-ЛОДОнИЙ співкристалу ТУ пЖлрис яю

КТ, 1 день 7 я я речовина а. Розчинник: дейтерований ДМСО.

Протонний ЯМР даного зразка, також отриманий в дейтерованому ДМСО (аналіз проводили до отримання результату вихідного ЯМР-спектру), також показав накладення піків в області, в якій повинен був з'явитися ацетонітрил, виявившись неостаточним відносно визначення вмісту розчинника. Таким чином, подальші ЯМР-спектри отримували в дейтерованому хлороформі,

Зо щоб забезпечити розділення піків для можливості оцінки вмісту ацетонітрилу.

Протонний ЯМР співкристалу 1, отриманий в дейтерованому хлороформі, не виявив присутності якого-небудь розчинника або води, що вказує на те, що даний матеріал не є сольватованим/гідратованим (фіг. 31, таблиця 15). На основі отриманого результату і попередніх спостережень, співкристал 1 піддавали стресу парами в ацетонітрилі протягом 7 днів, що привело до перетворення в співкристал 2 (таблиця 17).

Таблиця 17

Виділення піків кристалу 1 рифаксиміну:піперазину й оранжева, трохи волога тверда й . темно-оранжева, трохи волога . - 7 днів, частина зразка співкристал 22

КОСТІ ик лави КОМ Ек співкристалу 1 «ж пік при 45229 співкристалу 1 «з пік при 5229 осеузьнно -- тро ж -- ораораююваречнювина 000 Ло фФОрМаВ 9ЗН86И С 97 95 ВН а. 65. Зразок стояв (закритий кришкою) при навколишніх умовах протягом приблизно 5-6 годин до аналізу ХКРО. с. Аналіз ХКРО швидко проводили після виділення зразка.

Розчинник в даному матеріалі згідно з протонною ЯМР не був присутнім; однак, ймовірно, що перерва між ХКРО і ЯМР дослідженнями привела до десольватації співкристалу 2.

Повторення даного експерименту стресу парами, в якому співкристал 1 піддавали стресовим умовам протягом 24 днів, привів до утворення співкристалу 1 згідно з аналізом ХКРО, знову ж, ймовірно через приблизно 5-6 годинну перерву між виділенням твердого матеріалу і аналізом

ХКРО. На основі цих експериментів зробили висновок, що співкристал 2 швидко десольватувався при контакті з навколишніми умовами. При десольватації співкристал 2, ймовірно, перетворювався в співкристал 1 після відносно короткого періоду впливу (наприклад, 5-6 годин), тоді як більш тривалий час впливу (наприклад, 12 днів) приводив до перетворення в матеріал, подібний співкристалу 1, але що демонструє широкі піки з додатковими піками приблизно при 5 і 17228 згідно з даними ХКРО (таблиця 15).

Співкристал 1 знову піддавали стресу парами ацетонітрилу протягом 7 днів, і аналізи ХКРО і

ЯМР проводили через короткий період часу (-1 година) після виділення твердого матеріалу. У співкристалі 2, за результатами ХКРО, а також протонної ЯМР зразка, проведеної в дейтерованому хлороформі, виявили присутність 1 моля ацетонітрилу (фіг. 30). Подальший аналіз співкристалу 2 проводили незабаром після виділення зразків, підданих стресу парами.

Аналіз співкристалів

Дані дослідження співкристалів рифаксиміну:піперазину наведені в таблиці 16. Як заздалегідь обговорювалося, співкристал 2 приблизно був ацетонітрильним сольватом і показував тенденцію до десольватації після впливу навколишніх умов. Потрібно звернути увагу, що в першій колонці таблиці 15 співкристал, вказаний як "можливий співкристал 2", міг зазнати перетворення в іншу форму за період, що пройшов між ХКРО і додатковими методами аналізу.

Аналогічно, "можливий співкристал 1" стосується зразка, який, як вважають, утворився при переході співкристалу 2 в співкристал 1 в умовах навколишнього середовища. Нарешті, позначення "передбачуваний співкристал 2" стосується матеріалу, швидко проаналізованого після виділення, однак дані ХЕРО не були отримані, щоб можна було підтвердити форму.

Співкристал 1

Зо Дифрактограма ХАКРО високого розрізнення співкристалу 1 подана на фіг. 19.

Дифрактограму успішно індексували, що вказує на те, що зразок складається з чистої, монокристалічної фази (фіг. 24). На дифрактограмі ХКРО виконували виділення піків. Для даного матеріалу проаналізували одну дифрактограму Рапаїмісаї! і одну дифрактограму Іпеї, і тому переважну орієнтацію і статистичні ефекти частинок можна було оцінити шляхом порівняння декількох дифрактограм. Спостерігали мінорні ефекти переважної орієнтації, хоч зразки, як виявилося, демонстрували хорошу відповідність. Піки, що спостерігаються, показані на фіг. 25 і фіг. 26, а репрезентативні піки перераховані на фіг. 27.

Широкі ендотерми на термограмі ДСК, в поєднанні з постійною втратою маси згідно ТГА, ймовірно вказують, що співкристал руйнується при нагріванні (фіг. 28).

Аналіз ДСП вказує, що матеріал є дуже гігроскопічним (фіг. 29). Приблизно 11 95 збільшення маси спостерігали при сорбції з 5 95 до 95 95 КН, при цьому вся вказана маса була втрачена в процесі десорбції. ХКРО матеріалу після ДСП показав широкі піки, подібні співкристалу 1, з присутністю додаткових піків приблизно при 5 і 17226 (фіг. 18).

Протонний ЯМР-спектр співкристалу 1 поданий на фіг. 31. Спектр показав стехіометрію рифаксиміну:піперазину 2:1 і відсутність розчинників. Присутність малих піків по всьому спектру вказує на часткове розкладання молекули в даному розчиннику.

Твердофазний ЯМР-спектр матеріалу унікальний для співкристалу, в порівнянні зі спектрами вихідних матеріалів (фіг. 32). ІЧ і рамановські спектри отримували і піддавали виділенню піків (фіг. 33-36). Накладення ІЧ і рамановських спектрів на відповідні спектри вихідних матеріалів і співкристалу 2 подані на фіг. 21 і фіг. 22.

Співкристал 2

Дифрактограма ХКРО високого розрізнення співкристалу 2 подана на фіг. 37. Дану дифрактограму, як і у випадку співкристалу 1, також успішно індексували, що вказує на те, що зразок складався з чистої, монокристалічної фази сольватованого матеріалу (фіг. 38). На дифрактограмі ХКРО виконували виділення піків. Для даного матеріалу аналізували одну дифрактограму Рапаїуїса! і одну дифрактограму Іпеї, і тому переважну орієнтацію і статистичні ефекти частинок можна було оцінити шляхом порівняння декількох дифрактограм. Хороша відповідність дифрактограм вказує, що зразки, що спостерігаються, не були схильні до впливу орієнтації і статистичних ефектів частинок. Піки, що спостерігалися, показані на фіг. 39 і фіг. 40, а репрезентативні піки перераховані на фіг. 41.

Що стосується матеріалу, який є можливим співкристалом 2, постійна втрата маси приблизно 8,35 95, що спостерігається за результатами ТГА приблизно з 25 до 1902С, в поєднанні з дуже широким ендотермом приблизно при 1162С на ДСК термограмі, приблизно вказує на розкладання співкристалу (фіг. 42).

Протонний ЯМР-спектр співкристалу 2 вказує, що матеріал складається з співкристалу рифаксиміну:піперазину 2:1 із вмістом приблизно 1 моля ацетонітрилу (фіг. 43). Аналогічно спектру співкристалу 1, присутність малих піків по всьому спектру вказує на часткове розкладання молекули в даному розчиннику.

Зо ІЧ-спектр співкристалу 2, з відміченими піками, поданий на фіг. 44. | характеристичні піки, що спостерігалися, перераховані на фіг. 45. Хоч більшість ІЧ піків були подібні до піків рифаксиміну, спостерігали присутність двох характеристичних піків, унікальних для співкристалу 2.

Аналогічним чином, рамановський спектр, також з відміченими піками, поданий на фіг. 46, а списки характеристичних піків і піків, що спостерігаються, показані на фіг. 47. На рамановському спектрі спостерігали декілька піків, унікальних для співкристалу 2 (наприклад, характеристичні піки). Накладення ІЧ і рамановських спектрів на відповідні спектри вихідних матеріалів і співкристалу 1 подані на фіг. 21 ї фіг. 22.

Індексування співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину

Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями. Індексована дифрактограма ХЕРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину показана на фіг. 24. Відповідність між положеннями можливих піків, відміченими планками на фіг. 24, і піків, що спостерігаються, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази. Групи симетрії, що узгоджуються з вказаним символом екстинкції, параметрами елементарної комірки і отриманими кількостями, зведені в таблицю 18.

Таблиця 18

Індексування і отримані кількості для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину ние: 7 Я ОО То ОО пед ТО: Ст. Я ПО То ОО нин з нн нишиии т пил

М/2 (Дз/формульна одиниця) а. Густина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.

Індексування співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину

Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями. Індексована дифрактограма ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (АСМ сольват) показана на фіг. 38. Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. З8, і піків, що спостерігаються вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази.

Групи симетрії, що узгоджуються зі вказаним символом екстинкції, параметрами елементарної комірки і отриманими кількостями, зведені в таблицю 19. Індексований об'єм елементарної комірки дає можливість вміщати до шести молів АСМ на формульну одиницю, виходячи з того, що стехіометрія рифаксиміну:піперазину відповідає відношенню 2:1.

Таблиця 19

Індексування і отримані кількості для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину пит т ПО То ПО пед ТО ТЯ ПО То ПО нн и ПО Тло а. Густина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.

Вплив відносної вологості на співкристал 1

Співкристал 1 піддавали стресу в умовах приблизно 75 95 і 97 95 відносної вологості (КН) при температурі навколишнього середовища, при цьому через З дні, 1ї тиждень і 2 тижні приготовляли пули (таблиця 18). При кожній умові спостерігали сухі оранжеві частинки. Перехід в В-1 форму рифаксиміну згідно ХКРО спостерігали при 97 956 КН для З-денних і 1-тижневих пулів; твердий матеріал, виділений через 2 тижні, не аналізували, при цьому передбачали, що він також був підданий переходу форми. З-денні, 1-тижневі і 2--ижневі пули при 7595 ВН показали аналогічну дифрактограму ХКРО: широкі піки, подібні співкристалу 1, з присутністю додаткового піка приблизно при 5229 (фіг. 48). Дані експерименти показують, що співкристал нестійкий в умовах підвищеної КН.

Визначення придатності співкристалу 1 для досліджень розчинності

Для того, щоб можна було вимірювати розчинність (рівноважну або кінетичну) співкристалу у воді, він повинен залишатися інтактним при контакті з водними умовами протягом деякого проміжку часу. Якщо він дисоціює або змінює форму після нетривалого контакту з водою, характерне для нього розчинення може бути введене як альтернатива розчинності, при якій вимірюють розчинення осаду співкристалу; однак співкристал не повинен змінювати форму при

Зо пресуванні.

У випадку співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину перетворення в ВД-1 форму рифаксиміну спостерігали через 5 хвилин (а також через З години і 7 годин) суспендування у воді; таким чином, розчинність співкристалу у воді було неможливо виміряти (таблиця 20).

Таблиця 20

Водні суспензії співкристалу 1 рифаксиміну: піперазину

Умови Форма/опис Результат ХКРО виділення фільтрату, фільтрування за | зібрана невелика кількість твердої | АРІ, форма Д-1 допомогою вакууму (нейлоновий фільтр), речовини; яскраво оранжеві сушіння при зниженому тиску «5 хв. агрегати і дуже дрібні частинки, не двозаломлювальні фільтрування за допомогою вакууму яскраво оранжеві агрегати і дуже | АРІ, форма |Д-1 (нейлоновий фільтр), сушіння при дрібні частинки, не зниженому тиску «4 хв (М пропускали над двозаломлювальні фільтром протягом «1 хв.) фільтрування за допомогою вакууму яскраво оранжеві агрегати і дуже | АРІ, форма |Д-1 (нейлоновий фільтр), сушіння при дрібні частинки, не зниженому тиску і в газоподібному М2 З двозаломлювальні

ХВ.

При пресуванні співкристалу 1 в таблетку спостерігали додаткові піки ХЕРО приблизно при і 172268, при цьому матеріал мав низьку кристалічність (таблиця 21). Оскільки форма співкристалу змінювалася в результаті пресування, характерну швидкість розчинення також 5 було неможливо виміряти.

Таблиця 21

Експеримент по пресуванню співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину

Умови Форма/опис Результат ХКРО 6,9 МПа, 1 хв. темно-оранжева і співкристал 1 « пік коричнева тверда речовина при 5 і 17228, 1.с.

Спроби вирощування монокристалів

Робили численні спроби виростити монокристали співкристалів рифаксиміну:піперазину з використанням дифузії пари, обробки ультразвуком, розчинника/антирозчинника, методів суспензії і охолоджування, але всі ці експерименти були невдалими внаслідок формування дуже маленьких і/або зруйнованих кристалів (таблиця 14 і таблиця 22).

Таблиця 22

Спроби вирощування монокристалів співкристалу рифаксиміну піперазину відношення розчинників 24 рем обробка ультразвуком в розчині, стрічки, пластинки, Так зруйновані доданий АСМ, охолодження двозаломлювальні 2 рсм обробка ультразвуком в розчині, М в) стрічки, двозаломлювальні Так зруйновані

М/АСМ в декількох віалах розчинені 24 рем обробка ультразвуком в розчині, МО | стрічки, невідома морфологія, Так зруйновані мАСМ двозаломлювальні 24 рем обробка ультразвуком в розчині, МО стрічки, пластинки, Так зруйновані мАСМ двозаломлювальні обробка ультразвуком в розчині, 21 ром віала вкрита мінеральним маслом, стрічки, двозаломлювальні | Так; зруйновані

МО м/АСМ а. Дане відношення є відношенням АРІ:коформер.

Б. Зразки, що спостерігаються іп 5йи, і аліквоти, перенесені на предметні скельця голками, зубочистками і піпетками, заливали в Рагафопе-М і мінеральних маслах. Спостереження "не двозаломлювальних" вказують також, що екстинкцію не спостерігали.

Обидві форми співкристалу рифаксиміну:піперазину отримували тільки 3 систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони обидві існували в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 2:1 згідно з даними протонної ЯМР. Термічні дані вказують, що обидва співкристали руйнувалися при нагріванні.

Співкристал 1 несольватований/гідратований і дуже гігроскопічний згідно ДСП. ХКРО матеріалу після ДСП показав перетворення в матеріал, подібний співкристалу 1, але з присутністю двох додаткових піків. Стрес співкристалу в умовах приблизно 97 95 КН викликав перетворення в ВД-1 форму рифаксиміну через З дні. При стресі в умовах приблизно 75 95 ВН тверда речовина перетворювалася в матеріал, подібний матеріалу після ДСП, але тільки з одним додатковим піком згідно ХКРО.

Співкристал 2 містить приблизно 1 моль ацетонітрилу згідно з протонною ЯМР. Матеріал швидко десольватувався (ймовірно з утворенням співкристалу 1 або матеріалу, подібного співкристалу 1) при впливі умов навколишнього середовища. Навпаки, співкристал 1 перетворювався в співкристал 2 при стресі в парах ацетонітрилу.

Дифрактограми ХАРО обох співкристалів успішно індексували, що вказує на те, що кожний співкристал складався переважно з монокристалічної фази.

Отримували ІЧ їі рамановські спектри для співкристалів і для вихідних матеріалів, а також твердофазні ЯМР спектри для співкристалу 1 і обох вихідних матеріалів. Дифрактограми ХЕРО і

ІЧ ії рамановські спектри для обох співкристалів обробляли виділенням піків.

Методики

Співкристал 1 рифаксиміну:піперазину

Рифаксимін (2,0234 г) розчиняли в ацетонітрилі (8 мл) з обробкою ультразвуком. Потім розчин додавали у віалу, що містить піперазин (0,0467 г), при перемішуванні, відразу отримавши прозорий червоний розчин (молярне співвідношення рифаксиміну:піперазину 5:1).

Після перемішування протягом приблизно 1 хвилини спостерігали випадання великої кількості осаду з утворенням густого непрозорого розчину. Додавали додаткову порцію (8 мл) ацетонітрилу для більш легкого перемішування і залишали суміш перемішуватися в умовах навколишнього середовища протягом З днів. Тверду фазу збирали за допомогою вакуумної фільтрації, сушили повітрям при зниженому тиску приблизно 8 хвилин і аналізували. Дана методика також забезпечувала отримання відтворюваного співкристалу 1 в дрібномасштабних експериментах.

Співкристал 2 рифаксиміну:піперазину

Порцію співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину переносили у віалу на 3,75 мл, яка не була

Зо закрита кришкою, і вміщували в 20 мл віалу, що містить ацетонітрил (2 мл). Віалу об'ємом 20 мл закривали кришкою і залишали в умовах навколишнього середовища для стресу пари. Через 7 днів частину твердого матеріалу витягували і швидко аналізували методом ХЕРО, підтвердивши як співкристал 2. Дана методика також забезпечувала отримання спів кристалу 2, що відтворюється, приблизно після більш тривалих періодів стресу. Необхідно відмітити, проте, що співкристал 2, як виявили, швидко перетворювався в співкристал 1 або матеріал, подібний співкристалу 1, при впливі умов навколишнього середовища.

Приклад 3: Отримання і дослідження форми 8

Форму 8 отримували в результаті сушіння форми С під азотом протягом приблизно десяти хвилин, таблиця 23. Потік азоту був достатній для перемішування твердих частинок в ємності.

Дифрактограма ХЕРО подана на фіг. 67 і мала достатню якість для індексування, див. таблицю 23.

Таблиця 23

Спроби отримання вибраних форм рифаксиміну для оцінки сушіння і стабільності двозаломлювальні невпорядкований висушена під азотом частинки, немає подвійного заломлення сушіння азотом, потік підтримував оранжево-червоні непрозорові нини: твердий матеріал у віалі у тонкодисперсні частинки, немає зваженому стані подвійного переломлення

Оцінка сушіння і фізичної стабільності форми 8 формально не була включена в методику.

На основі обмеженого аналізу в деякій мірі оцінювали стабільність. Вихідний зразок отримували при сушінні форми С азотом. Вихідну дифрактограму ХКРО отримували при використанні параметрів, що не узгоджуються з отриманням інших даних. Аналітик проводив повторний аналіз зразка протягом декількох годин, при цьому спостерігалося перетворення в форму 1, фіг. бо.

Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями, які не виконували згідно з керівництвом сСОМР. Дифрактограму ХКРО форми 89 рифаксиміну індексували із застосуванням власної програми 55СІ. Індексування перевіряли і ілюстрували при використанні

Спесксеї! версії 11/01/04.

Індексована дифрактограма ХКРО форми 8 рифаксиміну показана на фіг. 61. Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. 61, і піків, що спостерігаються, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок переважно складається з монокристалічної фази. Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, наведені на фіг. 61. Для підтвердження попереднього індексування було потрібно визначити мотиви молекулярної упаковки в кристалографічних елементарних комірках. Ніяких спроб відносно молекулярної упаковки не проводили.

На фіг. 62 показана блок-схема процесу отримання форми ета і форми йота, а також сумішей інших форм з ета і йота. В одному аспекті спосіб отримання форми ета рифаксиміну включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом; витримування осадженого рифаксиміну при підвищеній температурі протягом 30 хвилин або більше. У деяких варіантах здійснення витримування проводять приблизно при 402С протягом приблизно 2 годин або більше. В інших варіантах здійснення витримування проводять у вакуумі приблизно при 602С протягом 2 годин або більше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.

Спосіб отримання форми йота рифаксиміну включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом і витримування рифаксиміну при температурі навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення витримування додатково включає рифаксимін у вакуумі протягом б або більше години. У деяких варіантах здійснення витримування додатково включає рифаксимін приблизно при вологості від 2295 до 50 95. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.

Спосіб отримання сумішей форми йота і форми тета рифаксиміну включає осадження

Зо рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом; і витримування рифаксиміну приблизно при 1095 КН до приблизно 4695 відносної вологості (КН) при навколишніх температурах протягом щонайменше від однієї години до приблизно 6 годин або більше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.

На фіг. 62 показана зразкова ХКРО форми йота і розміри елементарної комірки форми йота.

В одному аспекті в даній заявці запропонована форма йота рифаксиміну, що має розміри, по суті аналогічні розмірам, показаним для форми йота на фіг. 62. На фіг. 64 показано індексування йота в графічному форматі, де положення піків відкладені залежно від об'єму комірки. Індексування більш детально описане нижче.

На фіг. 65 показана зразкова ХКРО форми ета і розміри елементарної комірки форми ета. В одному аспекті в даній заявці запропонована форма ета рифаксиміну, що має розміри, по суті аналогічні розмірам, показаним для форми йота на фіг. 65. На фіг. 65 показано індексування ета в графічному форматі, де положення піків відкладені залежно від об'єму комірки. Індексування більш детально описане нижче.

Приклад 4: Форма 9

Отримання

Крупномасштабний експеримент

В одному прикладі форму 9 отримували при сушінні форми С у вакуумі при температурі навколишнього середовища протягом приблизно б годин. Форма 9 може бути етанолатом за результатами "Н-ЯМР. Один зразок містить два молі етанолу на моль рифаксиміну згідно "Н-

ЯМР, однак об'єм, оцінений з попереднього індексування ХКРО, вказує, що елементарна комірка здатна вміщати до 4 молів етанолу на моль рифаксиміну. Дифрактограми ХКРО форми б успішно індексували. Успішне індексування порошкової дифрактограми, що демонструється даною формою, дає підтвердження того, що форма 8 є монокристалічною фазою.

Форму 9 рифаксиміну отримували у великому об'ємі при вакуумному сушінні форми Є. У даному прикладі 58,96 г рифаксиміну додавали до 300 мл етанолу при перемішуванні в умовах навколишнього середовища. Рифаксимін майже повністю розчинявся спочатку і давав дуже темний червоний розчин. При безперервному перемішуванні розчин ставав світлішим і збільшувалася каламутність, поки не утворилася оранжева/червона паста. У даний момент бо додавали ще 100 мл етанолу. Загальний об'єм етанолу становив 400 мл. Потім зразок суспензії фільтрували за допомогою вакууму через фільтрувальний папір під атмосферою азоту (21 95

ВН, 222С) і отримували червоно-оранжеву пасту. По закінченні стікання фільтрату з кінця лійки осад на фільтрі відділяли від фільтрувального паперу шпателем, при цьому вакуум і подачу азоту не відключали. Повний час сушіння зразка на фільтрувальному папері склав приблизно 30 хвилин.

Отриману в результаті суху речовину ідентифікували як форму С згідно з результатами

ХАКРО. Даний твердий зразок пізніше сушили у вакуумі протягом приблизно б годин при температурі навколишнього середовища. Дифрактограма ХЕРО після сушіння підтверджувала, що тверда речовина перетворювалася в форму 9 після сушіння у вакуумі.

Дрібномасштабний експеримент

У даному прикладі 1 мл етанолу додавали до 251,5 мг рифаксиміну. При обробці ультразвуком рифаксимін майже відразу повністю розчинявся. Але при продовженні обробки ультразвуком утворювався червоний/оранжевий осад. Додавали ще 1 мл етанолу (загальний об'єм етанол - 2 мл) і обробляли ультразвуком. Отримували густу пасту. Тверду речовину виділяли при фільтруванні через фільтрувальний папір і промивали на фільтрі 2 мл етанолу.

Потім матеріал переносили у віалу об'ємом 20 мл, закриту фільтрувальним папером, і перемішували у віалі швидким потоком азоту протягом приблизно 10 хвилин. Вільнотекучі оранжеві/червоні непрозорі тонкодисперсні частинки спостерігали під мікроскопом (і ідентифікували як форму 89 за допомогою ХКРО аналізу.

Дослідження

Дифрактограми ХКРО форми 9 з крупномасштабного експерименту показані на фіг. 67.

Зразок повторно аналізували за допомогою ХКРО через 8 днів зберігання в навколишніх умовах, при цьому він залишався формою 98.

Список положень піків для однієї дифрактограми ХКРО форми 9 рифаксиміну, отриманої з дрібномасштабного експерименту, описаного вище, поданий на фіг. 68. Списки піків, що спостерігаються, і помітних піків включені в таблицю 24 і таблицю 25, при цьому списки репрезентативних і характеристичних піків не включені.

Таблиця 24

Таблиця 25

Помітні піки форми 9 рифаксиміну 5АвЖОМО | 63830300 |7777777111111118911СсС21С

Також отримували індексування на основі дифрактограми ХКРО. Індексування є процесом визначення розміру і форми елементарної комірки з урахуванням положень піків на дифрактограмі. Термін отримав свою назву від привласнення відміток індексу Міллера окремим пікам.

Дифрактограму ХКРО форми 9 рифаксиміну індексували із застосуванням власної програми

ЗЗСІ і подали на фіг. 69. Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням СпесксеїїЇ версії 11/01/04.

Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. 67, і піків, що спостерігалися, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування зразка вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази. Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, зведені в таблицю 26.

Таблиця 26

Індексування і отримані кількості

Форма/дифрактограма Форма 8 рифаксиміну

Сімейство і група симетрії Орторомбічна Р21212: (419 15,274 (А) 20277 32231 о(град) "ННІ НН

В(град) "нн ни (град) в

Об'єм (Аз/комірка) 9982,3

М/2 (АзЗ/(асим. одиниця) 12478

Передбачуваний склад СевНетеот хоНеО

Густина (г/сму)а 1,05-у-1,29

Вагова фракція розчинника (90)2 0-2-19,0

Виходячи з присутності двох незалежних молекул рифаксиміну в асиметричній одиниці, в ній залишається достатній об'єм ще для чотирьох молекул етанолу на молекулу рифаксиміну.

Обчислені значення густини і розчинників в таблиці 26 перераховані з діапазоном від нуля до чотирьох молекул етанолу на молекулу рифаксимінау. Результат "Н-ЯМР показав, що проаналізований зразок форми 89 містив приблизно 2 молі етанолу на моль рифаксиміну (таблиця 27).

Таблиця 27

Аналізи форми 9 рифаксиміну в

ХАРО - - 8 (через 8 днів зберігання в умовах навколишнього середовища)

Ендо: 63, 106 і 2209С

Втрата маси 10,9 95 до 1202С

Карл-Фішер 0,27 90 мас. води 4 Хімічна структура не порушена, 2 моля етанолу на моль

Н-ЯМР ! рифаксиміну

Твердофазний ЗС-ЯМР пПвВ-Іч 1111111 Раман////// /Отриманийспеєр.7/////77777777771111111111111111СсСсС зміна -7,314 95 мас. при урівноваженні при 5 95 ВН

Водний баланс (МВ) збільшення на 5,733 95 мас. з 5 до 95 95 ВН втрата 5,826 95 мас. з 95 до 5 95 ВН

ХВРО після МВ

Додаткові дані аналізу рифаксиміну форми 8 подані на фіг. 70-72 і наведені в таблиці 27.

Дані сорбції вологи для рифаксиміну форми 9 показані на фіг. 71. Початкову втрату маси 7,3 96 спостерігали при урівноваженні в умовах 5 95 ЕН. Матеріал показав збільшення маси на 5,7 95 з 5 до 95 95 КН і втрату маси на 5,8 95 з 95 до 5 95 КН. Загальна втрата маси становила приблизно 7,4 95. Дифрактограму ХКРО зразка після сорбції вологи (фіг. 72) віднесли до форми 1.

Приклад 5: Розміри частинок

Форми рифаксиміну мають різні розміри частинок. У таблиці нижче перераховані розміри частинок для каппа і ета форм рифаксиміну.

Таблиця 28

Розподіл розміру частинок для форм рифаксиміну (мкм)а (мкм)? (мкм)з а. 10 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм. р. 50 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм. с. 90 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм.

Приклад 6: Експериментальні методи

Пресування

Зважена кількість даного співкристалу рифаксиміну:піперазину переносили в прес-форму

Вуда і пресували з використанням преса Сагуег при даних параметрах. Отриману таблетку дробили і аналізували.

Обчислювальні методи

Дифрактограму ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину індексували з використанням

Х'Регі Нідп 5соге Ріиз (Х'Регі Нідп 5соге Рісиз 2.2а (2.2.1)).

Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням Спесксеї! версії 11/01/04 (СпесксеїЇ 11/01/04; доступна за адресою в інтернеті м/мли.ссрі4.ас.иклАшогіайтар)

Дифрактограму ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (АСМ сольват) індексували з використанням власної програми 55:51.

Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням СПпесксеїї версії 11/01/04.

Виділення піків ІЧ і раман-спектрів

Виділення піків виконували з використанням Отпіс версії 7.2. Інфрачервоні і рамановські спектри представлені для кожного з вихідних матеріалів і співкристалів, при цьому відмічені всі піки, що спостерігаються. Піки, що спостерігаються, включають всі ІЧ і Раман піки для даної форми за винятком піків з дуже низькою інтенсивністю і широких піків з максимумами, що погано визначаються.

Характеристичні піки є підгрупою піків, що спостерігаються, і використовуються для диференціювання однієї кристалічної форми від іншої кристалічної форми. Характеристичні піки визначають при оцінці того, які піки, що спостерігаються, якщо такі є, присутні в одній кристалічній формі сполуки на відміну від всіх інших відомих кристалічних форм даної сполуки в межах ж4 см". Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік Характеристичні піки ідентифікували для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.

Зо Варіації положення піків наведені в межах 52 см", на основі точності вибраних піків, що спостерігаються, і отримання даних з використанням інтервал точок даних 2 см" (розрізнення 4 см"). Сторонні вимірювання на незалежно приготованих зразках на різних приладах можуть приводити до варіації, яка перевищує 52 см".

Процес ідентифікації піків порошкової рентгенівської дифракції

Дані по виділенню піків, представлені в цьому звіті, містять рентгенівські дифрактограми з відміченими піками і списками піків. У більшості випадків відбирали піки в межах діапазону приблизно до 309 296. Хоч піки відмічені на дифрактограмах і перераховані в таблицях, по технічних причинах використовували різні алгоритми округлення кожного піку до найближчого 0,12 або 0,012 26, залежно від обладнання, що використовується для збирання даних, і/або вихідного розрізнення піків. Положення піків по осі Х (229) на фігурах і в списках визначали автоматично з використанням власної програми (РацегоМаїсп м 3.0.1) ї округляли до одного або двох символів, що означають після десятеричної коми на основі вищезгаданих критеріїв.

Варіації положення піків наведені в межах х0,12 28 на основі рекомендацій, наведених в О5Р описі варіативності в порошковій рентгенівській дифракції (Спйейа егаге5 Рпаптасореїа, ОБР 32,

МЕ 27, Мої. 1, род. 392, 2009). Сторонні вимірювання, виконані на незалежно приготованих зразках на різних приладах, можуть привести до варіацій, які перевищують ж0,12 28. Що стосується списків міжплощинних відстаней 4, довжина хвилі, що використовується для обчислення а-інтервалів, становила 1,541874 А, зважене середнє значення довжин хвиль Си-

Каї і Си-Ког (Рпуз. Нем. АБ5Бб(б) 4554-4568 (1997)). Варіативність, пов'язану з оцінками а- інтервалу, обчислювали згідно з рекомендацією ОБР, в кожному а-інтервалі, і представили у відповідних таблицях даних.

Якщо доступно декілька дифрактограм, то можливі оцінки статистики частинок (Р) і/або переважної орієнтації (РО). Відтворюваність дифрактограм ХКРО з безлічі проаналізованих зразків на одному дифрактометрі вказує, що статистичні дані частинок достовірні. Постійність відносної інтенсивності дифрактограм ХКРО, отриманих на декількох дифрактометрах, вказує на хорошу статистику орієнтації. В альтернативі, дифрактограму ХКРО, що спостерігається, можна порівнювати з теоретичною дифрактограмою ХКРО на основі структури монокристалу, при можливості. Двомірні діаграми розсіювання з використанням датчиків площі також можуть використовуватися для оцінки РБ/РО. Якщо ефекти Р і РО визначені як незначні, то дифрактограма ХАКРО є репрезентативною для середньої інтенсивності в порошку для зразка, при цьому помітні піки можуть бути позначені як "Репрезентативні піки". Як правило, чим більше зібрано даних для визначення Репрезентативних піків, тим більшу упевненість можна мати відносно класифікації таких піків. "Характеристичні піки", при умові, що вони існують, є підгрупою Репрезентатіивних піків і використовуються для диференціювання одного кристалічного поліморфу від іншого кристалічного поліморфу (поліморфи є кристалічними формами, що мають один і той же хімічний склад). Характеристичні піки визначають при оцінці, які репрезентативні піки, якщо такі є, присутні в одному кристалічному поліморфі сполуки в порівнянні з всіма іншими відомими кристалічними поліморфами даної сполуки в межах 50,12 28. Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік.

Інструментальні методи

Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)

Іпбігитепіє 2920 або 02000. Калібрування температури виконували з використанням МІЗТ стандарту металевого індію. Зразок вміщували в алюмінієвий ДСК тигель, накривали кришкою і точно реєстрували вагу. Зважений алюмінієвий тигель, встановлений як тигель для зразка,

Зо поміщали на сторону порівняння комірки. Параметри збирання даних і конфігурація тигля для кожної термограми показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-250-10 означає "від 252Сб до 2502С з кроком 102С/хв." У наступній таблиці наведені скорочення, що використовуються в кожному зображенні для конфігурацій тиглів: 2. Динамічна сорбція пари (ДСП)

Дані динамічної сорбції пари (ДСП) автоматично збирали на аналізаторі сорбції пари МТІ

ЗаА-100. масі і ПВП використовували як стандарти для калібрування. Зразки перед аналізом не сушили. Дані сорбції і десорбції збирали в діапазоні від 5 до 95 95 ЕН з приростами КН 10 95 в потоці азоту. Критерій рівноваги, що використовується для аналізу, був зміною ваги менше, ніж на 0,0100 95 через 5 хвилин при максимальному часі урівноваження З години.

Інфрачервона спектроскопія (ІЧ)

ІЧ-спектри отримували на спектрофотометрі Мадпа-ІА 8602 з Фурьє перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпегпто Місоїе), обладнаному джерелом Емег-Сіо середнього і далекого ІЧ-діапазону, світлодільником з броміду калію (КВг) розширеного діапазону і детектором на основі дейтерованого тригліцинсульфату (0105). Перевірку довжини хвилі виконували при використанні МІЗТ КМ 1921р (полістирол). Префікс порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ) (Тпипадегдоте"мМ, Тпепто Бресіга-Тесп) з кристалом германію (се) використовували для збирання даних. Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, зібраних при спектральному розрізненні 4 см". Набір фонових даних отримували з чистим кристалом се. Спектр Ід 1/К (К - відображення) отримували шляхом розподілу двох вказаних наборів даних один на одного.

Оптична мікроскопія

Зразки спостерігали під оптичним мікроскопом УмоїГе зі схрещеними поляризаторами і 2х або 4х об'єктивами, або під стереомікроскопом з компенсатором червоного першого порядку зі схрещеними поляризаторами і 0,8х - 10х об'єктивами.

Протонна ЯМР спектроскопія/10 "Н-ЯМР спектроскопія в розчині

ЯМР-спектри розчинів отримували за допомогою спектрометра Магіап ОМІТУМІМОМА-400.

Зразки приготовляли шляхом розчинення приблизно 5-10 мг зразка в ДМСО-йдвє або СОСІ», що містить ТМС. Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. 10'Н-ЯМР спектроскопія в розчині (505, Іпс.)

Два "Н-ЯМР спектри в розчині були отримані в Зресіга! бага Зегмісе5 (Спатраїйдп, І) при 25Сб на спектрометрі Магіап ОМІТМІМОМА-400 при ларморовській частоті "Н 399,798 МГц.

Зразки розчиняли в ДМСО-4є або СОСіз, відповідно. Спектри отримували при тривалості імпульсу "Н 6,0 мкс, з інтервалом між сканами 5 секунд, шириною спектру 7000 Гц з З5К точок даних і 40 спільно доданими сканами. Спад вільної індукції (РІЮ) обробляли по 64К точок і з фактором експонентного уширення лінії 0,2 Гц для поліпшення відношення сигналу до шуму.

Залишковий пік від не повністю дейтерованого ДМСО був присутнім приблизно при 2,50 м. ч.; не повністю дейтерований хлороформ з'являвся у вигляді синглету при 7,26 м. ч. Відносно широкий пік приблизно при 3,3 м. ч. зв'язаний з водою (тільки на спектрі, отриманому в ДМСО).

Рамановська спектроскопія

Раман-спектри отримували на модулі ЕТ-Катап, приєднаному до спектрофотометру Мадпа-

ІВ 8602 з Фур'є перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпепто Місоїе), обладнаному детектором на основі арсеніду галію-індію (Іпсад5). Перевірку довжини хвилі виконували з використанням сірки і циклогексану. Кожний зразок готували до аналізу, вміщуючи зразок в скляну трубку і вміщуючи трубку в покритий золотом тримач. Для опромінення зразка використовували Ма:УуУО4 лазер потужністю приблизно 0,300 Вт (довжина хвилі збудження 1064 нм). Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, отриманих при спектральному розрізненні 4 см".

ЯМР-спектроскопія твердого тіла (ЯМР-ТТ)

Твердофазні С ЯМР-спектри в режимі крос-поляризації і обертання під магічним кутом (КП/ОМК) отримували при навколишній температурі на спектрометрі Магіап ОМІТМІМОМА-400 (ларморовські частоти: 73С-100,542 МГц, "Н-399,789 МГц). Зразок вміщували в 4 мм ротор з діоксиду цирконію типу РЕМСІЇ. і обертали при 12 кГц під магічним кутом.

Перші три точки даних РІО були отримані при зворотній екстраполяції з використанням лінійного прогнозуючого алгоритму МММЕ для отримання плоскої базової лінії. Хімічні зсуви спектральних піків співвідносили із зовнішнім стандартом резонансу карбонільного вуглецю гліцину при 176,5 м. ч.

Термогравіметрія (ТГА)

Аналізи ТГА виконували при використанні термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепіб 2950 або О5000ІК. Температурне калібрування проводили з використанням нікеля і АЇштеїі.

Кожний зразок вміщували в алюмінієвий тигель. Зразок герметично закривали і робили в кришці отвір (тільки для 05000), після чого поміщали в ТГ піч. Піч нагрівали під азотом. Параметри отримання даних для кожного зразка показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-350-10 означає "від 252С до 3502 з кроком 102С/хв."

Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО)

Дифрактометр ІпеІ ХКО-3000

Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра ІпеІ ХКО-3000. Падаючий пучок випромінювання Си Ки огенерували при використанні тонкофокусної трубки і параболічного багатошарового дзеркала. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІ5Т 5ЕМ 640с) аналізували для перевірки положення піку Зі 111. Зразок вміщували в тонкостінний скляний капіляр і використовували поглинач пучка для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували в геометрії просвічування при використанні програми М/іпаїйї м. 6.6 і позиційно- чутливого датчика Едиїпох з 2 9 діапазоном 1207. Параметри отримання даних для кожної дифрактограми показані над зображенням в розділі Дані цього звіту.

Дифрактометр РАМаїумсаІ ЕХРЕКТ Рго МРО

Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра РАМаїуїсаІ ХРепй РКО

МРО з використанням падаючого пучка Си випромінювання, що генерується при використанні довгого тонкофокусного джерела Оріїх. Еліптичне багатошарове дзеркало використовували для фокусування рентгенівського випромінювання Си Ка через зразок і на датчик. Перед аналізом кремнієвий зразок (МІЗТ ЗКМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок бо вміщували між плівками товщиною 3 мкм і аналізували в геометрії просвічування. Поглинач пучка використовували для зниження фону, що створюється повітрям. Щілини Соллера для падаючих і дифрагованих пучків використовували для мінімізації розширення внаслідок осьового відхилення. Дифрактограми отримували з використанням скануючого позиційно- чутливого датчика (Х'СеїІегаг), розташованого на відстані 240 мм від зразка, і програми Ваїа

СоПесіог м. 2.25. Параметри отримання даних для кожної дифрактограми показані над зображенням в розділі Дані цього звіту, включаючи щілину розходження (05) перед дзеркалом і протирозсіювальну щілину падаючого пучка (55).

Високотемпературна мікроскопія

Високотемпературну мікроскопію проводили з використанням столика Гіпкат (ЕТІК 600) з контролером ТМ593, встановленого на мікроскопі Їеіса ОМ І Р, обладнаному кольоровою цифровою камерою 5РОТ Іпзідпі м. Калібрування температури виконували з використанням стандартів температур плавлення О5Р. Зразки вміщували на покривне скло і накривали зразок другим покривним склом. При нагріванні столика кожний зразок спостерігали візуально з використанням довгофокусного об'єктиву 20х0,4 М.А. зі схрещеними поляризаторами і компенсатором червоного першого порядку. Зображення отримували з використанням програми 5РОТ (м.4.5.9).

Титрування по методу Карла-Фішера (КЕ)

Кулонометричний аналіз по Карлу-Фішеру (КЕ) для визначення води проводили з використанням титратора МешШег Тоієдо 0І39 КЕ. Перед аналізом виконували холосте титрування. Зразок приготовляли в атмосфері сухого азоту, в якому приблизно 1 грам зразка розчиняли в 1 мл сухого реактиву НудгапаІ-Сошотаї АЮ в попередньо висушеній віалі. Весь розчин додавали в КЕ кулометр через мембрану і перемішували протягом 10 секунд. Потім зразок титрували за допомогою генераторного електрода, який дає йод внаслідок електрохімічного окиснення: 21І--іІ2н2е. Щоб гарантувати відтворюваність, отримували два повтори.

Еквіваленти

Фахівці, кваліфіковані в даній галузі техніки, будуть знати або зуміють встановити з використанням не більше ніж стандартного експериментування багато еквівалентів певних варіантів здійснення винаходу, описаного в даній заявці. Такі еквіваленти, як передбачають,

Зо охоплені наступною формулою винаходу.

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Поліморфна форма каппа рифаксиміну, де поліморфна форма каппа рифаксиміну характеризується наступними характеристичними піками порошкової рентгенівської дифрактограми, вираженими в градусах 29: (6,45-6,67)50,20, (6,83-6,94)-0,20 і (7,52-7,56)50,20.

2. Поліморфна форма каппа рифаксиміну, де поліморфна форма каппа рифаксиміну характеризується наступними характеристичними піками порошкової рентгенівської дифрактограми, вираженими в градусах 29: (6,45-6,67)50,20, (6,83-6,94)-0,20 і (8,30-8,34)0,20.

З. Поліморфна форма каппа рифаксиміну, де поліморфна форма каппа рифаксиміну характеризується наступними характеристичними піками порошкової рентгенівської дифрактограми, вираженими в градусах 26: (6,45-6,67)20,20, (6,83-6,94):0,20, (7,52-7,56)-0,20 і (7,68-7,78)50,20.

4. Поліморфна форма каппа рифаксиміну, де поліморфна форма каппа рифаксиміну характеризується наступними характеристичними піками порошкової рентгенівської дифрактограми, вираженими в градусах 29: (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94)-0,20, (7,52-7,56)50,20, (7,68-7,78)50,20 ії (8,30-8,34)50,20.

5. Поліморфна форма каппа рифаксиміну, де поліморфна форма каппа рифаксиміну характеризується наступними характеристичними піками порошкової рентгенівської дифрактограми, вираженими в градусах 29: (6,83-6,94)50,20, (7,52-7,56)0,20 і (7,68-7,78)-0,20.

6. Поліморфна форма каппа рифаксиміну за будь-яким з пп. 1-5, де форма каппа рифаксиміну містить менше ніж 5 95 домішок від загальної ваги.

7. Поліморфна форма каппа рифаксиміну за будь-яким з пп. 1-5, де форма каппа рифаксиміну є щонайменше на 50 95 чистою або щонайменше на 7595 чистою, або щонайменше на 80 95 чистою, або щонайменше на 90 95 чистою, або щонайменше на 95 95 чистою, або щонайменше на 98 95 чистою.

8. Фармацевтична композиція, яка містить поліморфну форму каппа рифаксиміну за будь-яким з пп. 1-7 і фармацевтично прийнятний носій.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, де композиція виготовлена в формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичних упаковках.

10. Спосіб отримання поліморфної форми каппа рифаксиміну за будь-яким з пп. 1-5, який включає перемішування поліморфної форми альфа рифаксиміну при температурі не більше 60'С до утворення осаду, і фільтрацію вказаного осаду. 154 і . . і і ! : :

і . І : : ; і ' , 1 | ! ! : і ; : : ; І І ; " ' : Н ї ї ! ! : у ! і і і Н рос : і і : 5 і і ї ; НЯ : ; : 5 Й . І: ! : ! ши як ши ше ше Ї | | 18 а р Ж в Г- жан чи ж панк тин ВО; ше ; ! | : : : : з | 4 : і Ще хе а : ! і в ШІ АКА ьк Мун р опр ЗВ ВЕ 5 10 15 23 35 35 4 а-20(грал)

Фіг. 1 ! вах шк ще з тород-ї а | ! Е - г Е р Жооворо-і ний Я г, : м і. ія 154 Кй : ШЕ Ка ЖК тод ЖК 2339 з5ао ші й ОДН БА рю чере о оди я ск ДОМ МНН КО ВМО юн 5 то 15 20 75 ЗО З8 49 їМ26 рад)

Фіг. 2 зв: і Ї і зоосо-і «ошя -Х - оно шин я - і | ' З Н о 5бодя і : - - : й | ктя - Н ГРИ 5 я Гі ; чо 7 і Тв - ПНЯ вій і й В ою | п ї еия ни Де ОТКВН зр вна в на Я Р дою тет В. «Кл 257 зав во , дух у я ву пн шо во се й З коня пені 5 за 15 20 25 за 35 40 8:50. (граді

Фіг. З рр т і ц ! ши! щи нн К ве івеВ саке і. ен Ко з її ув пін осокою ! КОЛБУ КЕН М о он они нан я сор В

Фіг. 4 Й ше с пнннннжніьтня АЛ. м слон мА Пе еветтрюсвтн ПиСЕ КВ ос ОК нин ЕІ и и: Я НИ. й І. ТЕ ОО. !

Фіг. 5 дек Др терті ше що йХЕ ! / ш ес р і в ня 5 й пачес « 5

«і. Во Ше у М -оі мих -38: т т-т : 5 о 50 100 150 200 250 300 З50 Температура ГО Фіг: 6

0607635 де 0 ДОЗА гі ни нн іт 1001 "ЛОЗА хіжбо Ко2озрдаи ОК що в то58м мг) КЗ з Тичини дя ЕОР ть І - вч і - й і В і д о і хі щі |! Не БО дітллілтлтттттіутттттутучтт -50 0 З 0 150 200 250 300 350 їі Температура ГО ро

Фіг. 7 ОК ОК М ОККО КВ КО В ЗК КК А Ух ПО НК: АК АХ З МАМО о ОК КК ОК оф о КК ОК ВО юн ПО НАХ и КМ КК -е ОКХ КЕ п и ОМ ОО в Ах КК и мо ЕК и АК Ко К МН КЕКВ ОХ Б Кале ОК ЕК ОКО о о ОО КО ПАК КВ Ве МЕНА У Ве пом иА МО ОКХ КОКО ПО ОВ А ОХ КЕ КК ОК ВК ОК о В КК ек в км и ОВ и ВК ріг. ЗА дух «в фіг ВІ ОКО о Ко У я по по МК ОХ МО В ОО Ох МО 3 т І КТ КВ пе АН о пе А КО о ОК х БУ о ОО КК и ВОВК КОКС Ко ВМ М о КО КЕ ме ХА ОО КК КК МО ЗМЕН КК ПК КК АК КО ке ПОХК Х КД ЕК Ох ЗК А В сон Он СКК КК МО ЕК КК ОК Ж КК Ка МІК КО я п ЕКО ОК п АК КК ТМ КОКО ММ КУ МОХ МОЯ іти дж го. ; о Фи: ВС фії. 80 вом ик ее о і М М ОО а ОО ех Кок КВК ХЕ ОВО В ОН МН ОСОеК КК ВВ пе ВО В Он о ОКА КК КО М М М ОЦК МАО РІК КЕ МК МН и рос В ВО ОК Ви о ОК ОКО ОМ ПЕК Ко ОО юн А АСОАХ АК КК ж ОХ АН Со КК ОХ У КК КК и ВО ОО М В

-. дух Й Я Фі, ВЕ Фіг. 8: ко В В о п еУК МА КАХЯ ВА пи МКМ КК ВО ОЕМ о МО М В М ОКЕАН ОВ М ВЕК КАК Я ПОШИ А М Ох М КК МОХ ОК ОКХ Он ОК ВН и А КК КЕ ЕКО Ми ОО а ЕС ОО ПОМ КК о Мед А ДВ ОН око о о ОО М ОВ ОО і: и с фіг. бо Фіг. ЗИ

Вагаю запежва тя відвасної вологості Назва зразка: дифаксими Імя файчу: ІТ плкні ТДШНВНЦЯ пі МКрероція ВК рр т Ен ЕЛЬ Ох : : Я Я ї : Я : я ї : : у Ї : : і ї : ї : : : й : Коен ди Е ; -- нн а бе і : : : : р ен і : І шк Ї ї і роя ; І Ї ї НОТ НД Й, ан п ХТД ЕК: А ори ПОН КО пек па их пут ДЕДбФ тин вон по 300 290 309 400 Б БО 700 0 901000 ЗА Янг їм'я файху 405790. 258. Експерямент Темі-КН Оператор по ПО ехаюрименся АдІВО Назва зразки рифаксимін пня Зота-4о3, МБ Крові ї Аапязаю від 396 ло у Те пуироктами НІ Немає Супіння Тк хв ОЛИО0Во мас протягом 5.00 хи Макс чис уріюх 25,5:25,15:25, 35:35, Бай ам

Хот. УпіяК. 25,85:25,95273,85:25, 5 а, БИ Кроки Т-КВ 25,25:725, 15205, 5 ЗА) хв'ябо 0010045 мас Інтервал реєстрації даних Єлени Початок екслеримовту: 6103 Пеонатох роботи т Час куку, Загальна Вага Вме Зсимораже КН раки, ХЕ троватестк хв мг хм град з та 03 9053 0055 482 Зо 178 5930-1475 24:85 483 155 ЗА. 935; 7А85 Тл 157 Р 9510 6495 285 КУ 156 2237 вабе 0-5 Кок Зо ГА 2395 9518-5420 2485 Зав 143 2584 9568-4919 2485 54:94. 118 2589 9520 7 2585 5482 13845: 783А ЗБ -3505 28.86 755 ще 57980 2725-8403 2485 вада 330 І ОО0-2903 285 ВАВ 1837 4958 9498-5525 1484 84360 1835 ВОЗ 93860074 2485 5 що 8301 9219 ВА ад 6505 щй УЛ 9409 9485 2486 55 я 0525 097 Лов о4а6 5 ТБ 11082 28) 11539 2486 3504 кА чле 8757 ТАУВї щА86 2507 Ум Май вам о 3532 зА5 1512 ча 15764 в о 2АН5 5 Фіг, 9 продовження

! | ! : ! ! ; : ! 4 й : ! 15 ' Е ши ! а | і Тих дин шк ра і щі Й й і й Бо | Ше ! ' є: ШИН шк І-І Як 1 п ; 1 і ач і ше | ши шия пики нове ди я з нини нн ! ій ий МТА смт о 15 у 25 30 35 че 0-26. (град)

Фіг. 10 док др ще З ї | М на / с ти І в. Х Ка І 5 І ,/ ки кова висі Че -5 ер ня ва -а 0050 100 150 200 250. 300 350 Температура СС) Фі 1 ТГА 1115 до 60 100 вофіоявв ; Те між ВО асо І ! звів і д 50 -- "7 щ 80 : І че ки Лук суто утет т рележетт рт я рекет кто суне -30 0 50 00 150 300 250 300 350 Температура СГС

Фіг. 12

ТГА . доня Жінкою кожне жіс піжіл піноі жі жав кожіжех кві тіж ліві тіні я пилих ііжлкю кож тіж ясні кожні тіж ік. коні ! ТОЖ дв 50 та ке ООл ви пл 7-4 523935 між (ВО т і А 85 «КО Залвмеї : КЗ я 1 х Я і Х й о вх ї х і ї У. -80 0 50 0 150 500 250 306 35 Температура (С)

Фут. ІЗ ши ши ше ши шк пе ни ше ние «оо ВЕ. На Я й шиш нене ши и. шо ЧЕ : : о: : ' Шк а в ин хни НИ вифя оно хо вані 8ЗІ ше. І : : : : шк і ші ІЙ : І АШАЯ зв і : ! І! ї пушки, «Веладкаля можли І | : : : "Вимазннв, нн кю 15 20 5 30 35 45 0-29 (град) Фіг: 14

Вага (75) залежно від їзднесної вблогостї Назва зразка: рифаксимін: Ім'я файлу: 405792 --Адекорбація 7 Десовіція АВК кави торти ренні нір учинок нтени жі тр, пет І : Н й ; з ше есе; ПИ НН Н Е і : Н як ! в ! ря Ал Е Н Н р і й Е , при ! ї " : Коовийй і і ліри. 1 , - : " Н з 4 в , : : : | і - І : 1 я Н й У , : и : й . кою в жа и ие А а а 0 оо сн панни же неон, мин нн що | Й : к-т : і Я й : : ЯК | ши ще рат і . ; ! АДФ сен неви - бо 100 200 300 400 500 600 ип0 800 900 ню КА

Фнг. І5 Імя файлу 40579251 Геспероменс Ттеми-НН оисресов ря ТО скспернкевту лах Чезва зраз рифаксикин Звазок, паті 3973: 525 57 Примітки - в. Дівгазоновіл 596-цо 555 3550 я приристаме 109 Сутіння Мемоє не зар мні 180ха Мей з ПО Опа мас ороз'ягом 5.00 ха Крови Т-ВН 25,85:25,95:25,85:25, 75:45, 55:25, 55,5, 35 ЗБЕ ов 1545, 5 Інтернах реєстрації даних ще сотий оз моє Початок скоперименту. в 23 я Почазгак робохії й Чисуршюу 0 Змалька Вага Баг Темпзрялка ВН зразжа, уко Урезнлильха і лам тою Ж пла во пох 2485 358. 152 153 11033 9073 2А87 5.25 МАКИ Заг ЛАВ ад вії 1483 дл 5-3 016 0951 586 Аа вал ВАЗ ОО 1575 1484 з Бржя ї2е5. 1282 М ЗАВ 4482 зва 1659 0011.374. З15 2Ад5 зд: 588 7145 11465 3875 3485 544 о ФУБЯ 15 «8 а8Б ТАЗ ГК ач їди о б 2485 847 1078. ямб 186 0 лев де ри І 6172 145 6379 286 8301 ЗХ 099 15535 5334 85 757 1129 8278 АВ 4035. 2485 ГІ 1 ЗОЗ 11338 2593 286 55328

103.8. та пл 134 485 5Ю 5 ме 85 ав 3497 З 224 40925 008 хід 25.05 ій То 10805002 2АВе ЛЕ ка Мб ся мА щі

Фіг. 15 продовження уч инини що: ЇЙ я й | : й шо и ни ши К | ! в шин ше ! : ще С же | ! ! ов я і | і ! і вн, добі шини ей к ши шини НВ 1 І Н | й у ці, | ие іескленння анна пита нн пов певне нин ання 19 їз 2 2 30 35 40 Я28 (прод)

Фів. 16 Н Ї : " , : | і ; , : Й у й , ї не ни ше ши ше Ор : " щ І ще ши ниж ни ? зі а Н І: Е Б і 1 ії, Шк Й с КА ї її З Ме у НН Мод дікиннатитсьлленнйнь КЕ: ! ! 00 Веж ВБИТО І В і. і х І їх : о51 я щі М, ! : і ! жи,

і. з... ЗВО 2320Я, ніннех ЗВУВЕОЇ, 5 10 15 в 25 30 35 о 8-20 (град)

Фіг. 17 1 Й ІЙ іх т Н Ох Її й І; ; 4 чикати ТУ н- пк питання З ! Щи А ана ММА Бомялвз| готи. в Пес Щ й Й Ми дей гигфаксммієту ерозію УКХ х | А ди Шолиои феозовінд аву онккнко Ян ол ши ШИЯ Й у, Тек ЗОН ЛИВО З кюеінксіхой 3929: 15455. ж мист п нн шин 8-29 (пред) «Фіг. 18 ще 5-4 , : 1) г ч В ї і т фоні Те АЛ вовка З ІЙ НІ А і Ії . сні 2 ов ВАН яці ВОД вже оніий ікон - 1 ОАМД чу ТАКУ Аля : фонаАіта лов, ЖІ, окіннк і Конні Й я Й Її рен БУК, пеуєтм скін тт печах Копані МА дико дикій КА " Ед Катя В-28. (гран)

Фіг. 19 що 15 її і ' Її м і І г З не що КДКА ММА ак лихі /Коттятн» звуа ог ї ї ВІ варни ЩЕ | А ор» й мА Дт ві вів згюдех заз 6, «А м й Дня шт що і ММА и нищення І дл я ат да ут В-зяілрод)

Фіг. 20 г вові і я Вч, ! нен в ЕНН 1 яхю Зо 00) 2553 2009 15ю ню 505 см" о йа | у, Н ст чи ун ИЙ «ж зо Збю 003500 00 20ж 01506 00160005 см" вові яю З З ОМ жо 150000 юю см" Ковші І ІА ві ше ши ШИН ДН зх ЗМюЮ бе 00500 00Хю 01509 0030 поя в ши и іпосднюнтятнннняя

Фіг. 21 к ! щі і і ія АК ЗО Ме ЗЮ зхб кю бю ще см р щі Чт САМ ЩО з. сет нни ше ж тю см" 18 іх, | / ЗК пнкетунтнаннниння сі / да дпюниятня здо зб М Щи юю СМ Є | ї Н Й ї їм КА юс сш юю І см" І ; нн Чнг 22 154 ких мит тт мон кореня . | ще й ши ; і І | , : й Й нію ік ці ; ! пен ЗАсТТЯ діннніуу чий хвиль рон ме а зам ав иа наве ние вия

Фіг. 23 ни и І іхжосівм Шо. ЗА йде чн. Али чини пи : шили і

Фіг. 24

; ші І Ї 58 Ї шк ств ' щ ! | Ї ва ши Я дк Ї ши шш щ Н І г З У | І і с | ! Н Ї аз І зе по ше Ко : ! П. Паб з я є Ії | хи |! Ме Ще ще ви ! ні іс 3 ДК ван ит яв ВІВ 212 ода Сл шо КЧАЧНННН нн о а п пав иа дв плн 8-26. кра)

Фіг. 25 По Відстань «ЗІА) інтенсувкйсть б). иа п и не МЕХТЕУ ХНИ ЯКЕ сту еВ МАЄ Я ББЖ ВЮ | Я ЖО 3. Ї 7язжою | лм 100 твою Соя Гезажало 25055005 ГОМ ГейУжвю 1 5092009 СУМ лоза жом яеложайй 15 Гівузжоло ВО ЖОВИЙ 6 а жо 1 ВОЗ ОЮА ГЛІБОВ 0 лав жОова в як ГЛ ОЮ | ЛЗ ЕООБІ 5 ЕК Е АС НИ Ес ДАВ МИНИК ЕЛ. ло олЛо 7024 ой їя нн парки нн у от ин нин у нин газ жоло 695820.055 СЕ газо 5688 20051 5 - і зба жо | вової ЕЕСЕНА ЗВО ООТВ ПН Ї з1500ьоло 5лоєХ0039 17 154700 000 БЕ ЖО0 СІ пет окт 1625800 456-003. То Шо ІННИ ті: знену щ ол ТА ВИ ОНИ ЕЗ. ЗИ ШИК МИ Гдожолю 5039009 9 паб ЯВИ 27 МЕ ЕСЕ ІПМ те: З НЕ ЛИН НЕСАСНІЯ 26250024 15 пит тр 0210-8050 ЕК СЕУ Я ГНН НИК ХЕ ХРЯЩІ НАХ к НИЄ ІЕЕ ЛІЗИН ке ДИ НК Я Гл жо зо х009 1 я Гамаяжаю 0 Ябійжея 09 сзаввжв | лабвковя 15 ЗІЗ 1 0 З85ЖОВІЄ 10008 НРЕСІЕЖ Й Са НІбо5 15 Пе я ВМО 17 зов 1 ГоБбжол 0 ЗаважовІ 1001 ЕСЕ МЕНЕ ЕЯ І 5 рук в КУ и» М М З; ПЕД ГИ ел ши НЕ ів оа ООН

Фиг. 26 1 234 і Відстань ї Го і Інтенсияво ох недтва я с БВжОЛо 00335007 0835 удажоло 1 1604 х060 100100 82100 00102033 66 З З : 53 Н і под. ВИН НМА «Біг, 27

Я" Вуха уки тілом «хе т тов му 105 і «і 62 шана Н й х Ба й 9.0- і Ко м і х вся З зі Кох щ Е Фо хо З Е | кут : че ше В і НЯ хв е бді У М ; дн ВЕС єп «З 0 5 100 150 250 350 300 350 Температура (С)

Фіг. 25 Вага(75) залежно від відпосної вологості Назва зразка: рифаксямен Тм'я файлу; 386752 ши ве и пл п Е Н : Я Й НИ ШЕ дю ДОД інтен ендови ко В : ж ; : Н у і Отит М фея Авобрбція о Пити нин и М і 8 мае и А М ОН о поФой -- і по нини виник нн вино р. ; рлжаишиши -АХЮВ ОЙ т . я - о, ї її й : : : : Я Н Я : Й Нет ден уки рак зни поемі т а пе вю жо 100 юю 300 350 00 о ма 802 950 190, ян

Фі. 29 ши ши ще ' СЗШ Е ШО Н ; Н Н І ' ши :

І. шк ! ши ше ши те ши жд 3 їх Кі їй н я Н І Том Лі, сі м ей и т ді я УАМвдя сна сжан ; Я й ї Е : Краб 385172 ! 7 У ДК і . ої я ій ! : і : Аа в ин С а о В ю 15 20 75 5 35 0 8-26 (граді)

Фіг. 30 хх є з о І г її не о дише і; : / ще : І! І. ан ни ИН М ях Пл кп дитя 8 олб6оЯ мою 8 5 4 2 -й Мо

Фів. 31 !

ІН. ті й ше ШЕ Н й Ше ше ше шик ших. ко хр ши т ші. Ек о ОН ваний ЗВ и З МНК пишних і Я І ЗМ 300 050 206 153 100 500

Фіг. 32 Вася ТЕ пох зе ев зон) зна. 5; поваї ТЕ с С ї вової їй На В щі во Ц У НІ оче ло Й Ії т Іа! М г ШИ ре Я по НЯ вче їз МУ КД бдзеї їх БІ БИ ї 08361 їх ІК КІ. й ЩЕ Щі ох й х Е І її Ї Й 22321 Е т жк вазі Кк ; М її Ше І ванн пе заг ї що ши шин 7 Фіг, 33

Спостережувані ІЧепікис для співкристалу 1 рефаксимуву: піитеразину Область: 20000 400,0 Абсолютний поріг. 00251 Чутливість. 930 Спостережувацяй сплсбк тків Сея ему 7015 71824

765.0 79255 8035 81957 3813 93065 9232 9477 9719 1928 10524 10513 Мо 115 11582 12234 12373 1497 13383 15723 146513 15027 5715 15893 15406 ла 28824 29352 29684 аа 37 З

Фіг. 34 Ех йо Ок й у щ і и й | г із ї | ЩІ М» Її і З ре к ї | ій Па тезі і Ка у У І и Що А пр р ДИ У й чих в ДК М Й бува ти и я я

Фіг. 35 бо

Свостережувані 1У-піки зля спуякристалу і рофаксиміну піперазину Слоктр рифаксямін Фбласть 35004963. Абсондутий пори? 02155 Чухливіть 50 Спостережуваний синок паовеніся см ух 1565

253.4

323.8

353.7 3905 4398

467.4

489.2 5458

528.7 баво Ба 725 7514 7979 8240 515 9234

950.3 тО5АІ 1133. 3158.8 12074 137327 12984 1348.6 1329,5 14905 15323 15875 15503 РУ

935.2 79888

Фіг. 36 і ВЕ М Й що що : : . й би | ще шк З З : " : ше Й Не: : : . я НО й : : й З Еш . : І : ! х | з і . нище І і п : : ' щеЖ : Я й ї 7 й Не шк Що тя Тит ни ШЕШе я ї 1 НЯ :4 - : Гоа Ц! В у ї НЕ Я й .- ! ; і Бех ЗОВ), ен захв вів пила под ла лін ре поді іп Мій и АВ пи вк св пи ев вкл нена ей щі й 19 15 2 о з 35 0 0-28 (град) Фіг; 37 шк х п ці Їй Ла А Оле ем

Фіг. 38

ШІ -к І І і ва ! 4 І т В | їв Я о54 Е З і ще з 14 г Е Я ча жов де зи . хЗУ і ПЕ ух Й НІ т шкі ву, ля у Е Е мл ще слони 8) лм ї вені мі Дн Ян Не ! па о Би є аЕрстереуття я г МТМ Я АЛ, надниркові

45. за т5 Кой 35 п 928 (граді

Фіг. 39 ла Щи В ідстамь. А) Тктснсивввія 020 (клон А Пехневаноь М ЕЕ НЕ КІТ ВВ ШЕ МЕНА ТЯ ЕЕ ЗМ ДИН ЕЕ МЕ: с: МЕМ ПММ Ех а сет ге аннни нина базшом 10 10962151 10. 1 835жоло | 3 ЖоЮов, ГУ ЕТАЛОНИ ЗИ ЕЕ КЗ У ХО ЗЕ НИМИ, ЗМ ВОСЕНИ ке лІ нИ ВОМС МСЕК ЯН рес з НВ ІНН ЗОМ тоб, проек пе: НИМ НО ХЕ А ЗД я: вах ЛИНЕ хв бе жатм осі 5 Сов ЖОВ вові Я Зо 1 адієвомо 1 6 1 57606 Зоо ОЗ. їУ ї зве ьомв о -аоо ЖОВ Їй Аг ЕСЕ ле НИ МЕ МИ зпеЕ ов 1 39400 9 зба Гоа хо В! БОКУ КІ ЛІДА ЕКЗ ТЕЖ ЗДО: ЗВО АК 5 З За ЛИВ МВС З ЗХ т ЗАВ АННИ: ЗДМИВИЦІ сезв ком вових 001 ОВУ ромом упіежоло 1 у50бхоой 10721 МІВ зх 00 їх пітазжи газг роб гами га саїввуаа 1 5 Т пав 2150459 5 ізо лловжовіВ 1 001Й Я Пат вл ода ЖОВ я ОВ ВВЕ Пяжежста с сдей вад 15 о ев певна Тов МАНІ ЕТ За виш ми ііамажоо 1 52852004. 7 зг5Ежлло 1 зва жа. ІізвБожо. бат жоая 13 ЕК АСНВН і Іа ДЕ ЖІ Гтавльої9 1 63955003 157 зів в о Зві жав 5 ПІ ьоМо 3 аз х0056 00000 о еВ птн С ДСя я ДИ ВЕ заіахою ЗБООЖОО | гй 1 МОЛОТ ЕК ов 1 ВО, ПДВ зеніт Макокт Глебву ТЕКИ МИР ЗАКНИ ЕКОН Я МСЕ В ЗДА Ви ЗИ Ех ЗК ЖАН ся ст; МИ МНЕ НК Кс ТИНИ: НК. ВЕ ЕВ МЕС ДІВ НИМ ХЕ Ва ЗИ ВОНА МЕ я ЗАХО ВИ В ЗНОВ

Іва. ва коо3 Гоовав жо І Зв 5 ї неви 5231 50033 КЕЗИЙ ЗБІЙ аблЖ бок її ківБакОлО. | ЗО. нн 012.5 Ж МО, пазарьоют 121522 Ізажттоїа 1 БОльхайа 6 рвжвМТ з3раховія 8 иа 19 010030 0000 021220 ВО МеБАРІВ ілоів ВОЗ, НИ РЕАК ОЗ ВЕУ ЗД НК ЗК Гру оїш 1 5065 жо КЕ ІМ НМА т

Фіг. 40 зр онко ння і 23) Відстань «А Читенсиенть пе і ну нн сни ни неон син р-ЗБАЖОЛЮ ав ОВ рве ЖОЛО о 1582502 Її вбавжходО 13596025 | Мо : Пав ЖОВ 1 1звебо. ї коня СИ Гаю Й; 12128 0168 34 1 бо оло і 15350155 | й Н Пе оон и сі АД НННВ НН АН Говли коло шк 10596013 | 29 БЕ В БЕК ХІД ПИОНИЄ ХВ

Фіг. 41 Дер пітттеннтоту вкриту т сект Вирито меж ВЗ Об м зла Е Фе од з «ік ЗОЗ ек) ій Е Шк: : Е я 5 02 У |й В Ех ій їх "х Пав Е І ех во вон. суд в Й фллний М Е щ і ! мое Ск хи -й2 У

7. х х ї ї лаг Ні -б4 І я пенею ння пеететттниьи ВО -5а й 50 ооо 150 200 250 300 350 Температура (201 Фіг, 42

2 в З а І щ і Ї Е шк і І ще я ще з 4 ІН Я шини г Мч на м и п и м п и й

Фіг. 43 сової Е; ІБ. вв щи я Її со зх 1 ГЕ 5 оозе ІАЕ о | п ге : Що 7 бл З 5 ТК Ше ; їй Я Я ого В Ї! і; у | | у шо МК ЇЇ ШЕ Во ном В ох що Зоо 5 о лоб МО 5. дФиг. 44

Спостережувито хироктернюєични Пп для сккристану У риіфаксимнеу пезерятону Спекти руфакскм Область 30000 4900 Абсолютний пори ОДИМО Чутливеть 90 Спостережуваний список поки Со (М у Характеристичім лік (им щу 40 14539 7257 5 7359 ПА 5036 8205 8358 8506 як 806,5 925,7 дві 74 1298 10462 10632 157 11226 1592 12 192373 13193 13377 т3705 14525 15045 134 15901 15475 17254 я 28837 29383 293705 32492 зл9х Фіг: 45 тв! г; х тої а 51 ї Б я В хз х в ВоОО35) б ше Ще | ЕЕ : ; г Й їз У з Я м | щі ше ши о - о; Я ші я ге зв ві : а ня екз в; ї Е Ці ІННИ лові вати па ВО; о Ве т Кк З | Ми я а Га ї Н Кая и КН ЯН й ши НИ ШИ СКОУКНАТ оон нн в висо п НН м 3505 Ка то з ї50у 1000 хо см Фіг; 46

Спостережувані! харяктерасуман Риман-нко пля співкристазу 2 пифаксняюну птіперазнну Е Спектр рифакснмін ХЖласть 3500 3 Абсолютний пори ФОН «Бичивить 80 Кнсок піків ія 22 ом Слострежукаві піки Харакгеристима хек

156.5 9206 2526 17182 3123 202 КУ 152778 035 Оле 4435 22514 45825 4913 4/5 Ми 6530 5599 Т86А 7вад в 14 1 53205 Зави 9768 КБВО ов пз 11557 19192 ТР НІ 1 13207 12535 137995 1418 зв 15198. 15322 І5Иия 16074 16477 зд 27323

233.0 тувн 759877 307

Фі. 47 1 1 ше Я | : й І: І І А і ! х г Ї : ! ,: ї " 81 п їя Шк - ваканнатят Ян М ве мкм ; Мн онук тент івока 7643) 222383, В Її ши ці ий Р іа оч зяаіаяоУ (З ь : волани, шко лифаеіна пиво і ї АКА ХА: рве "МИ хг зяткво Ж | ігоаа ЗВ79631 29750, ра М Ал і У ей Мне нів й Оз і я Кк Д хлодк нА ект 0 ЄКрифжетсну ПШ М пе ія я нний св, й перегину: ТУ КН ХМ М дюни І

25. пох СК . су фани ЗВАЯЬСЇ 227905 КА КА чок МИ о и Тяяях злі вень й й ' ща бю ЗВуВеві 228572. Ї однині нтрнртнн тввеюви ТИВ 1545 5 ча їх 20 22 зо 35 40 в-2о (рад) «Вір. 48 . Стрес парами (ацеточігрий) осо. (Ствкристат й птенннненттттттттяси чне й дивкристая з) й вела нн ПИ ПАН х Вішіезлвайнкх умок / Ге КН. (фмовірно нротатом-керсукосе / Бакуємне супнних водна суспензія БОБ ВН, ієднолу часу) у (КТ, зберігання в ді х умовах навкодшицього пресування; Кк ше дет х м сереховийа 17. лвій р ефековнти форма Аналогічно співкристалу 1 пн тивиинн (шперокі піки, податкові ки вриблопря 5728, 172 29 або обиляа! пий

Фіг. 49

ОН й Й і Дні УЮ во швидко й | Азот ше ек І 9 ов і пит стен онннннннна й орежтіішт Го годони

Фіг. 50 тт нн | ! Ье: ще ЦІ ! і | Н 1 Н 119490 води ТОмолія ЕН | Тбб воли. ОХ моля ВОНО 1 І Та5аю воли збмолв ВОНО ОО) води б3 моля ВОН 1 Н 1 і | І Нообблоди німоль КОН | | Зблоли бб'омоля ОН Е ше Г Умова. Час Результат еВ хв в дзот 575 хв те "ЗХ хв є і - Й тод й і 4 6 в, ета з огод Форма А С у йод ге Кун» Бакуум,зовпішні умови бод В ваші Вакуум, Зовнішні умовно (З дод т людібний За днів 5 Вакуум; оянняні умови 73 гад 5 подібний : Бакун, ОС тах ? сусій Й М Є сухий ; пон нн п нн Фіг, 32 . Умава. час Результат Змі маси ; : їф є зовннсю -йгод т. ії ЗА КН, рови «бод є 2. м ИН те ! -зюд « 6 чо з втох є їв - Во; : тов Вкмістводи 36 05 ЯНАВ ох о їк -5З ми д г у ос маня ЕЮН ї «Зої є ле Вакуум, зовнішні умови о год гя «195 Тлвждень 5 Вніст во ли В міт вили 1 й а 5 б окопая Вахуум 60С вод і: зе; 7203 моля ВН 2 дій 5 тато Педрібнепвя Пресування з арод М оду дюни піст Те

Фіг. 53 хв ї о Пенн о У ЩЕ ИН НАНН -25 З ЛИН З и и пре ен ря ші ше:

й. ЗЕ щ А а ме ЩЕ не паса ве кА А А чи Пк нкню й я дня: се з Перед впливом вологості що Кк ше щи Н пен яна Ж ЗК ол МА ау пом ов ей Ії ОА бен ей з Ї с і и С ї Перед впливом вологості Вище ШЕ Щи се пеки шана ВО що : ї Й т, ШЕ Я ще Я : ї Місля сушоння нин ни ан мн це 5 зо 8-79 (град)

фіг. 54 р. «бдр ї Ще течі "ж! 5 ме Б я с зу М. я ел в Я и я-Щ ВЕР с Жнйш У в х ее

Фіг. 55 й ше Я ще ефек ДН км педоетня жи в т - й бе, З др, и уки В Аж ДОК ви м А Оу рі Меси хо ее У КА Ж - ші рек МК о В ку но о пек й феод вн ен у з - СОЯ й ди щитки Ве а иа злу Не: ж ких См Му, не ик и Б Я й дн ШК. Ж ль ян ВИХ вва я Ж ай ШИ Код Ек в з ЗШ Ек ож я У жеу ши

Фіг. 56

; «ДОМ х 00155 тв! ух х- 00 ре:

Е 1. ; то 12 тя 5 1 : Е Б 08 , Е и пе ра ж ох 02 В! Я пори пли панк 0 23 жк 5 ВО 0 150 140 01595 Конпентридія Суптлюг

Фіг. 57 50 т 45:00 "м. «ємність Ж 40. нш кемність 2 Я ЗБ , Кк ємність З - ВОДО що Бо я 1, Е 25.6 з . ї 2900 , СЕБЕ Чу х ма На, тевіжть БОдх малюнка ДОД тв елрісножннянтфрія кн аки опти інн тт ттернікоткх,

0.20 40 60 ОВО 100 190 140 160 180 200 Чає (хенлани)

Фіг. 58 35 хз ух 10715х 00555 зв рай то т хо 2 яко В 15 ка ві В йо 05 5 05 |! 15 2 и 3 Канцептрапя (мкг/мл)

Фіг. 59 1 НО Ї іреал3977551232965, 3985-55-04, і рифексимін куль, немає гелію, встяновисна коротка А нясажа зво Файл 3992811 242965, 3985-5504, Я рифаксимін пух, немає гелію, з І ; аставапленя коротка А насадка. ГИ діджей нин тобоб І ; ра ий Е Й ДАХ какая кожні х ит 3975У71232856, 385-505 ши Ії 4 мяч ікелеконй.. РИфАКСИВКИ, вікористовувачи каротину 55 насадку 0 Не використовували водню пассввнв писок осла ну кан или ил 5 мо 35 ж 503550 їН2В (град).

Фіг. 60 т - і ! і здо я ТИХ де ИН, ТК ТЕ Во петрЯв Уа ЕТ ЕВ и Я В в ат вена Нана в БО / тА Іі Індексування і отримані кількості Г Фформалюфрактограма ! Форма 9 рифаксимійу Й І падіння пса ник Кн пре іл кінні очка ! Сімейство і трупа Орторомібічнка симетрії Ра 21219) Є і 7/В під) і 15278 Бі | 20.277 сій) | 32731 ; кт нн ект рн іс іні нес Дні т інно жів кт іойкке ск; (град) і Зо В (ог) і 90 перех тттттттютнттнітттн петтнсттснсктітетіннніня тет тню нині "7 град) | 50 4 помити кКртцт тих Пон породив нинаннни Об'єм «Ккомірюа) | 9823 І Й ! му (Жасям. одияния) І Т5478 | І ин ша , - - Ммивпірпив склад" Н Сабо "ОН йхх«й ! Густивайсм Х І 105хух129 Го трахція розчинника. раї Ї ау 0 во п и ДІ ВЕ Ве "Густина і вагова фракція разчичника. всногані наглередбачуканому скнаді.

Фіг. 61 С шанс: З (бок замін ї іононн втолнноу о І ТУйсаююця! 0001 Бей | Ї ' волость | ен | Н Мт, зовкашнь І вимови умптесбтадині ФЕЇ оаржсуюня І ейяветяь ; ше і я---- сет пут тов нини наван ноннмі Осадження! | Сушіння (| око елек Н зетаноху |і ід азотакоств і щ дав їх ДІ У ! корови н рН, пжянялялжн «0 хв ! зекяно І Ба пі зоваеин умов. г | пркоодти сяяти т «ж О 5-3. ДО СУМНО тини, т ра або ен Бод На х Гени пи ва «вс ТО 1 Гнавющсна Що кможпература дає м зак БО г хм "

Фіг. 62