UA111157C2 - NEW FORMS OF RIFAXIMINE AND THEIR APPLICATIONS - Google Patents
NEW FORMS OF RIFAXIMINE AND THEIR APPLICATIONS Download PDFInfo
- Publication number
- UA111157C2 UA111157C2 UAA201300096A UAA201300096A UA111157C2 UA 111157 C2 UA111157 C2 UA 111157C2 UA A201300096 A UAA201300096 A UA A201300096A UA A201300096 A UAA201300096 A UA A201300096A UA 111157 C2 UA111157 C2 UA 111157C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- rifaximin
- crystal
- shi
- peaks
- piperazine
- Prior art date
Links
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 title claims abstract description 455
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 title claims abstract description 440
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims abstract description 419
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 353
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 28
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims description 17
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 7
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 7
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 7
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 7
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 3
- 244000005894 Albizia lebbeck Species 0.000 claims 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 2
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052754 neon Inorganic materials 0.000 claims 2
- GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N neon atom Chemical compound [Ne] GKAOGPIIYCISHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241001290610 Abildgaardia Species 0.000 claims 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 claims 1
- 241000566113 Branta sandvicensis Species 0.000 claims 1
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 244000301682 Heliotropium curassavicum Species 0.000 claims 1
- 235000015854 Heliotropium curassavicum Nutrition 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KOGVDCPMCJJZTB-UHFFFAOYSA-N INNI Chemical compound INNI KOGVDCPMCJJZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000406668 Loxodonta cyclotis Species 0.000 claims 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 claims 1
- 241001214257 Mene Species 0.000 claims 1
- 241000357437 Mola Species 0.000 claims 1
- 101100504379 Mus musculus Gfral gene Proteins 0.000 claims 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 claims 1
- 101800001775 Nuclear inclusion protein A Proteins 0.000 claims 1
- 241001079606 Paches Species 0.000 claims 1
- 241001387976 Pera Species 0.000 claims 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 claims 1
- 241000283080 Proboscidea <mammal> Species 0.000 claims 1
- 241000159610 Roya <green alga> Species 0.000 claims 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 claims 1
- 241000657469 Spermacoce capitata Species 0.000 claims 1
- 241001655798 Taku Species 0.000 claims 1
- GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N Thiothixene Chemical compound C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 GFBKORZTTCHDGY-UWVJOHFNSA-N 0.000 claims 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 claims 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 claims 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 claims 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 claims 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 claims 1
- 235000020079 raki Nutrition 0.000 claims 1
- 102200059676 rs267607123 Human genes 0.000 claims 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 claims 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims 1
- OJLGASCOGOIOJR-UHFFFAOYSA-N soyasaponin gammag Natural products CC1=C(O)C(=O)CC(OC2CC(C)(C)CC3C4=CCC5C6(C)CCC(OC7OC(C(O)C(O)C7OC8OC(CO)C(O)C(O)C8O)C(=O)O)C(C)(CO)C6CCC5(C)C4(C)CCC23C)O1 OJLGASCOGOIOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000463 material Substances 0.000 description 49
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 49
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 40
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 39
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 25
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 22
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 21
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 21
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 16
- -1 theta form Chemical compound 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 13
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 12
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 11
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 11
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 description 10
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 10
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 9
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 9
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 8
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 8
- 239000011093 chipboard Substances 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 208000007386 hepatic encephalopathy Diseases 0.000 description 8
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 8
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 238000004807 desolvation Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000010855 food raising agent Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 5
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 5
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 5
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 5
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 5
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 5
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 5
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035467 Pancreatic insufficiency Diseases 0.000 description 4
- 206010071061 Small intestinal bacterial overgrowth Diseases 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 4
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 230000007142 small intestinal bacterial overgrowth Effects 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 206010012742 Diarrhoea infectious Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 3
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N alphachloralose Chemical compound O1C(C(Cl)(Cl)Cl)OC2C(O)C(C(O)CO)OC21 OJYGBLRPYBAHRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 208000001848 dysentery Diseases 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000001413 far-infrared spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000011172 small scale experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FNMKZDDKPDBYJM-UHFFFAOYSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-7-(3-methylbut-2-enoxy)chromen-4-one Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C2=COC=3C(C2=O)=CC=C(C=3)OCC=C(C)C)=C1 FNMKZDDKPDBYJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 2
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N ZrO2 Inorganic materials O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 238000000205 computational method Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 2
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000006056 electrooxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 2
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 238000011173 large scale experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);zirconium(4+) Chemical compound [O-2].[O-2].[Zr+4] RVTZCBVAJQQJTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical group OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010996 solid-state NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 2
- GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N triglycine sulfate Chemical class NCC(O)=O.NCC(O)=O.NCC(O)=O.OS(O)(=O)=O GZXOHHPYODFEGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N (1-carboxy-2-sulfanylethyl)azanium;chloride;hydrate Chemical compound O.Cl.SCC(N)C(O)=O QIJRTFXNRTXDIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 2-[(8s,9s,10s,11s,13s,14s,17r)-13-formyl-11-hydroxy-10-methyl-3-oxo-1,2,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]ethyl hydrogen sulfate Chemical compound C([C@@]1([C@@H](CCOS(O)(=O)=O)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2CC(=O)CC1 HVANFPMHKAMILB-XKNCWEQSSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000153158 Ammi visnaga Species 0.000 description 1
- 235000010585 Ammi visnaga Nutrition 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010009657 Clostridium difficile colitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000530 Gallium indium arsenide Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000219146 Gossypium Species 0.000 description 1
- 101000653005 Homo sapiens Thromboxane-A synthase Proteins 0.000 description 1
- 101000595534 Homo sapiens Transforming growth factor beta regulator 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 208000003100 Pseudomembranous Enterocolitis Diseases 0.000 description 1
- 241001506137 Rapa Species 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- RAFHKEAPVIWLJC-OQQFTUDCSA-N Rifamycin O Natural products COC1C=COC2(C)Oc3c(C)c(O)c4C(=O)C(=CC5(OCC(=O)O5)c4c3C2=O)NC(=O)C(=C/C=C/C(C)C(O)C(C)C(O)C(C)C(OC(=O)C)C1C)C RAFHKEAPVIWLJC-OQQFTUDCSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030973 Thromboxane-A synthase Human genes 0.000 description 1
- 102100036078 Transforming growth factor beta regulator 1 Human genes 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 206010003074 arachnoiditis Diseases 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229960001305 cysteine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005976 liver dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 235000011475 lollipops Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006195 ophthalmic dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229940093625 propylene glycol monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005057 refrigeration Methods 0.000 description 1
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006300 shrink film Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100996 sodium bisulfate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229940044959 vaginal cream Drugs 0.000 description 1
- 239000000522 vaginal cream Substances 0.000 description 1
- 229940044952 vaginal foam Drugs 0.000 description 1
- 239000000259 vaginal foam Substances 0.000 description 1
- 229940120293 vaginal suppository Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- RAFHKEAPVIWLJC-TWYIRNIGSA-N z67lem9p1w Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)N2)C)OC)C(C(=C3O)C)=C1C1=C3C(=O)C2=C[C@]11OCC(=O)O1 RAFHKEAPVIWLJC-TWYIRNIGSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується нових форм рифаксиміну каппа, тета, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, способів їх отримання і їх застосування в лікарських препаратах і терапевтичних способах.The present invention relates to novel forms of rifaximin kappa, theta, co-crystal 1 of rifaximin: piperazine and co-crystal 2 of rifaximin: piperazine, methods for their preparation and their use in pharmaceuticals and therapeutic methods.
Description
описdescription
Споріднена заявкаRelated application
Дана заявка вимагає пріоритет О55М 61/416593, поданої 23 листопада 2010 року; О5БМ 61/351281, поданої 03 червня 2010 року; О55М 61/357505, поданої 22 червня 2010 року; О55М 61/363241, поданої 10 липня 2010 року; ОШ55М 61/363511; поданої 12 липня 2010 року; ії О55М 61/367185, поданої 23 липня 2010 року, весь зміст яких на даний час повністю включений як посилання.This application claims priority О55М 61/416593, submitted on November 23, 2010; О5BM 61/351281, submitted on June 3, 2010; О55М 61/357505, submitted on June 22, 2010; О55М 61/363241, submitted on July 10, 2010; OSH55M 61/363511; submitted on July 12, 2010; No. О55М 61/367185, filed on July 23, 2010, the entire content of which is hereby incorporated by reference in its entirety.
Рівень технікиTechnical level
Рифаксимін (ІММ; див. Те МегскК Іпдех, ХІПІ Ейа., 8304) - антибіотик, що належить до антибіотиків групи рифаміцину, наприклад, є піридо-імідазо-рифаміцином. Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність, наприклад, в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, синдром подразненого кишечнику, надмірний ріст бактерій в тонкому кишечнику, хворобу Крона і/або недостатність підшлункової залози. Повідомляли, що рифаксимін характеризується надто низькою системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (ЮОезсотре .)..). еї аІ. Рнаптасокіпеїїс віцау ої гіахітіп апйег ога! адтіпівігайоп іп пеайну моїЇмпіеегв. Іпі / СіїпRifaximin (IMM; see Te MegskK Ipdeh, HIPI Eia., 8304) is an antibiotic that belongs to the rifamycin group of antibiotics, for example, is pyrido-imidazo-rifamycin. Rifaximin exhibits broad antibacterial activity, for example, in the gastrointestinal tract against localized gastrointestinal bacteria that cause infectious diarrhea, irritable bowel syndrome, small intestinal bacterial overgrowth, Crohn's disease, and/or pancreatic insufficiency. It was reported that rifaximin is characterized by too low systemic absorption due to its chemical and physical properties (YuOezsotre ..). her aI. Rnaptasokipeiis vitsau oi hyahitip apyeg oga! adtipivigayop ip peaynu myImpieegv. Ipi / Siip
Рпагтасої Нез, М (2), 51-56, (1994)).Rpagtasoi Nez, M (2), 51-56, (1994)).
Рифаксимін описаний в патенті Італії ІТ 1154655 і ЕР 0161534, які повністю включені в дану заявку як посилання. У ЕР 0161534 розкритий спосіб отримання рифаксиміну із застосуванням рифаміцину О як вихідної речовини (Те Мегск Іпаех, ХІІ Еда., 8301). У патенті США 7045620 В1 і публікації РСТ УМО 2006/094662 А1 розкриті поліморфні форми рифаксиміну.Rifaximin is described in Italian patent IT 1154655 and EP 0161534, which are fully incorporated into this application by reference. EP 0161534 discloses a method of obtaining rifaximin using rifamycin O as a starting substance (Te Megsk Ipaeh, XII Ed., 8301). Polymorphic forms of rifaximin are disclosed in US patent 7045620 B1 and publication PCT UMO 2006/094662 A1.
Суть винаходуThe essence of the invention
У даній заявці описані поліморфні форми рифаксиміну каппа (к), тета (8) і співкристали рифаксиміну:піперазину (співкристал 1 і співкристал 2), які не були описані раніше.This application describes polymorphic forms of rifaximin kappa (k), theta (8) and co-crystals of rifaximin:piperazine (co-crystal 1 and co-crystal 2), which have not been described before.
Згідно з одним аспектом, поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, демонструють порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів дифракції 2 8 (47/-0,20 градуса 8 або -/ 0,1 градуса 6, якщо описано), як описано в даній заявці в фігурах і таблицях. Вказані поліморфи і співкристали також можуть бути охарактеризовані об'ємом елементарної комірки, як описано в даній заявці. Фахівець в даній галузі техніки зумієAccording to one aspect, the polymorphs and cocrystals described in this application exhibit an X-ray powder diffraction pattern containing characteristic peaks at diffraction angle values of 2 8 (47/-0.20 degrees 8 or -/ 0.1 degrees 6, if described) , as described in this application in figures and tables. These polymorphs and co-crystals can also be characterized by the volume of the unit cell, as described in this application. A specialist in this field of technology will know
Зо визначити основні піки ії конкретні характеристичні відмітні піки співкристалів рифаксиміну:піперазину і поліморфів рифаксиміну із застосуванням інформації, наведеної в даній заявці, а також списків піків, ХРКО рентгенограм і даних.To determine the main peaks and specific characteristic distinctive peaks of co-crystals of rifaximin:piperazine and polymorphs of rifaximin using the information given in this application, as well as lists of peaks, HRKO radiographs and data.
В одному аспекті в даній заявці запропоновані форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину.In one aspect, the present application provides a kappa form of rifaximin, a theta form of rifaximin, a rifaximin:piperazine co-crystal 1, or a rifaximin:piperazine co-crystal 2.
В одному варіанті здійснення каппа характеризується ХКРО, по суті аналогічною ХКРО на фіг. 1,2, 3,101 16.In one embodiment, kappa is characterized by a HCRO, essentially similar to the HCRO in fig. 1,2, 3,101 16.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується ДСК або ТГА термограмою, по суті аналогічною фіг. 6, 7, 11, 12 і 13.In one embodiment, the kappa form of rifaximin is characterized by a DSC or TGA thermogram substantially similar to FIG. 6, 7, 11, 12 and 13.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 3.In one embodiment, the kappa form of rifaximin is characterized by the peaks listed in Table 3.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну характеризується піками, перерахованими в таблиці 4.In one embodiment, the kappa form of rifaximin is characterized by the peaks listed in Table 4.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки при значеннях кутів дифракції 2 89 (ї/-0,10 градуса 8) при (6,45-6,67):0,20, (6,83-6,94)-0,20 і (7,68-7,78)-0,20; (6,45-6,67)50,20, (6,83-6,94):0,20 і (18,46-18,61)240,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94):0,20 і (7,52-7,56)20,20; (6,83- 6,94):0,20, (7,68-7,78)-40,20 і (18,46-18,61)-40,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94)-40,20, (7,68- 7,18)-0,20 і (18,46-18,61)-0,20; (6,83-6,94)240,20, (7,52-7,56)-0,20, (7,68-7,78)-0,20 і (18,46- 18,61)-0,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94)-0,20, (7,52-7,56)-0,20, (7,68-7,78)-0,20 і (18,46- 18,61)-0,20; (6,45-6,67)-0,20, (6,83-6,94):0,20, (7,52-7,56)20,20, (7,68-7,78)20,20, (8,30-8,34)-0,20 і (18,46-18,61):0,20; або (5,41-5,65)-0,20, (6,45-6,67):0,20, (6,83-6,94):0,20 їі (7,52-7,56)50,20, (7,68-7,78)50,20, (8,30-8,34):0,20 і (18,46-18,61)20,20.In one embodiment, the kappa form of rifaximin exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks at diffraction angle values of 2 89 (i/-0.10 degrees 8) at (6.45-6.67):0.20, (6, 83-6.94)-0.20 and (7.68-7.78)-0.20; (6.45-6.67)50.20, (6.83-6.94):0.20 and (18.46-18.61)240.20; (6.45-6.67)-0.20, (6.83-6.94):0.20 and (7.52-7.56)20.20; (6.83-6.94):0.20, (7.68-7.78)-40.20 and (18.46-18.61)-40.20; (6.45-6.67)-0.20, (6.83-6.94)-40.20, (7.68-7.18)-0.20 and (18.46-18.61 )-0.20; (6.83-6.94)240.20, (7.52-7.56)-0.20, (7.68-7.78)-0.20 and (18.46-18.61) -0.20; (6.45-6.67)-0.20, (6.83-6.94)-0.20, (7.52-7.56)-0.20, (7.68-7.78 )-0.20 and (18.46-18.61)-0.20; (6.45-6.67)-0.20, (6.83-6.94):0.20, (7.52-7.56)20.20, (7.68-7.78) 20.20, (8.30-8.34)-0.20 and (18.46-18.61):0.20; or (5.41-5.65)-0.20, (6.45-6.67):0.20, (6.83-6.94):0.20 and (7.52-7, 56)50.20, (7.68-7.78)50.20, (8.30-8.34):0.20 and (18.46-18.61)20.20.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризуєтьсяIn one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 is characterized
ХЕРО, по суті аналогічній одній або більше фіг. 17, 18, 19, 20, 23, 30 і/або 48.HERO, substantially similar to one or more of FIG. 17, 18, 19, 20, 23, 30 and/or 48.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧ- спектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 33.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 is characterized by IR spectra essentially similar to fig. 21 and/or fig. 33.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 35 і/або одному або більше пікам на фіг. 36.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 is characterized by Raman spectra essentially similar to those of FIG. 22, fig. 35 and/or one or more peaks in FIG. 36.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 26.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 289 (w/-0.10 degrees 6) that include one or more peaks listed in FIG. 26.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 27.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 289 (w/-0.10 degrees 6) that include one or more peaks listed in FIG. 27.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,49-40,10; 8,21:0,10 і 9,83:5-0,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 289 (w/-0.10 degrees 8), at 5.7450.10; 6.58:0.10; 7.49-40.10; 8.21:0.10 and 9.83:5-0.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 7,49:30,10; 8,21-0,10 і 9,83:5-0,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (w/-0.10 degrees 8) at 5.7450.10; 7.49:30.10; 8.21-0.10 and 9.83:5-0.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 9), при 5,7420,10; 6,58:20,10; 8,21:0,10 і 9,83:2-0,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (/-0.10 degrees 9) at 5.7420.10; 6.58:20.10; 8.21:0.10 and 9.83:2-0.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,49:-0,10 і 9,83:5-0,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (/-0.10 degrees 8) at 5.7450.10; 6.58:0.10; 7.49:-0.10 and 9.83:5-0.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ї/-0,10 градуса 8), при 5,7450,10; 6,58:0,10; 7,4950,10 і 8,21:-0,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 29 (u/-0.10 degrees 8) at 5.7450.10; 6.58:0.10; 7.4950.10 and 8.21:-0.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 28.In one embodiment, co-crystal 1 of rifaximin:piperazine is characterized by DSC and TGA curves, essentially similar to fig. 28.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСП, по суті аналогічними фіг. 29.In one embodiment, co-crystal 1 of rifaximin:piperazine is characterized by SPD curves essentially similar to FIG. 29.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг.31.In one embodiment, the rifaximin:piperazine co-crystal 1 is characterized by NMR spectra essentially similar to Fig.31.
В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину характеризується ЯМР-In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 is characterized by NMR-
ТТ, по суті аналогічним фіг. 32.TT, essentially similar to fig. 32.
Зо В одному варіанті здійснення співкристал 1 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧ- спектру, як показано на фіг. 34.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 1 exhibits IR peaks as shown in FIG. 34.
В одному варіанті здійснення співкристал рифаксиміну:піперазину включає співкристал 2.In one embodiment, the rifaximin:piperazine co-crystal comprises co-crystal 2.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризуєтьсяIn one embodiment, co-crystal 2 of rifaximin:piperazine is characterized
ХЕРО, по суті аналогічним одній або більше фіг. 19, 20, 37 і/або 39.HERO, substantially similar to one or more of FIG. 19, 20, 37 and/or 39.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується ІЧ- спектрами, по суті аналогічними фіг. 21 і/або фіг. 44.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 is characterized by IR spectra essentially similar to fig. 21 and/or fig. 44.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє піки ІЧ- спектру, як показано на фіг. 45.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits IR peaks as shown in FIG. 45.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується рамановськими спектрами, по суті аналогічними фіг. 22, фіг. 46, і/або одним або більше піками на фіг. 47.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 is characterized by Raman spectra essentially similar to those of FIG. 22, fig. 46, and/or one or more peaks in fig. 47.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 6), що включає один або більше піків, перерахованих на фіг. 40.In one embodiment, the rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (/-0.10 degrees 6), including one or more peaks listed in FIG. 40.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 6), що включають один або більше піків, перерахованих на фіг. 41.In one embodiment, the rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (/-0.10 degrees 6) including one or more peaks listed in FIG. 41.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (/-0,10 градуса 9), при 3,64:20,10; 5,58:20,10; 6,45:0,10; 7,29:0,10; 7,6050,10; 8,2750,10 і 9,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (/-0.10 degrees 9) at 3.64:20.10; 5.58:20.10; 6.45:0.10; 7.29:0.10; 7.6050.10; 8.2750.10 and 9.010.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ж/-0,10 градуса 8), при 5,58:-0,10; 6,45:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,2730,1019,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (w/-0.10 degrees 8), at 5.58:-0.10; 6.45:0.10; 7.2950.10; 7.6050.10; 8,2730,1019,010,10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ж/-0,10 градуси 8), при 3,6450,10; 6,45:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 29 (w/-0.10 degrees 8) at 3.6450.10; 6.45:0.10; 7.2950.10; 7.6050.10; 8.27530.1019.010.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 7,2950,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 289 (w/-0.10 degrees 8), at 3.64:50.10; 5.58:0.10; 7.2950.10; 7.6050.10; 8.27530.1019.010.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 29 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:-0,10; 7,6050,10; 8,27530,1019,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 29 (w/-0.10 degrees 8) at 3.64:50.10; 5.58:0.10; 6.45:-0.10; 7.6050.10; 8.27530.1019.010.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 289 (ж/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:0,10; 7,29:50,10; 7,60530,10119,010,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 289 (w/-0.10 degrees 8), at 3.64:50.10; 5.58:0.10; 6.45:0.10; 7.29:50.10; 7.60530.10119.010.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуса 8), при 3,64:50,10; 5,58:0,10; 6,45:0,10; 7,29:50,10; 7,60530,10 і 8,270,10.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (u/-0.10 degrees 8), at 3.64:50.10; 5.58:0.10; 6.45:0.10; 7.29:50.10; 7.60530.10 and 8.270.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуса 8), при 3,64:-0,10; 5,58:0,10; 6,45:-0,10; 7,29:50,10 і 7,6050,10.In one embodiment, the rifaximin:piperazine co-crystal 2 exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (i/-0.10 degrees 8), at 3.64:-0.10; 5.58:0.10; 6.45:-0.10; 7.29:50.10 and 7.6050.10.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується кривими ДСК і ТГА, по суті аналогічними фіг. 42.In one embodiment, co-crystal 2 of rifaximin:piperazine is characterized by DSC and TGA curves, essentially similar to fig. 42.
В одному варіанті здійснення співкристал 2 рифаксиміну:піперазину характеризується спектрами ЯМР, по суті аналогічними фіг. 43.In one embodiment, rifaximin:piperazine co-crystal 2 is characterized by NMR spectra essentially similar to those of FIG. 43.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину містять менше за 595 домішок від загальної ваги.In one embodiment, the kappa form of rifaximin, theta form, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2 contain less than 595 impurities by total weight.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину є щонайменше на 50 95 чистими або щонайменше на 75 95 чистими, або щонайменше на 80 95 чистими, або щонайменше на 9095 чистими, або щонайменше на 9595 чистими, або щонайменше на 98 95 чистими.In one embodiment, the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2 are at least 50 95 pure or at least 75 95 pure or at least 80 95 pure or at least 9095 pure , or at least 9595 pure, or at least 98 95 pure.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину додатково включають фармацевтично прийнятний носій.In one embodiment, the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2 further comprise a pharmaceutically acceptable carrier.
В одному варіанті здійснення форма каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристал 2 рифаксиміну:піперазину приготовані вIn one embodiment, the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2 are prepared in
Зо формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичних упаковках.In the form of coated or uncoated tablets, hard or soft gelatin capsules, sugar-coated pills, lozenges, wafers, granules or powders in sealed packages.
У даній заявці запропоновані способи отримання форми каппа рифаксиміну, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 1 або таблиці 2.This application proposes methods of obtaining the kappa form of rifaximin, including one or more methods listed in Table 1 or Table 2.
В одному варіанті здійснення запропонований спосіб отримання форми каппа рифаксиміну, що включає етапи змішування а-форми рифаксиміну при температурі нижче за 609С до утворення осаду і фільтрування вказаного осаду. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком. В одному варіанті здійснення температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення змішування є перемішуванням, а температура перевищує кімнатну температуру, але нижче за 602С. В одному варіанті здійснення змішування є обробкою ультразвуком, а температура є кімнатною температурою. В одному варіанті здійснення фільтрований осад додатково піддають сушінню (наприклад, над РгО5).In one embodiment, a method of obtaining the kappa form of rifaximin is proposed, which includes the steps of mixing the a-form of rifaximin at a temperature below 609C before the formation of a precipitate and filtering the indicated precipitate. In one embodiment, the mixing is stirring. In one embodiment, the mixing is sonicated. In one embodiment, the temperature is room temperature. In one embodiment, the mixing is stirring and the temperature is above room temperature but below 60°C. In one embodiment, the mixing is sonicated and the temperature is room temperature. In one embodiment, the filtered sediment is additionally subjected to drying (for example, over PgO5).
У даній заявці запропоновані способи отримання співкристалів рифаксиміну:піперазину, що включають один або більше способів, перерахованих в таблиці 10.This application proposes methods of obtaining rifaximin:piperazine co-crystals, which include one or more methods listed in Table 10.
В одному варіанті здійснення композиція додатково включає один або більше фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Допоміжні речовини можуть бути одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами.In one embodiment, the composition further includes one or more pharmaceutically acceptable excipients. Excipients may be one or more diluents, binders, glidants, leavening agents, coloring agents, flavoring agents, or sweeteners.
Згідно з одним варіантом здійснення фармацевтична композиція може бути приготована в формі таблеток з оболонкою або без оболонки, твердих або м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул або порошків в герметичній упаковці. У зв'язаному варіанті здійснення фармацевтична композиція може бути також приготована в формі для місцевого застосування.According to one embodiment, the pharmaceutical composition can be prepared in the form of tablets with or without a shell, hard or soft gelatin capsules, pills with a sugar coating, lollipops, wafers, granules or powders in a hermetically sealed package. In a related embodiment, the pharmaceutical composition may also be prepared in a topical form.
Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну.In another aspect, the present application provides methods of treating, preventing, or reducing the severity of intestinal disease, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of one or more of rifaximin kappa form, rifaximin cocrystal 1:piperazine, and/or co-crystal 2 of rifaximin:piperazine rifaximin.
Згідно з іншим аспектом, в даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або 60 зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що відчуває в цьому потребу, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.In another aspect, the present application provides methods of treating, preventing, or reducing the intensity of intestinal disease, comprising administering to a subject in need thereof an effective amount of one or more of rifaximin kappa form, rifaximin co-crystal 1:piperazine and/ or co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
В одному варіанті здійснення суб'єкт страждає щонайменше на одне захворювання кишечнику, вибране з групи, що складається з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту.In one embodiment, the subject suffers from at least one bowel disease selected from the group consisting of irritable bowel syndrome, traveler's diarrhea, small intestinal bacterial overgrowth, Crohn's disease, chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency, hepatic encephalopathy, minimal hepatic encephalopathy, diverticulosis, enteritis and colitis.
У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, способи отримання форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну або співкристалів 1 і/або 2 рифаксиміну:піперазину.This application provides, according to one aspect, methods of obtaining the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, or co-crystals 1 and/or 2 of rifaximin:piperazine.
Способи наведені в прикладах і в таблицях нижче.The methods are given in the examples and in the tables below.
У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину імабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню.The present application provides, in one aspect, kits for the treatment of intestinal disease in a subject, comprising one or more of rifaximin kappa form, rifaximin theta form, rifaximin:piperazine co-crystal 1 or rifaximin:piperazine co-crystal 2 rifaximin and instructions for use .
У даній заявці запропоновані, згідно з одним аспектом, упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину імабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, що страждає або сприйнятливого до захворювання кишечнику.The present application provides, in one aspect, packaged compositions comprising a therapeutically effective amount of one or more of rifaximin kappa form, rifaximin theta form, rifaximin:piperazine co-crystal 1, or rifaximin:piperazine co-crystal 2 rifaximin, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, wherein the composition is formulated to treat a subject suffering from or susceptible to intestinal disease and packaged with instructions for treating a subject suffering from or susceptible to intestinal disease.
В одному аспекті представлена фармацевтична композиція, яка включає одне або більше з форми каппа рифаксимін, форми тета рифаксимін, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну, і фармацевтично прийнятний носій.In one aspect, a pharmaceutical composition is provided that includes one or more of rifaximin kappa form, rifaximin theta form, rifaximin co-crystal 1:piperazine and/or rifaximin co-crystal 2:piperazine rifaximin, and a pharmaceutically acceptable carrier.
В одному варіанті здійснення фармацевтична композиція додатково включає допоміжні речовини.In one embodiment, the pharmaceutical composition additionally includes excipients.
Згідно з іншим варіантом здійснення допоміжні речовини є одним або більше розріджувачами, зв'язувальними речовинами, ковзними речовинами, розпушувачами, барвниками, ароматизаторами або підсолоджувачами.According to another embodiment, the excipients are one or more diluents, binders, glidants, leavening agents, coloring agents, flavoring agents, or sweeteners.
Зо В іншому варіанті здійснення композиція приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичних упаковках.In another embodiment, the composition is prepared in the form of selected coated and uncoated tablets, hard and soft gelatin capsules, sugar-coated pills, lozenges, wafers, granules and powders in sealed packages.
В одному варіанті здійснення композиція приготована в формі для місцевого застосування.In one embodiment, the composition is prepared in a form for topical application.
У даній заявці представлені, згідно з одним аспектом, способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності захворювання кишечнику, що включають введення суб'єкту, що потребує в цьому потребу, клітини, інфікованої вірусом, з ефективною кількістю однієї або більше форм рифаксиміну.The present application provides, in one aspect, methods of treating, preventing, or reducing the intensity of intestinal disease, comprising administering to a subject in need thereof a virus-infected cell with an effective amount of one or more forms of rifaximin.
Згідно з іншим варіантом здійснення, де захворювання кишечнику є одним або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії, дивертикульозу, ентериту і коліту.According to another embodiment, wherein the bowel disease is one or more of irritable bowel syndrome, traveler's diarrhea, small intestinal bacterial overgrowth, Crohn's disease, chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency, hepatic encephalopathy, minimal hepatic encephalopathy, diverticulosis, enteritis, and colitis .
Також в даній заявці, згідно з одним аспектом, представлені упаковані композиції, що включають терапевтично ефективну кількість одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форма тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій або розріджувачі, де композиції приготовані в формі для лікування суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями по лікуванню суб'єкта, який страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.Also provided herein, in one aspect, are packaged compositions comprising a therapeutically effective amount of one or more of rifaximin kappa form, rifaximin theta form, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2, and a pharmaceutically acceptable carrier or diluents, wherein the compositions are formulated to treat a subject suffering from or susceptible to intestinal disease and packaged with instructions for treating a subject suffering from or susceptible to intestinal disease.
Також в даній заявці представлене застосування одного або більше з форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну як лікарського засобу.Also, this application presents the use of one or more of the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, co-crystal 1 of rifaximin:piperazine and/or co-crystal 2 of rifaximin:piperazine of rifaximin as a medicinal product.
У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, що включає розчинення рифаксиміну в ацетонітрилі з обробкою ультразвуком; додавання отриманого розчину в піперазин з перемішуванням.In this application, according to another aspect, a method of obtaining rifaximin:piperazine co-crystal 1 is presented, which includes dissolving rifaximin in acetonitrile with ultrasound treatment; adding the resulting solution to piperazine with stirring.
В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати додавання додаткової кількості ацетонітрилу до розчину піперазину.In one embodiment, the method may further include adding an additional amount of acetonitrile to the piperazine solution.
В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати продовження перемішування розчину піперазину протягом від 1 години до З днів.In one embodiment, the method may additionally include continuing to stir the piperazine solution for 1 hour to 3 days.
В одному варіанті здійснення перемішування проводять при температурі навколишнього середовища.In one embodiment, mixing is carried out at ambient temperature.
В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати збір твердої фази за допомогою фільтрації.In one embodiment, the method may further include collecting the solid phase by filtration.
В одному варіанті здійснення спосіб може додатково включати сушіння зібраної твердої фази.In one embodiment, the method may further include drying the collected solid phase.
У даній заявці, згідно з іншим аспектом, представлений спосіб отримання співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, що включає контакт співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину з парами ацетонітрилу.In this application, according to another aspect, a method of obtaining rifaximin:piperazine co-crystal 2 is presented, which includes contact of rifaximin:piperazine co-crystal 1 with acetonitrile vapors.
У даній заявці в одному аспекті представлений рифаксимін форми тета. В одному варіанті здійснення тета характеризується ХКРО, по суті аналогічній фіг. 60, 67 або 72. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих на фіг. 68. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ДСК, по суті аналогічну фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ТГА, по суті аналогічний фіг. 70. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ХКРО з сорбцією вологи, по суті аналогічну фіг. 71. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає ХЕРО після сорбції вологи, по суті аналогічну фіг. 72.In one aspect, the present application provides a theta form of rifaximin. In one embodiment, theta is characterized by an HCRO, essentially similar to fig. 60, 67 or 72. In one embodiment, the theta form of rifaximin comprises one or more peaks identified in FIG. 68. In one embodiment, the theta form of rifaximin includes a DSC substantially similar to FIG. 70. In one embodiment, theta form of rifaximin includes TGA, substantially similar to FIG. 70. In one embodiment, theta form of rifaximin includes HCRO with moisture sorption, essentially similar to FIG. 71. In one embodiment, the form of theta rifaximin includes XERO after moisture sorption, essentially similar to FIG. 72.
В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 24. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну включає один або більше піків, ідентифікованих в таблиці 25.In one embodiment, the theta form of rifaximin comprises one or more peaks identified in Table 24. In one embodiment, the theta form of rifaximin comprises one or more peaks identified in Table 25.
В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить один або більше наступних характеристичних піків, виражених в градусах 29 (-7-0,10 градуси 8), при 5,48:20,10, 7,00ж0,10, 7,75:0,10, 8,72:20,10, 9,09530,10 або 10,96:0,10. В одному варіанті здійснення форма тета рифаксиміну демонструє порошкову рентгенівську дифрактограму, що містить характеристичні піки, виражені в градусах 28 (ї/-0,10 градуси 8), при 5,48:0,10, 7,0050,10, 7,7530,10, 8,720,10, 9,0950,10 ї 10,96:0,10; або 5,48:0,10, 7,0050,10, 7,75:20,10, або 5,48:0,10, 7,75:50,10, ї 8,7220,10; або 5,48:0,10, 7,00-0,10 ії 8,72:50,10; або 5,48520,10, 8,725-0,10 ії 9,0920,10; або 5,48:30,10, 9,0930,10 і 10,96:30,10; або 7,75:50,10, 8,72:30,10 і 9,09:20,10; або 7,00530,10, 7,75:50,10, 8,7220,10 ї 10,96:0,10; або 8,72:0,10, 9,0950,10 іїIn one embodiment, the theta form of rifaximin exhibits an X-ray powder pattern containing one or more of the following characteristic peaks expressed in degrees 29 (-7-0.10 degrees 8), at 5.48:20.10, 7.00x0.10 , 7.75:0.10, 8.72:20.10, 9.09530.10 or 10.96:0.10. In one embodiment, the theta form of rifaximin exhibits a powder X-ray diffraction pattern containing characteristic peaks expressed in degrees 28 (i/-0.10 degrees 8) at 5.48:0.10, 7.0050.10, 7.7530 ,10, 8,720,10, 9,0950,10 and 10,96:0,10; or 5.48:0.10, 7.0050.10, 7.75:20.10, or 5.48:0.10, 7.75:50.10, and 8.7220.10; or 5.48:0.10, 7.00-0.10 and 8.72:50.10; or 5.48520.10, 8.725-0.10 and 9.0920.10; or 5.48:30.10, 9.0930.10 and 10.96:30.10; or 7.75:50.10, 8.72:30.10 and 9.09:20.10; or 7.00530.10, 7.75:50.10, 8.7220.10 and 10.96:0.10; or 8.72:0.10, 9.0950.10 ii
Зо 10,9650,10; або 7,00-0,10, 7,7530,10, 8,72ж0,10 і 10,9620,10; або 7,0030,10, 8,725010 і 10,96:0,10.From 10.9650.10; or 7.00-0.10, 7.7530.10, 8.72x0.10 and 10.9620.10; or 7.0030.10, 8.725010 and 10.96:0.10.
У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми ета.In this application, in one aspect, methods of obtaining rifaximin form eta are presented.
У даній заявці в одному аспекті представлені способи отримання рифаксиміну форми йота.In one aspect, this application presents methods of obtaining iota form rifaximin.
В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання рифаксиміну форми ета, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування осадженого рифаксиміну при підвищеній температурі протягом 30 хвилин або довше.In one aspect, this application proposes methods of obtaining rifaximin form eta, which include: precipitation of rifaximin from ethanol; drying of precipitated rifaximin in a stream of nitrogen; and holding the precipitated rifaximin at an elevated temperature for 30 minutes or longer.
В одному варіанті здійснення осаджена форма включає форму зета.In one embodiment, the precipitated form comprises a zeta form.
В одному варіанті здійснення витримування проводять приблизно при 402С протягом приблизно 2 годин або довше.In one embodiment, holding is carried out at about 402C for about 2 hours or longer.
В одному варіанті здійснення витримування проводять у вакуумі приблизно при 60С протягом 2 годин або довше.In one embodiment, holding is carried out in a vacuum at about 60C for 2 hours or longer.
В одному варіанті здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.In one embodiment, the drying is carried out for about 10 minutes or less.
В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання форми йота рифаксиміну, що включають: осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при температурі навколишнього середовища.In one aspect, this application proposes methods of obtaining the iota form of rifaximin, which include: precipitation of rifaximin from ethanol; drying of precipitated rifaximin in a stream of nitrogen; and keeping rifaximin at ambient temperature.
В одному варіанті здійснення осаджена форма включає форму зета.In one embodiment, the precipitated form comprises a zeta form.
В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін у вакуумі протягом 6 або більше годин.In one embodiment, holding further comprises rifaximin under vacuum for 6 or more hours.
В одному варіанті здійснення витримування додатково включає рифаксимін при вологості в межах приблизно 22-50 9.In one embodiment, the holding further comprises rifaximin at a humidity in the range of about 22-50 9.
В одному варіанті здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.In one embodiment, the drying is carried out for about 10 minutes or less.
В одному аспекті в даній заявці запропоновані способи отримання сумішей форми йота і форми тета, що включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну в потоці азоту; і витримування рифаксиміну при відносній вологості (ЕН) в межах від приблизно 1095 РН до приблизно 4695 при температурі навколишнього середовища протягом щонайменше від однієї години до приблизно 6 годин або довше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.In one aspect, this application proposes methods of obtaining mixtures of the iota form and theta form, which includes precipitation of rifaximin from ethanol; drying of precipitated rifaximin in a stream of nitrogen; and maintaining the rifaximin at a relative humidity (RH) ranging from about 1095 pH to about 4695 at ambient temperature for at least one hour to about 6 hours or longer. In other embodiments, drying is performed for about 10 minutes or less.
Також в даній заявці запропоновані способи отримання форми тета рифаксиміну, що включають осадження форми зета рифаксиміну з етанолу і сушіння в потоці азоту протягом від 10 секунд до 10 хвилин.Also in this application, methods of obtaining theta form of rifaximin are proposed, which include precipitation of the zeta form of rifaximin from ethanol and drying in a stream of nitrogen for 10 seconds to 10 minutes.
Інший варіант здійснення і аспекти розкриті нижче.Another embodiment and aspects are disclosed below.
КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУРBRIEF DESCRIPTION OF FIGURES
На фіг. 1 показані дифрактограми ХКРО к-форми рифаксиміну. Дифрактограма ХКРО зверху наведена для речовини в тому вигляді, в якому вона було отримана. ДифрактограмаIn fig. 1 shows diffractograms of XKRO k-form of rifaximin. The XKRO diffraction pattern above is shown for the substance in the form in which it was obtained. Diffractogram
ХЕРО внизу наведена після сушіння над РгО5 при кімнатній температурі.HERO below is shown after drying over PgO5 at room temperature.
Фіг. 2 являє собою список піків, що спостерігаються для к-форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі ХКРО для речовини в тому вигляді, в якому вона була отримана.Fig. 2 is a list of peaks observed for the k-form of rifaximin corresponding to the XRD diffraction pattern for the substance as it was obtained.
Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення.It should be noted that the peak markings in this image are for visual representation.
Див. таблиці З і 4 для отримання точних 29 положень.See tables C and 4 to obtain the exact 29 provisions.
Фіг. З являє собою список піків, що спостерігаються для к-форми рифаксиміну, що відповідають дифрактограмі ХКРО після сушіння. Потрібно зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблиці З і 4 для отримання точних 28 положень.Fig. C is a list of peaks observed for the k-form of rifaximin corresponding to the XCRO diffractogram after drying. It should be noted that the peak markings in this image are for visual representation. See tables C and 4 to obtain the exact 28 provisions.
На фіг. 4 показане попереднє індексування для к-форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р21, Я4).In fig. 4 shows the preliminary indexing for the k-form of rifaximin as it was received. The lines indicate possible mappings based on the parameters of the unit cell and the established symmetry group (P21, Y4).
На фіг. 5 показане попереднє індексування для Кк -форми рифаксиміну після сушіння. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Рг, 44).In fig. 5 shows the preliminary indexing for the Kc form of rifaximin after drying. The lines indicate possible mappings based on the unit cell parameters and the established symmetry group (Rg, 44).
Фіг. б являє собою ДСК термограму к-форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана.Fig. b is a DSC thermogram of the k-form of rifaximin in the form in which it was obtained.
Фіг. 7 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну в тому вигляді, в якому вона була отримана.Fig. 7 is a TGA thermogram of k-form of rifaximin in the form in which it was obtained.
Фі. 8 являє собою знімки кК-форми рифаксиміну, отримані за допомогою високотемпературного мікроскопа. фіг. ва була отримана при 23,32С, фіг. 86 була отримана при 80,19С, фіг. 8с була отримана при 101,99С, фіг.8а була отримана при 109,22С, фіг. ве булаFi. 8 is a high-temperature microscope image of the KC form of rifaximin. fig. va was obtained at 23.32C, fig. 86 was obtained at 80.19C, fig. 8c was obtained at 101.99C, fig. 8a was obtained at 109.22C, fig. there was
Зо отримана при 123,22С, фіг. 87 була отримана при 150,12С, фіг. вд була отримана при 203,19С і фіг. 8й була отримана при 213,16.Zo obtained at 123.22C, fig. 87 was obtained at 150.12C, fig. wd was obtained at 203.19C and fig. 8th was obtained at 213.16.
На фіг. 9 показана сорбція вологи к-форми рифаксиміну.In fig. 9 shows the moisture sorption of k-form of rifaximin.
На фіг. 10 показана ХКРО після сорбції вологи к-форми рифаксиміну. ДифрактограмаIn fig. 10 shows HCRO after sorption of moisture of k-form of rifaximin. Diffractogram
ХЕРО зверху отримана після сорбції вологи. Дифрактограма ХКРО знизу отримана до сорбції вологи.HERO above was obtained after moisture sorption. The XKRO diffraction pattern from below was obtained before moisture sorption.
Фіг. 11 являє собою ДСК термограму к -форми рифаксиміну після сушіння.Fig. 11 is a DSC thermogram of k-form rifaximin after drying.
Фіг. 12 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну після сушіння.Fig. 12 is a TGA thermogram of k-form rifaximin after drying.
Фіг.13 являє собою ТГА термограму к -форми рифаксиміну після сушіння над РгО5.Fig. 13 is a TGA thermogram of the k-form of rifaximin after drying over PgO5.
Фіг. 14 являє собою дифрактограму ХКРО висушеної к -форми після стресу при 84 95 ВН.Fig. 14 is a XRD diffraction pattern of the dried k-form after stress at 84 95 ВН.
Дифрактограма ХКРО зверху отримана після стресу. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена для вихідної речовини.The XKRO diffractogram from above was obtained after stress. The XKRO diffractogram below was made for the original substance.
На фіг. 15 показана сорбція вологи к -форми рифаксиміну після сушіння.In fig. 15 shows the moisture sorption of k-form rifaximin after drying.
На фіг. 16 показана ХКРО після сорбції вологи для к-форми рифаксиміну, після сушіння.In fig. 16 shows the HCRO after moisture sorption for k-form of rifaximin, after drying.
Дифрактограма ХАКРО зверху зроблена після сорбції вологи. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена до сорбції вологи.The diffractogram of HAKRO from above was made after moisture sorption. The diffractogram of ХКРО from below was made before moisture sorption.
На фіг. 17 показане зразкове накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину, післяIn fig. 17 shows an exemplary overlay of the HCRO co-crystal of rifaximin: piperazine, after
ДСП. Дифрактограма ХКРО зверху відповідає співкристалу 1Т до ДСП. Дифрактограма ХКРО знизу зроблена після ДСП, широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «т піки при «5 і 1790.chipboard The XKRO diffraction pattern from above corresponds to the 1T co-crystal to the chipboard. The XKRO diffractogram from below was made after chipboard, broad peaks similar to co-crystal 1 "t peaks at "5 and 1790.
Фіг. 18 являє собою накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину після КН стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «ж пік при -5928, З дні при КН --75 95; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 їх пік при 52268, 1 тиждень приFig. 18 is an overlay of the XKRO co-crystal of rifaximin:piperazine after KN stress. From top to bottom: co-crystal 1, no stress; broad peaks similar to co-crystal 1 "same peak at -5928, C bottom at KN --75 95; broad peaks similar to co-crystal 1 their peak at 52268, 1 week at
ВН «75 95; широкі піки, аналогічні співкристалу 1 «т пік при 5228, 2 тижні при КН --75 Об.VN "75 95; broad peaks similar to co-crystal 1 "t peak at 5228, 2 weeks at KN --75 Ob.
На фіг. 19 показане накладення ХКРО співкристалів рифаксиміну:піперазину. Зверху вниз: співкристал 1, співкристал 2, рифаксимін, суха а-форма, піперазин.In fig. 19 shows the overlay of HCRO co-crystals of rifaximin: piperazine. From top to bottom: co-crystal 1, co-crystal 2, rifaximin, dry a-form, piperazine.
На фіг. 20 показане накладення ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, до і після сушіння у вакуумі. Зверху вниз: співкристал 2, до сушіння у вакуумі; аналогічно співкристалу 1 пік при «17268, після сушіння у вакуумі, співкристал 1 (дифрактограма Іпеї для порівняння).In fig. 20 shows the superimposition of XKRO co-crystal 2 of rifaximin:piperazine, before and after drying in a vacuum. From top to bottom: co-crystal 2, before drying in vacuum; similar to co-crystal 1 peak at "17268, after drying in vacuum, co-crystal 1 (diffraction pattern of Ipei for comparison).
На фіг. 21 показане накладення ІЧ-спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів.In fig. 21 shows an overlay of IR spectra for rifaximin, piperazine and co-crystals.
Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий, співкристал 1 бо рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну: піперазину.From top to bottom: as-received rifaximin, as-received piperazine, co-crystal 1 of rifaximin:piperazine, predicted co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
На фіг. 22 показане накладення рамановських спектрів для рифаксиміну, піперазину і співкристалів. Зверху вниз: рифаксимін, як отриманий, піперазин, як отриманий від бідта-In fig. 22 shows the overlay of Raman spectra for rifaximin, piperazine and co-crystals. From top to bottom: rifaximin as obtained, piperazine as obtained from bidta-
Аїагісий, співкристал 1 рифаксиміну:піперазину, передбачуваний співкристал 2 рифаксиміну:піперазину.Aiagisii, rifaximin:piperazine co-crystal 1, predicted rifaximin:piperazine co-crystal 2.
На фіг. 23 показана зразкова ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.In fig. 23 shows an exemplary HCR of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фіг. 24 являє собою індексування для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р212111, Ж19).Fig. 24 is indexing for rifaximin:piperazine co-crystal 1. The lines indicate possible mappings based on the unit cell parameters and the established symmetry group (P212111, Zh19).
На фіг. 25 показані відмітки піків ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. фіг. 26 для отримання точних 298 положень.In fig. 25 shows the markings of the XKRO peaks of rifaximin:piperazine co-crystal 1. It should be noted that the peak markings on this image are for visual representation. See fig. 26 to get the exact 298 positions.
Фіг. 26 являє собою список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. 26 is a list of peaks observed by XCR for rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фі. 27 являє собою репрезентативний список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fi. 27 is a representative list of peaks observed by XCR for rifaximin:piperazine co-crystal 1.
На фіг. 28 показане зразкове накладення ДСК і ТГА співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.In fig. 28 shows an exemplary overlay of DSC and TGA of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
На фіг. 29 показані зразкові криві ДСП для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.In fig. 29 shows exemplary DSP curves for rifaximin:piperazine co-crystal 1.
На фіг. 30 показане накладення ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину, після ДСП.In fig. 30 shows the superimposition of HCRO co-crystal 1 of rifaximin: piperazine, after DSP.
Зверху вниз: співкристал 1 до ДСП; пост-ДСП зразка, широкі піки, аналогічно співкристалу 1 Ж пік при «5 і 17226.From top to bottom: co-crystal 1 to chipboard; post-DSP sample, broad peaks, similar to co-crystal 1 J peak at "5 and 17226.
Фіг. (31 являє собою зразковий протонний ЯМР-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. (31 is an exemplary proton NMR spectrum of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фіг. 32 являє собою ЯМР-ТТ співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. 32 is NMR-TT of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
На фіг. 33 показаний ІЧ-спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.In fig. 33 shows the IR spectrum of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фіг. 34 являє собою список ІЧ опіків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. 34 is a list of IR burns observed for rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фіг. 35 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. 35 is an exemplary Raman spectrum of rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Фіг. 36 являє собою список рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину.Fig. 36 is a list of Raman peaks observed for rifaximin:piperazine co-crystal 1.
Зо Фіг. 37 являє собою зразкову ХЕРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.From Fig. 37 is an exemplary CHERO of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 38 являє собою індексування для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р212121, Я19).Fig. 38 is indexing for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine. The lines indicate possible mappings based on the parameters of the unit cell and the established symmetry group (P212121, Ya19).
На фіг. 39 показана ХКРО з відміченими піками для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.In fig. 39 shows HCR with marked peaks for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 40 являє собою список піків, що спостерігаються ХКЕРО для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 40 is a list of the peaks observed by XKERO for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 41 представницький список піків, що спостерігаються ХКРО для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 41 representative list of peaks observed by HCR for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 42 являє собою зразкове накладання ДСК і ТГА співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 42 is an exemplary overlay of DSC and TGA of rifaximin:piperazine co-crystal 2.
На фіг. 43 показаний протонний ЯМР-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.In fig. 43 shows the proton NMR spectrum of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 44 являє собою зразковий ІЧ-спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 44 is an exemplary IR spectrum of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 45 являє собою характеристичні ІЧ піки, що спостерігаються, і для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 45 represents the characteristic IR peaks observed and for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 46 являє собою зразковий рамановський спектр співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 46 is an exemplary Raman spectrum of rifaximin:piperazine co-crystal 2.
Фіг. 47 являє собою список характеристичних рамановських піків, що спостерігаються для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 47 is a list of characteristic Raman peaks observed for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Фіг. 48 являє собою зразкове накладення ХКРО співкристалу рифаксиміну:піперазину, післяFig. 48 is an exemplary superimposition of the XKRO co-crystal of rifaximin: piperazine, after
ЕН стресу. Зверху вниз: співкристал 1, без стресу (Рапаїуїса! ХКРО); співкристал 1 (ІпеІ ХКРОБ); широкі піки, аналогічно співкристалу 1 ж пік при 5228, З дні при КН --75 95; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 ж пік при х52260, 1 тиждень при КН «75 90; широкі піки, аналогічно співкристалу 1 « пік при 5226, 2 тижні при КН --75 95.EN stress. From top to bottom: co-crystal 1, unstressed (Rapaiuisa! ХКРО); co-crystal 1 (IpeI HKROB); broad peaks, similar to co-crystal 1 same peak at 5228, C bottom at KN --75 95; broad peaks, similar to co-crystal 1 same peak at x52260, 1 week at KN "75 90; broad peaks, similar to co-crystal 1 « peak at 5226, 2 weeks at KN --75 95.
Фіг. 49 являє собою схематичне зображення, на якому показані схеми перетворення і взаємоперетворення співкристалів 1 і 2 рифаксиміну:піперазину.Fig. 49 is a schematic diagram showing the conversion and interconversion schemes of rifaximin:piperazine co-crystals 1 and 2.
На фіг. 50 представлена блок-схема, на якій показана етанолат/гідратна система і перетворення Є-форми рифаксиміну в форми п, 6 і 1.In fig. 50 is a block diagram showing the ethanolate/hydrate system and the conversion of the E-form of rifaximin into forms n, 6 and 1.
На фіг. 51 показане перетворення с-форми рифаксиміну в п-форму рифаксиміну.In fig. 51 shows the conversion of the c-form of rifaximin into the p-form of rifaximin.
На фіг. 52 показане утворення п-форми рифаксиміну.In fig. 52 shows the formation of p-form of rifaximin.
На фіг. 53 показаний вплив стресу на п-форму рифаксиміну.In fig. 53 shows the effect of stress on the p-form of rifaximin.
Фіг. 54 являє собою зразкову дифрактограму ХКРО п-форми рифаксиміну до впливу бо вологості, після впливу вологості і після сушіння.Fig. 54 is an exemplary XKRO diffraction pattern of p-form rifaximin before exposure to moisture, after exposure to moisture, and after drying.
На фіг. 55 показані димери рифаксиміну, що утворилися внаслідок формування водневих зв'язків.In fig. 55 shows dimers of rifaximin formed as a result of the formation of hydrogen bonds.
На фіг. 56 показані молекули розчинника, що розглядаються по осі а.In fig. 56 shows solvent molecules viewed along the a axis.
Фіг. 58 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-ацетатному буфері з ацетонітрилом.Fig. 58 is an approximate line of rifaximin standards in sodium acetate buffer with acetonitrile.
Фіг. 59 являє собою апроксимуючу пряму стандартів рифаксиміну в натрій-фосфатному буфері з 0,45 95 додецилсульфату натрію, з ацетонітрилом.Fig. 59 is an approximate straight line of rifaximin standards in sodium phosphate buffer with 0.45 95 sodium dodecyl sulfate, with acetonitrile.
Фіг. 60 являє собою зразкові дифрактограми ХКРО, що демонструють перетворення 8- форми. Зверху вниз: 9-форма, форма очі, 1ї-форма.Fig. 60 is an exemplary XKRO diffraction pattern showing the 8-form transformation. From top to bottom: 9-form, eye shape, 1st-form.
На фіг. 61 показано індексування рифаксиміну 9-форми. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р2і212ч1, 19).In fig. 61 shows the indexing of rifaximin 9-form. The lines indicate possible mappings based on the unit cell parameters and the established symmetry group (P2i212ch1, 19).
На фіг. 62 показана схема процесу отримання для тета, ета і йота форм.In fig. 62 shows a diagram of the process of obtaining theta, eta and iota forms.
На фіг. 63 показаний аналіз елементарної комірки йота і дифрактограми ХКРО йота.In fig. 63 shows the analysis of the unit cell of iota and the diffractogram of XKRO iota.
На фіг. 64 показано індексування йота.In fig. 64 shows the indexing of the iota.
На фіг. 65 показаний аналіз елементарної комірки ета і дифрактограми ХКРО ета.In fig. 65 shows the analysis of the elementary cell of eta and the diffractogram of ХКРО eta.
На фіг.66 показано індексування ета.Fig. 66 shows the indexing of eta.
На фіг. 67 показані дифрактограми ХКРО 89-форми рифаксиміну. Зверху вниз: 9-форма, як отримана; 9-форма через 8 днів зберігання в навколишньому середовицщі.In fig. 67 shows the diffractograms of ХКРО 89-form of rifaximin. From top to bottom: 9-form as received; 9-form after 8 days of storage in the environment.
Фіг. 68 являє собою список піків, що спостерігаються для 9-форми рифаксиміну. Треба зазначити, що відмітки піків на даному зображенні призначені для наочного уявлення. Див. таблицю 24 для отримання точних 28 положень.Fig. 68 is a list of peaks observed for the 9-form of rifaximin. It should be noted that the peak markings on this image are for visual representation. See table 24 to obtain the exact 28 provisions.
Фіг. 69 являє собою індексування для 9-форми рифаксиміну. Смуги вказують можливі відображення на основі параметрів елементарної комірки і встановленої групи симетрії (Р2і212ч1,Fig. 69 is an index for the 9-form of rifaximin. The bands indicate possible mappings based on the parameters of the unit cell and the established symmetry group (P2i212ch1,
Я).I).
Фігури 70 А і В являють собою зразкові ДСК і ТГА термограми 9-форми рифаксиміну, відповідно.Figures 70 A and B represent exemplary DSC and TGA thermograms of the 9-form rifaximin, respectively.
Фіг. 71 являє собою зразкову сорбцію вологи 8-форми рифаксиміну.Fig. 71 is an exemplary moisture sorption of the 8-form of rifaximin.
Фіг. 72 являє собою зразкову дифрактограму ХКРО 8-форми рифаксиміну після сорбціїFig. 72 is an exemplary diffractogram of XKRO 8-form rifaximin after sorption
Зо вологи. Зверху вниз: до сорбції вологи (90-форма); після сорбції вологи (і-форма).From moisture. From top to bottom: for moisture sorption (90-form); after moisture sorption (i-form).
ДОКЛАДНИЙ ОПИСDETAILED DESCRIPTION
Варіанти здійснення, описані в даній заявці, стосуються відкриття нових поліморфних і співкристалічних форм рифаксиміну, і застосування таких форм як антибіотиків. В одному варіанті здійснення розглядається застосування однієї або більше форми каппа рифаксиміну, форми тета рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (фіг. 1-72) антибіотика, відомого як Рифаксимін (ІММ), у виробництві лікарських препаратів для перорального або місцевого застосування. Варіанти здійснення, описані в даній заявці, також стосуються введення таких лікарських препаратів суб'єкту, що потребує терапії антибіотиками.The implementation options described in this application relate to the discovery of new polymorphic and co-crystalline forms of rifaximin, and the use of such forms as antibiotics. One embodiment contemplates the use of one or more of the kappa form of rifaximin, theta form of rifaximin, rifaximin:piperazine co-crystal 1 and/or rifaximin:piperazine co-crystal 2 (Fig. 1-72) of the antibiotic known as Rifaximin (IMM) in the manufacture of medicinal products for oral or topical use. The implementation options described in this application also relate to the administration of such drugs to a subject in need of antibiotic therapy.
Рифаксимін є сполукою антибіотиків групи рифаміцину. Рифаксимін являє собою сполуки, що мають структуру формули І: сну сна о ше тео й рричаниО нс он ОН о сне сна цена Фе т снаRifaximin is a compound of the rifamycin group of antibiotics. Rifaximin is a compound with the structure of formula I:
Й в І б д-And in I b d-
СН (1).CH (1).
Форми "рифаксимін каппа", що використовуються в даній заявці, "форма каппа", "форма каппа рифаксиміну", "поліморф каппа" ії "рифаксимін каппа", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії. Форма каппа включає положення піків рентгенівських порошкових дифрактограм, перерахованих в таблиці 2 і З нижче, а також в прикладах і фігурах.The forms "rifaximin kappa" used in this application, "kappa form", "rifaximin kappa form", "kappa polymorph" and "rifaximin kappa", as well as variations thereof, are used interchangeably to refer to the polymorphic form of rifaximin, which is described below, for example, one or more peaks of an X-ray diffractogram, differential scanning calorimetry data. The kappa form includes the peak positions of the X-ray powder diffraction patterns listed in Tables 2 and C below, as well as in the examples and figures.
Використовувані в даній заявці форми "рифаксимін тета", "форма тета", "форма тета рифаксиміну", "поліморф тета" і "рифаксимін тета", а також їх варіації, навперемінно використовуються для позначення поліморфної форми рифаксиміну, яка описана нижче,As used in this application, the forms "rifaximin theta", "theta form", "theta form of rifaximin", "polymorph theta" and "rifaximin theta", as well as variations thereof, are used interchangeably to refer to the polymorph form of rifaximin, which is described below,
наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах.for example, one or more X-ray diffraction peaks, differential scanning calorimetry data shown below in the tables, examples and figures.
Використовувані в даній заявці "співкристал 1 рифаксиміну:піперазину" і "співкристал 2 рифаксиміну:піперазину", а також їх варіації, використовуються для позначення співкристалічної форми рифаксиміну, яка описана нижче, наприклад, одним або більше піками рентгенівської дифрактограми, даними диференціальної скануючої калориметрії, показаними нижче в таблицях, прикладах і фігурах. Загалом, співкристали можуть іменуватися в даній заявці як співкристали рифаксиміну:піперазину.As used in this application, "rifaximin:piperazine co-crystal 1" and "rifaximin:piperazine co-crystal 2", as well as variations thereof, are used to denote the co-crystalline form of rifaximin described below, for example, by one or more X-ray diffractogram peaks, differential scanning calorimetry data, shown below in tables, examples and figures. In general, co-crystals may be referred to herein as rifaximin:piperazine co-crystals.
Використовуваний в даній заявці термін поліморф іноді використовується як загальний термін відносно форм рифаксиміну і включає, в рамках контексту, сіль, гідрат, поліморфний співкристал і аморфні форми рифаксиміну. Його використання залежить від контексту і буде очевидне фахівцеві в даній галузі.As used herein, the term polymorph is sometimes used as a general term for forms of rifaximin and includes, within the context, salt, hydrate, polymorph co-crystal and amorphous forms of rifaximin. Its use depends on the context and will be obvious to one skilled in the art.
Термін "приблизно", що використовується в даній заявці, при використанні стосовно положень піків рентгенівської порошкової дифрактограми, стосується природної варіації піків, що залежить, наприклад, від калібрування обладнання, що застосовується, процесу, що використовується для отримання поліморфу, віку кристалізованого матеріалу і т. п., залежно від технічних засобів, що використовуються. У цьому випадку ступінь варіації технічних засобів становила приблизнож0,2 градуси 2-8. Фахівець, кваліфікований в даній галузі техніки, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити застосування терміну "приблизно" в даному контексті. Термін "приблизно" відносно інших певних параметрів, наприклад, вмісту води, Стах, Їлах, ЛОС, характерних ступеней розчинення, температури і часу, вказує природну варіацію, наприклад, при вимірюванні параметра або досягненні параметра. Фахівець, кваліфікований в даній галузі, що користується перевагами даного опису, зуміє оцінити варіацію параметра, що мається на увазі при використанні слова приблизно. "Аналогічний", що використовується в даній заявці, застосовно до форми, що демонструє характеристики, аналогічні, наприклад, ХКРО, ІЧ, КР спектру, ДСК, ТГА, ЯМР, ЯМР-ТІ і т. д., вказує, що поліморф або співкристал можуть бути ідентифіковані за допомогою такого методу, і може варіювати від аналогічного до по суті аналогічного, при умові, що матеріал ідентифікують за допомогою методу з варіаціями, очікуваними фахівцями в даній галузі згідно зThe term "about" as used in this application, when used in relation to the peak positions of an X-ray powder diffraction pattern, refers to the natural variation of the peaks depending, for example, on the calibration of the equipment used, the process used to obtain the polymorph, the age of the crystallized material, etc. p., depending on the technical means used. In this case, the degree of variation of technical means was approximately 0.2 degrees 2-8. One skilled in the art having the benefit of this disclosure will appreciate the use of the term "about" in this context. The term "about" with respect to other certain parameters, such as water content, Stach, VOC, VOC, characteristic degrees of dissolution, temperature and time, indicates natural variation, for example, when the parameter is measured or the parameter is reached. A person skilled in the art having the benefit of this disclosure will be able to appreciate the variation of the parameter that is meant by the use of the word approximately. "Similar" as used herein, as applied to a form exhibiting characteristics similar to, e.g., X-ray, IR, Raman spectrum, DSC, TGA, NMR, NMR-TI, etc., indicates that the polymorph or co-cryst. can be identified by such a method, and may vary from similar to substantially similar, provided that the material is identified by the method with variations expected by those skilled in the art according to
Зо експериментальними варіаціями, включаючи, наприклад, обладнання, що використовується, час доби, вологість, сезон, тиск, температуру в приміщенні і т. д.With experimental variations including, for example, equipment used, time of day, humidity, season, pressure, room temperature, etc.
Поліморфізм, що використовується в даній заявці, стосується існування різних кристалічних форм однієї сполуки з різним гідратним статусом, наприклад, властивості деяких сполук і комплексів. Таким чином, поліморфи являють собою різні тверді речовини, що мають однакову молекулярну формулу, але при цьому кожний поліморф може мати різні фізичні властивості.Polymorphism, as used in this application, refers to the existence of different crystalline forms of the same compound with different hydrate status, for example, the properties of some compounds and complexes. Thus, polymorphs are different solids that have the same molecular formula, but each polymorph can have different physical properties.
Таким чином, одна сполука може дати початок цілому ряду поліморфних форм, де кожна форма має різні і індивідуальні фізичні властивості, такі як профілі розчинності, температури плавлення, гігроскопічність, форму частинок, густину, текучість, здатність до пресування і/або піку рентгенівської дифракції. Розчинність кожного поліморфу може змінюватися, тому виявлення існування фармацевтичних поліморфів надто важливе для отримання фармацевтичних препаратів з передбачуваними профілями розчинності. Бажано дослідити всі тверді форми лікарської речовини, включаючи всі поліморфні форми, і визначити показники стабільності, розчинення і текучості кожної поліморфної форми. Поліморфні форми сполуки можна розрізнювати в лабораторії за допомогою рентгенівської дифракційної спектроскопії і інших методів, таких як інфрачервона спектрометрія. Відносно загального огляду поліморфів і фармацевтичних застосувань поліморфів див. С.М. Умаїї, Рпапт Мапиї. З, 33 (1986); 9.К.Thus, a single compound can give rise to a whole range of polymorphic forms, where each form has different and individual physical properties, such as solubility profiles, melting points, hygroscopicity, particle shape, density, flowability, compressibility and/or X-ray diffraction peak. The solubility of each polymorph can vary, so detecting the existence of pharmaceutical polymorphs is critical to producing pharmaceuticals with predictable solubility profiles. It is desirable to investigate all solid forms of the medicinal substance, including all polymorphic forms, and to determine the stability, dissolution and fluidity of each polymorphic form. Polymorphic forms of the compound can be distinguished in the laboratory using X-ray diffraction spectroscopy and other methods, such as infrared spectrometry. For a general overview of polymorphs and pharmaceutical applications of polymorphs, see S.M. Umayii, Rpapt Mapii. Z, 33 (1986); 9. K.
Наїіебііап апа 5сі., 58, 911 (1969) і У.К. НаІерііап, У. Рпагт. Зсі., 64, 1269 (1975), які включені в дану заявку шляхом посилання. "Суб'єкт", що використовується в даній заявці, включає організми, які можуть страждати на захворювання кишечнику або інші захворювання, що піддаються лікуванню рифаксиміном, або які можуть мати іншу вигоду від введення рифаксиміну, як описано в даній заявці, такі як тварини, що належать і не належать до людини. Переважні тварини, що належать до людини, включають суб'єктів, що належать до людини. Термін "тварини, що не належать до людини" згідно з винаходом включає всіх хребетних тварин, наприклад, ссавців, наприклад, гризунів, наприклад, мишей, і не ссавців, таких як не людиноподібні примати, наприклад, вівці, собаки, корови, кури, амфібії, рептилії і т. д. Схильний до захворювання кишечнику, як мається на увазі, включає суб'єктів з ризиком розвитку інфекційного захворювання кишечнику, наприклад, суб'єктів, які страждають одним або більше з імуносупресії, суб'єктів, які контактували з іншими суб'єктами з бактеріальною інфекцією, лікарів, медсестер, суб'єктів, що відправляються у 60 віддалені райони, в яких, як відомо, зустрічаються бактерії, що викликають діарею мандрівників,Naiiebiiap apa 5si., 58, 911 (1969) and U.K. NaIeriiap, U. Rpagt. Zsi., 64, 1269 (1975), which are incorporated into this application by reference. "Subject" as used herein includes organisms that may suffer from intestinal disease or other diseases amenable to treatment with rifaximin, or that may otherwise benefit from administration of rifaximin as described herein, such as animals, belonging and not belonging to a person. Preferred human animals include human subjects. The term "non-human animals" according to the invention includes all vertebrates, for example, mammals, for example, rodents, for example, mice, and non-mammals, such as non-human primates, for example, sheep, dogs, cows, chickens, amphibians, reptiles, etc. Susceptible to intestinal disease is meant to include subjects at risk of developing infectious intestinal disease, for example, subjects suffering from one or more of the immunosuppressed subjects, subjects who have been in contact with by other subjects with bacterial infection, doctors, nurses, subjects traveling to 60 remote areas known to harbor travelers' diarrhea bacteria,
суб'єктів, що вживають такі кількості алкоголю, які ушкоджують печінку, суб'єктів з печінковою дисфункцією в анамнезі і т. д.subjects consuming such amounts of alcohol that damage the liver, subjects with a history of liver dysfunction, etc.
Вираз "профілактично ефективна кількість" сполуки стосується такої кількості сполуки винаходу формули (І), або описаної іншим чином в даній заявці, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, в профілактиці або лікуванні бактеріальної інфекції.The term "prophylactically effective amount" of a compound refers to that amount of a compound of the invention of formula (I), or otherwise described in this application, which is effective, upon single or repeated administration of a dose to a subject, in the prevention or treatment of a bacterial infection.
Вираз "терапевтично ефективна кількість" сполуки винаходу стосується такої кількості засобу, яка є ефективною, при разовому або багаторазовому введенні дози суб'єкту, при забезпеченні терапевтичної вигоди суб'єкту. В одному варіанті здійснення терапевтична вигода полягає в інгібуванні вірусу або в продовженні здатності до виживання суб'єкта з такою вірусною інфекцією. В іншому варіанті здійснення терапевтична вигода є інгібуванням бактеріальної інфекції або продовженням здатності до виживання суб'єкта з такою бактеріальною інфекцією в порівнянні з очікуваною за відсутності такої терапії.The term "therapeutically effective amount" of a compound of the invention refers to an amount of agent that is effective, upon single or repeated administration of a dose to a subject, to provide therapeutic benefit to the subject. In one embodiment, the therapeutic benefit consists in inhibiting the virus or prolonging the ability to survive in a subject with such a viral infection. In another embodiment, the therapeutic benefit is the inhibition of a bacterial infection or prolongation of the ability to survive a subject with such a bacterial infection compared to that expected in the absence of such therapy.
Рифаксимін проявляє широку антибактеріальну активність в шлунково-кишковому тракті проти локалізованих шлунково-кишкових бактерій, які викликають інфекційну діарею, включаючи анаеробні штами. Повідомлялося, що рифаксимін характеризується незначною системною абсорбцією внаслідок своїх хімічних і фізичних властивостей (ЮОезсотре 4... еї аї.Rifaximin exhibits broad antibacterial activity in the gastrointestinal tract against localized gastrointestinal bacteria that cause infectious diarrhea, including anaerobic strains. It was reported that rifaximin is characterized by insignificant systemic absorption due to its chemical and physical properties (YuOezsotre 4... ей ай.
Рпагтасокіпеїйс віцау ої пахітіп апйег ога! адтіпівігайоп іп Неайну моЇппіеетгв. Іпі у) Сіїп РпаптасоїRpagtasokipeiis vitsau oi pahitip apyeg oga! adtipivigayop ip Neainu moYippieetgv. Ipi y) Siip Rpaptasoi
Вев, 14 (2), 51-56, (1994)).Vev, 14 (2), 51-56, (1994)).
Відносно можливих небажаних явищ, пов'язаних з терапевтичним застосуванням рифаксиміну, індукція бактеріальної стійкості до антибіотиків має особливе значення.Regarding the possible adverse events associated with the therapeutic use of rifaximin, the induction of bacterial resistance to antibiotics is of particular importance.
З цієї точки зору, будь-які відмінності, виявлені в системній абсорбції форм рифаксиміну, розкритих в даній заявці, можуть бути істотними, оскільки при субінгібуючій концентрації рифаксиміну, наприклад, в діапазоні від 0,1 до 1 мкг/мл, було продемонстровано, що відбір стійких мутантів є можливим (Магсопезе А. еї аїЇ. п міго асіїмпу ої гітахітіп, теїгопіда?оїе апа мапсотусіп адаїіпві Сіовігідіит аїнісіе апа іїйпе гаїе ої зеІєсійоп ої зропіапеоивіу гезівїапі тшапів адаіїпві гергебепіайме апаєгобіс апа аегобіс бБасієтіа, іпсійдіпд аттопіа-ргодисіпуд з5ресієв.From this point of view, any differences found in the systemic absorption of the forms of rifaximin disclosed in this application may be significant, since at subinhibitory concentrations of rifaximin, for example in the range of 0.1 to 1 μg/ml, it has been demonstrated that відбір стійких мутантів є можливим (Магсопезе А. еї аїЇ. п міго асіїмпу ої гітахітіп, теїгопіда?оїе апа мапсотусіп адаїіпві Сіовігідіит аїнісіе апа іїйпе гаїе ої зеІєсійоп ої зропіапеоивіу гезівїапі тшапів адаіїпві гергебепіайме апаєгобіс апа аегобіс бБасієтіа, іпсійдіпд аттопіа-ргодисіпуд з5ресієв.
СпетоїНегару, 46(4), 253-266,(2000)).SpetoiNegaru, 46(4), 253-266, (2000)).
Поліморфи рифаксиміну, як було виявлено, мали відмінність в параметрах біодоступності іпPolymorphs of rifaximin were found to have differences in bioavailability parameters
Зо мімо. Таким чином, поліморфи, розкриті в даній заявці, можуть застосовуватися в отриманні фармацевтичних препаратів з різними характеристиками для лікування інфекцій. Це може забезпечувати можливість створення препаратів рифаксиміну, які мають абсолютно інші рівні адсорбції зі значеннями Стах приблизно від 0,0 нг/мл до 5,0 мкг/мл. Це приводить до отримання композицій рифаксиміну, які від незначної до істотної міри адсорбуються суб'єктами, що проходять терапію. Один варіант здійснення винаходу полягає в модулюванні терапевтичної дії рифаксиміну шляхом вибору потрібної поліморфної форми або суміші форм для лікування пацієнта. Наприклад, у випадку інвазивних бактерій більшість біодоступних поліморфних форм може бути вибрана з поліморфних форм, розкритих в даній заявці, тоді як у випадку неінвазивних патогенів можуть бути вибрані форми рифаксиміну, що менше адсорбуються, оскільки вони можуть бути більш безпечними для суб'єкта, що проходить лікування. Форма рифаксиміну може визначати розчинність, яка також може визначати біодоступність.By the way Thus, the polymorphs disclosed in this application can be used in the preparation of pharmaceutical preparations with different characteristics for the treatment of infections. This may allow the creation of rifaximin preparations that have completely different adsorption levels with C values ranging from approximately 0.0 ng/ml to 5.0 μg/ml. This results in rifaximin compositions that are slightly to substantially adsorbed by subjects undergoing therapy. One embodiment of the invention is to modulate the therapeutic effect of rifaximin by selecting the desired polymorphic form or mixture of forms for the treatment of the patient. For example, in the case of invasive bacteria, the most bioavailable polymorphic forms may be selected from the polymorphic forms disclosed herein, while in the case of non-invasive pathogens, less adsorbable forms of rifaximin may be selected because they may be safer for the subject. undergoing treatment. The form of rifaximin can determine solubility, which can also determine bioavailability.
Вищезгадані форми, розкриті в даній заявці, можуть з перевагою застосовуватися у вигляді чистих і гомогенних продуктів при виготовленні лікарських препаратів, що містять рифаксимін.The above-mentioned forms disclosed in this application can be advantageously used in the form of pure and homogeneous products in the manufacture of medicinal preparations containing rifaximin.
Що стосується аналізу ХКРО, точність, пов'язана зі сторонніми вимірюваннями, що виконуються на незалежно приготованих зразках і на різних приладах, може приводити до варіації, що перевищує 50,12 29. Відносно списків міжплощинних відстаней 4, довжина хвилі, що використовується для обчислення міжплощинних відстаней й, становила 1,541874 А, середньозважене значення довжин хвиль Си-Каї і Си-Ка2. Варіацію, пов'язану з оцінками міжплощинної відстані 4, обчислювали згідно з рекомендацією О5Р, в кожній міжплощинній відстані д, і привели у відповідних таблицях даних і списках піків.With respect to the HCR analysis, the precision associated with extraneous measurements performed on independently prepared samples and on different instruments can lead to a variation greater than 50.12 29. Regarding interplanar distance lists 4, the wavelength used to calculate interplanar distances y, was 1.541874 A, the weighted average value of the wavelengths of Si-Kai and Si-Ka2. The variation associated with estimates of interplanar distance 4 was calculated according to the O5R recommendation at each interplanar distance d and reported in the appropriate data tables and peak lists.
Способи лікуванняMethods of treatment
У даній заявці запропоновані способи лікування, профілактики або зменшення інтенсивності кишкових захворювань, що включають введення суб'єкту, що потребує цього, ефективної кількості однієї або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину мМабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину. Кишкові захворювання включають одне або більше з синдрому подразненого кишечнику, діареї, інфекційної діареї, діареї, асоційованої зThis application provides methods of treating, preventing, or reducing the intensity of intestinal diseases, which include administering to a subject in need thereof an effective amount of one or more of the kappa form of rifaximin, rifaximin:piperazine co-crystal 1, or rifaximin:piperazine co-crystal 2. Bowel disease includes one or more of irritable bowel syndrome, diarrhea, infectious diarrhea, diarrhea associated with
Сіозігідіит аїйісііє, діареї мандрівників, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хворобиCystic hydatiditis, traveler's diarrhea, overgrowth of bacteria in the small intestine, diseases
Крона, дивертикульозу, хронічного панкреатиту, недостатності підшлункової залози, ентериту, коліту, печінкової енцефалопатії, мінімальної печінкової енцефалопатії або арахноїдиту.Crohn's disease, diverticulosis, chronic pancreatitis, pancreatic insufficiency, enteritis, colitis, hepatic encephalopathy, minimal hepatic encephalopathy, or arachnoiditis.
Поверхневі інфекції шкіри і вагінальні інфекції також можна лікувати із застосуванням форм рифаксиміну, описаних в даній заявці.Superficial skin infections and vaginal infections can also be treated with the forms of rifaximin described in this application.
Тривалість лікування конкретного кишкового захворювання в більшості випадків частково залежить від самого захворювання. Наприклад, для лікування діареї мандрівників може зажадатися тільки від 12 до приблизно 72 годин, тоді як тривалість лікування хвороби Крона може складати від приблизно 2 днів до З місяців. Дозування рифаксиміну також змінюється залежно від стану хвороби. Належні діапазони дозування наведені нижче. Поліморфи і співкристали, описані в даній заявці, також можуть застосовуватися для лікування або профілактики патології у суб'єкта, що підозрюється в контакті з бойовим біологічним засобом.The duration of treatment of a specific intestinal disease in most cases partly depends on the disease itself. For example, the treatment of traveler's diarrhea may require only 12 to about 72 hours, while the duration of treatment for Crohn's disease may be from about 2 days to 3 months. The dosage of rifaximin also varies depending on the condition of the disease. Appropriate dosage ranges are listed below. The polymorphs and co-crystals described in this application can also be used to treat or prevent pathology in a subject suspected of being in contact with a biological warfare agent.
Ідентифікація суб'єктів, що потребують профілактичної терапії захворювання кишечнику, знаходиться в межах навичок і знань фахівця, кваліфікованого в даній галузі. Деякі з методів ідентифікації суб'єктів, які зазнають ризику розвитку захворювання кишечнику, який можна лікувати способом, що розглядається, оцінюють в медичних навичках, наприклад, сімейний анамнез, минулі і заплановані поїздки, наявність факторів ризику, пов'язаних з розвитком стану хвороби у суб'єкта. Клінічний лікар, кваліфікований в даній галузі, може з легкістю виявити таких суб'єктів-кандидатів, за допомогою, наприклад, клінічних тестів, обстеження і вивчення медичного/сімейного анамнезу і минулих поїздок.Identification of subjects in need of prophylactic therapy for intestinal disease is within the skill and knowledge of a specialist skilled in the art. Some of the methods for identifying subjects at risk of developing intestinal disease that can be treated with the method under consideration are evaluated in medical skills, for example, family history, past and planned travel, the presence of risk factors associated with the development of the disease state in subject A clinician skilled in the art can easily identify such candidate subjects through, for example, clinical tests, examination and study of medical/family history and past travel history.
У ще одному аспекті спосіб лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, включає введення суб'єкту, що потребує цього, терапевтично ефективної кількості однієї або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці, із здійсненням, таким чином, лікування суб'єкта. Після ідентифікації суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до розвитку захворювання кишечнику, наприклад,In yet another aspect, a method of treating a subject suffering from or susceptible to the development of an intestinal disease comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of one or more of the rifaximin polymorphs and cocrystals described herein, wherein way, treatment of the subject. Upon identification of a subject suffering from or susceptible to the development of an intestinal disease, e.g.
СРК, йому вводять одне або більше з поліморфів і/або співкристалів рифаксиміну.IBS, he is injected with one or more of the polymorphs and/or co-crystals of rifaximin.
Фармацевтичні препаратиPharmaceutical drugs
Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більш з поліморфів і співкристалів рифаксиміну, описаних в даній заявці (наприклад, описані в даній заявці і фармацевтично прийнятний носій). В іншому варіанті здійснення ефективна кількість є ефективною при лікуванні бактеріальної інфекції, наприклад, надмірного росту бактерій в тонкому кишечнику, хвороби Крона, печінковоїEmbodiments also provide pharmaceutical compositions that include an effective amount of one or more of the rifaximin polymorphs and co-crystals described in this application (eg, described in this application and a pharmaceutically acceptable carrier). In another embodiment, the effective amount is effective in the treatment of a bacterial infection, e.g., small intestinal bacterial overgrowth, Crohn's disease, hepatic
Зо енцефалопатії, коліту, пов'язаного з антибіотиком, і/або дивертикульозу. Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну, описану в даній заявці, в комбінації з одним або більше раніше відомими поліморфами рифаксиміну (наприклад, альфа, бета, гамма, дельта, епсилон, йота, зета, ета і аморфною формою).From encephalopathy, antibiotic-associated colitis, and/or diverticulosis. Embodiments also provide pharmaceutical compositions comprising an effective amount of one or more rifaximin polymorphs described herein in combination with one or more previously known rifaximin polymorphs (eg, alpha, beta, gamma, delta, epsilon, iota, zeta, eta and amorphous form).
З приводу прикладів застосування рифаксиміну для лікування діареї мандрівників, див.For examples of the use of rifaximin in the treatment of traveler's diarrhea, see
Іпїапіе ВАМ, Егісзввоп СО, 2пі-Юопуд у, Ке 5, біейеп В, ВіореЇ Її, Заск БА, ОиРопі, НІ.Ipiapie VAM, Egiszvvop SO, 2pi-Uopud y, Ke 5, bieyep V, VioreYi Her, Zask BA, OyRopi, NI.
Епієгоаддгедаїйїме ЕвзспПегіспіа соїї Оіаттеєа іп Тгамеіегв: Незропзе о Віїахітіп Пнаегару. СіїіпісаїEpiegoaddgedaiyime EvzspPegispia soii Oiatteea ip Tgameiegv: Nezropze o Wiiahitip Pnaegaru. Siiipisai
Савзігоепієгоіоду апа Нерашюіоду. 2004; 2: 135-138; а також Зіейеп ЕК, М.О., заск рА, М.О., КіореїSavzigoepiegoiodu apa Nerashiuiodu. 2004; 2: 135-138; and also Zieyep EK, M.O., Zask rA, M.O., Kiorei
Г, РНИ.О., 2пі-Бопа У, РА.О., агопієг М, М.О., Егісззоп СО, М.О., Гомжме В, М.РП., Умаїуакі Р, РИ.О.,G, RNY.O., 2pi-Bopa U, RA.O., Agopieg M, M.O., Egiszzop SO, M.O., Gomzhme V, M.RP., Umaiuaki R, RY.O.,
МУпйе М, РИ.О., ЮиРопі НІ, М.О. ТНегару ої Тгамеїєтв' Оіатнеа М/йй Віїахітіп оп Магіоив5Mupye M, RY.O., YuiRopi NI, M.O. TNegaru oi Tgameiietv' Oiatnea M/y Viiakhitip op Magoiiv5
Сопііпепіб5. Те Атегісап дошигпа! ої Сзазігоепіегоїсду. Мау 2003, Моіїште 98, Митрег 5, які повністю включені в дану заявку шляхом посилання. Приклади лікування рифаксиміном печінкової енцефалопатії див., наприклад, в М. Епоії. У. Меа. 2010 362 1071-1081.Sopiipepib5. Te Ategisap doshigpa! oi Szazigoepiegoisdu. Mau 2003, Moiishte 98, Mitreg 5, which are fully incorporated into this application by reference. For examples of treatment with rifaximin of hepatic encephalopathy, see, for example, M. Epoia. U. Mea. 2010 362 1071-1081.
Варіанти здійснення також забезпечують фармацевтичні композиції, що включають одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину і/або співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину, і фармацевтично прийнятний носій. Таким чином, лікарські форми можуть містити тільки один поліморф або співкристал, або можуть містити суміш більш ніж одного поліморфу або співкристалу. Суміші можуть бути вибрані, наприклад, виходячи з необхідних рівнів системної адсорбції, профілю розчинності, необхідної ділянки дії в травному тракті і т. п. Варіанти здійснення фармацевтичної композиції додатково включають допоміжні речовини, наприклад, один або більше розріджувачів, зв'язувальних речовини ковзних речовин, розпушувачів, барвників, ароматизаторів або підсолоджувачів. Одна композиція може бути приготована в формі вибраних таблеток з оболонкою і без оболонки, твердих і м'яких желатинових капсул, пілюль з цукровим покриттям, льодяників, облаток, гранул і порошків в герметичній упаковці. Наприклад, композиції можуть бути приготовані в формі для місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.Embodiments also provide pharmaceutical compositions comprising one or more of the kappa form of rifaximin, co-crystal 1 rifaximin:piperazine and/or co-crystal 2 rifaximin:piperazine, and a pharmaceutically acceptable carrier. Thus, dosage forms may contain only one polymorph or co-crystal, or may contain a mixture of more than one polymorph or co-crystal. The mixtures can be selected, for example, based on the required levels of systemic adsorption, the solubility profile, the required site of action in the digestive tract, etc. Variants of the implementation of the pharmaceutical composition additionally include excipients, for example, one or more diluents, binders, lubricants , leavening agents, dyes, flavors or sweeteners. One composition can be prepared in the form of selected coated and uncoated tablets, hard and soft gelatin capsules, sugar-coated pills, lozenges, wafers, granules and powders in hermetically sealed packages. For example, the compositions may be prepared in a form for topical application, such as ointments, pomades, creams, gels, and lotions.
У варіанті здійснення поліморф рифаксиміну вводять суб'єкту із застосуванням фармацевтично прийнятної лікарської форми, наприклад, фармацевтично прийнятної лікарської форми, яка забезпечує тривалу доставку поліморфу рифаксиміну суб'єкту протягом щонайменше 12 годин, 24 годин, 36 годин, 48 годин, одного тижня, двох тижнів, трьох тижнів або через чотири тижні після введення фармацевтично прийнятної лікарської форми суб'єкту.In an embodiment, the rifaximin polymorph is administered to the subject using a pharmaceutically acceptable dosage form, e.g., a pharmaceutically acceptable dosage form that provides sustained delivery of the rifaximin polymorph to the subject for at least 12 hours, 24 hours, 36 hours, 48 hours, one week, two weeks, three weeks, or four weeks after administration of the pharmaceutically acceptable dosage form to the subject.
У деяких варіантах здійснення вказані фармацевтичні композиції підходять для місцевого або перорального введення суб'єкту. У інших варіантах здійснення, як детально описано нижче, фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути спеціально приготовані для введення в твердій або рідкій лікарській формі, включаючи форми, придатні для наступного: (1) перорального введення, наприклад, рідкі форми (водні або неводні розчини або суспензії), таблетки, болюси, порошки, гранули, пасти; (2) парентерального введення, наприклад, підшкірною, внутрішньом'язовою або внутрішньовенною ін'єкцією, такі як, наприклад, стерильні розчини або суспензії; (3) місцевого застосування, наприклад, у вигляді крему, мазі або спрею, що наноситься на шкіру; (4) інтравагінально або внутрішньоректально, наприклад, у вигляді вагінального супозиторію, крему або піни; або (5) аерозолю, наприклад, у вигляді водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих частинок, що містять сполуку.In some embodiments, the specified pharmaceutical compositions are suitable for topical or oral administration to a subject. In other embodiments, as detailed below, the pharmaceutical compositions of the present invention may be specially formulated for administration in solid or liquid dosage form, including forms suitable for the following: (1) oral administration, e.g., liquid forms (aqueous or nonaqueous solutions or suspensions), tablets, boluses, powders, granules, pastes; (2) parenteral administration, for example, by subcutaneous, intramuscular or intravenous injection, such as, for example, sterile solutions or suspensions; (3) topical, for example, in the form of a cream, ointment, or spray applied to the skin; (4) intravaginally or intrarectally, for example, as a vaginal suppository, cream, or foam; or (5) an aerosol, for example, in the form of an aqueous aerosol, liposomal preparation, or solid particles containing the compound.
Фраза "фармацевтично прийнятний" стосується таких поліморфів і співкристалів рифаксиміну згідно з даним винаходом, композицій, що містять такі сполуки, і/або лікарських форм, які, в рамках ретельної медичної оцінки, підходять для застосування в контакті з тканинами людей і тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення, пропорційно з розумним співвідношенням вигода/ризик.The phrase "pharmaceutically acceptable" refers to such rifaximin polymorphs and co-crystals of the present invention, compositions containing such compounds, and/or dosage forms which, under careful medical evaluation, are suitable for use in contact with human and animal tissues without undue toxicity. , irritation, allergic reaction or other problem or complication, proportionate to the reasonable benefit/risk ratio.
Фраза "фармацевтично прийнятний носій" включає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або середовище, такі як рідкий або твердий наповнювач, розріджувач, допоміжна речовина, розчинник або інкапсулюючий матеріал, що бере участь в перенесенні або транспорті хімічної речовини, що розглядається з одного органу або частини тіла до іншого органу або частини тіла. Кожний носій переважно є "прийнятним" в тому значенні, що він сумісний з іншими компонентами лікарської форми і не небезпечний для суб'єкта. Деякі приклади матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, включають: (1) цукор, такий як лактоза, глюкоза і сахароза; (2) крохмаль, такий як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; (3) целюлозу і її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; (4) трагакантову камедь у вигляді порошку; (5) солод; (б) желатин; (7) тальк; (8) допоміжні речовини, такі як масло какао і воски для супозиторіїв; (9) олії, такі як арахісова олія, бавовнянаThe phrase "pharmaceutically acceptable carrier" includes a pharmaceutically acceptable material, composition, or medium, such as a liquid or solid excipient, diluent, excipient, solvent, or encapsulating material, involved in the transfer or transport of a subject chemical from one organ or part of the body to another organ or part of the body. Each carrier is preferably "acceptable" in the sense that it is compatible with the other components of the dosage form and is not dangerous to the subject. Some examples of materials that can serve as pharmaceutically acceptable carriers include: (1) sugars such as lactose, glucose, and sucrose; (2) starches such as corn starch and potato starch; (3) cellulose and its derivatives, such as sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose and cellulose acetate; (4) gum tragacanth in the form of powder; (5) malt; (b) gelatin; (7) talc; (8) excipients such as cocoa butter and suppository waxes; (9) oils such as peanut oil, cottonseed oil
Зо олія, олія сафлора, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; (10) гліколі, такі як пропіленгліколь; (11) поліоли, такі як гліцерин, сорбіт, маніт і поліетиленгліколь; (12) складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; (13) агар; (14) буферні речовини, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; (15) альгінову кислоту; (16) апірогенну воду; (17) ізотонічний сольовий розчин; (18) розчин Рінгера; (19) етиловий спирт; (20) фосфатні буферні розчини і (21) інші нетоксичні сумісні речовини, що застосовуються в фармацевтичних композиціях.Zo oil, safflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; (10) glycols such as propylene glycol; (11) polyols such as glycerol, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol; (12) esters such as ethyl oleate and ethyl laurate; (13) agar; (14) buffer substances such as magnesium hydroxide and aluminum hydroxide; (15) alginic acid; (16) pyrogenic water; (17) isotonic saline solution; (18) Ringer's solution; (19) ethyl alcohol; (20) phosphate buffer solutions and (21) other non-toxic compatible substances used in pharmaceutical compositions.
Змочувальні речовини, емульгатори і ковзні речовини, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, добавки, що сприяють вивільненню активних компонентів, речовини для нанесення покриття, підсолоджувачі, смакові добавки і ароматизатори, консерванти і антиоксиданти також можуть бути присутніми в композиціях.Wetting agents, emulsifiers and glidants such as sodium lauryl sulfate and magnesium stearate, as well as colorants, additives that facilitate the release of active ingredients, coating agents, sweeteners, flavors and aromas, preservatives and antioxidants may also be present in the compositions.
Приклади фармацевтично прийнятних антиоксидантів включають: (1) водорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, гідрохлорид цистеїну, бісульфат натрію, метабісульфіт натрію, сульфіт натрію і т. п.; (2) маслорозчинні антиоксиданти, такі як аскорбілпальмітат, бутильований гідроксіанізол (ВНА), бутильований гідрокситолуол (ВНТ), лецитин, пропілгаллат, альфа-токоферол і т. п.; ії (3) метало-хелатні агенти, такі як лимонна кислота, етилендіамінтетраоцтова кислота (ЕДТА), сорбіт, винна кислота, фосфорна кислота і т. п.Examples of pharmaceutically acceptable antioxidants include: (1) water-soluble antioxidants such as ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite, sodium sulfite, etc.; (2) oil-soluble antioxidants such as ascorbyl palmitate, butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl gallate, alpha-tocopherol, etc.; and (3) metal-chelating agents such as citric acid, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid, etc.
Композиції, що містять форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці, включають композиції, що підходять для перорального, назального, місцевого (включаючи букальне і під'язикове), ректального, вагінального, аерозольного і/або парентерального застосування. Композиції можуть бути зручно представлені у вигляді одиничної лікарської форми і можуть бути приготовані будь-якими методами, відомими в фармацевтиці. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, змінюється залежно від реципієнта, якого піддають лікуванню, від конкретного способу введення. Кількість активного компонента, яка може бути об'єднана з матеріалом носієм для отримання одиничної лікарської форми, як правило, буде такою кількістю сполуки, яка чинить терапевтичний ефект. У більшості випадків, з розрахунку на 100 95, така кількість змінюється в межах від приблизно 1 95 до приблизно дев'яноста дев'яти 95 активного компонента, переважно від приблизно 5 95 до приблизно 80 95 або від приблизно 10 95 до приблизно 60 95.Compositions containing forms of rifaximin disclosed in this application include compositions suitable for oral, nasal, topical (including buccal and sublingual), rectal, vaginal, aerosol and/or parenteral use. The compositions can be conveniently presented in the form of a single dosage form and can be prepared by any methods known in the pharmaceutical industry. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to obtain a unit dosage form varies depending on the recipient to be treated and the specific method of administration. The amount of active ingredient that can be combined with the carrier material to obtain a single dosage form will generally be the amount of the compound that exerts a therapeutic effect. In most cases, based on 100 95, such amount will vary from about 1 95 to about ninety-nine 95 of active ingredient, preferably from about 5 95 to about 80 95 or from about 10 95 to about 60 95.
Способи приготування вказаних композицій включають етап об'єднання поліморфу(ів) і 60 співкристалів рифаксиміну з носієм і, необов'язково, одним або більше додатковими компонентами. Як правило, лікарські форми приготовляють шляхом однорідного і ретельного об'єднання поліморфу рифаксиміну з рідкими носіями або тонко подрібненими твердими носіями, або з тими і іншими, з подальшим, у разі необхідності, формуванням продукту.Methods of preparation of these compositions include the step of combining the polymorph(s) and 60 co-crystals of rifaximin with a carrier and, optionally, one or more additional components. As a rule, dosage forms are prepared by homogeneously and carefully combining the rifaximin polymorph with liquid carriers or finely divided solid carriers, or with both, followed by, if necessary, the formation of the product.
Композиції, що підходять для перорального введення, можуть бути в формі капсул, облаток, пілюль, таблеток, льодяників (3 використанням основи, що має смак, звичайно сахарози і гуміарабіку або трагакантової камеді), порошків, гранул або у вигляді розчину або суспензії у водній або неводній рідині, або у вигляді рідкої емульсії масло-в-воді або вода-в-маслі, або у вигляді еліксиру або сиропу, або у вигляді пастилок (з використанням інертної основи, такої як желатин і гліцерин, або сахарози і гуміарабіку) і/або у вигляді ополіскувачів для рота і т. п., які містять задану кількість поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну як активного компонента.Compositions suitable for oral administration may be in the form of capsules, wafers, pills, tablets, lozenges (3 using a flavored base, usually sucrose and gum arabic or tragacanth), powders, granules, or as a solution or suspension in an aqueous or a non-aqueous liquid, or in the form of an oil-in-water or water-in-oil liquid emulsion, or in the form of an elixir or syrup, or in the form of lozenges (using an inert base such as gelatin and glycerin or sucrose and gum arabic) and /or in the form of mouthwashes, etc., which contain a given amount of polymorph(s) and co-crystals of rifaximin as an active component.
Сполуку також можна вводити у вигляді болюсу, електуарію або пасти.The compound can also be administered as a bolus, electuary, or paste.
Форми рифаксиміну, розкриті в даній заявці можуть з перевагою застосовуватися у виробництві лікарських препаратів, що мають антибіотичну активність, що містять рифаксимін, як для перорального, так і для місцевого застосування. Лікарські препарати для перорального застосування будуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, наприклад, розріджувачами, такими як маніт, лактоза і сорбіт; зв'язувальними речовинами, такими як крохмаль, желатин, цукри, похідні целюлози, природні камеді і полівінілпіролідон; ковзними речовинами, такими як тальк, стеарати, гідрогенізовані рослинні олії, поліетиленгліколь і колоїдний діоксид кремнію; розпушувачами, такими як крохмаль, целюлоза, альгінати, камеді і сітчасті полімери; барвники, смакові добавки і підсолоджувачі.The forms of rifaximin disclosed in this application can be advantageously used in the production of medicinal preparations having antibiotic activity containing rifaximin, both for oral and topical use. Oral medicinal products will contain one or more forms of rifaximin together with the usual excipients such as diluents such as mannitol, lactose and sorbitol; binders such as starch, gelatin, sugars, cellulose derivatives, natural gums and polyvinylpyrrolidone; lubricants such as talc, stearates, hydrogenated vegetable oils, polyethylene glycol, and colloidal silicon dioxide; leavening agents such as starch, cellulose, alginates, gums and mesh polymers; dyes, flavorings and sweeteners.
Варіанти здійснення винаходу включають тверді препарати, що вводяться пероральним шляхом, наприклад таблетки з оболонкою і без оболонки, м'які і тверді желатинові капсули, пілюлі з цукровим покриттям, льодяники, облатки, гранули і порошки в герметичній упаковці або інших контейнерах.Embodiments of the invention include solid preparations administered orally, such as coated and uncoated tablets, soft and hard gelatin capsules, sugar-coated pills, lozenges, wafers, granules, and powders in sealed packages or other containers.
Лікарські препарати для місцевого застосування можуть містити одну або більше форм рифаксиміну разом із звичайними допоміжними речовинами, такими як білий вазелін, білий віск, ланолін і їх похідні стеариловий спирт, пропіленгліколь, лаурилсульфат натрію, поліоксіетиленові ефіри жирних спиртів, складні поліоксіетиленові ефіри жирних кислот,Topical preparations may contain one or more forms of rifaximin along with common excipients such as white petroleum jelly, white wax, lanolin and their derivatives, stearyl alcohol, propylene glycol, sodium lauryl sulfate, polyoxyethylene fatty alcohol esters, polyoxyethylene fatty acid esters,
Зо сорбітан моностеарат, гліцерилмоностеарат, пропіленгліколь моностеарат, поліетиленгліколі, метилцелюлоза, гідроксиметилпропілцелюлоза, натрій-карбоксиметилцелюлоза, колоїдний силікат алюмінію і магнію, альгінат натрію.Contains sorbitan monostearate, glyceryl monostearate, propylene glycol monostearate, polyethylene glycols, methylcellulose, hydroxymethylpropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, aluminum and magnesium colloidal silicate, sodium alginate.
Варіанти здійснення винаходу стосуються всіх препаратів місцевого застосування, наприклад, мазей, помад, кремів, гелів і лосьйонів.Variants of the invention apply to all topical preparations, for example, ointments, pomades, creams, gels and lotions.
У твердих дозованих лікарських формах рифаксиміну для перорального введення (капсули, таблетки, пілюлі, драже, порошки, гранули і т. п.) активний компонент звичайно змішаний з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, такими як цитрат натрію або фосфат дикальцію, і/або будь-яким з наступного: (1) наповнювачами або сухими розріджувачами, такими як крохмаль, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і/або кременева кислота; (2) зв'язувальними речовинами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і/або гуміарабік; (3) вологовмісними речовинами, такими як гліцерин; (4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або крохмаль тапіока, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; (5) уповільнювачами розчинення, такими як парафін; (6) прискорювачами абсорбції, такими як сполуки чвертинного амонію; (7) змочувальними речовинами, такими як, наприклад, ацетиловий спирт і моностеарат гліцерину; (8) вбирачами, такими як каолін і бентоніт; (9) ковзними речовинами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші; і (10) барвниками. У разі капсул, таблеток і пілюль фармацевтичні композиції можуть також включати буферні речовини. Тверді композиції подібного типу можуть також застосовуватися як наповнювачі в желатинових капсулах, що заповнюються в м'якому і твердому стані, з використанням таких допоміжних речовин як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі високої молекулярної маси і т. п.In solid dosage forms of rifaximin for oral administration (capsules, tablets, pills, dragees, powders, granules, etc.), the active ingredient is usually mixed with one or more pharmaceutically acceptable carriers, such as sodium citrate or dicalcium phosphate, and/or any of the following: (1) fillers or dry diluents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and/or silicic acid; (2) binders such as, for example, carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and/or gum arabic; (3) humectants such as glycerin; (4) leavening agents such as agar-agar, calcium carbonate, potato or tapioca starch, alginic acid, some silicates, and sodium carbonate; (5) dissolution retarders such as paraffin; (6) absorption accelerators such as quaternary ammonium compounds; (7) wetting agents such as, for example, acetyl alcohol and glycerol monostearate; (8) scavengers such as kaolin and bentonite; (9) slippery substances, such as talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl sulfate and their mixtures; and (10) dyes. In the case of capsules, tablets and pills, the pharmaceutical compositions may also include buffering agents. Solid compositions of this type can also be used as fillers in gelatin capsules that are filled in a soft and hard state, using such auxiliary substances as lactose or milk sugar, as well as polyethylene glycols of high molecular weight, etc.
Таблетка може бути виготовлена пресуванням або формуванням, необов'язково з одним або більше додатковими компонентами. Пресовані таблетки можуть бути виготовлені з використанням зв'язувальної речовини (наприклад, желатину або гідроксипропілметилцелюлози), ковзної речовини, інертного розріджувача, консерванту, розпушувача (наприклад, крохмальгліколяту натрію або поперечно-зшитої натрій- карбоксиметилцелюлози), поверхнево-активної або диспергуючої речовини. Формовані таблетки можуть бути виготовлені шляхом формування у прийнятній машині суміші бо порошкового активного компонента, зволоженого інертним рідким розріджувачем.The tablet may be made by compression or molding, optionally with one or more additional components. Compressed tablets may be prepared using a binder (eg, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose), a glidant, an inert diluent, a preservative, a disintegrant (eg, sodium starch glycolate or cross-linked sodium carboxymethyl cellulose), a surfactant, or a dispersant. Molded tablets can be made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered active ingredient moistened with an inert liquid diluent.
Таблетки і інші тверді дозовані лікарські форми фармацевтичних композицій, описаних в даному описі, такі як драже, капсули, пілюлі і гранули, необов'язково можуть мати насічки або можуть бути виготовлені з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, відомі в фармацевтиці. Також вони можуть бути приготовані таким чином, щоб забезпечувати повільне або контрольоване вивільнення активного компонента, що міститься в них, з використанням, наприклад, гідроксипропілметилцелюлози в різних пропорціях, що забезпечує необхідний профіль вивільнення, інших полімерних матриць, ліпосом і/або мікросфер. Вони можуть бути стерилізовані, наприклад, за допомогою фільтрування через фільтр, що затримує бактерії, або включення стерилізуючих речовин в формі стерильних твердих композицій, які можна розчиняти в стерильній воді або якому-небудь іншому стерильному середовищі для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням. Такі композиції також можуть необов'язково містити контрастні речовини і можуть мати такий склад, що вони вивільняють активний компонент(и) тільки, або переважно, в певній частині шлунково-кишкового тракту, необов'язково, із затримкою. Приклади матричних композицій, які можуть застосовуватися, включають полімерні речовини і віск. Активний компонент також може бути в мікроіїінкапсульованій формі, при необхідності 3 однією або більше вищеописаними допоміжними речовинами.Tablets and other solid dosage forms of the pharmaceutical compositions described herein, such as dragees, capsules, pills, and granules, may optionally be scored or may be manufactured with coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings known in the art. pharmaceuticals. Also, they can be prepared in such a way as to provide a slow or controlled release of the active component contained in them, using, for example, hydroxypropyl methylcellulose in different proportions that provide the required release profile, other polymer matrices, liposomes and/or microspheres. They can be sterilized, for example, by filtering through a bacteria-retaining filter or by including sterilizing substances in the form of sterile solid compositions that can be dissolved in sterile water or some other sterile medium for injection immediately before use. Such compositions may also optionally contain contrast agents and may have such a composition that they release the active component(s) only, or preferably, in a certain part of the gastrointestinal tract, optionally, with a delay. Examples of matrix compositions that may be used include polymeric substances and waxes. The active component can also be in microencapsulated form, if necessary, with one or more of the above-described excipients.
Рідкі дозовані лікарські форми для перорального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. Крім активного компонента, рідкі дозовані лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються в даній галузі, такі як, наприклад, воду або інші розчинники, солюбілізуючі речовини і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3- бутиленгліколь, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, зародкова, оливкова, рицинова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні сорбітанові ефіри жирних кислот і їх суміші.Liquid dosage forms for oral administration of rifaximin polymorph(s) and co-crystals include pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups and elixirs. In addition to the active ingredient, liquid dosage forms may contain inert diluents commonly used in the field, such as, for example, water or other solvents, solubilizing agents and emulsifiers, such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, oils (in particular, cotton, peanut, corn, germ, olive, castor and sesame oils), glycerin, tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols and complex sorbitan esters of fatty acids and their mixtures.
У доповнення до інертних розріджувачів композиції для перорального застосування можуть включати допоміжні речовини, такі як змочувальні речовини, емульгуючі і суспендуючі речовини, підсолоджувачі, смакові добавки, барвники, ароматизатори і консерванти.In addition to inert diluents, compositions for oral use may include excipients such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavorings, dyes, flavors and preservatives.
Зо Суспензії, в доповнення до активного поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, можуть містити суспендуючі речовини, такі як, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, складні сорбітові і сорбітанові ефіри поліоксіетилену, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар-агар і трагакантова камедь, а також їх суміші.Suspensions, in addition to the active polymorph(s) and co-crystals of rifaximin, may contain suspending substances, such as, for example, ethoxylated isostearyl alcohols, complex sorbitol and sorbitan esters of polyoxyethylene, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and gum tragacanth , as well as their mixtures.
Фармацевтичні композиції для ректального або вагінального введення можуть бути представлені в формі супозиторію, який може бути приготований шляхом змішування одного або більше поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну з одним або більше прийнятними неподразнювальними допоміжними речовинами або носіями, що включають, наприклад, масло какао, поліетиленгліколь, віск для супозиторіїв або саліцилат, які є твердими при кімнатній температурі і рідкими при температурі тіла, і, таким чином, будуть плавитися в прямій кишці або піхві і вивільняти активну речовину.Pharmaceutical compositions for rectal or vaginal administration may be presented in the form of a suppository, which may be prepared by mixing one or more polymorph(s) and co-crystals of rifaximin with one or more acceptable non-irritating excipients or carriers, including, for example, cocoa butter, polyethylene glycol , suppository wax, or salicylate, which are solid at room temperature and liquid at body temperature, and thus will melt in the rectum or vagina and release the active ingredient.
Композиції, які підходять для вагінального введення, також включають вагінальні супозиторії, тампони, креми, гелі, пасти, піни або аерозольні форми, що містять такі носії, які, як відомо в даній галузі, є прийнятними.Compositions suitable for vaginal administration also include vaginal suppositories, tampons, creams, gels, pastes, foams, or aerosol forms containing such carriers as are known in the art to be acceptable.
Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну включають порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, трансдермальні пластири і інгаляційні препарати. Активні поліморф(и) і співкристали рифаксиміну можуть бути змішані в стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і з будь-якими консервантами, буферами або пропелентами, які можуть зажадатися.Pharmaceutical forms for local or transdermal administration of rifaximin polymorph(s) and cocrystals include powders, sprays, ointments, pastes, creams, lotions, gels, solutions, transdermal patches, and inhalation preparations. The active polymorph(s) and co-crystals of rifaximin may be mixed under sterile conditions with a pharmaceutically acceptable carrier and with any preservatives, buffers or propellants that may be desired.
Мазі, пасти, креми і гелі можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як тваринні і рослинні жири, масла, віск, парафіни, крохмаль, трагакантова камедь, похідні целюлози, полієтиленгліколі, силікони, бентоніти, кременева кислота, тальк і оксид цинку або їх суміші.Ointments, pastes, creams and gels may contain, in addition to polymorph(s) and co-crystals of rifaximin, such auxiliary substances as animal and vegetable fats, oils, waxes, paraffins, starch, tragacanth gum, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites , silicic acid, talc and zinc oxide or their mixtures.
Порошки і спреї можуть містити, в доповнення до поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну, такі допоміжні речовини, як лактоза, тальк, кременева кислота, гідроксид алюмінію, силікати кальцію і порошок поліаміду, або суміші перерахованих речовин. Спреї додатково можуть містити стандартні пропеленти, такі як хлорфторвуглеводні і леткі незаміщені вуглеводні, такі як бутан і пропан.Powders and sprays may contain, in addition to polymorph(s) and co-crystals of rifaximin, such auxiliary substances as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates and polyamide powder, or mixtures of the listed substances. Sprays may additionally contain standard propellants such as chlorofluorocarbons and volatile unsubstituted hydrocarbons such as butane and propane.
Поліморфии) і співкристали рифаксиміну в альтернативі можна вводити в формі аерозолю.Polymorphs) and rifaximin co-crystals can alternatively be administered in the form of an aerosol.
Це досягається шляхом приготування водного аерозолю, ліпосомного препарату або твердих бо частинок, що містять сполуку. Можна застосовувати неводну суспензію (наприклад, на основі фторвуглецевого пропеленту). Ультразвукові небулайзери переважні, тому що вони мінімізують вплив на активну речовину зсувного зусилля, яке може приводити до деградації сполуки.This is achieved by preparing an aqueous aerosol, liposomal formulation or solid particles containing the compound. It is possible to use a non-aqueous suspension (for example, based on fluorocarbon propellant). Ultrasonic nebulizers are preferred because they minimize the effect of shear forces on the active substance that can lead to degradation of the compound.
Водний аерозоль приготовляють, наприклад, шляхом змішування водного розчину або суспензії активної речовини із звичайними фармацевтично прийнятними носіями |і стабілізаторами. Носії і стабілізатори можуть бути різними залежно від вимог конкретної сполуки, але як правило включають неїонні поверхнево-активні речовини (Туееп, Ріигопіс або поліеєтиленгліколь), нетоксичні білки, такі як сироватковий альбумін, складні ефіри сорбітану, олеїнова кислота, лецитин, амінокислоти, такі як гліцин, буфери, солі, цукри або сахароспирти.An aqueous aerosol is prepared, for example, by mixing an aqueous solution or suspension of an active substance with conventional pharmaceutically acceptable carriers and stabilizers. Carriers and stabilizers may vary depending on the requirements of a particular compound, but typically include nonionic surfactants (Tueep, Rigopis or polyethylene glycol), non-toxic proteins such as whey albumin, sorbitan esters, oleic acid, lecithin, amino acids such as glycine, buffers, salts, sugars or sugar alcohols.
Аерозолі звичайно готують з ізотонічних розчинів.Aerosols are usually prepared from isotonic solutions.
Трансдермальні пластири мають додаткову перевагу, забезпечуючи контрольовану доставку поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в організм. Такі лікарські форми можуть бути виготовлені при розчиненні або диспергуванні активної речовини в необхідному середовищі. Підсилювачі абсорбції також можуть використовуватися для збільшення потоку активного компонента через шкіру. Швидкість такого потоку можна регулювати або за допомогою мембрани, що регулює потік, або за допомогою диспергування активного компонента в полімерній матриці або гелі.Transdermal patches have the added advantage of providing controlled delivery of rifaximin polymorph(s) and co-crystals into the body. Such dosage forms can be made by dissolving or dispersing the active substance in the required medium. Absorption enhancers can also be used to increase the flux of the active ingredient through the skin. The speed of such a flow can be regulated either by means of a membrane regulating the flow, or by means of dispersing the active component in a polymer matrix or gel.
Очні лікарські форми, очні мазі, порошки, розчини і т. п. також вважаються включеними в об'єм винаходу.Ophthalmic dosage forms, eye ointments, powders, solutions, etc. are also considered included in the scope of the invention.
Фармацевтичні композиції, що підходять для парентерального введення, можуть включати один або більше поліморфів і співкристалів рифаксиміну в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятними стерильними ізотонічними водними або неводними розчинами, дисперсіями, суспензіями або емульсіями, або стерильними порошками, які можуть бути відновлені в стерильні розчини або дисперсії для ін'єкцій безпосередньо перед застосуванням, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостатики, розчинені речовини, які роблять лікарську форму ізотонічною з кров'ю передбачуваного реципієнта, або суспендуючі речовини або загусники.Pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration may include one or more polymorphs and co-crystals of rifaximin in combination with one or more pharmaceutically acceptable sterile isotonic aqueous or non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions, or sterile powders that can be reconstituted into sterile solutions. or dispersions for injection immediately before administration, which may contain antioxidants, buffers, bacteriostatic agents, solutes that make the dosage form isotonic with the blood of the intended recipient, or suspending agents or thickeners.
Приклади прийнятних водних і неводних носіїв, які можуть застосовуватися в фармацевтичних композиціях, включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, поліетиленгліколь і т. п.) і їх прийнятні суміші, рослинні олії, такі як оливковаExamples of acceptable aqueous and non-aqueous carriers that may be used in pharmaceutical compositions include water, ethanol, polyols (such as glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, etc.) and acceptable mixtures thereof, vegetable oils such as olive
Зо олія, і придатні для ін'єкцій органічні складні ефіри, такі як етилолеат. Необхідну текучість або сипучість можна підтримувати, наприклад, при використанні матеріалів для нанесення покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримання необхідного розміру частинок у випадку дисперсій, і при використанні поверхнево-активних речовин.Zo oil, and injectable organic esters such as ethyl oleate. The required fluidity or flowability can be maintained, for example, by using coating materials such as lecithin, by maintaining the required particle size in the case of dispersions, and by using surfactants.
Вказані композиції також можуть містити допоміжні речовини, такі як консерванти, змочувальні речовини, емульгуючі речовини і диспергуючі речовини. Запобігання впливу мікроорганізмів можна забезпечувати шляхом включення різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад парабену, хлорбутанолу, фенолсорбінової кислоти і т. п.These compositions may also contain auxiliary substances, such as preservatives, wetting substances, emulsifying substances and dispersing substances. Prevention of the influence of microorganisms can be ensured by including various antibacterial and antifungal agents, for example, paraben, chlorobutanol, phenolsorbic acid, etc.
Також може бути потрібне включення в композиції ізотонічних речовин, таких як цукор, хлорид натрію і т. п. Крім того, пролонговану абсорбцію лікарської форми для ін'єкції можна забезпечити шляхом включення добавок, які сповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин.It may also be necessary to include isotonic substances in the composition, such as sugar, sodium chloride, etc. In addition, prolonged absorption of the dosage form for injection can be ensured by including additives that slow absorption, such as aluminum monostearate and gelatin.
У деяких випадках, з метою продовження дії лікарського засобу, переважно змінювати абсорбцію лікарського засобу. Це може бути досягнуто за допомогою рідкої суспензії кристалічної форми, солі або аморфного матеріалу, що має погану розчинність у воді.In some cases, in order to prolong the action of the drug, it is preferable to change the absorption of the drug. This can be achieved using a liquid suspension of a crystalline form, a salt, or an amorphous material that has poor water solubility.
Швидкість абсорбції лікарського засобу при цьому може залежати від його швидкості розчинення, яка, в свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. В альтернативі, уповільнена абсорбція лікарської форми досягається за допомогою розчинення або суспендування лікарського засобу в масляному середовищі.The rate of absorption of the medicinal product may depend on its dissolution rate, which, in turn, may depend on the size of the crystals and the crystalline form. Alternatively, delayed absorption of the dosage form is achieved by dissolving or suspending the drug in an oily medium.
Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, отримують при формуванні мікроінкапсульованих матриць поліморфу(ів) і співкристалів рифаксиміну в полімерах, що біологічно розкладаються, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення лікарського засобу і полімеру, а також від природи конкретного полімеру, що використовується, можна регулювати швидкість вивільнення лікарського засобу. Приклади інших полімерів, що біологічно розкладаються, включають складні полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Депо-форми, що вводяться ін'єкцією, також отримують при заключенні лікарського засобу в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканиною тіла.Injectable depot forms are obtained by forming microencapsulated matrices of polymorph(s) and co-crystals of rifaximin in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide. Depending on the ratio of the drug and polymer, as well as the nature of the specific polymer used, the rate of release of the drug can be adjusted. Examples of other biodegradable polymers include complex poly(orthoethers) and poly(anhydrides). Injectable depot forms are also obtained by encapsulating the medicinal product in liposomes or microemulsions compatible with body tissue.
У тому випадку, коли поліморф(и) і співкристали рифаксиміну вводять у вигляді фармацевтичних препаратів людям і тваринам, їх можна вводити в чистому вигляді або у вигляді фармацевтичної композиції, що містить, наприклад, 0,1-99,5 95 (більш переважно 0,5- бо 90 95) активних компонентів в комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.When polymorph(s) and co-crystals of rifaximin are administered as pharmaceuticals to humans and animals, they can be administered in their pure form or in the form of a pharmaceutical composition containing, for example, 0.1-99.5 95 (more preferably 0 ,5-bo 90 95) of active components in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
Незалежно від вибраного шляху введення, поліморф(и) і співкристали рифаксиміну, які можуть застосовуватися у прийнятній гідратованій формі, і/або фармацевтичні композиції даного винаходу, приготовані у вигляді фармацевтично прийнятних лікарських форм методами, відомими фахівцям в даній галузі техніки.Regardless of the chosen route of administration, polymorph(s) and co-crystals of rifaximin, which can be used in an acceptable hydrated form, and/or pharmaceutical compositions of this invention, prepared in the form of pharmaceutically acceptable dosage forms by methods known to those skilled in the art.
Фактичні рівні дозування і тривалість введення активних компонентів в фармацевтичних композиціях можуть бути різні, щоб отримати таку кількість активного компонента, яка є ефективною для досягнення необхідної терапевтичної відповіді для конкретного суб'єкта, композиції і способу введення, без токсичного впливу на суб'єкта. Приблизний діапазон дози складає від 25 до 3000 мг в день. Інші дози включають, наприклад, 600 мг/день, 1100 мг/день і 1650 мг/день. Інші приблизні дози включають, наприклад, 1000 мг/день, 1500 мг/день, від 500 мг до приблизно 1800 мг/день, або будь-яке проміжне значення.Actual dosage levels and duration of administration of active components in pharmaceutical compositions may be different to obtain such an amount of active component that is effective to achieve the required therapeutic response for a specific subject, composition and method of administration, without toxic effects on the subject. The approximate dose range is from 25 to 3000 mg per day. Other doses include, for example, 600 mg/day, 1100 mg/day, and 1650 mg/day. Other approximate doses include, for example, 1000 mg/day, 1500 mg/day, 500 mg to about 1800 mg/day, or any intermediate value.
Переважна доза поліморфу або співкристалів рифаксиміну, розкритих в даній заявці, відповідає максимальній дозі, яку суб'єкт може перенести без розвитку важких побічних ефектів.The preferred dose of the polymorph or co-crystals of rifaximin disclosed in this application corresponds to the maximum dose that the subject can tolerate without developing severe side effects.
Переважно, поліморф рифаксиміну даного винаходу вводять в концентрації від приблизно 1 мг до приблизно 200 мг на кілограм маси тіла, від приблизно 10 до приблизно 100 мг/кг або від приблизно 40 мг до приблизно 80 мг/кг маси тіла. Діапазони, проміжні відносно вищезгаданих значень, також вважаються включеними. Наприклад, дози можуть змінюватися в межах від 50 мг до приблизно 2000 мг/день.Preferably, the rifaximin polymorph of this invention is administered at a concentration of from about 1 mg to about 200 mg per kilogram of body weight, from about 10 to about 100 mg/kg, or from about 40 mg to about 80 mg/kg of body weight. Ranges intermediate to the above values are also considered included. For example, doses can vary from 50 mg to about 2000 mg/day.
У лікуванні із застосуванням комбінованої терапії сполуки даного винаходу і іншого лікарського засобу(ів) вводять ссавцям (наприклад, людям, чоловічої або жіночої статі) стандартними методами. Лікарські засоби можна вводити в одній лікарській формі або в окремих лікарських формах. Ефективні кількості інших терапевтичних засобів відомі фахівцям, кваліфікованим в даній галузі. Однак визначення оптимального діапазону ефективної кількості іншого терапевтичного засобу знаходиться в рамках компетенції фахівця, кваліфікованого в даній галузі. В одному варіанті здійснення, в якому інший терапевтичний засіб вводять тварині, ефективна кількість сполуки даного винаходу менше, ніж її ефективна кількість, в тому випадку, якщо інший терапевтичний засіб не вводять. В іншому варіанті здійснення ефективна кількість стандартного засобу менше, ніж його ефективна кількість, в тому випадку, якщо сполуку даного винаходу не вводять. Таким чином, небажані побічні ефекти, пов'язані з високими дозами якого-In combination therapy, compounds of this invention and other drug(s) are administered to mammals (eg, humans, male or female) by standard methods. Medicines can be administered in one dosage form or in separate dosage forms. Effective amounts of other therapeutic agents are known to those skilled in the art. However, determining the optimal range of an effective amount of another therapeutic agent is within the competence of a specialist skilled in the art. In one embodiment, in which the other therapeutic agent is administered to the animal, the effective amount of the compound of this invention is less than its effective amount if the other therapeutic agent is not administered. In another embodiment, the effective amount of the standard agent is less than its effective amount if the compound of this invention is not administered. Thus, the undesirable side effects associated with high doses of which-
Зо небудь засобу, можуть бути мінімізовані. Інші потенційні переваги (включаючи, без обмеження, поліпшені схеми введення доз і/або знижену вартість лікарського засобу) будуть очевидні кваліфікованим фахівцям.By some means, can be minimized. Other potential advantages (including, without limitation, improved dosing regimens and/or reduced drug cost) will be apparent to those skilled in the art.
У різних варіантах здійснення терапії (наприклад, профілактичні або терапевтичні засоби) вводять з інтервалом менше 5 хвилин, з інтервалом менше 30 хвилин, з інтервалом в 1 годину, з інтервалом приблизно в 1 годину, з інтервалом від приблизно 1 до приблизно 2 годин, з інтервалом від приблизно 2 годин до приблизно З годин, з інтервалом від приблизно З годин до приблизно 4 годин, з інтервалом від приблизно 4 годин до приблизно 5 годин, з інтервалом від приблизно 5 годин до приблизно 6 годин, з інтервалом від приблизно б годин до приблизно 7 годин, з інтервалом від приблизно 7 годин до приблизно 8 годин, з інтервалом від приблизно 8 годин до приблизно 9 годин, з інтервалом від приблизно У годин до приблизно 10 годин, з інтервалом від приблизно 10 годин до приблизно 11 годин, з інтервалом від приблизно 11 годин до приблизно 12 годин, з інтервалом від приблизно 12 годин до 18 годин, з інтервалом від 18 годин до 24 годин, з інтервалом від 24 годин до 36 годин, з інтервалом від 36 годин до 48 годин, з інтервалом від 48 годин до 52 годин, з інтервалом від 52 годин до 60 годин, з інтервалом від 60 годин до 72 годин, з інтервалом від 72 годин до 84 годин, з інтервалом від 84 годин до 96 годин або з інтервалом від 96 годин до 120 годин. У переважних варіантах здійснення дві або більше терапії вводять в межах одного відвідування суб'єкта.In various embodiments, the therapy (eg, prophylactic or therapeutic agent) is administered at intervals of less than 5 minutes, at intervals of less than 30 minutes, at intervals of 1 hour, at intervals of about 1 hour, at intervals of about 1 to about 2 hours, with at intervals of about 2 hours to about 3 hours, at intervals of about 3 hours to about 4 hours, at intervals of about 4 hours to about 5 hours, at intervals of about 5 hours to about 6 hours, at intervals of about b hours to about 7 hours, at intervals from about 7 hours to about 8 hours, at intervals from about 8 hours to about 9 hours, at intervals from about U hours to about 10 hours, at intervals from about 10 hours to about 11 hours, at intervals from about 11 hours to about 12 hours, with an interval of about 12 hours to 18 hours, with an interval of 18 hours to 24 hours, with an interval of 24 hours to 36 hours, with an interval of 36 hours to 48 hours, with an interval of 48 hours to 52 hours, with an interval of 52 hours to 60 hours, with an interval of 60 hours to 72 hours, with an interval of 72 hours to 84 hours, with an interval of 84 hours to 96 hours, or with an interval of 96 hours to 120 hours. In preferred embodiments, two or more therapies are administered within a single visit to the subject.
У деяких варіантах здійснення одну або більше сполук і одну або більше інших терапій (наприклад, профілактичних або терапевтичних засобів) вводять циклічно. Циклічна терапія включає введення першої терапії (наприклад, першого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, з подальшим введенням другої терапії (наприклад, другого профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу, необов'язково з подальшим введенням третьої терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу) протягом деякого періоду часу і т. д, і повторення даного послідовного введення, тобто, циклу, з метою зменшення розвитку резистентності до однієї з терапій для запобігання або зменшення побічних дій однієї з терапій, і/або для підвищення ефективності терапій.In some embodiments, one or more compounds and one or more other therapies (eg, prophylactic or therapeutic agents) are administered cyclically. Cycle therapy involves administration of a first therapy (eg, a first prophylactic or therapeutic agent) for some period of time, followed by administration of a second therapy (eg, a second prophylactic or therapeutic agent) for some period of time, optionally followed by administration of a third therapy (eg, prophylactic or therapeutic agent) during a certain period of time, etc., and repeating this sequential administration, i.e., a cycle, in order to reduce the development of resistance to one of the therapies, to prevent or reduce the side effects of one of the therapies, and/or to increase the effectiveness of the therapies .
У деяких варіантах здійснення введення одних і тих же сполук може бути повторюване, при цьому введення можуть бути відділені один від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, З дні, 5 60 днів, 10 днів, 15 днів, 30 днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, З місяці або щонайменше на 6 місяців. В інших варіантах здійснення може бути повторюване введення тієї ж терапії (наприклад, профілактичного або терапевтичного засобу), що відрізняється від поліморфу рифаксиміну, при цьому введення може бути відділене одне від одного щонайменше на 1 день, 2 дні, З дні, 5 днів, 10 днів, 15 днів, ЗО днів, 45 днів, 2 місяці, 75 днів, З місяці або щонайменше на 6 місяців.In some embodiments, the administration of the same compounds can be repeated, and the administrations can be separated from each other by at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 60 days, 10 days, 15 days, 30 days, 45 days, 2 months, 75 days, Z months or at least 6 months. In other embodiments, there may be repeated administration of the same therapy (eg, prophylactic or therapeutic agent) different from the rifaximin polymorph, wherein the administration may be separated from each other by at least 1 day, 2 days, 3 days, 5 days, 10 days, 15 days, 30 days, 45 days, 2 months, 75 days, 3 months or at least 6 months.
Певні покази можуть вимагати більш тривалих періодів лікування. Наприклад, лікування діареї мандрівників може продовжуватися усього від приблизно 12 годин до приблизно 72 годин, тоді як лікування хвороби Крона може тривати протягом від приблизно 1 дня до приблизно З місяців. Лікування печінкової енцефалопатії може продовжуватися, наприклад, протягом всього життя суб'єкта, що залишилося. Лікування СРК може продовжуватися курсами тривалістю декілька тижнів або місяців або протягом життя суб'єкта, що залишилося.Certain indications may require longer treatment periods. For example, treatment for traveler's diarrhea may last from about 12 hours to about 72 hours, while treatment for Crohn's disease may last from about 1 day to about 3 months. Treatment of hepatic encephalopathy may continue, for example, for the rest of the subject's life. Treatment of IBS may continue in courses lasting several weeks or months or for the remainder of the subject's life.
ВирібProduct
Інший варіант здійснення включає вироби, які включають, наприклад, контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що підходить для перорального або місцевого застосування рифаксиміну, в комбінації з друкованими інструкціями, в яких наведений опис того, коли конкретну лікарську форму треба приймати з їжею і коли її потрібно приймати натщесерце.Another embodiment includes articles that include, for example, a container containing a pharmaceutical composition suitable for oral or topical administration of rifaximin in combination with printed instructions describing when a particular dosage form should be taken with food and when should be taken on an empty stomach.
Приблизні лікарські форми і протоколи введення описані нижче. Композиція буде міститися в будь-якому прийнятному контейнері, який може вміщати і дозволяє дозувати лікарську форму, і який не буде істотно взаємодіяти з композицією, а також буде в фізичних відносинах з відповідною інструкцією. Інструкції по застосуванню будуть відповідати способам лікування, описаним вище. Інструкція може бути пов'язана з контейнером яким-небудь чином, який підтримує їх фізичну близькість як необмежувальний приклад, вона може міститися в пакувальному матеріалі, такому як коробка або термоусадочна полімерна плівка, або може бути пов'язана з інструкціями, прикріпленими на контейнері, наприклад, за допомогою клею, який не закриває інструкції, або за допомогою інших зв'язувальних або фіксуючих засобів.Approximate dosage forms and administration protocols are described below. The composition will be contained in any acceptable container that can accommodate and allows for the dosage form, and that will not significantly interact with the composition, and will be in physical relationship with the appropriate instruction. Instructions for use will correspond to the methods of treatment described above. The instruction may be associated with the container in some way that maintains their physical proximity as a non-limiting example, it may be contained in a packaging material such as a box or shrink film, or may be associated with instructions affixed to the container, for example, with an adhesive that does not cover the instructions, or with other binding or fixing means.
Іншим аспектом є виріб, який включає контейнер, що містить фармацевтичну композицію, що включає рифаксимін, де контейнер переважно містить композицію рифаксиміну у вигляді одиничної лікарської форми і пов'язаний з друкованими інструкціями по застосуванню, в яких повідомляється про зміну всмоктування, коли фармацевтичну композицію приймають з їжею і без неї.Another aspect is an article of manufacture that includes a container containing a pharmaceutical composition comprising rifaximin, wherein the container preferably contains the rifaximin composition in a unit dosage form and is associated with printed instructions for use that report changes in absorption when the pharmaceutical composition is administered with and without food.
Зо Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість рифаксиміну. Рифаксимін і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.Also provided are packaged compositions that may include a therapeutically effective amount of rifaximin. Rifaximin and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, wherein the composition is formulated to treat a subject suffering from or susceptible to intestinal disease and packaged with instructions for treating a subject suffering from or susceptible to intestinal disease.
Також в даній заявці запропоновані набори, наприклад, набори для лікування захворювання кишечнику у суб'єкта. Набори можуть містити, наприклад, одне або більше з форми каппа рифаксиміну, співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину мабо співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину рифаксиміну і інструкції по застосуванню. Інструкції по застосуванню можуть містити інформацію по прийому, інформацію по дозуванню, інформацію по зберіганню і т. п.Kits are also proposed in this application, for example, kits for the treatment of intestinal disease in a subject. Kits may contain, for example, one or more of the kappa form of rifaximin, co-crystal 1 of rifaximin: piperazine or co-crystal 2 of rifaximin: piperazine rifaximin and instructions for use. Instructions for use may contain information on reception, information on dosage, information on storage, etc.
Також запропоновані упаковані композиції, які можуть включати терапевтично ефективну кількість одного або більше поліморфів рифаксиміну і фармацевтично прийнятний носій або розріджувач, де композиція приготована в формі для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику, і упакована з інструкціями для лікування суб'єкта, що страждає на або сприйнятливий до захворювання кишечнику.Also provided are packaged compositions which may include a therapeutically effective amount of one or more rifaximin polymorphs and a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, wherein the composition is formulated for the treatment of a subject suffering from or susceptible to intestinal disease and packaged with instructions for treating the sub subject suffering from or susceptible to intestinal disease.
ПРИКЛАДИEXAMPLES
Приклад 1: Форма кExample 1: Form k
Форма к являє собою змінний сольват зі структурою елементарної комірки, здатною розширятися і/або стискатися, вміщаючи різні кількості ІРА. Каппа-форму (к) отримували при розчиненні альфа-форми (0) в ізопропанолі (ІРА) при дозуванні в межах 57-197 мг/мл, з подальшим механічним перемішуванням.Form k is a variable solvate with a unit cell structure capable of expanding and/or contracting to accommodate varying amounts of IRA. The kappa form (k) was obtained by dissolving the alpha form (0) in isopropanol (IPA) at a dosage of 57-197 mg/ml, followed by mechanical stirring.
Форму к ідентифікували як змінну систему, параметри елементарної комірки якого можуть змінюватися при розширенні або стисненні, щоб вмістити розчинник. Положення піків ХКЕРО є прямим наслідком параметрів елементарної комірки, і тому одна дифрактограма ХКРО може не бути репрезентативною для кристалічної форми. Декілька дифрактограм ХКРО, отриманих з різними зразками, вказують, що для піків відображення, що спостерігаються для форми к, існував деякий діапазон. Індексування отримували на двох репрезентативних дифрактограмахForm k has been identified as a variable system whose unit cell parameters can change when expanded or compressed to accommodate solvent. The positions of the ХКРО peaks are a direct consequence of the unit cell parameters, and therefore a single ХКРО diffractogram may not be representative of the crystalline form. Several XRD patterns obtained with different samples indicate that there was some range in the reflection peaks observed for the k form. Indexing was obtained on two representative diffractograms
ХРО форми к, але при цьому не обов'язково, що вони вказували верхню і нижню межу діапазону. Швидше їх треба вважати двома окремими прикладами серії форми к. Теоретичне бо обчислення на основі індексування вказує, що форма к може бути здатна вміщати до 4 молівХРО of the form k, but it is not necessary that they indicated the upper and lower limits of the range. Rather, they should be considered as two separate examples of the k-form series. A theoretical calculation based on indexing indicates that the k-form can accommodate up to 4 moles
ІРА на моль рифаксиміну з урахуванням вільного простору всередині елементарної комірки.IRA per mole of rifaximin taking into account the free space inside the unit cell.
Один зразок містить два молі ІРА на моль рифаксиміну і незначну кількість води по даним "Н-One sample contains two moles of IRA per mole of rifaximin and a small amount of water according to "H-
ЯМР і титруванния по Карлу-Фішеру. Інший зразок з меншим, приблизно на 75 А", об'ємом елементарної комірки, містить 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,76 95 по вазі води.NMR and Karl-Fisher titration. Another sample with a smaller unit cell volume of about 75 A" contains 0.4 moles of IRA per mole of rifaximin and 0.76 95 by weight of water.
Дослідження отримання і сушінняStudy of obtaining and drying
ОтриманняReceiving
Форма к може бути отримана з ізопропанолу (ІРА, див. таблицю 1).Form k can be obtained from isopropanol (IPA, see Table 1).
Таблиця 1Table 1
Отримання рифаксиміну форми кObtaining rifaximin form k
Рифаксимін РезультатRifaximin Result
РА тт) ХА воRA tt) ХА vo
Оранжева тверда к 108,5 0,55 Ультразвуккт речовина, В/ЕOrange solid k 108.5 0.55 Ultrasonic substance, W/E
Ультразвук/КТ Оранжеві пластинки, В/ЕUltrasound/CT Orange plates, V/E
Суміш оранжевої і червоної 93,6 0,5 Ультразвук/нагрівання твердої к речовини, В/Е 5в 5 4 Перемішування/ Оранжева тверда к " нагрівання речовина, В/Е . й Оранжева тверда к 57,7 1 Перемішування/нагрівання речовина, В/Е й Жовта тверда к 24237,9 130 Перемішування оєчовина, В/Е «КТ - кімнатна температура; нагрівання - електроплитка, встановлена на 602С, при цьому фактична температура зразка може бути нижчою; «В - двозаломлювальний; Е - екстинкція.Mixture of orange and red 93.6 0.5 Ultrasound/heating solid k substance, V/E 5v 5 4 Stirring/ Orange solid k " heating substance, V/E . and Orange solid k 57.7 1 Stirring/heating substance, B /E and Yellow solid k 24237.9 130 Mixing oem, B/E "KT - room temperature; heating - electric plate set at 602C, while the actual temperature of the sample may be lower; "B - birefringent; E - extinction.
ІРА додавали до рифаксиміну форми а при дозуванні від 57 до 197 мг/мл. Для прискорення розчинення твердої речовини застосовували механічне перемішування або обробку ультразвуком при кімнатній температурі, або перемішування магнітною мішалкою при трохи підвищеній температурі (наприклад, нижче за 6022). При обох умовах форма к осаджувалась з розчину в ізопропанолі, після чого її виділяли за допомогою вакуумної фільтрації. Матеріал, який зберігали в умовах навколишнього середовища, виявився двозаломлювальним з екстинкцією під поляризаційний мікроскопом.IRA was added to rifaximin form a at a dosage of 57 to 197 mg/ml. Mechanical stirring or sonication at room temperature, or magnetic stirring at a slightly elevated temperature (for example, below 6022) was used to accelerate solid dissolution. Under both conditions, form k was precipitated from a solution in isopropanol, after which it was isolated by vacuum filtration. The material, which was stored in ambient conditions, turned out to be birefringent with extinction under a polarizing microscope.
Деталі кожного експерименту представлені в таблиці 1. Наприклад, один зразок готували, додаючи 0,55 мл ІРА у віалу об'ємом 7,5 мл, що містить 108,5 мг форми а. Спостерігали утворення червоного розчину, а також присутність деякої кількості нерозчиненої твердої фази.Details of each experiment are presented in Table 1. For example, one sample was prepared by adding 0.55 ml of IRA to a 7.5 ml vial containing 108.5 mg of form a. The formation of a red solution was observed, as well as the presence of some undissolved solid phase.
Потім віалу обробляли ультразвуком в ультразвуковій бані при кімнатній температурі. Після обробки ультразвуком подрібнені тверді частинки видаляли за допомогою вакуумної фільтрації.Then the vial was sonicated in an ultrasonic bath at room temperature. After sonication, the crushed solid particles were removed by vacuum filtration.
Сушіння форми к може бути виконане при зберіганні в закритому контейнері над Р2О5 при температурі навколишнього середовища або у вакуумі при навколишній або підвищеній температурі. Репрезентативні дифрактограми ХКРО зразків форми к до і після сушіння показані на фіг. 1. Експериментальні умови, використані при сушінні форми к, включені в таблицю 2.Drying of form k can be done by storage in a closed container over P2O5 at ambient temperature or in vacuum at ambient or elevated temperature. Representative diffractograms of XKRO samples of form k before and after drying are shown in fig. 1. Experimental conditions used in drying form k are included in Table 2.
Таблиця 2Table 2
Експерименти по сушінню рифаксиміну форми К матеріал о Червона тверда кExperiments on drying rifaximin form K material o Red solid k
І 86"С/вакуум, 2 год. речовина, В/ЄЕ Невпорядкована ц Червона тверда к 340,3 мг Вакуум/КТ, 78 год. речовина, частково, В/Е ми | вені | ЖЕ | 5 314,2 мг Вакуум/КТ, 4 год. оечовина, В/Е к зберіганняI 86"S/vacuum, 2 h. substance, V/EE Disordered ts Red solid k 340.3 mg Vacuum/KT, 78 h. substance, partially, V/E we | veins | SAME | 5 314.2 mg Vacuum /KT, 4 h. oechovina, V/E to storage
Вакуум/402С, Червона тверда к 610,5 мг -36 год. речовина, В/Е я аморф ов | вютедєе 0 юаве | 00 4547 мг Рг2ОБ5/КТ, 6 днів оечовина, В/ЕVacuum/402С, Red solid k 610.5 mg -36 h. substance, V/E i amorphous ov | vyutedee 0 yuave | 00 4547 mg Рg2ОБ5/CT, 6 days ourec, IV
Рг2ОБ5/КТ, 31 день к вакуум/КТ, 4 дніRg2OB5/KT, 31 days to vacuum/KT, 4 days
Нерозчинена тверда Червоний гель і В/Е к фаза в ІРА розчині частинки ад « дні, год. - години, КТ - кімнатна температура; В - двозаломлювальний; Е - екстинкція; "Аморф - рентгеноаморфний; "Точна вага зразка не була отримана.Undissolved solid Red gel and V/E k phase in the IRA solution of particles of ad « days, hours. - hours, CT - room temperature; B - birefringent; E - extinction; "Amorphous - X-ray amorphous; "The exact weight of the sample was not obtained.
ДослідженняResearch
Матеріал аналізували за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії (ХКРО) і індексували дифрактограми. Крім того, матеріал досліджували за допомогою диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), термогравіметричного аналізу (ТГА), динамічної сорбції пари (ДСП), титрування по Карлу-Фішеру (КЕ), протонного ("Н-) ядерного магнітного резонансу (ЯМР) в розчині і в твердому тілі (ТТ), а також ІЧ-спектроскопії порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ-ІЧ) і рамановської спектроскопії.The material was analyzed using X-ray powder diffractometry (XPRD) and diffractograms were indexed. In addition, the material was investigated using differential scanning calorimetry (DSC), thermogravimetric analysis (TGA), dynamic vapor sorption (DSP), Karl-Fischer titration (KE), proton ("H-") nuclear magnetic resonance (NMR) in solution and solid-state (TT), as well as broken total internal reflection IR spectroscopy (TIR) and Raman spectroscopy.
ХЕРО індексування (не ОМР)HERO indexing (not OMR)
Дифрактограми ХКРО двох зразків форми к показані на фіг. 1. Оскільки форма к є змінною системою з гнучкою структурою елементарної комірки, яка може легко розширятися або стискатися, вміщаючи різні кількості розчинника, треба зазначити, що показані дифрактограми є представленням тільки двох окремих прикладів серії діапазонів піків, які може демонструвати форма к.Diffractograms of ХКРО of two samples of form k are shown in fig. 1. Since the k-form is a variable system with a flexible unit cell structure that can easily expand or contract to accommodate different amounts of solvent, it should be noted that the diffraction patterns shown represent only two separate examples of the series of peak ranges that the k-form can exhibit.
Список положень піків для кожної дифрактограми ХКРО рифаксиміну форми к, що порівнюється на фіг. 1, поданий на фіг. 2 і фіг. З, відповідно. Списки піків, що спостерігаються і найбільш інтенсивних, включені в таблицю З і таблицю 4.A list of peak positions for each XCRO diffractogram of form k of rifaximin, which is compared in Fig. 1, presented in fig. 2 and fig. With, respectively. Lists of observed and most intense peaks are included in Table C and Table 4.
Таблиця ЗTable C
Піки, що спостерігаються для форми К рифаксиміну (ХЕРО файли фіг. 2 і фіг. 3) 7 (85.3513,34)5020, | без лоовезуюмої /!Ї777777777777168 11111 (19,91-20,66)5020 | 445850,045-429940042../-:/ | 99Peaks observed for the K form of rifaximin (HERO files Fig. 2 and Fig. 3) 7 (85.3513,34)5020, | without luggage /!Y777777777777168 11111 (19.91-20.66)5020 | 445850,045-429940042../-:/ | 99
Таблиця 4Table 4
Піки, що спостерігаються для форми К рифаксиміну (ХЕРО файли фіг. 2 і фіг. 3)Peaks observed for the C form of rifaximin (HERO files Fig. 2 and Fig. 3)
Дифрактограми ХАРО рифаксиміну форми к були індексовані із застосуванням власної програми 55СІ і показані на фіг. 4 і фіг. 5. Індексування являє собою процес визначення розміру і форми елементарної комірки з урахуванням положення піків на дифрактограмі. Даний термін отримав свою назву від привласнення індексів Міллера окремим пікам. У більшості застосувань індекси менш важливі, ніж розмір елементарної комірки і кутові параметри, які забезпечують зв'язок між властивостями елементарної комірки і дифрактограмою. Індексування підтверджували і ілюстрували з використанням Спесксеї! версії 11/01/04.KHARO diffractograms of rifaximin form k were indexed using our own program 55SI and are shown in fig. 4 and fig. 5. Indexing is the process of determining the size and shape of the unit cell, taking into account the position of the peaks on the diffractogram. This term got its name from assigning Miller indices to individual peaks. In most applications, the indices are less important than the unit cell size and angular parameters, which provide a link between the unit cell properties and the diffraction pattern. Indexing was confirmed and illustrated using Speskseya! version 11/01/04.
Відповідність між положеннями можливих піків, відміченими планками на фіг. 4 і фіг. 5, |і піків, що спостерігаються, вказує на правильне визначення елементарної комірки. Успішне індексування зразка вказує, що кожний зразок складається переважно з монокристалічної фази.Correspondence between the positions of the possible peaks marked by bars in fig. 4 and fig. 5, and the observed peaks indicate the correct definition of the unit cell. Successful sample indexing indicates that each sample consists predominantly of a single crystal phase.
Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, зведені в таблицю 5. Для підтвердження індексування необхідно визначити види упаковки молекул в кристалографічних елементарних комірок. Спроб на рівні молекулярної упаковки не робили.Symmetry groups corresponding to the indicated extinction symbol, unit cell parameters, and obtained quantities are summarized in Table 5. To confirm the indexing, it is necessary to determine the types of molecular packing in crystallographic unit cells. No attempts were made at the level of molecular packing.
Таблиця 5Table 5
Попередні індексування і отримані кількості рифаксиміну форми к 11111 ебрадд//////// Ї7777777171717179011111171Ї111111111111901сСс21С 0 жрад)7////Ї77777111111790111111111111111190с1Preliminary indexing and received quantities of rifaximin form k 11111 ebradd/////// Ї77777777171717179011111171Ї1111111111111901сСс21С 0 zrad)7////Ї777771111111790111111111111111190с1
М/2 (Дз/формульна одиниця) й СазНя МгО 1 хОСзНеО СазНя МгО 1 хОСзНеО аГустина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.M/2 (Dz/formula unit) and SazNya MgO 1 xOSzNeO SazNya MgO 1 xOSzNeo The density and weight fraction of the solvent are based on the assumed composition.
Об'єм рифаксиміну (1027 АЗ/молекула) отримували з попередньої структури гідрату рифаксиміну. Беручи до уваги наявність двох незалежних молекул рифаксиміну в асиметричній одиниці, залишається достатній об'єм для чотирьох молекул ІРА на молекулу рифаксиміну на основі індексування. Обчислена густина і значення розчинників наведені в таблиці 5. В таблиці 5 перераховані з діапазоном від нуля до чотирьох молекул ІРА на молекулу рифаксиміну. Другу дифрактограму ХЕРО форми к також індексували з об'ємом на формульну одиницю 1295 А, при цьому в доступному об'ємі може бути присутнім до З молів ІРА на моль рифаксиміну. Аналіз зразків форми к за допомогою КЕ і "Н-ЯМР показав, що зразок з аналогічною дифрактограмоюThe volume of rifaximin (1027 AZ/molecule) was obtained from the preliminary structure of rifaximin hydrate. Taking into account the presence of two independent molecules of rifaximin in the asymmetric unit, there remains sufficient volume for four molecules of IRA per molecule of rifaximin based on indexing. Calculated density and solvent values are given in Table 5. Table 5 lists with a range from zero to four molecules of IRA per molecule of rifaximin. The second diffractogram of KERO form k was also indexed with a volume per formula unit of 1295 A, while up to 3 moles of IRA per mole of rifaximin may be present in the available volume. Analysis of samples of form k using KE and "H-NMR showed that a sample with a similar diffraction pattern
ХЕРО містить незначну кількість води і приблизно 2 молі ІРА на моль рифаксиміну, тоді як аналогічний зразок після сушіння містить приблизно 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,75 95 ваг. води (таблиця 6 і таблиця 7), відповідно.XERO contains a small amount of water and about 2 moles of IRA per mole of rifaximin, while a similar sample after drying contains about 0.4 moles of IRA per mole of rifaximin and 0.75 95 wt. water (table 6 and table 7), respectively.
Таблиця 6Table 6
Дослідження рифаксиміну форми к безпосередньо після отримання жк (ШКStudy of rifaximin form k immediately after receiving the VL (ShK
ДСК Ендо: 1242С (тах)DSK Endo: 1242C (tach)
Ендо або базовий зсув: 2039 23,32С: кристалічний, нагрівання 52С/хв. 80,19С: немає помітної зміни 101,99: втрата подвійного переломлення в багатьох частинках, вірогідне руйнування кристалу (без плавлення) в - 109,29С те саме, що і при 101,990 мікроскоп немає 150,12: слідове подвійне переломлення, зміна на 10"/хв. 203,19: ізотропія, але збережена вихідна форма 213,190: спостерігається деформація, початок охолодження: -ї охолодження з формуванням ізотропної скловидної речовиниEndo or base shift: 2039 23.32C: crystalline, heating 52C/min. 80.19C: no noticeable change 101.99: loss of birefringence in many particles, probable crystal destruction (no melting) at - 109.29C same as at 101.990 no microscope 150.12: trace birefringence, change by 10 "/min. 203.19: isotropy, but the initial shape is preserved 213.190: deformation is observed, the beginning of cooling: th cooling with the formation of an isotropic vitreous substance
Присутні приблизно 2 молі ІРА на моль рифаксимінуApproximately 2 moles of IRA per mole of rifaximin are present
Втрата 7,5 95 мас. при урівноваженні при 5 95 ВН - Збільшення на 4,6 95 мас. від 5 до 95 95 ВНLoss of 7.5 95 wt. when balancing at 5 95 HV - Increase by 4.6 95 wt. from 5 to 95 95 VN
Водний баланс(МВ) | втрата 12 95 мас. від 95 до 5 25 ВНWater balance (MV) | loss of 12 95 wt. from 95 to 5 25 VN
Загальна втрата маси - 14,9 95 (еквівалентне «2 молям ІРА) аЕндо - ендотерм.Total mass loss - 14.9 95 (equivalent to "2 moles of IRA) and Endo - endotherm.
Таблиця 7Table 7
Дослідження рифаксиміну форми Кк після сушіння онеяенюм 0Study of rifaximin form Kk after drying oneyaenium 0
Водний баланс (МВ) Збільшення на 7,7 95 мас. от 5 до 95 95 ВНWater balance (MB) Increase by 7.7 95 wt. from 5 to 95 95 VN
Втрата 11,0 95 мас. от 95 до 5 95 ВНLoss of 11.0 95 wt. from 95 to 5 95 VN
Обидві дифрактограми ХАРО, що обговорюються вище, представляють одну фазу рифаксиміну, позначену як форма к. Оскільки форма к являє собою змінний сольват, параметри елементарної комірки можуть змінюватися при розширенні або стисненні, вміщаючи розчинник. Положення піків ХКРО є прямим результатом параметрів елементарної комірки і, таким чином, одна єдина дифрактограма ХКРО не буде репрезентативною для кристалічної форми, а просто буде миттєвим відображенням форми в одному положенні, але при цьому може все ж використовуватися для ідентифікації форми. Таким чином, якщо матеріал, як знаходять, має таку ж дифрактограму ХКРО, його можна ідентифікувати як форму к.Both of the CHARO diffraction patterns discussed above represent a single phase of rifaximin, designated as the k-form. Because the k-form is a variable solvate, the unit cell parameters can change when expanded or compressed to accommodate the solvent. The position of the XCRO peaks is a direct result of the unit cell parameters and thus a single XCRO diffractogram will not be representative of the crystalline form, but simply a snapshot of the shape at a single position, but can still be used to identify the shape. Thus, if a material is found to have the same XKRO diffraction pattern, it can be identified as the k form.
Аналогічним чином, матеріали, які попадають в індексування форми Кк, також можуть бути ідентифіковані як форма к. Списки піків представлені для двох дифрактограм вище і об'єднані в таблиці З і таблиці 4 для забезпечення діапазонів положень піків. Потрібно зазначити, що дані діапазони ілюструють тільки типові положення піків, що спостерігаються для форми К, |і не встановлюють обов'язково верхню і нижню межі положень піків форми к.Similarly, materials that fall into the Kk form index can also be identified as k form. Peak lists are presented for the two diffractograms above and combined in Table C and Table 4 to provide ranges of peak positions. It should be noted that these ranges illustrate only the typical positions of the peaks observed for the K form, and do not necessarily establish the upper and lower limits of the positions of the peaks of the K form.
Додаткове дослідженняAdditional research
Додаткові дані дослідження щойно отриманої к-форми рифаксиміну подані на фіг. 6-9 і наведені в таблиці 6.Additional data of the study of the newly obtained k-form of rifaximin are presented in fig. 6-9 and are listed in Table 6.
ДСК ї ТГ термограми форми к показані на фіг. 6 і 7, відповідно. Відсутність ендотерми плавлення на ДСК термограмі також вказує на те, що форма к може бути нестехіометричним сольватом. Втрату двопереломлення спостерігали приблизно з 1022С у високотемпературному мікроскопі, і деформацію відмічали вище приблизно 2132 (фіг. 8, таблиця 6).DSC and TG thermograms of form k are shown in fig. 6 and 7, respectively. The absence of a melting endotherm on the DSC thermogram also indicates that form k may be a non-stoichiometric solvate. Loss of birefringence was observed from about 1022C in a high-temperature microscope, and deformation was noted above about 2132 (Fig. 8, Table 6).
Дані сорбції вологи для рифаксиміну форми к показані на фіг. 9. Початкову втрату маси 7,5 95 спостерігали при урівноваженні в умовах 5 95 ЕН. Матеріал показав збільшення маси на 4,6 95 з 5 95 КН і втрату 12 95 маси з 95 до 5 95 КН. Загальна втрата маси становила приблизно 14,9 95, що узгоджується з втратою приблизно 2 молів ІРА. Дифрактограма ХЕРО зразка після сорбції вологи (фіг. 10) вказує, що матеріал невпорядкований, як оцінювали візуально за присутністю розширених піків відображення і підвищенню базової лінії.Moisture sorption data for rifaximin form k are shown in fig. 9. An initial mass loss of 7.5 95 was observed during equilibration in conditions of 5 95 EN. The material showed a 4.6 95 mass gain from 5 95 KN and a 12 95 mass loss from 95 to 5 95 KN. The total mass loss was about 14.9 95, which is consistent with the loss of about 2 moles of IRA. The XERO diffractogram of the sample after moisture sorption (Fig. 10) indicates that the material is disordered, as judged visually by the presence of extended reflection peaks and an increase in the baseline.
Форма к після сушінняForm k after drying
Додаткові дані дослідження зразків рифаксиміну форми к після сушіння подані на фіг. 11- 14, і наведені в таблиці 7 і таблиці 8.Additional data of the study of samples of rifaximin form k after drying are presented in fig. 11-14, and are given in table 7 and table 8.
Таблиця 8Table 8
Дослідження в стресових умовах рифаксиміну форми к після сушінняResearch under stress conditions of rifaximin form k after drying
ДСК і ТГ термограми форми к після сушіння показані на фіг. 11 ї фіг. 12. Відсутність крутого ендотерму плавлення на ДСК термограмі також вказує на те, що форма Кк може бути нестехіометричним сольватом.DSC and TG thermograms of form k after drying are shown in fig. 11th fig. 12. The absence of a steep melting endotherm on the DSC thermogram also indicates that the Kk form may be a non-stoichiometric solvate.
Дані сорбції вологи для рифаксиміна форми к після сушіння показані на фіг. 15 і наведені в таблиці 7. Початкову втрату маси 0,1 95 спостерігали при урівноваженні в умовах 595 ВН.Moisture sorption data for rifaximin form k after drying are shown in fig. 15 and are given in Table 7. An initial mass loss of 0.1 95 was observed during equilibration in conditions of 595 HV.
Зо Матеріал показав збільшення маси на 7,7 95 з 595 КН і втрату 11 95 маси з 95 до 5955 ВН.The material showed an increase in mass by 7.7 95 from 595 KN and a loss of 11 95 mass from 95 to 5955 VN.
Загальна втрата маси становила приблизно 3,3 95. Дифрактограма ХКРО зразка після сорбції вологи на фіг. 16 вказує, що матеріал невпорядкований, як оцінювали візуально по присутності розширених піків відображення і підвищенню базової лінії.The total mass loss was approximately 3.3 95. The XKRO diffractogram of the sample after moisture sorption in Fig. 16 indicates that the material is disordered, as judged visually by the presence of broadened reflection peaks and increased baseline.
Форму каппа (к) отримували при розчиненні форми альфа (0) в ізопропанолі при завантаженнях в межах 57-197 мг/мл, з подальшим механічним перемішуванням.The kappa form (k) was obtained by dissolving the alpha form (0) in isopropanol at loadings in the range of 57-197 mg/ml, followed by mechanical mixing.
Форму к ідентифікували як змінну систему, параметри елементарної комірки якої можуть змінюватися внаслідок розширення або стиснення при вміщенні молекул розчинника. Декілька дифрактограм ХРО, отриманих на різних зразках, дозволяють передбачити, що для піків відображення, що спостерігаються у форми Кк, існував деякий діапазон. Індексування отримували на двох репрезентативних дифрактограмах ХКРО форми Кк, але вони не вказують обов'язково верхню і нижню межі діапазону. Швидше їх треба вважати двома окремими прикладами серій форми к. Теоретичне обчислення на основі індексувань вказує, що форма к може вміщати до 4 молів ІРА на моль рифаксиміну згідно з вільним простором всередині елементарної комірки. Один зразок містить два молі ІРА на моль рифаксиміну, а також незначну кількість води за даними "Н-ЯМР і титрування по методу Карла-Фішера. Інший зразок, об'єм елементарної комірки якого був менше приблизно на 75 АЗ, містив 0,4 молі ІРА на моль рифаксиміну і 0,76 95 мас. води.Form k was identified as a variable system, the parameters of the unit cell of which can change as a result of expansion or compression during the inclusion of solvent molecules. Several XPO diffractograms obtained on different samples allow us to predict that there was some range for the reflection peaks observed in the Kk form. Indexing was obtained on two representative diffractograms of ХКРО form Кк, but they do not necessarily indicate the upper and lower limits of the range. Rather, they should be considered as two separate examples of k-form series. A theoretical calculation based on indexing indicates that k-form can accommodate up to 4 moles of IRA per mole of rifaximin according to the free space inside the unit cell. One sample contained two moles of IRA per mole of rifaximin, as well as a small amount of water, according to H-NMR and Karl-Fischer titration. Another sample, whose unit cell volume was smaller by about 75 AZ, contained 0.4 mole IRA per mole of rifaximin and 0.76 95 wt. water.
Індексування показали, що форма к дійсно є змінним сольватом, структура елементарної комірки якого здатна до розширення і/або стиснення при вміщенні різних кількостей ІРА.Indexing showed that form k is indeed a variable solvate, the structure of the unit cell of which is capable of expansion and/or compression when different amounts of IRA are placed.
Відсутність крутого ендотерму плавлення на ДСК також підтверджує нестехіометричну природу форми к.The absence of a steep melting endotherm on DSC also confirms the non-stoichiometric nature of the k form.
В. Обчислювальні методи 1. Ідентифікація піків порошкової рентгенівської дифракціїB. Computational methods 1. Identification of powder X-ray diffraction peaks
Дані, представлені в даному звіті, містять рентгенівські дифрактограми з відміченими піками і таблиці зі списками піків. Звичайно в науковому звіті наводять діапазон зібраних даних, в якому дані представлені спочатку і не залежать від обладнання. У більшості випадків вибирали піки в межах діапазону приблизно до 302 29. Хоч піки відмічені на дифрактограмах і перераховані в таблицях, по технічних причинах використовували різні алгоритми округлення кожного піку до найближчих 0,12 або 0,012 26, залежно від обладнання, що використовується для збирання даних, і/або вихідного розрізнення піків. Піки, ідентифіковані в таблицях, потрібно використовувати з метою звіту. Положення піків по осі Х (7 268) на фігурах і в таблицях визначали автоматично з використанням власної програми (РацегпомМаїсй "м 3.0.4) ії округляли до одного або двох символів, що означають після десятеричної коми на основі вищезгаданих критеріїв. Варіації положення піків наведені в межах х0,22 28 на основі рекомендацій, наведених в О5Р описі варіативності в порошковій рентгенівській дифракції (пйейд 5іаге5 Рпаптасореїа,The data presented in this report include X-ray diffraction patterns with marked peaks and tables with peak lists. Usually, in a scientific report, the range of collected data is given, in which the data is presented first and does not depend on the equipment. In most cases, peaks within a range up to about 302 29 were selected. Although the peaks are marked on the diffractograms and listed in the tables, for technical reasons different algorithms were used to round each peak to the nearest 0.12 or 0.012 26 , depending on the equipment used for data acquisition , and/or the original peak resolution. Peaks identified in the tables should be used for reporting purposes. The positions of the peaks along the X-axis (7,268) in the figures and in the tables were determined automatically using our own program (RacegpomMaisy "m 3.0.4) and were rounded to one or two symbols, meaning after the decimal point based on the above criteria. Variations in the positions of the peaks are shown within x0.22 28 based on the recommendations given in O5R description of variability in powder X-ray diffraction (pied 5iage5 Rpaptasoreia,
ОБР 32, МЕ 27, МоІ. 1, ро. 392, 2009). Точність, пов'язану з яким-небудь конкретним вимірюванням, наведеним в даному описі, не визначали. Крім того, сторонні вимірювання, виконані на незалежно приготованих зразках на різних приладах, можуть привести до варіації, яка перевищує х0,12 289. Що стосується списків міжплощинних відстаней а, довжина хвилі, що використовується для обчислення а-інтервалів, становила 1,541874 А, зважене середнє значення довжин хвиль Си-Каї і Си-Ког. Варіативність, пов'язану з оцінками а-інтервалу, обчислювали згідно з рекомендацією О5Р, в кожному а-інтервалі, і привели у відповідних таблицях даних.OBR 32, ME 27, MoI. 1, ro. 392, 2009). The accuracy associated with any particular measurement given in this description has not been determined. Also, extraneous measurements made on independently prepared samples on different instruments can lead to variation greater than x0.12 289. For the lists of interplanar a distances, the wavelength used to calculate the a-intervals was 1.541874 Å , the weighted average value of the wavelengths of Sy-Kai and Sy-Cog. Variability associated with a-interval estimates was calculated according to the O5R recommendation, in each a-interval, and presented in the corresponding data tables.
Для зразків тільки з однією ХКРО дифрактограмою і відсутністю інших засобів, що дозволяють оцінити, чи забезпечує дифрактограма хороше наближення середнього в порошку, таблиці піків містять дані, позначені тільки як "Помітні піки". Такі піки являють собою підгрупу з всього списку піків, що спостерігаються. Помітні піки вибирали з піків, що спостерігаються, виявляючи переважно пологі піки, що не перекриваються, з високою інтенсивністю.For samples with only one XCRO diffractogram and no other means of assessing whether the diffractogram provides a good approximation of the average in the powder, the peak tables contain data marked only as "Notable Peaks". Such peaks represent a subset of the entire list of observed peaks. Prominent peaks were selected from the observed peaks, revealing mostly flat, non-overlapping peaks with high intensity.
Якщо доступно декілька дифрактограм, то можливі оцінки статистики частинок (Р) і/або переважної орієнтації (РО). Відтворюваність дифрактограм ХКРО з множини проаналізованих зразків на одному дифрактометрі вказує, що статистичні дані частинок достовірні. Постійність відносної інтенсивності дифрактограм ХКРО, отриманих на декількох дифрактометрах, вказуєIf several diffractograms are available, estimates of particle statistics (P) and/or preferred orientation (PO) are possible. The reproducibility of XKRO diffractograms from a set of analyzed samples on one diffractometer indicates that the statistical data of the particles are reliable. The constancy of the relative intensity of XKRO diffractograms obtained on several diffractometers indicates
Зо на хорошу статистику орієнтації. В альтернативі, дифрактограму ХКРО, що спостерігається, можна порівнювати з теоретичною дифрактограмою ХКРО на основі структури монокристалу, при можливості. Двомірні діаграми розсіювання з використанням датчиків площі також можуть використовуватися для оцінки РБ/РО. Якщо ефекти РзЗ і РО незначні, то дифрактограма ХКРО є репрезентативною для середньої інтенсивності в порошку для зразка, при цьому помітні піки можуть бути позначені як "Репрезентативні піки". Як правило, чим більше зібрано даних для визначення Репрезентативних піків, тим більшу упевненість можна мати відносно класифікації таких піків. "Характеристичні піки", при умові, що вони існують, є підгрупою Репрезентативних піків і використовуються для відрізнення одного кристалічного поліморфу від іншого кристалічного поліморфу (поліморфи є кристалічними формами, що мають один і той же хімічний склад).From good orientation statistics. Alternatively, the observed XKRO diffraction pattern can be compared with a theoretical XKRO diffraction pattern based on the single crystal structure, if possible. Two-dimensional scatterplots using area sensors can also be used to estimate RB/RO. If the effects of RzZ and PO are insignificant, then the XKRO diffractogram is representative of the average intensity in the powder for the sample, and prominent peaks may be marked as "Representative peaks". Generally, the more data collected to determine Representative Peaks, the more confidence one can have regarding the classification of such peaks. "Characteristic Peaks", if they exist, are a subset of the Representative Peaks and are used to distinguish one crystalline polymorph from another crystalline polymorph (polymorphs are crystalline forms having the same chemical composition).
Характеристичні піки визначають при оцінці, які репрезентативні піки, якщо такі є, присутні в одному кристалічному поліморфі сполуки в порівнянні з всіма іншими відомими кристалічними поліморфами даної сполуки в межах 50,2 29. Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік.Characteristic peaks are determined by evaluating which representative peaks, if any, are present in one crystal polymorph of a compound compared to all other known crystal polymorphs of a given compound within 50.2 29. Not all crystal polymorphs of a compound necessarily have at least one characteristic peak .
С. Інструментальні методиS. Instrumental methods
Наступні методи не були підтверджені на відповідність 21 СЕК211.165 (є). 1. Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)The following methods have not been validated for compliance with 21 SEC211.165(e). 1. Differential scanning calorimetry (DSC)
ДСК виконували з використанням диференціального скануючого калориметра ТАDSC was performed using a differential scanning calorimeter TA
Іпбігитепіє 22000. Температурне калібрування виконували з використанням МІЗТ стандарту металевого індію. Зразок вміщували в алюмінієвий ДСК тигель, накривали кришкою і точно реєстрували вагу. Зважений алюмінієвий тигель, встановлений як тигель для зразка, вміщували на сторону порівняння комірки. Параметри збору даних і конфігурація тигля для кожної термограми показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-250-10 означає "від 252С до 2509Сб з кроком 109С/хв.". У наступній таблиці наведені скорочення, що використовуються в кожному зображенні для конфігурацій тиглів:Ipbigitepiye 22000. Temperature calibration was performed using the MİZT standard of indium metal. The sample was placed in an aluminum DSC crucible, covered with a lid, and the weight was accurately recorded. A weighted aluminum crucible, set up as a sample crucible, was placed on the comparison side of the cell. The data acquisition parameters and crucible configuration for each thermogram are shown in the image in the Data section of this report. The method code on the thermogram is an abbreviation for the initial and final temperature, as well as the heating rate; for example, 25-250-10 means "from 252С to 2509Сb in steps of 109С/min". The following table lists the abbreviations used in each image for the crucible configurations:
Скорочення (в примітках) ЗначенняAbbreviations (in notes) Meaning
ІР Кришка перфорована лазером но Кришка герметично закритаIR The lid is perforated with a laser, but the lid is hermetically closed
НОР Кришка герметично закрита і перфорована лазером (о; Кришка обтиснутаNOR The lid is hermetically closed and laser-perforated (o; The lid is crimped
Мо Кришка не обтиснута 2. Динамічна сорбція пари (ДСП)Mo The lid is not crimped 2. Dynamic vapor sorption (DSP)
Дані сорбції пари (СП) автоматично збирали на аналізаторі сорбції пари МТІ 5БА-100. Масі іVapor sorption data (SP) were automatically collected on the MTI 5BA-100 vapor sorption analyzer. Massi and
ПВП використовували як стандарти для калібрування. Зразки перед аналізом не сушили. Дані сорбції і десорбції збирали в діапазоні від 5 до 95 95 КН з приростами КН 10 95 в потоці азоту.PVP were used as standards for calibration. The samples were not dried before analysis. Sorption and desorption data were collected in the range from 5 to 95 95 KN with increments of 10 95 KN in the nitrogen stream.
Критерій рівноваги, що використовується для аналізу, був зміною ваги менше ніж на 0,0100 95 через 5 хвилин при максимальному часі урівноваження З години. Дані не коректували з обліком вихідного вологовмісту зразків. 3. Високотемпературна мікроскопіяThe equilibrium criterion used for analysis was a weight change of less than 0.0100 95 after 5 minutes with a maximum equilibration time of 3 hours. The data were not adjusted to take into account the initial moisture content of the samples. 3. High-temperature microscopy
Високотемпературну мікроскопію проводили з використанням столика Гіпкат (ЕТІК 600) з контролером ТМ593, встановленого на мікроскопі Геіса ОМ ГІР, обладнаному кольоровою цифровою камерою 5РОТ Іпзідпі м. Калібрування температури виконували з використанням стандартів температур плавлення О5Р. Зразки вміщували на покривне скло і накривали зразок іншим покривним склом. При нагріванні столика кожний зразок спостерігали візуально з використанням довгофокусного об'єктиву 20х0,4 М.А. зі схрещеними поляризаторами і компенсатором червоного першого порядку. Зображення отримували з використанням програми 5РОТ (м.4.5.9). 4. Інфрачервона спектроскопія (ІЧ)High-temperature microscopy was performed using a Hipcat stage (ETIK 600) with a TM593 controller installed on a Heiss OM GIR microscope equipped with a 5РОТ Ipzidpi color digital camera. Temperature calibration was performed using О5Р melting temperature standards. The samples were placed on a cover glass and the sample was covered with another cover glass. When the table was heated, each sample was visually observed using a 20x0.4 M.A. long-focus lens. with crossed polarizers and a first-order red compensator. Images were obtained using the 5ROT program (m.4.5.9). 4. Infrared spectroscopy (IR)
ІЧ-спектри отримували на спектрофотометрі Мадпа-Ій 8602 з Фур'є перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпегпто Місоїе), обладнаному джерелом Емег-Сіо середнього і далекого ІЧ-діапазону, світлодільником з броміду калію (КВг) розширеного діапазону і детектором на основі дейтерованого тригліцинсульфату (0105). Перевірку довжини хвилі виконували при використанні МІЗТ КМ 1921р (полістирол). Префікс порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ) (Тпипаегдоте"мМм, Трпепто Зресіга-Тесп) з кристалом германію (се) використовували для збору даних. Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, зібраних при спектральному розрізненні 4 см". Набір фонових даних отримували з чистим кристалом Се. Спектр Ід 1/К (К - відображення) отримували шляхом розподілу двох вказаних наборів даних один на одного.IR spectra were obtained on a Madpa-Ii 8602 spectrophotometer with Fourier transform (IR-FP) (Tpegpto Misoie), equipped with an Emeg-Sio source of the mid- and far-IR range, an extended-range potassium bromide (KVH) beam splitter, and a detector based on deuterated triglycine sulfate (0105). The wavelength was checked using the 1921 MIZT KM (polystyrene). A prefix broken total internal reflection (PPVV) (Tpypaegdote"mMm, Trpepto Zresiga-Tesp) with a germanium (se) crystal was used for data collection. Each spectrum is 256 co-added scans collected at a spectral resolution of 4 cm". The background data set was obtained with a pure Ce crystal. The Id 1/K spectrum (K - reflection) was obtained by dividing the two specified data sets by each other.
Зо 5. Титрування по методу Карла-Фішера (КЕ)From 5. Titration by the Karl-Fischer (KE) method
Кулонометричний аналіз по Карлу-Фішеру (КЕ) для визначення води проводили з використанням титратора МешШег Тоієдо 0І39 КЕ. Перед аналізом виконували холосте титрування. Зразок приготовляли в атмосфері сухого азоту, в якому приблизно 1 грам зразка розчиняли в 1 мл сухого реактиву НуагапаІ-Сошотаї АО в заздалегідь висушеній віалі. Весь розчин додавали в КЕ кулометр через мембрану і перемішували протягом 10 секунд. Потім зразок титрували за допомогою генераторного електроду, який дає йод внаслідок електрохімічного окиснення: 21І-іІ2-2е. Щоб гарантувати відтворюваність, отримували два повтори. 6. Протонна ЯМР спектроскопія а. 10 'Н ЯМР спектроскопія в розчині (З5СІ)Coulometric Karl-Fisher (KE) analysis for the determination of water was carried out using the Meshsheg Toiedo 0I39 KE titrator. A blank titration was performed before the analysis. The sample was prepared in an atmosphere of dry nitrogen, in which approximately 1 gram of the sample was dissolved in 1 ml of dry reagent NuagapaI-Soshotai AO in a pre-dried vial. The entire solution was added to the KE coulometer through the membrane and stirred for 10 seconds. Then the sample was titrated with the help of a generator electrode, which gives iodine as a result of electrochemical oxidation: 21I-iI2-2e. To ensure reproducibility, two replicates were obtained. 6. Proton NMR spectroscopy a. 10 N NMR spectroscopy in solution (Z5CI)
ЯМР спектри розчинів отримували за допомогою спектрометра Магіапум""ЄМмОМмА-400.The NMR spectra of the solutions were obtained using a Magiapum "EMmOMmA-400" spectrometer.
Зразки приготовляли шляхом розчинення приблизно 5-10 мг зразка в СОСІз, що містить ТМС.Samples were prepared by dissolving approximately 5-10 mg of sample in SOHC containing TMS.
Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. р. 10 'Н 'ЯМР спектроскопія в розчині (505, Іпс.)The data acquisition parameters are shown on the first spectrum in the Data section of this report. r. 10'H'NMR spectroscopy in solution (505, Ips.)
Один "Н-ЯМР спектр в розчині (ІМ5 228228, файл 389420) був отриманий в Зресіга! РаїаOne "H-NMR spectrum in solution (IM5 228228, file 389420) was obtained in Zresig! Raia
Зегмісе5 (Спатраідп, І) при 252С на спектрометрі Магіапум "МОМ А-400 при ларморовській частоті "Н 399,796 МГц. Зразки розчиняли в СОСІз. Спектри отримували при тривалості імпульсу 1Н 6,0 мкс, з інтервалом між сканами 5 секунд, шириною спектра 10 кГу з З5К точок даних і 40 спільно доданими сканами. Спад вільної індукції (РІС) обробляли по 64К точок і з фактором експонентного уширення лінії 0,2 Гц для поліпшення відношення сигналу до шуму. 7. ЯМР-спектроскопія твердого тіла (ЯМР-ТТ)Zegmise5 (Spatraidp, I) at 252C on the Magiapum spectrometer "MOM A-400 at the Larmorov frequency "H 399.796 MHz. The samples were dissolved in SOCI. Spectra were obtained with a 1H pulse duration of 6.0 μs, with an interval between scans of 5 seconds, a spectrum width of 10 kGu with 35K data points and 40 jointly added scans. The free induction decay (FID) was processed at 64K points and with an exponential line broadening factor of 0.2 Hz to improve the signal-to-noise ratio. 7. Solid state NMR spectroscopy (NMR-TT)
Твердофазні "3 ЯМР-спектри в режимі крос-поляризації і обертання під магічним кутом (КП/ОМК) отримували при навколишній температурі на спектрометрі МапапумтИМмомА-400 (ларморовські частоти: 3С-100,542 МГц, "Н-399,787 МГц). Зразок вміщували в 4 мм ротор з діоксиду цирконію типу РЕМСІЇ!. і обертали при 12 кГц під магічним кутом. Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. Перші три точки даних РІО були отримані при зворотній екстраполяції з використанням лінійного прогнозуючого алгоритмуSolid-phase "3 NMR spectra in the mode of cross-polarization and magic angle rotation (KP/OMK) were obtained at ambient temperature on a MapapumtIMmomA-400 spectrometer (Larmor frequencies: 3С-100.542 MHz, "Н-399.787 MHz). The sample was placed in a 4 mm rotor made of zirconium dioxide of the REMSIA! type. and rotated at 12 kHz at the magic angle. The data acquisition parameters are shown on the first spectrum in the Data section of this report. The first three RIO data points were obtained by back extrapolation using a linear predictive algorithm
МММЕ для отримання плоскої базової лінії. Хімічні зсуви спектральних піків співвідносили із зовнішнім стандартом резонансу карбонільного вуглецю гліцину при 176,5 м. ч. 8. Термогравіметрія (ТГА)MMME to obtain a flat baseline. The chemical shifts of the spectral peaks were correlated with the external standard of the resonance of the carbonyl carbon of glycine at 176.5 ppm. 8. Thermogravimetry (THA)
Аналізи ТГА виконували при використанні термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепіб 2950 або 050001. Температурне калібрування проводили з використанням нікелю і АЇІшпеї "М,TGA analyzes were performed using a thermogravimetric analyzer TA Ipzigitepib 2950 or 050001. Temperature calibration was carried out using nickel and AIIshpei "M,
Кожний зразок вміщували в алюмінієвий тигель. Зразок герметично закривали і робили в кришці отвір (тільки для 205000), після чого вміщували в ТГ піч. Піч нагрівали під азотом. Параметри отримання даних для кожного зразка показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-350-10 означає "від 252С до 3502 з кроком 102С/хв." 9. Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО) а. Дифрактометр ВгиКег 0-8 ОівсомегEach sample was placed in an aluminum crucible. The sample was hermetically closed and a hole was made in the lid (only for 205000), after which it was placed in the TG furnace. The furnace was heated under nitrogen. The data acquisition parameters for each sample are shown in the image in the Data section of this report. The method code on the thermogram is an abbreviation for the initial and final temperature, as well as the heating rate; for example, 25-350-10 means "from 252C to 3502 in steps of 102C/min." 9. X-ray powder diffraction (XPRD) a. Diffractometer VgyKeg 0-8 Oivsomeg
Дифрактограми ХКРО отримували з використанням дифрактометра ВгиКег Ю8 брізсомег і програми ВгиКег5 Сепега! Агеа-ЮОебсесіог Ойтасцноп Зузхет (СЗАООБ5, м.4.1.20). Падаючий мікропучок випромінювання Си Ка генерували при використанні довгої тонкофокусної трубки (40XKRO diffractograms were obtained using the diffractometer VgyKeg Yu8 brizsomeg and the program VgyKeg5 Sepega! Agea-YuOebsesiog Oitascnop Zuzhet (SZAOOB5, m.4.1.20). The incident microbeam of Si Ka radiation was generated using a long fine-focus tube (40
КВ, 40 мА), параболічного багатошарового дзеркала і коліматора з подвійною точковою апертурою 0,5 мм. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІЗТ КМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок вміщували між плівками товщиною З мкм, отримавши портативний зразок в формі диска. Готовий зразок встановлювали в держателі, прикріпленому до рухомого столика. Відеокамеру і лазер використали для встановлення досліджуваної області, що перетинає падаючий пучок в геометрії просвічування. Падаючий пучок сканували і селективно розділяли для оптимізації вибірки і статистики орієнтації. Поглинач пучка використовували для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували при використанні двомірного детектора НІ-5ТАК "М, розташованого на відстані 15 см від зразка, і обробляли з використанням САООБЗ. Інтенсивність ЗАБОБ зображення дифрактограми інтегрували і відображали як функцію 28.KV, 40 mA), a parabolic multilayer mirror and a collimator with a double point aperture of 0.5 mm. Before the analysis, the silicon standard (MIZT KM 640s) was analyzed to check the position of the 5 and 111 peak. The sample was placed between films with a thickness of 3 μm, obtaining a portable sample in the form of a disc. The finished sample was installed in a holder attached to a movable table. A video camera and a laser were used to establish the investigated area intersecting the incident beam in the illumination geometry. The incident beam was scanned and selectively split to optimize sampling and orientation statistics. A beam absorber was used to reduce the background from air. The diffractograms were obtained using a two-dimensional NI-5TAK "M detector, located at a distance of 15 cm from the sample, and were processed using the SAOOBZ. The intensity of the ZABOB image of the diffractogram was integrated and displayed as a function of 28.
Зо р. Дифрактометр Іпе! ХКО-3000From the Ipe Diffractometer! KhKO-3000
Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра ІпеІ ХКО-3000. Падаючий пучок випромінювання Си Ки огенерували при використанні тонкофокусної трубки і параболічного багатошарового дзеркала. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІЗТ ЗЕМ 640с) аналізували для перевірки положення піку Зі 111. Зразок вміщували в тонкостінний скляний капіляр і використовували поглинач пучка для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували в геометрії просвічування при використанні програми УМіпай м.6.6 і позиційно- чутливого датчика Едціпох з 29 діапазоном 1209. с. Дифрактометр РАМаїуїса! Х'Регі РКО МРОXKRO diffractograms were obtained using an IpeI XKO-3000 diffractometer. The incident beam of X-ray radiation was generated using a fine-focus tube and a parabolic multilayer mirror. Before analysis, a silicon standard (MIZT ZEM 640s) was analyzed to check the position of the Z 111 peak. The sample was placed in a thin-walled glass capillary and a beam absorber was used to reduce the background from air. Diffractograms were obtained in the transillumination geometry using the UMipay m.6.6 program and the position-sensitive sensor Edzipoh with the 29 range of 1209. p. RAMaiuis diffractometer! H'Regi RKO MRO
Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра РАМаїуїса!І ХРегі РКОXKRO diffractograms were obtained using a diffractometer of RAMaiuis!I Khregi RKO
МРО з використанням падаючого пучка випромінювання Си Ка, що генерується при використанні довгого тонкофокусного джерела Оріїх. Еліптичне багатошарове дзеркало використовували для фокусування рентгенівського випромінювання Си Ка через зразок і на датчик. Перед аналізом кремнієвий зразок (МІЗТ КМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок вміщували між плівками товщиною З мкм і аналізували в геометрії просвічування. Поглинач пучка використовували для зниження фону, що створюється повітрям.MRO using an incident beam of SiKa radiation generated when using a long, fine-focus Oriich source. An elliptical multilayer mirror was used to focus SiKa X-rays through the sample and onto the sensor. Before the analysis, the silicon sample (MIZT KM 640s) was analyzed to check the position of the 5 and 111 peak. The sample was placed between films with a thickness of 3 μm and analyzed in the transmittance geometry. A beam absorber was used to reduce the background created by the air.
Щілини Соллера для падаючих і дифрагованих пучків використовували для мінімізації розширення внаслідок осьового відхилення. Дифрактограми отримували з використанням скануючого позиційно-чутливого датчика (Х'Сеїега(г), розташованого на відстані 240 мм від зразка, і програми Оаїа СоїПесіог м. 2.26.Soller slits for incident and diffracted beams were used to minimize broadening due to axial deviation. Diffractograms were obtained using a scanning position-sensitive sensor (X'Siega(g), located at a distance of 240 mm from the sample, and the program Oaia SoiPesiog m. 2.26.
Приклад 2: Співкристали рифаксиміну:піперазинуExample 2: Rifaximin:piperazine co-crystals
Обидва співкристали рифаксиміну:піперазину виділяли тільки з систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони існували в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 21 згідно з протонною ЯМР (таблиця 9 і таблиця 10).Both rifaximin:piperazine co-crystals were isolated only from solvent systems containing acetonitrile, and they existed in the stoichiometric ratio of rifaximin:piperazine 21 according to proton NMR (Table 9 and Table 10).
Таблиця 9Table 9
Скринінг співкристалу з піперазиномScreening of the co-crystal with piperazine
Молярне Система РезультатMolar System Result
Коформер | . р й Умови Форма/опис У відношення розчинників ХАРО оданий 1 мл оранжеві тверді . -6:1 АСМ д співкристал 2Coformer | . r y Conditions Form/description In the ratio of solvents, 1 ml of orange solids are added. -6:1 AFM d co-crystal 2
АСМ частинки р вакуумне аналогічний сушіння 3838- оранжеві тверді співкристалу 1 21-02, КТ, 1 частинки т пік при день -17728 подрібнення оранжеві тверді слабо 17 АСМ при 30 Гц, ми частинки кристалічний ВД загалом 10 хв. піперазин оранжеві тверді співкристал 1 17 АСМ ЗЕ частинки, т співкристал двозаломлювальні 2 темно-червоний - о. | приведений у розчин, осад на дні; й й безлад; З темно-оранжеві й о холодильна й відносно 17 ацетон агрегати і дуже . . шафа, 1 день г. інтенсивні дрібні частинки, й низько-кутові частково піки двозаломлювальні суха тверда й речовина; яскраво сушіння при й й о оранжеві агрегати, . піперазин 17 АСМ пониженому - співкристал 1 скупчення і дуже тиску 7 хв. сх. дрібні частинки, не двозаломлювальні присутня тверда речовина; темно- оранжева, морфологія о МО М/АСМ, 1 | невідома і невелика . 2 ацетон т. й співкристал 1 день кількість дрібних пластинок, двозаломлювальна; агрегати, не двозаломлювальні суха тверда речовина; червонувато- піперазин коричневий колір,AFM particles p vacuum similar drying 3838- orange solid co-crystal 1 21-02, CT, 1 particles t peak at day -17728 grinding orange solid weak 17 AFM at 30 Hz, we particles crystalline VD in total 10 min. piperazine orange solid co-crystal 1 17 ASM ZE particles, t co-crystal birefringent 2 dark red - o. | brought into solution, sediment at the bottom; and mess; With dark orange and about refrigeration and relative to 17 acetone aggregates and very . . cabinet, 1 day g. intensive small particles, and low-angle partially peaks birefringent dry solid and substance; bright drying with and and o orange aggregates, . piperazine 17 AFM lowered - co-crystal 1 cluster and very pressure 7 min. school small particles, non-birefringent solid matter present; dark orange, morphology about MO M/АСМ, 1 | unknown and small. 2 acetone t. and co-crystal 1 day number of small plates, birefringent; aggregates, non-birefringent dry solid matter; reddish- piperazine brown color,
МО мМ/АСМ, 4 нерегулярні . 2 ром м регуляре співкристал 2 дні частинки і агрегати, двозаломлювальні (можливо одиночні кристали) коричневі сфероліти дуже дрібних голок і нерегулярні йMO mm/ASM, 4 irregular. 2 rom m regular co-crystal 2 d particles and aggregates, birefringent (possibly single crystals) brown spherulites with very fine needles and irregular and
МО М/АСМ, З пластинки агрегати співкристал 1 21 ром мк ' | ж співкристал дні двозаломлювальні; 2 (можуть бути присутніми одиночні кристали)MO M/ASM, From plate aggregates co-crystal 1 21 rom mk ' | same co-crystal days are birefringent; 2 (single crystals may be present)
- | коричневі агрегати, затравлений ! м/рифаксимін, двозаломлювальні 2 ром МО М/АСМ, З по краю (немає співкристал 2 - одиночних дні . кристалів) сушіння при оранжеві агрегати і о АСМ, У р дуже дрібні співкристал 1 зниженому ! масштабування частинки, частково | (Рапаїуїїсаї) тиску 6 хв. й двозаломлювальні й оранжеві, дуже , АСМ, сушіння при дрібні частинки і співкристал 1 5 зниженому масштабування агрегати, частково | (Рапаїуїісаї) тиску «8 хв. . двозаломлювальні- | brown aggregates, seeded! m/rifaximin, birefringent 2 rum MO M/АСМ, Z on the edge (no co-crystal 2 - single days . crystals) drying at orange aggregates and about ASM, In r very small co-crystal 1 reduced! particle scaling, partially | (Rapaiuiisai) pressure 6 min. and birefringent and orange, very , AFM, drying at small particles and co-crystal 1 5 reduced scaling aggregates, partially | (Rapaiuiisai) pressure "8 min. . birefringent
Таблиця 10Table 10
Дослідження співкристалу рифаксиміну:піперазинуStudy of the rifaximin:piperazine co-crystal
ХАРО широкий ендо 116, можливий малий екзо 159 або дека В зразок 1 малий ендо 170HARO wide endo 116, possible small exo 159 or deck B sample 1 small endo 170
Втрата 8,35 95 маси з 25 до 1909 "НЯМ відношення рифаксиміну:піперазину 2:71, можлива присутність ацетонітрилуLoss of 8.35 95 mass from 25 to 1909 "NYM ratio of rifaximin:piperazine 2:71, possible presence of acetonitrile
ХАРО зразок 2 зх помірна вірогідність кристалів; обмеження розміруHARO sample 2 with moderate probability of crystals; size limit
Р (початкова оцінка) | кристалівP (initial assessment) | crystals
ЗзохХАор дані не отримані, занадто малий розмір кристалівZzoxHAor data not obtained, the size of the crystals is too small
ХАРО співкристал 1 «я співкристал 2 зразок З зх о, . . низька вірогідність кристалів (початкова оцінка)KHARO co-crystal 1 "I co-crystal 2 sample Z zh o, . . low probability of crystals (initial assessment)
ХАРО (Рапаїуїіса! співкристал рифаксиміну:піперазину 271, розчинники "Н-ЯМР відсутні, незначна присутність домішок зразок 4 широкий ендо 108, малий широкий ендо 173HARO (Rapauiisa! rifaximin:piperazine co-crystal 271, H-NMR solvents absent, minor presence of impurities sample 4 wide endo 108, small wide endo 173
Втрата 7,12 95 маси від 25 до 19590Loss of 7.12 95 mass from 25 to 19590
Втрата 3,54 95 маси при 5 95 ВН руб Збільшення маси на 10,78 95 з 5 до 95 95 ВНLoss of 3.54 95 mass at 5 95 VN rub Increase in mass by 10.78 95 from 5 to 95 95 VN
Втрата 11,47 95 маси з 95 до 5 95 ВН зразок 5, після ХВРО широкі піки, аналогічно співкристалу 1 « пік при «5 і ри 17726Loss of 11.47 95 mass from 95 to 5 95 ВН sample 5, after ХВРО broad peaks, similar to co-crystal 1 « peak at «5 and ры 17726
ХАРО співкристал рифаксиміну:піперазину 271, розчинники зразок 6 "Н-ЯМР відсутні, незначна присутність домішок а. Ендо - ендотерм, екзо - екзотерм. Наведені температури (С) є переходними максимумами. Температури округлені до найближчого порядку. р. Втрата маси (95) при визначеній температурі; подрібнення маси (95) округлені до 2 знаків після десятичної коми; температури округлені до найближчого порядку.HARO co-crystal of rifaximin: piperazine 271, solvents sample 6 "H-NMR absent, insignificant presence of impurities a. Endo - endotherm, exo - exotherm. The indicated temperatures (C) are transition maxima. Temperatures are rounded to the nearest order. r. Mass loss (95 ) at the specified temperature; grinding mass (95) is rounded to 2 decimal places; temperatures are rounded to the nearest order.
Співкристал 1 отримували головним чином в експериментах, в яких тверда речовина була ретельно висушена (як правило, при зниженому тиску в процесі вакуумної фільтрації), тоді як 5 співкристал 2 звичайно спостерігали, коли матеріали не були висушені настільки ретельно. Крім того, стрес співкристалу 1 парами в ацетонітрилі викликав перетворення в співкристал 2, а вакуумне сушіння співкристалу 2 приводило до матеріалу, подібного співкристалу 1 (з додатковим піком) згідно з аналізом ХКРО (таблиця 11). Таким чином, передбачається, що співкристал 1 не сольватований, тоді як співкристал 2 ймовірно містить ацетонітрил. Дані протонної ЯМР для кожного співкристалу потім отримували в СОСІіз, причому обидва спектри показували відсутність розчинників, хоч, ймовірно, що перерва між аналізами ХКРО і ЯМР привела до десольватації співкристалу 2.Co-crystal 1 was obtained mainly in experiments in which the solid was thoroughly dried (usually under reduced pressure in a vacuum filtration process), whereas 5 co-crystal 2 was usually observed when the materials were not dried so thoroughly. In addition, vapor stress of co-crystal 1 in acetonitrile caused transformation to co-crystal 2, and vacuum drying of co-crystal 2 resulted in material similar to co-crystal 1 (with an additional peak) according to HCR analysis (Table 11). Thus, co-crystal 1 is assumed to be unsolvated, while co-crystal 2 probably contains acetonitrile. Proton NMR data for each co-crystal were then obtained in SOCI, with both spectra showing the absence of solvents, although it is likely that the break between HCR and NMR analyzes resulted in desolvation of co-crystal 2.
Таблиця 11Table 11
Стрес співкристалу 1 рифаксиміну:піперазинуStress of co-crystal 1 of rifaximin:piperazine
Форма/опис Результат ХАРО . оранжева, трохи волога тверда .Form/description Result of HARO. orange, slightly moist hard.
М5 М/АСМ 7 днів р "ТР рд співкристал 2 речовинаM5 M/АСМ 7 days r "TR rd co-crystal 2 substance
УвмАСМUvmASM
З дні суха оранжева речовина широкі піки, аналогічніFrom the bottom of the dry orange substance wide peaks, similar
У співкристалу 1 «ж пік при 5929 широкі піки, аналогічні 75 96 ВН 1 тиждень | суха оранжева речовина . Ше о жд У Р Р співкристалу 1 «ж пік при 5929 й широкі піки, аналогічні 2 тижні суха оранжева речовина . й о співкристалу 1 «ж пік при 5929 суха оранжева речовина АРІ, форма 8-1 -97 965 ВН суха оранжева речовина АРІ, форма 8-1 суха оранжева речовина ннIn co-crystal 1, the same peak at 5929 has broad peaks similar to 75 96 ВН 1 week | dry orange substance. She o zhd URR R co-crystal 1 «h peak at 5929 and broad peaks, similar to 2 weeks dry orange substance. and about the co-crystal 1 "same peak at 5929 dry orange substance АРИ, form 8-1 -97 965 ВН dry orange substance АРИ, form 8-1 dry orange substance нн
ДСП співкристалу 1 вказує, що матеріал є дуже гігроскопічним. ХКРО матеріалу після ДСП показав дифрактограму з широкими піками, подібними співкристалу 1, з присутністю додаткових піків приблизно при 5 і 17228 (таблиця 10, фіг. 17).The particleboard of co-crystal 1 indicates that the material is very hygroscopic. XRD of the material after PCD showed a diffraction pattern with broad peaks similar to co-crystal 1, with the presence of additional peaks at approximately 5 and 17228 (table 10, fig. 17).
Експерименти при стресовій відносній вологості з співкристалом 1 приблизно при 75 95 ВН також приводили до отримання матеріалу, що демонструє дифрактограму ХКРО з широкими піками, подібними співкристалу 1, з присутністю додаткового піку приблизно при 5228 (таблиця 11, фіг. 18). Перетворення в гідратовану форму рифаксиміну спостерігали для всіх пулів приблизно при 97 95 ВН.Stress relative humidity experiments with co-crystal 1 at approximately 75 95 ВН also resulted in material exhibiting an XKRO diffractogram with broad peaks similar to co-crystal 1 with the presence of an additional peak at approximately 5228 (Table 11, Fig. 18). Conversion to the hydrated form of rifaximin was observed for all pools at approximately 97–95 HV.
Співкристал рифаксиміну:піперазину 21 виявляли в двох формах: несольватованій/гідратованій формі, співкристал 1, і в формі ацетонітрильного сольвату, співкристал 2. Інформація відносно отримання і дослідження двох співкристалів наведена в таблиці 12 нижче. На схемі нижче показані відношення між співкристалами.The rifaximin:piperazine co-crystal 21 was found in two forms: the unsolvated/hydrated form, co-crystal 1, and the acetonitrile solvate form, co-crystal 2. Information regarding the preparation and study of the two co-crystals is provided in Table 12 below. The diagram below shows the relationship between co-crystals.
Таблиця 12Table 12
Отримання співкристалів рифаксимінуPreparation of rifaximin co-crystals
Співкристал рифаксиміну: Отримання Властивості Виконані дослідження піперазину осадження з АСМ несольватований/ гідратований ХЕРО, ДСК, ТГА, ДСП, ацетон, МО з АСМ - - яCo-crystal of rifaximin: Obtaining Properties Conducted studies of piperazine deposition with AFM unsolvated/ hydrated KERO, DSK, TGA, DSP, acetone, MO with AFM - - i
Й гігроскопічний протонна ЯМР, твердофазнаAnd hygroscopic proton NMR, solid phase
КС з АСМ, сушіння при - - монокристалічна фаза ЯМР, а також ІЧ і рамановська - зниженому тиску - - - - : співкристал 1 : : : нестабільний при контакті з спектроскопія (з виділеННЯМ вірогідно десольватація : - : мА - водою, ПІДВИЩЕНОЮ ВОЛОГІСТЮ І піків) співкристалу 2 при умовах : - - при пресуванні ХЕРО успішно індексована (з навколишнього вірогідно руйнується при виділенням піків) середовища р руйнуєті р нагріванніCS with AFM, drying at - - single-crystal phase NMR, as well as IR and Raman - reduced pressure - - - - : co-crystal 1 : : : unstable in contact with spectroscopy (with release, probably desolvation : - : mA - with water, INCREASED HUMIDITY AND peaks) of co-crystal 2 under the following conditions: - - during pressing, HERO is successfully indexed (probably destroyed from the surrounding environment when the peaks are released) environment p destroyed p heating
АСМ сольват (1 моль) ХАРО, ДСК, ТГА, протоннаASM solvate (1 mol) HARO, DSK, TGA, protonic
ВС с АСМ монокристалічна фаза ЯМР, а також ІЧ і рамановська співкристал 2 рем, МО з АСМ нестабільний при умовах спектроскопія о виділенням - навколишнього середовища піків)VS with AFM single-crystal phase NMR, as well as IR and Raman co-crystal 2 rem, MO with AFM is unstable under the conditions of spectroscopy about the selection - environmental peaks)
У5 співкристалу 1 з АСМ піди в - - вірогідно руйнується при ХЕРО успішно індексована (з нагріванні виділенням піків)U5 of co-crystal 1 with AFM go to - - probably destroyed during XERO successfully indexed (with peak selection on heating)
Таблиця 13Table 13
Скорочення акронімиAcronym abbreviation
РозчинникSolvent
МетодиMethods
Методики пад |традуи///////////7777777777777777111111111111111111 ендо фендотврм//////77777777777771111111111111111111111с1сTechniques of pad |traduy///////////777777777777777771111111111111111111 endo fendotvrm//////777777777777711111111111111111111111s1s
Аналіз вихідних матеріалівAnalysis of raw materials
Після отримання рифаксиміну проводили його аналіз. Матеріал був кристалічним, продемонструвавши, згідно ХКРО, раніше відому суху а-форму. ПМР-спектр матеріалу відповідав структурі. Твердофазні ЯМР, ІЧ і рамановські спектри також отримували з метою порівняння.After receiving rifaximin, its analysis was performed. The material was crystalline, showing, according to the KhKRO, the previously known dry a-form. The PMR spectrum of the material corresponded to the structure. Solid-state NMR, IR, and Raman spectra were also obtained for comparison.
Твердофазні ЯМР, ІЧ і рамановські спектри піперазину також отримували для порівняння з відповідними даними співкристалів рифаксиміну і піперазину, отриманими в процесі скринінгу.Solid-phase NMR, IR and Raman spectra of piperazine were also obtained for comparison with the corresponding data of co-crystals of rifaximin and piperazine obtained in the screening process.
Неавтоматизовані експерименти скринінгу співкристалів калібрували по рифаксиміну при використанні піперазину (таблиця 14).Non-automated co-crystal screening experiments were calibrated against rifaximin using piperazine (Table 14).
Таблиця 14Table 14
Розширений скринінг співкристалів рифаксиміну відношення розчинників 17711171 доданий! млАСМ| оранжева тверда речовина 14 АСМ ФЕ оранжева тверда речовина, співкристал 1 їжAdvanced Rifaximin Co-Crystal Screening Solvent Ratio 17711171 Added! mlASM| orange solid 14 ASM FE orange solid, co-crystal 1 tbsp
Й двозаломлювальна співкристал 2 - суха речовина; яскраво сушіння при - оранжева, агрегати і дуже - зниженому тиску ібні співкристал 1 -7 ХВ дрібні частинки, неAnd birefringent co-crystal 2 - dry substance; bright drying at - orange, aggregates and very - reduced pressure and co-crystals 1 -7 min small particles, no
Й двозаломлювальні присутня тверда речовина; темно оранжева, невідомої 21 ацетон МО м/АСМИ, 1 день - морфології і невелика співкристал 1 кількість дрібних пластинок, двозаломлювальна; агрегати, не двозаломлювальні суха речовина; червонувато- коричневі, нерегулярні - 21 ром МО м/АСМ, 4 дні частинки і агрегати, співкристал 2 піперазин - - двозаломлювальні (можливі монокристали) коричневі сфероліти з дуже дрібних голок і нерегулярні - 21 ром МО мМ/АСМ, З дні чашки, скупчення, співкристал 1 я, співкристал 2 двозаломлювальний; (можливо монокристали) затравлений коричневі агрегати, 21 ром м/рифаксимін МО | двозаломлювальні по краю співкристал 2And birefringent solid matter is present; dark orange, unknown 21 acetone MO m/ASMY, 1 day - morphology and small co-crystal 1 number of small plates, birefringent; aggregates, non-birefringent dry substance; reddish-brown, irregular - 21 rom MO m/ASM, 4 d particles and aggregates, co-crystal 2 piperazine - - birefringent (possible single crystals) brown spherulites with very fine needles and irregular - 21 rom MO mm/ASM, From the bottom of the cup, clusters , co-crystal 1 i, co-crystal 2 is birefringent; (possibly single crystals) seeded brown aggregates, 21 rom m/rifaximin MO | birefringent along the edge co-crystal 2
У/АСМ, З дні (немає монокристалів)U/АСМ, Z dni (no single crystals)
АСМ, сушіння при оранжеві агрегати і дуже співкристал 1 масштабування | зниженому тиску дрібні частинки, частково (Рапаїуйсаї)AFM, drying at orange aggregates and very co-crystal 1 scaling | under reduced pressure small particles, partly (Rapaiuysai)
У -6 хв. двозаломлювальніAt -6 min. birefringent
АСМ, сушіння при оранжевий, крихітні частинки і співкристал 1 5 масштабування | ЗНИжЖеному тиску з скупчення, частково (Рапаїуйсаї)AFM, drying at orange, tiny particles and co-crystal 1 5 scaling | REDUCED pressure from congestion, partially (Rapaiuysai)
У 8 хв. двозаломлювальний а. Наведене відношення - АРІ: коформер.At 8 min. birefringent a. The given relationship is АРИ: coformer.
Співкристали готували з піперазином. Протягом всього скринінгу дві форми даного співкристалу, визначені за допомогою ХКРО, були виявлені і позначені як співкристал 1 і 5 співкристал 2 (фіг. 19).Co-crystals were prepared with piperazine. During the entire screening, two forms of this co-crystal, determined by HCR, were detected and designated as co-crystal 1 and 5 co-crystal 2 (Fig. 19).
Таблиця 15Table 15
Дослідження співкристалів рифаксиміну:піперазинуStudy of rifaximin:piperazine co-crystals
Співкристалу Техніка Аналіз/Результат співкристал 2 ХАРО співкристал 2 ь широкий ендо 116, можливо малий екзо 159 або малий ендо док 170 можливо ТГАС Втрата у вазі на 8,35 95 від 25-1902С співкристал 2 "НЯМ відношення рифаксиміну:піперазину 2:1, можлива присутність ацетонітрилу співкристал 2 ХАРО співкристал 2Co-crystal Technique Analysis/Result co-crystal 2 KHARO co-crystal 2 is wide endo 116, possibly small exo 159 or small endo doc 170 possible THAS Weight loss by 8.35 95 from 25-1902C co-crystal 2 "NIAM rifaximin:piperazine ratio 2:1, possible presence of acetonitrile co-crystal 2 KHARO co-crystal 2
СХКО (початкова Я од, ні Я Я можливо оц) помірна вірогідність кристалів; обмеження розміру кристалів співкристал 2 «схВо дані не отримані через занадто малий розмір кристалів співкристал 142 ХАРО співкристал 1 ж співкристал 2 . можливо ЗСХКО (початкова низька вірогідність кристалів співкристал 142 оц.)SHKO (initial I od, no I I possible ots) moderate probability of crystals; limitation of crystal size co-crystal 2 "shVo data not obtained due to too small size of crystals co-crystal 142 KHARO co-crystal 1 same co-crystal 2 . possible ZSHKO (initial low probability of crystals co-crystal 142 oz.)
ХАРО . (Рапауїса)) співкристал 1 співкристал рифаксиміну:піперазину 2:11, розчинники не 1ІН-ЯМР! присутні, незначна присутність домішок деке широкий ендо 108, малий широкий ендо 173 співкристал 1 ТГА: втрата маси 7,12 95 з 25 до 195250 втрата маси 3,54 95 при 5 95 ВН дсп збільшення маси на 10,78 95 з 5 до 95 95 АН втрата маси 11,47 95 з 95 до 5 95 АНHARO. (Rapauisa)) co-crystal 1 co-crystal of rifaximin:piperazine 2:11, solvents not 1IN-NMR! present, slight presence of impurities deke wide endo 108, small wide endo 173 co-crystal 1 TGA: mass loss 7.12 95 from 25 to 195250 mass loss 3.54 95 at 5 95 VN dsp mass increase by 10.78 95 from 5 to 95 95 AN weight loss 11.47 95 from 95 to 5 95 AN
ЯМР-ТТ спектр отриманийThe NMR-TT spectrum was obtained
ІЧ спектр отриманийIR spectrum obtained
Раман спектр отриманий розмиті максимуми, подібні співкристал 1 «з пік досягає - ХАРО Я максимуму в 5 і 177229 співкристал 2 ХАРО співкристал 2 можливий 1ІН-ЯМР" співкристал рифаксиміну:піперазину 2:11, розчинники не присутні співкристал 1 'Raman spectrum obtained blurred maxima, similar co-crystal 1 "from peak reaches - KHARO I maximum in 5 and 177229 co-crystal 2 KHARO co-crystal 2 possible 1IN-NMR" co-crystal of rifaximin: piperazine 2:11, solvents are not present co-crystal 1 '
ХАР . . (Рапа)уїса)) незначна присутність домішок співкристал 2 співкристал 2 1ІН-ЯМР співкристал рифаксиміну:піперазину 2:1, присутній 1 моль АСМ, незначна присутність домішок вірогідно ІВ! спектр отриманий співкристал 2HAR. . (Rapa)uisa)) minor presence of impurities co-crystal 2 co-crystal 2 1IN-NMR co-crystal of rifaximin:piperazine 2:1, 1 mol of ASM present, minor presence of impurities probably IV! spectrum obtained co-crystal 2
Мо ивінніці 2 Ватап" спектр отриманий - ХАРО широкі піки, подібні співкристалу 1 « пік при «5 і 17229 а. Через природну схильність співкристалу 2 до швидкої десольватації і переходу в іншу форму при знаходженні в умовах навколишнього середовища, будь-яка перерва між ХКЕРО та іншими методами аналізу додає невпевненості відносно форми, яку фактично аналізують. р. Наведені температури (С) є перехідними максимумами. Температури округлені до найближчого порядку. с. Втрата маси (95) при певній температурі; зміна маси (до) округлені до 2 знаків після десятичної коми; температури округлені до найближчого порядку. а. розчинник: дейтерований ДМСО. е. Після першочергової оцінки одиночного кристалу зразок відкривали і поміщали у віалу з гексаном на 2 дні для стресу парами у спробі відділити можливі одиночні кристали від стінок віали; однак після стресу ніяких прийнятих одиночних кристалів не спостерігали.Mo yvinnitsi 2 Vatap" spectrum obtained - KHARO broad peaks, similar to co-crystal 1 " peak at "5 and 17229 a. Due to the natural tendency of co-crystal 2 to rapid desolvation and transition to another form when in ambient conditions, any break between HKERO and other methods of analysis adds uncertainty about the form that is actually analyzed. p. Temperatures given (C) are transition maxima. Temperatures are rounded to the nearest order. p. Mass loss (95) at a given temperature; mass change (to) rounded to 2 digits after the decimal point; temperatures are rounded to the nearest order. a. Solvent: deuterated DMSO. e. After initial single crystal evaluation, the sample was opened and placed in a vial of hexane for 2 days for vapor stress in an attempt to separate possible single crystals from the walls of the vial; however, after stress, no accepted single crystals were observed.
Її. розчинник: дейтерований хлороформ п. розчинник: дейтерований хлороформ. Між ХКРО і ПМР дослідженнями пройшло 6 днів. і. розчинник: дейтерований хлороформ. ). Зразки аналізували скоро після виділення.Her. solvent: deuterated chloroform n. solvent: deuterated chloroform. 6 days passed between the KhKRO and PMR studies. and. solvent: deuterated chloroform. ). Samples were analyzed soon after isolation.
Співкристали рифаксиміну:піперазинуRifaximin:piperazine co-crystals
Отримання і відношення співкристалівObtaining and relation of co-crystals
Обидва співкристали рифаксиміну:піперазину виділяли тільки з систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони були присутніми в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 2:1 згідно з даними протонної ЯМР (таблиця 14, таблиця 15, фіг. 31 і фіг. 43). Накладення ХАКРО обох співкристалів подане на фіг. 19. Докладні процедури отримання кожного співкристалу наведені нижче.Both rifaximin:piperazine co-crystals were isolated only from solvent systems containing acetonitrile, while they were present in a 2:1 rifaximin:piperazine stoichiometric ratio according to proton NMR data (Table 14, Table 15, Fig. 31 and Fig. 43). The HAKRO overlay of both co-crystals is shown in Fig. 19. Detailed procedures for obtaining each co-crystal are given below.
Хоча обидва співкристали спостерігали з реакції кристалізації і експериментів дифузії пари з ацетонітрилом, співкристал 1 також утворювався при безпосередньому осадженні в ацетонітрилі, тоді як експеримент з повільним випаровуванням в ацетонітрилі, як і дифузія пари в дихлорметані з використанням ацетонітрилу як антирозчинника, давали суміші співкристалу 1 і співкристалу 2. Масштабування експерименту реакції кристалізації в ацетонітрилі приводило до отримання співкристалу 1. Потім було зазначено, що співкристал 1 формувався головним чином при ретельному сушінні твердого матеріалу (як правило, при зниженому тиску в процесі вакуумної фільтрації), тоді як співкристал 2 звичайно спостерігали, коли матеріали не були висушені настільки ретельно, що вказує на те, що співкристал 2 може бути ацетонітрильним сольватом.Although both co-crystals were observed from the crystallization reaction and vapor diffusion experiments with acetonitrile, co-crystal 1 was also formed by direct precipitation in acetonitrile, while the slow evaporation experiment in acetonitrile, as well as vapor diffusion in dichloromethane using acetonitrile as an antisolvent, gave mixtures of co-crystal 1 and of co-crystal 2. Scaling up the crystallization reaction experiment in acetonitrile led to co-crystal 1. It was then noted that co-crystal 1 was formed mainly by thorough drying of the solid material (usually under reduced pressure in the vacuum filtration process), while co-crystal 2 was usually observed, when the materials were not dried so thoroughly, indicating that co-crystal 2 may be an acetonitrile solvate.
Первинний протонний ЯМР-спектр можливого співкристалау 2 (форма точно не встановлена через тенденцію співкристалу 2 зазнавати перетворення в іншу форму при впливі умов навколишнього середовища, як описано нижче), отриманий в дейтерованому ДМСО був неостаточним по визначенню вмісту ацетонітрилу через істотне накладення піків в області, що представляє інтерес, «2,07The primary proton NMR spectrum of a possible co-crystal 2 (the form is not precisely determined due to the tendency of co-crystal 2 to undergo transformation into another form under environmental conditions, as described below) obtained in deuterated DMSO was inconclusive in determining the acetonitrile content due to significant overlap of peaks in the region, of interest, "2.07
Експеримент, в якому співкристал 2 піддавали вакуумному сушінню при навколишній температурі протягом 1 дня, дав матеріал, подібний співкристалу 1, з присутністю додаткового піку приблизно при 17229 ХКРО (таблиця 16, фіг. 20).An experiment in which co-crystal 2 was subjected to vacuum drying at ambient temperature for 1 day gave a material similar to co-crystal 1 with the presence of an additional peak at approximately 17229 ХКРО (Table 16, Fig. 20).
Таблиця 16Table 16
Вакуумне сушіння співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину о КТтдень оранжева таерда 000СпКННе 0С20-ЛОДОнИЙ співкристалу ТУ пЖлрис яюVacuum drying of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine on KTtday orange taerda 000SpKNNe 0C20-LODONY co-crystal TU pZhlrys yayu
КТ, 1 день 7 я я речовина а. Розчинник: дейтерований ДМСО.CT, 1 day 7 I I substance a. Solvent: deuterated DMSO.
Протонний ЯМР даного зразка, також отриманий в дейтерованому ДМСО (аналіз проводили до отримання результату вихідного ЯМР-спектру), також показав накладення піків в області, в якій повинен був з'явитися ацетонітрил, виявившись неостаточним відносно визначення вмісту розчинника. Таким чином, подальші ЯМР-спектри отримували в дейтерованому хлороформі,Proton NMR of this sample, also obtained in deuterated DMSO (the analysis was performed before obtaining the result of the original NMR spectrum), also showed the overlap of peaks in the region where acetonitrile should have appeared, which turned out to be inconclusive with respect to the determination of the solvent content. Thus, subsequent NMR spectra were obtained in deuterated chloroform,
Зо щоб забезпечити розділення піків для можливості оцінки вмісту ацетонітрилу.Zo to ensure the separation of the peaks to be able to estimate the acetonitrile content.
Протонний ЯМР співкристалу 1, отриманий в дейтерованому хлороформі, не виявив присутності якого-небудь розчинника або води, що вказує на те, що даний матеріал не є сольватованим/гідратованим (фіг. 31, таблиця 15). На основі отриманого результату і попередніх спостережень, співкристал 1 піддавали стресу парами в ацетонітрилі протягом 7 днів, що привело до перетворення в співкристал 2 (таблиця 17).Proton NMR of co-crystal 1 obtained in deuterated chloroform did not reveal the presence of any solvent or water, indicating that this material is not solvated/hydrated (Fig. 31, Table 15). Based on the obtained result and previous observations, co-crystal 1 was subjected to vapor stress in acetonitrile for 7 days, which led to the transformation into co-crystal 2 (table 17).
Таблиця 17Table 17
Виділення піків кристалу 1 рифаксиміну:піперазину й оранжева, трохи волога тверда й . темно-оранжева, трохи волога . - 7 днів, частина зразка співкристал 22Peak separation of crystal 1 of rifaximin:piperazine and orange, slightly moist solid and . dark orange, a little wet. - 7 days, part of the sample co-crystal 22
КОСТІ ик лави КОМ Ек співкристалу 1 «ж пік при 45229 співкристалу 1 «з пік при 5229 осеузьнно -- тро ж -- ораораююваречнювина 000 Ло фФОрМаВ 9ЗН86И С 97 95 ВН а. 65. Зразок стояв (закритий кришкою) при навколишніх умовах протягом приблизно 5-6 годин до аналізу ХКРО. с. Аналіз ХКРО швидко проводили після виділення зразка.KOSTI ik lava KOM Ek co-crystal 1 "with peak at 45229 co-crystal 1 "with peak at 5229 axially -- three -- oraorayuyuvarechnyuvina 000 Lo fFORMaV 9ЗН86Й С 97 95 ВН a. 65. The sample stood (closed with a lid) under ambient conditions for approximately 5-6 hours prior to HCR analysis. with. ChKRO analysis was performed quickly after sample selection.
Розчинник в даному матеріалі згідно з протонною ЯМР не був присутнім; однак, ймовірно, що перерва між ХКРО і ЯМР дослідженнями привела до десольватації співкристалу 2.Solvent was not present in this material according to proton NMR; however, it is likely that the break between XCR and NMR studies led to desolvation of co-crystal 2.
Повторення даного експерименту стресу парами, в якому співкристал 1 піддавали стресовим умовам протягом 24 днів, привів до утворення співкристалу 1 згідно з аналізом ХКРО, знову ж, ймовірно через приблизно 5-6 годинну перерву між виділенням твердого матеріалу і аналізомRepetition of this paired stress experiment in which co-crystal 1 was subjected to stress conditions for 24 days resulted in the formation of co-crystal 1 according to HCRO analysis, again probably after a gap of about 5-6 hours between solid extraction and analysis
ХКРО. На основі цих експериментів зробили висновок, що співкристал 2 швидко десольватувався при контакті з навколишніми умовами. При десольватації співкристал 2, ймовірно, перетворювався в співкристал 1 після відносно короткого періоду впливу (наприклад, 5-6 годин), тоді як більш тривалий час впливу (наприклад, 12 днів) приводив до перетворення в матеріал, подібний співкристалу 1, але що демонструє широкі піки з додатковими піками приблизно при 5 і 17228 згідно з даними ХКРО (таблиця 15).ХКРО Based on these experiments, they concluded that co-crystal 2 quickly desolvated upon contact with ambient conditions. Upon desolvation, co-crystal 2 probably transformed into co-crystal 1 after a relatively short exposure period (e.g., 5-6 hours), while longer exposure times (e.g., 12 days) resulted in transformation into a material similar to co-crystal 1, but demonstrating broad peaks with additional peaks at approximately 5 and 17228 according to KhKRO data (table 15).
Співкристал 1 знову піддавали стресу парами ацетонітрилу протягом 7 днів, і аналізи ХКРО іCo-crystal 1 was again subjected to stress with acetonitrile vapors for 7 days, and analyzes of HCRO and
ЯМР проводили через короткий період часу (-1 година) після виділення твердого матеріалу. У співкристалі 2, за результатами ХКРО, а також протонної ЯМР зразка, проведеної в дейтерованому хлороформі, виявили присутність 1 моля ацетонітрилу (фіг. 30). Подальший аналіз співкристалу 2 проводили незабаром після виділення зразків, підданих стресу парами.NMR was performed after a short period of time (-1 hour) after the isolation of solid material. In co-crystal 2, the presence of 1 mole of acetonitrile was detected according to the results of XKRO and proton NMR of the sample conducted in deuterated chloroform (Fig. 30). Further analysis of co-crystal 2 was performed shortly after the isolation of the vapor-stressed samples.
Аналіз співкристалівAnalysis of co-crystals
Дані дослідження співкристалів рифаксиміну:піперазину наведені в таблиці 16. Як заздалегідь обговорювалося, співкристал 2 приблизно був ацетонітрильним сольватом і показував тенденцію до десольватації після впливу навколишніх умов. Потрібно звернути увагу, що в першій колонці таблиці 15 співкристал, вказаний як "можливий співкристал 2", міг зазнати перетворення в іншу форму за період, що пройшов між ХКРО і додатковими методами аналізу.Data from a study of rifaximin:piperazine co-crystals are shown in Table 16. As previously discussed, co-crystal 2 was approximately the acetonitrile solvate and showed a tendency to desolvate upon exposure to ambient conditions. It should be noted that in the first column of Table 15, the co-crystal indicated as "possible co-crystal 2" could have undergone a transformation into another form during the period that passed between ХКРО and additional methods of analysis.
Аналогічно, "можливий співкристал 1" стосується зразка, який, як вважають, утворився при переході співкристалу 2 в співкристал 1 в умовах навколишнього середовища. Нарешті, позначення "передбачуваний співкристал 2" стосується матеріалу, швидко проаналізованого після виділення, однак дані ХЕРО не були отримані, щоб можна було підтвердити форму.Similarly, "possible co-crystal 1" refers to a sample that is believed to have formed during the transition of co-crystal 2 to co-crystal 1 under ambient conditions. Finally, the designation "presumed co-crystal 2" refers to material quickly analyzed after isolation, but HERO data were not obtained to confirm the shape.
Співкристал 1Co-crystal 1
Зо Дифрактограма ХАКРО високого розрізнення співкристалу 1 подана на фіг. 19.2. High-resolution HAKRO diffractogram of co-crystal 1 is shown in Fig. 19.
Дифрактограму успішно індексували, що вказує на те, що зразок складається з чистої, монокристалічної фази (фіг. 24). На дифрактограмі ХКРО виконували виділення піків. Для даного матеріалу проаналізували одну дифрактограму Рапаїмісаї! і одну дифрактограму Іпеї, і тому переважну орієнтацію і статистичні ефекти частинок можна було оцінити шляхом порівняння декількох дифрактограм. Спостерігали мінорні ефекти переважної орієнтації, хоч зразки, як виявилося, демонстрували хорошу відповідність. Піки, що спостерігаються, показані на фіг. 25 і фіг. 26, а репрезентативні піки перераховані на фіг. 27.The diffractogram was successfully indexed, indicating that the sample consists of a pure, single-crystal phase (Fig. 24). Peaks were selected on the XKRO diffractogram. One diffractogram of Rapaimisai was analyzed for this material! and one diffractogram of Ipeia, and therefore the predominant orientation and statistical effects of the particles could be assessed by comparing several diffractograms. Minor effects of preferred orientation were observed, although the samples appeared to show good fit. The observed peaks are shown in fig. 25 and fig. 26, and representative peaks are listed in FIG. 27.
Широкі ендотерми на термограмі ДСК, в поєднанні з постійною втратою маси згідно ТГА, ймовірно вказують, що співкристал руйнується при нагріванні (фіг. 28).Wide endotherms on the DSC thermogram, combined with constant mass loss according to TGA, probably indicate that the co-crystal is destroyed when heated (Fig. 28).
Аналіз ДСП вказує, що матеріал є дуже гігроскопічним (фіг. 29). Приблизно 11 95 збільшення маси спостерігали при сорбції з 5 95 до 95 95 КН, при цьому вся вказана маса була втрачена в процесі десорбції. ХКРО матеріалу після ДСП показав широкі піки, подібні співкристалу 1, з присутністю додаткових піків приблизно при 5 і 17226 (фіг. 18).Analysis of chipboard indicates that the material is very hygroscopic (Fig. 29). Approximately 11 95 mass increase was observed during sorption from 5 95 to 95 95 KN, while all the indicated mass was lost in the desorption process. X-ray diffraction of the material after chipboard showed broad peaks similar to co-crystal 1, with the presence of additional peaks at approximately 5 and 17226 (Fig. 18).
Протонний ЯМР-спектр співкристалу 1 поданий на фіг. 31. Спектр показав стехіометрію рифаксиміну:піперазину 2:1 і відсутність розчинників. Присутність малих піків по всьому спектру вказує на часткове розкладання молекули в даному розчиннику.The proton NMR spectrum of co-crystal 1 is shown in Fig. 31. The spectrum showed a rifaximin:piperazine stoichiometry of 2:1 and no solvents. The presence of small peaks throughout the spectrum indicates partial decomposition of the molecule in this solvent.
Твердофазний ЯМР-спектр матеріалу унікальний для співкристалу, в порівнянні зі спектрами вихідних матеріалів (фіг. 32). ІЧ і рамановські спектри отримували і піддавали виділенню піків (фіг. 33-36). Накладення ІЧ і рамановських спектрів на відповідні спектри вихідних матеріалів і співкристалу 2 подані на фіг. 21 і фіг. 22.The solid phase NMR spectrum of the material is unique for the co-crystal, compared to the spectra of the original materials (Fig. 32). IR and Raman spectra were obtained and subjected to peak selection (Fig. 33-36). The overlay of IR and Raman spectra on the corresponding spectra of the starting materials and co-crystal 2 is shown in Fig. 21 and fig. 22.
Співкристал 2Co-crystal 2
Дифрактограма ХКРО високого розрізнення співкристалу 2 подана на фіг. 37. Дану дифрактограму, як і у випадку співкристалу 1, також успішно індексували, що вказує на те, що зразок складався з чистої, монокристалічної фази сольватованого матеріалу (фіг. 38). На дифрактограмі ХКРО виконували виділення піків. Для даного матеріалу аналізували одну дифрактограму Рапаїуїса! і одну дифрактограму Іпеї, і тому переважну орієнтацію і статистичні ефекти частинок можна було оцінити шляхом порівняння декількох дифрактограм. Хороша відповідність дифрактограм вказує, що зразки, що спостерігаються, не були схильні до впливу орієнтації і статистичних ефектів частинок. Піки, що спостерігалися, показані на фіг. 39 і фіг. 40, а репрезентативні піки перераховані на фіг. 41.The high-resolution XKRO diffractogram of co-crystal 2 is shown in Fig. 37. This diffractogram, as in the case of co-crystal 1, was also successfully indexed, indicating that the sample consisted of a pure, single-crystal phase of the solvated material (Fig. 38). Peaks were selected on the XKRO diffractogram. One diffractogram of Rapaiuis was analyzed for this material! and one diffractogram of Ipeia, and therefore the predominant orientation and statistical effects of the particles could be assessed by comparing several diffractograms. The good agreement of the diffractograms indicates that the observed samples were not affected by the orientation and statistical effects of the particles. The observed peaks are shown in Fig. 39 and fig. 40, and representative peaks are listed in FIG. 41.
Що стосується матеріалу, який є можливим співкристалом 2, постійна втрата маси приблизно 8,35 95, що спостерігається за результатами ТГА приблизно з 25 до 1902С, в поєднанні з дуже широким ендотермом приблизно при 1162С на ДСК термограмі, приблизно вказує на розкладання співкристалу (фіг. 42).For material that is a possible co-crystal of 2, the constant mass loss of about 8.35 95 observed by TGA from about 25 to 1902C, combined with a very broad endotherm at about 1162C on the DSC thermogram, roughly indicates decomposition of the co-crystal (Fig . 42).
Протонний ЯМР-спектр співкристалу 2 вказує, що матеріал складається з співкристалу рифаксиміну:піперазину 2:1 із вмістом приблизно 1 моля ацетонітрилу (фіг. 43). Аналогічно спектру співкристалу 1, присутність малих піків по всьому спектру вказує на часткове розкладання молекули в даному розчиннику.The proton NMR spectrum of co-crystal 2 indicates that the material consists of a 2:1 rifaximin:piperazine co-crystal with approximately 1 mole of acetonitrile (Fig. 43). Similar to the spectrum of co-crystal 1, the presence of small peaks throughout the spectrum indicates partial decomposition of the molecule in this solvent.
Зо ІЧ-спектр співкристалу 2, з відміченими піками, поданий на фіг. 44. | характеристичні піки, що спостерігалися, перераховані на фіг. 45. Хоч більшість ІЧ піків були подібні до піків рифаксиміну, спостерігали присутність двох характеристичних піків, унікальних для співкристалу 2.The IR spectrum of co-crystal 2, with marked peaks, is shown in Fig. 44 characteristic peaks observed are listed in fig. 45. Although most of the IR peaks were similar to those of rifaximin, the presence of two characteristic peaks unique to co-crystal 2 was observed.
Аналогічним чином, рамановський спектр, також з відміченими піками, поданий на фіг. 46, а списки характеристичних піків і піків, що спостерігаються, показані на фіг. 47. На рамановському спектрі спостерігали декілька піків, унікальних для співкристалу 2 (наприклад, характеристичні піки). Накладення ІЧ і рамановських спектрів на відповідні спектри вихідних матеріалів і співкристалу 1 подані на фіг. 21 ї фіг. 22.Similarly, the Raman spectrum, also with marked peaks, is presented in Fig. 46, and lists of characteristic peaks and observed peaks are shown in FIG. 47. Several peaks unique to co-crystal 2 (for example, characteristic peaks) were observed in the Raman spectrum. The overlay of IR and Raman spectra on the corresponding spectra of the starting materials and co-crystal 1 is shown in Fig. 21st fig. 22.
Індексування співкристалу 1 рифаксиміну:піперазинуIndexing of rifaximin:piperazine co-crystal 1
Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями. Індексована дифрактограма ХЕРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину показана на фіг. 24. Відповідність між положеннями можливих піків, відміченими планками на фіг. 24, і піків, що спостерігаються, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази. Групи симетрії, що узгоджуються з вказаним символом екстинкції, параметрами елементарної комірки і отриманими кількостями, зведені в таблицю 18.Indexing and refinement of the structure are computational studies. The indexed XERO diffractogram of rifaximin:piperazine co-crystal 1 is shown in Fig. 24. Correspondence between the positions of possible peaks marked by bars in fig. 24, and the observed peaks indicate the correctness of the determination of the unit cell. Successful indexing of the diffractogram indicates that the sample consisted mainly of a single crystal phase. Symmetry groups consistent with the specified extinction symbol, unit cell parameters, and obtained quantities are summarized in Table 18.
Таблиця 18Table 18
Індексування і отримані кількості для співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину ние: 7 Я ОО То ОО пед ТО: Ст. Я ПО То ОО нин з нн нишиии т пилIndexing and obtained quantities for co-crystal 1 of rifaximin:piperazine nie: 7 I OO To OO ped TO: Art. I PO To OO nin z nn nyshiii t dust
М/2 (Дз/формульна одиниця) а. Густина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.M/2 (Dz/formula unit) a. The density and weight fraction of the solvent are based on the assumed composition.
Індексування співкристалу 2 рифаксиміну:піперазинуIndexing of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine
Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями. Індексована дифрактограма ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (АСМ сольват) показана на фіг. 38. Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. З8, і піків, що спостерігаються вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази.Indexing and refinement of the structure are computational studies. The indexed XRD diffraction pattern of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine (ASM solvate) is shown in Fig. 38. Correspondence between the positions of possible peaks marked by bars in fig. C8, and the observed peaks indicate the correctness of the determination of the elementary cell. Successful indexing of the diffractogram indicates that the sample consisted mainly of a single crystal phase.
Групи симетрії, що узгоджуються зі вказаним символом екстинкції, параметрами елементарної комірки і отриманими кількостями, зведені в таблицю 19. Індексований об'єм елементарної комірки дає можливість вміщати до шести молів АСМ на формульну одиницю, виходячи з того, що стехіометрія рифаксиміну:піперазину відповідає відношенню 2:1.Symmetry groups consistent with the indicated extinction symbol, unit cell parameters, and resulting quantities are summarized in Table 19. The indexed unit cell volume allows for up to six moles of AFM per formula unit, assuming that the stoichiometry of rifaximin:piperazine corresponds to the ratio 2:1.
Таблиця 19Table 19
Індексування і отримані кількості для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину пит т ПО То ПО пед ТО ТЯ ПО То ПО нн и ПО Тло а. Густина і вагова фракція розчинника основані на передбачуваному складі.Indexing and obtained quantities for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine. The density and weight fraction of the solvent are based on the assumed composition.
Вплив відносної вологості на співкристал 1Effect of relative humidity on co-crystal 1
Співкристал 1 піддавали стресу в умовах приблизно 75 95 і 97 95 відносної вологості (КН) при температурі навколишнього середовища, при цьому через З дні, 1ї тиждень і 2 тижні приготовляли пули (таблиця 18). При кожній умові спостерігали сухі оранжеві частинки. Перехід в В-1 форму рифаксиміну згідно ХКРО спостерігали при 97 956 КН для З-денних і 1-тижневих пулів; твердий матеріал, виділений через 2 тижні, не аналізували, при цьому передбачали, що він також був підданий переходу форми. З-денні, 1-тижневі і 2--ижневі пули при 7595 ВН показали аналогічну дифрактограму ХКРО: широкі піки, подібні співкристалу 1, з присутністю додаткового піка приблизно при 5229 (фіг. 48). Дані експерименти показують, що співкристал нестійкий в умовах підвищеної КН.Co-crystal 1 was subjected to stress in conditions of approximately 75 95 and 97 95 relative humidity (RH) at ambient temperature, while pools were prepared after 3 days, 1st week and 2 weeks (Table 18). Dry orange particles were observed under each condition. The transition to the B-1 form of rifaximin according to ХКРО was observed at 97,956 KN for 3-day and 1-week pools; the solid material isolated after 2 weeks was not analyzed, but was assumed to have undergone a shape transition as well. 3-day, 1-week, and 2-week pools at 7595 ВН showed a similar diffraction pattern of ХКРО: broad peaks, similar to co-crystal 1, with the presence of an additional peak at approximately 5229 (Fig. 48). These experiments show that the co-crystal is unstable under conditions of increased KH.
Визначення придатності співкристалу 1 для досліджень розчинностіDetermining the suitability of co-crystal 1 for solubility studies
Для того, щоб можна було вимірювати розчинність (рівноважну або кінетичну) співкристалу у воді, він повинен залишатися інтактним при контакті з водними умовами протягом деякого проміжку часу. Якщо він дисоціює або змінює форму після нетривалого контакту з водою, характерне для нього розчинення може бути введене як альтернатива розчинності, при якій вимірюють розчинення осаду співкристалу; однак співкристал не повинен змінювати форму приIn order to be able to measure the solubility (equilibrium or kinetic) of a co-crystal in water, it must remain intact in contact with aqueous conditions for some period of time. If it dissociates or changes form after brief contact with water, its characteristic dissolution can be introduced as an alternative to solubility, which measures the dissolution of the co-crystal precipitate; however, the co-crystal should not change shape at
Зо пресуванні.From pressing.
У випадку співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину перетворення в ВД-1 форму рифаксиміну спостерігали через 5 хвилин (а також через З години і 7 годин) суспендування у воді; таким чином, розчинність співкристалу у воді було неможливо виміряти (таблиця 20).In the case of co-crystal 1 of rifaximin:piperazine, transformation into VD-1 form of rifaximin was observed after 5 minutes (as well as after 3 hours and 7 hours) of suspension in water; thus, the solubility of the co-crystal in water could not be measured (Table 20).
Таблиця 20Table 20
Водні суспензії співкристалу 1 рифаксиміну: піперазинуAqueous suspensions of co-crystal 1 of rifaximin: piperazine
Умови Форма/опис Результат ХКРО виділення фільтрату, фільтрування за | зібрана невелика кількість твердої | АРІ, форма Д-1 допомогою вакууму (нейлоновий фільтр), речовини; яскраво оранжеві сушіння при зниженому тиску «5 хв. агрегати і дуже дрібні частинки, не двозаломлювальні фільтрування за допомогою вакууму яскраво оранжеві агрегати і дуже | АРІ, форма |Д-1 (нейлоновий фільтр), сушіння при дрібні частинки, не зниженому тиску «4 хв (М пропускали над двозаломлювальні фільтром протягом «1 хв.) фільтрування за допомогою вакууму яскраво оранжеві агрегати і дуже | АРІ, форма |Д-1 (нейлоновий фільтр), сушіння при дрібні частинки, не зниженому тиску і в газоподібному М2 З двозаломлювальніConditions Form/description Result ХКРО extraction of filtrate, filtering by | collected a small amount of solid | АРИ, form D-1 using a vacuum (nylon filter), substances; bright orange drying under reduced pressure "5 min. aggregates and very fine particles, not birefringent vacuum filtering bright orange aggregates and very | АРИ, form |Д-1 (nylon filter), drying at small particles, not reduced pressure «4 min (M was passed over a birefringent filter for «1 min.) filtration with the help of vacuum bright orange aggregates and very | АРИ, form |Д-1 (nylon filter), drying with small particles, not reduced pressure and in gaseous M2 Z birefringent
ХВ.MIN.
При пресуванні співкристалу 1 в таблетку спостерігали додаткові піки ХЕРО приблизно при і 172268, при цьому матеріал мав низьку кристалічність (таблиця 21). Оскільки форма співкристалу змінювалася в результаті пресування, характерну швидкість розчинення також 5 було неможливо виміряти.When co-crystal 1 was pressed into a tablet, additional XERO peaks were observed at approximately and 172268, while the material had low crystallinity (table 21). Since the shape of the co-crystal changed as a result of pressing, the characteristic rate of dissolution was also impossible to measure.
Таблиця 21Table 21
Експеримент по пресуванню співкристалу 1 рифаксиміну:піперазинуExperiment on pressing co-crystal 1 of rifaximin: piperazine
Умови Форма/опис Результат ХКРО 6,9 МПа, 1 хв. темно-оранжева і співкристал 1 « пік коричнева тверда речовина при 5 і 17228, 1.с.Conditions Form/description Result ХКРО 6.9 MPa, 1 min. dark orange and co-crystal 1 « peak brown solid at 5 and 17228, 1.s.
Спроби вирощування монокристалівAttempts to grow single crystals
Робили численні спроби виростити монокристали співкристалів рифаксиміну:піперазину з використанням дифузії пари, обробки ультразвуком, розчинника/антирозчинника, методів суспензії і охолоджування, але всі ці експерименти були невдалими внаслідок формування дуже маленьких і/або зруйнованих кристалів (таблиця 14 і таблиця 22).Numerous attempts were made to grow single crystals of rifaximin:piperazine co-crystals using vapor diffusion, sonication, solvent/anti-solvent, suspension and cooling methods, but all these experiments were unsuccessful due to the formation of very small and/or broken crystals (Table 14 and Table 22).
Таблиця 22Table 22
Спроби вирощування монокристалів співкристалу рифаксиміну піперазину відношення розчинників 24 рем обробка ультразвуком в розчині, стрічки, пластинки, Так зруйновані доданий АСМ, охолодження двозаломлювальні 2 рсм обробка ультразвуком в розчині, М в) стрічки, двозаломлювальні Так зруйнованіAttempts to grow single crystals of a co-crystal of rifaximin piperazine solvent ratio 24 rem ultrasonic treatment in solution, tapes, plates, Yes destroyed added AFM, cooling birefringent 2 rem ultrasonic treatment in solution, M c) tapes, birefringent Yes destroyed
М/АСМ в декількох віалах розчинені 24 рем обробка ультразвуком в розчині, МО | стрічки, невідома морфологія, Так зруйновані мАСМ двозаломлювальні 24 рем обробка ультразвуком в розчині, МО стрічки, пластинки, Так зруйновані мАСМ двозаломлювальні обробка ультразвуком в розчині, 21 ром віала вкрита мінеральним маслом, стрічки, двозаломлювальні | Так; зруйнованіM/АСМ in several vials dissolved 24 rem treatment with ultrasound in solution, MO | tapes, unknown morphology, Yes destroyed mASM birefringent 24 rem ultrasonic processing in solution, MO tapes, plates, Yes destroyed mASM birefringent ultrasonic processing in solution, 21 rom vial covered with mineral oil, tapes, birefringent | So; destroyed
МО м/АСМ а. Дане відношення є відношенням АРІ:коформер.MO m/ASM a. This ratio is the ARI:coformer ratio.
Б. Зразки, що спостерігаються іп 5йи, і аліквоти, перенесені на предметні скельця голками, зубочистками і піпетками, заливали в Рагафопе-М і мінеральних маслах. Спостереження "не двозаломлювальних" вказують також, що екстинкцію не спостерігали.B. Specimens observed at 50° and aliquots transferred to glass slides with needles, toothpicks and pipettes were poured into Ragafope-M and mineral oils. Observations of "non-birefringent" also indicate that extinction was not observed.
Обидві форми співкристалу рифаксиміну:піперазину отримували тільки 3 систем розчинників, що містять ацетонітрил, при цьому вони обидві існували в стехіометричному відношенні рифаксиміну:піперазину 2:1 згідно з даними протонної ЯМР. Термічні дані вказують, що обидва співкристали руйнувалися при нагріванні.Both forms of the rifaximin:piperazine co-crystal were obtained only in 3 solvent systems containing acetonitrile, and they both existed in a rifaximin:piperazine stoichiometric ratio of 2:1 according to proton NMR data. Thermal data indicate that both co-crystals were destroyed upon heating.
Співкристал 1 несольватований/гідратований і дуже гігроскопічний згідно ДСП. ХКРО матеріалу після ДСП показав перетворення в матеріал, подібний співкристалу 1, але з присутністю двох додаткових піків. Стрес співкристалу в умовах приблизно 97 95 КН викликав перетворення в ВД-1 форму рифаксиміну через З дні. При стресі в умовах приблизно 75 95 ВН тверда речовина перетворювалася в матеріал, подібний матеріалу після ДСП, але тільки з одним додатковим піком згідно ХКРО.Co-crystal 1 is unsolvated/hydrated and very hygroscopic according to particleboard. X-ray diffraction of the material after chipboard showed a transformation into a material similar to co-crystal 1, but with the presence of two additional peaks. Co-crystal stress under conditions of approximately 97 95 KN caused conversion to VD-1 form of rifaximin in 3 days. Under stress conditions of approximately 75 95 ВН, the solid transformed into a material similar to the material after chipboard, but with only one additional peak according to ХКРО.
Співкристал 2 містить приблизно 1 моль ацетонітрилу згідно з протонною ЯМР. Матеріал швидко десольватувався (ймовірно з утворенням співкристалу 1 або матеріалу, подібного співкристалу 1) при впливі умов навколишнього середовища. Навпаки, співкристал 1 перетворювався в співкристал 2 при стресі в парах ацетонітрилу.Co-crystal 2 contains approximately 1 mol of acetonitrile according to proton NMR. The material rapidly desolvated (probably with the formation of co-crystal 1 or material similar to co-crystal 1) under the influence of environmental conditions. On the contrary, co-crystal 1 was transformed into co-crystal 2 under stress in acetonitrile vapor.
Дифрактограми ХАРО обох співкристалів успішно індексували, що вказує на те, що кожний співкристал складався переважно з монокристалічної фази.The CHARO diffractograms of both co-crystals were successfully indexed, which indicates that each co-crystal consisted mainly of a single crystal phase.
Отримували ІЧ їі рамановські спектри для співкристалів і для вихідних матеріалів, а також твердофазні ЯМР спектри для співкристалу 1 і обох вихідних матеріалів. Дифрактограми ХЕРО іIR and Raman spectra were obtained for co-crystals and starting materials, as well as solid-phase NMR spectra for co-crystal 1 and both starting materials. Diffractograms of HERO and
ІЧ ії рамановські спектри для обох співкристалів обробляли виділенням піків.The IR Raman spectra for both co-crystals were processed by peak selection.
МетодикиMethods
Співкристал 1 рифаксиміну:піперазинуCo-crystal 1 of rifaximin: piperazine
Рифаксимін (2,0234 г) розчиняли в ацетонітрилі (8 мл) з обробкою ультразвуком. Потім розчин додавали у віалу, що містить піперазин (0,0467 г), при перемішуванні, відразу отримавши прозорий червоний розчин (молярне співвідношення рифаксиміну:піперазину 5:1).Rifaximin (2.0234 g) was dissolved in acetonitrile (8 ml) with ultrasound treatment. The solution was then added to the vial containing piperazine (0.0467 g) with stirring, immediately obtaining a clear red solution (rifaximin:piperazine molar ratio 5:1).
Після перемішування протягом приблизно 1 хвилини спостерігали випадання великої кількості осаду з утворенням густого непрозорого розчину. Додавали додаткову порцію (8 мл) ацетонітрилу для більш легкого перемішування і залишали суміш перемішуватися в умовах навколишнього середовища протягом З днів. Тверду фазу збирали за допомогою вакуумної фільтрації, сушили повітрям при зниженому тиску приблизно 8 хвилин і аналізували. Дана методика також забезпечувала отримання відтворюваного співкристалу 1 в дрібномасштабних експериментах.After stirring for about 1 minute, a large amount of sediment was observed to form a thick, opaque solution. An additional portion (8 mL) of acetonitrile was added for easier mixing and the mixture was allowed to stir under ambient conditions for 3 days. The solid phase was collected by vacuum filtration, air-dried under reduced pressure for approximately 8 minutes, and analyzed. This technique also provided reproducible co-crystal 1 in small-scale experiments.
Співкристал 2 рифаксиміну:піперазинуRifaximin:piperazine co-crystal 2
Порцію співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину переносили у віалу на 3,75 мл, яка не булаA portion of rifaximin:piperazine co-crystal 1 was transferred to a 3.75 ml vial, which was not
Зо закрита кришкою, і вміщували в 20 мл віалу, що містить ацетонітрил (2 мл). Віалу об'ємом 20 мл закривали кришкою і залишали в умовах навколишнього середовища для стресу пари. Через 7 днів частину твердого матеріалу витягували і швидко аналізували методом ХЕРО, підтвердивши як співкристал 2. Дана методика також забезпечувала отримання спів кристалу 2, що відтворюється, приблизно після більш тривалих періодів стресу. Необхідно відмітити, проте, що співкристал 2, як виявили, швидко перетворювався в співкристал 1 або матеріал, подібний співкристалу 1, при впливі умов навколишнього середовища.The flask was capped and placed in a 20 mL vial containing acetonitrile (2 mL). The vial with a volume of 20 ml was closed with a lid and left in ambient conditions for vapor stress. After 7 days, a portion of the solid material was extracted and quickly analyzed by XERO, confirming it as co-crystal 2. This technique also provided reproducible co-crystal 2 approximately after longer periods of stress. It should be noted, however, that co-crystal 2 was found to rapidly transform into co-crystal 1 or material similar to co-crystal 1 when exposed to environmental conditions.
Приклад 3: Отримання і дослідження форми 8Example 3: Obtaining and examining form 8
Форму 8 отримували в результаті сушіння форми С під азотом протягом приблизно десяти хвилин, таблиця 23. Потік азоту був достатній для перемішування твердих частинок в ємності.Form 8 was obtained by drying Form C under nitrogen for approximately ten minutes, Table 23. The nitrogen flow was sufficient to mix the solids in the container.
Дифрактограма ХЕРО подана на фіг. 67 і мала достатню якість для індексування, див. таблицю 23.The diffractogram of HERO is shown in fig. 67 and was of sufficient quality for indexing, see table 23.
Таблиця 23Table 23
Спроби отримання вибраних форм рифаксиміну для оцінки сушіння і стабільності двозаломлювальні невпорядкований висушена під азотом частинки, немає подвійного заломлення сушіння азотом, потік підтримував оранжево-червоні непрозорові нини: твердий матеріал у віалі у тонкодисперсні частинки, немає зваженому стані подвійного переломленняAttempts to obtain selected forms of rifaximin for evaluation of drying and stability birefringent disordered particles dried under nitrogen, no birefringence drying with nitrogen, flow maintained orange-red opaque currents: solid material in the vial into fine particles, no suspended birefringence
Оцінка сушіння і фізичної стабільності форми 8 формально не була включена в методику.Evaluation of drying and physical stability of form 8 was not formally included in the methodology.
На основі обмеженого аналізу в деякій мірі оцінювали стабільність. Вихідний зразок отримували при сушінні форми С азотом. Вихідну дифрактограму ХКРО отримували при використанні параметрів, що не узгоджуються з отриманням інших даних. Аналітик проводив повторний аналіз зразка протягом декількох годин, при цьому спостерігалося перетворення в форму 1, фіг. бо.Based on limited analysis, stability was assessed to some extent. The initial sample was obtained by drying form C with nitrogen. The initial diffractogram of ХКРО was obtained using parameters that do not agree with obtaining other data. The analyst re-analyzed the sample for several hours, while the transformation into form 1, fig. for.
Індексування і уточнення структури є обчислювальними дослідженнями, які не виконували згідно з керівництвом сСОМР. Дифрактограму ХКРО форми 89 рифаксиміну індексували із застосуванням власної програми 55СІ. Індексування перевіряли і ілюстрували при використанніIndexing and refinement of the structure are computational studies that were not performed according to the CCOMP guidelines. The diffractogram of XKRO form 89 of rifaximin was indexed using our own 55SI program. Indexing was tested and illustrated in use
Спесксеї! версії 11/01/04.Spekssey! version 11/01/04.
Індексована дифрактограма ХКРО форми 8 рифаксиміну показана на фіг. 61. Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. 61, і піків, що спостерігаються, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування дифрактограми вказує, що зразок переважно складається з монокристалічної фази. Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, наведені на фіг. 61. Для підтвердження попереднього індексування було потрібно визначити мотиви молекулярної упаковки в кристалографічних елементарних комірках. Ніяких спроб відносно молекулярної упаковки не проводили.The indexed diffractogram of HCRO form 8 of rifaximin is shown in fig. 61. Correspondence between the positions of possible peaks marked by bars in fig. 61, and the observed peaks indicate the correctness of the determination of the unit cell. Successful indexing of the diffractogram indicates that the sample mainly consists of a single crystal phase. Symmetry groups corresponding to the specified extinction symbol, unit cell parameters, and obtained quantities are shown in Fig. 61. To confirm the previous indexing, it was necessary to determine the molecular packing motifs in the crystallographic unit cells. No attempts were made regarding molecular packing.
На фіг. 62 показана блок-схема процесу отримання форми ета і форми йота, а також сумішей інших форм з ета і йота. В одному аспекті спосіб отримання форми ета рифаксиміну включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом; витримування осадженого рифаксиміну при підвищеній температурі протягом 30 хвилин або більше. У деяких варіантах здійснення витримування проводять приблизно при 402С протягом приблизно 2 годин або більше. В інших варіантах здійснення витримування проводять у вакуумі приблизно при 602С протягом 2 годин або більше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.In fig. 62 shows a block diagram of the process of obtaining the eta form and the iota form, as well as mixtures of other forms from eta and iota. In one aspect, the method of obtaining the ether form of rifaximin includes precipitation of rifaximin from ethanol; drying of precipitated rifaximin under nitrogen; keeping precipitated rifaximin at elevated temperature for 30 minutes or more. In some embodiments, holding is carried out at about 402C for about 2 hours or more. In other embodiments, holding is carried out in a vacuum at about 602C for 2 hours or more. In other embodiments, drying is performed for about 10 minutes or less.
Спосіб отримання форми йота рифаксиміну включає осадження рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом і витримування рифаксиміну при температурі навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення витримування додатково включає рифаксимін у вакуумі протягом б або більше години. У деяких варіантах здійснення витримування додатково включає рифаксимін приблизно при вологості від 2295 до 50 95. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.The method of obtaining the iota form of rifaximin includes precipitation of rifaximin from ethanol; drying the precipitated rifaximin under nitrogen and keeping the rifaximin at ambient temperature. In some embodiments, holding further comprises rifaximin under vacuum for an hour or more. In some embodiments, the holding additionally includes rifaximin at a humidity of about 2295 to 50 95. In other embodiments, the drying is carried out for about 10 minutes or less.
Спосіб отримання сумішей форми йота і форми тета рифаксиміну включає осадженняThe method of obtaining mixtures of the iota form and theta form of rifaximin includes precipitation
Зо рифаксиміну з етанолу; сушіння осадженого рифаксиміну під азотом; і витримування рифаксиміну приблизно при 1095 КН до приблизно 4695 відносної вологості (КН) при навколишніх температурах протягом щонайменше від однієї години до приблизно 6 годин або більше. В інших варіантах здійснення сушіння проводять протягом приблизно 10 хвилин або менше.From rifaximin from ethanol; drying of precipitated rifaximin under nitrogen; and holding the rifaximin at about 1095 KH to about 4695 relative humidity (KH) at ambient temperatures for at least one hour to about 6 hours or more. In other embodiments, drying is performed for about 10 minutes or less.
На фіг. 62 показана зразкова ХКРО форми йота і розміри елементарної комірки форми йота.In fig. 62 shows an exemplary ХКРО of the iota shape and the dimensions of the elementary cell of the iota shape.
В одному аспекті в даній заявці запропонована форма йота рифаксиміну, що має розміри, по суті аналогічні розмірам, показаним для форми йота на фіг. 62. На фіг. 64 показано індексування йота в графічному форматі, де положення піків відкладені залежно від об'єму комірки. Індексування більш детально описане нижче.In one aspect, the present application provides an iota form of rifaximin having dimensions substantially similar to those shown for the iota form in FIG. 62. Fig. 64 shows the iota indexing in graphical format, where the peak positions are plotted depending on the cell volume. Indexing is described in more detail below.
На фіг. 65 показана зразкова ХКРО форми ета і розміри елементарної комірки форми ета. В одному аспекті в даній заявці запропонована форма ета рифаксиміну, що має розміри, по суті аналогічні розмірам, показаним для форми йота на фіг. 65. На фіг. 65 показано індексування ета в графічному форматі, де положення піків відкладені залежно від об'єму комірки. Індексування більш детально описане нижче.In fig. 65 shows an exemplary CHCRO of the eta form and the dimensions of the elementary cell of the eta form. In one aspect, the present application provides a form of ether rifaximin having dimensions substantially similar to those shown for the iota form in FIG. 65. In fig. 65 shows eta indexing in graphical format, where peak positions are plotted against cell volume. Indexing is described in more detail below.
Приклад 4: Форма 9Example 4: Form 9
ОтриманняReceiving
Крупномасштабний експериментA large-scale experiment
В одному прикладі форму 9 отримували при сушінні форми С у вакуумі при температурі навколишнього середовища протягом приблизно б годин. Форма 9 може бути етанолатом за результатами "Н-ЯМР. Один зразок містить два молі етанолу на моль рифаксиміну згідно "Н-In one example, form 9 was obtained by drying form C in a vacuum at ambient temperature for about two hours. Form 9 may be the ethanolate according to "H-NMR. One sample contains two moles of ethanol per mole of rifaximin according to "H-
ЯМР, однак об'єм, оцінений з попереднього індексування ХКРО, вказує, що елементарна комірка здатна вміщати до 4 молів етанолу на моль рифаксиміну. Дифрактограми ХКРО форми б успішно індексували. Успішне індексування порошкової дифрактограми, що демонструється даною формою, дає підтвердження того, що форма 8 є монокристалічною фазою.NMR, however, the volume estimated from the previous indexing of HCR indicates that the unit cell is capable of holding up to 4 moles of ethanol per mole of rifaximin. Diffractograms of ХКРО forms would be successfully indexed. Successful indexing of the powder diffraction pattern exhibited by this form provides confirmation that form 8 is a single crystal phase.
Форму 9 рифаксиміну отримували у великому об'ємі при вакуумному сушінні форми Є. У даному прикладі 58,96 г рифаксиміну додавали до 300 мл етанолу при перемішуванні в умовах навколишнього середовища. Рифаксимін майже повністю розчинявся спочатку і давав дуже темний червоний розчин. При безперервному перемішуванні розчин ставав світлішим і збільшувалася каламутність, поки не утворилася оранжева/червона паста. У даний момент бо додавали ще 100 мл етанолу. Загальний об'єм етанолу становив 400 мл. Потім зразок суспензії фільтрували за допомогою вакууму через фільтрувальний папір під атмосферою азоту (21 95Form 9 of rifaximin was obtained in a large volume by vacuum drying of form E. In this example, 58.96 g of rifaximin was added to 300 ml of ethanol with stirring under ambient conditions. Rifaximin dissolved almost completely at first and gave a very dark red solution. With continuous stirring, the solution became lighter and turbidity increased until an orange/red paste was formed. At this moment, another 100 ml of ethanol was added. The total volume of ethanol was 400 ml. Then the suspension sample was filtered using a vacuum through filter paper under a nitrogen atmosphere (21 95
ВН, 222С) і отримували червоно-оранжеву пасту. По закінченні стікання фільтрату з кінця лійки осад на фільтрі відділяли від фільтрувального паперу шпателем, при цьому вакуум і подачу азоту не відключали. Повний час сушіння зразка на фільтрувальному папері склав приблизно 30 хвилин.VN, 222C) and obtained a red-orange paste. At the end of the flow of the filtrate from the end of the funnel, the sediment on the filter was separated from the filter paper with a spatula, while the vacuum and nitrogen supply were not turned off. The total drying time of the sample on the filter paper was approximately 30 minutes.
Отриману в результаті суху речовину ідентифікували як форму С згідно з результатамиThe resulting dry substance was identified as form C according to the results
ХАКРО. Даний твердий зразок пізніше сушили у вакуумі протягом приблизно б годин при температурі навколишнього середовища. Дифрактограма ХЕРО після сушіння підтверджувала, що тверда речовина перетворювалася в форму 9 після сушіння у вакуумі.HACKRO. This solid sample was later dried under vacuum for about two hours at ambient temperature. XERO diffractogram after drying confirmed that the solid was transformed into form 9 after vacuum drying.
Дрібномасштабний експериментA small-scale experiment
У даному прикладі 1 мл етанолу додавали до 251,5 мг рифаксиміну. При обробці ультразвуком рифаксимін майже відразу повністю розчинявся. Але при продовженні обробки ультразвуком утворювався червоний/оранжевий осад. Додавали ще 1 мл етанолу (загальний об'єм етанол - 2 мл) і обробляли ультразвуком. Отримували густу пасту. Тверду речовину виділяли при фільтруванні через фільтрувальний папір і промивали на фільтрі 2 мл етанолу.In this example, 1 ml of ethanol was added to 251.5 mg of rifaximin. When treated with ultrasound, rifaximin completely dissolved almost immediately. But with continued sonication, a red/orange precipitate formed. Another 1 ml of ethanol was added (total volume of ethanol - 2 ml) and treated with ultrasound. A thick paste was obtained. The solid substance was isolated by filtration through filter paper and washed on the filter with 2 ml of ethanol.
Потім матеріал переносили у віалу об'ємом 20 мл, закриту фільтрувальним папером, і перемішували у віалі швидким потоком азоту протягом приблизно 10 хвилин. Вільнотекучі оранжеві/червоні непрозорі тонкодисперсні частинки спостерігали під мікроскопом (і ідентифікували як форму 89 за допомогою ХКРО аналізу.The material was then transferred to a 20 mL vial covered with filter paper and stirred in the vial with a rapid stream of nitrogen for approximately 10 minutes. Free-flowing orange/red opaque fine particles were observed under a microscope (and identified as Form 89 by HCR analysis.
ДослідженняResearch
Дифрактограми ХКРО форми 9 з крупномасштабного експерименту показані на фіг. 67.Diffractograms of ХКРО form 9 from a large-scale experiment are shown in fig. 67.
Зразок повторно аналізували за допомогою ХКРО через 8 днів зберігання в навколишніх умовах, при цьому він залишався формою 98.The sample was reanalyzed by HCR after 8 days of storage at ambient conditions, and it remained Form 98.
Список положень піків для однієї дифрактограми ХКРО форми 9 рифаксиміну, отриманої з дрібномасштабного експерименту, описаного вище, поданий на фіг. 68. Списки піків, що спостерігаються, і помітних піків включені в таблицю 24 і таблицю 25, при цьому списки репрезентативних і характеристичних піків не включені.A list of peak positions for one XCRO diffractogram of form 9 of rifaximin obtained from the small-scale experiment described above is shown in Fig. 68. Lists of observed peaks and notable peaks are included in Table 24 and Table 25, while lists of representative and characteristic peaks are not included.
Таблиця 24Table 24
Піки форми 9 рифаксиміну, що спостерігалися 5 АвЮМО | л1бизва0300 | 777777771717171717171118977с7сИс720 б4ооМмо | 13821340219...Г | .7/ЮрИ7/7ї7В811111ССсСсИс2Й20 1 лозаююмо | 7777 8657050084.../Г/ | 777/77/сб6бсссСс2ш1 лодвномо | 77 в4біЮюЮВ! | 7777777777777777771716сссСсСсСс2шС лав Мо | вот | 7777777777777//Дю981111111171 ши ТЕ СИ Я ЕЕ Ж То Я ПО з ПО 1 лязіоМо | 777777 5и2450030.. | .7777777/7л.б6 С 1 лвотяоМо | 77777 492650027.. | .Й/ю/ю/7/7?6Є.8сСсСсИсИсИЙ2Й 1 лввовоМо | 77777 4721560025...Г | ЮК ЙиК 821 7 23310Мо | 7777 з81700167|Ї77777777777711111111718сССсС21 7 2вивоМо | змі |77777777777777771111718ССсС21 7 283о0Мо | 777777 зи5зЮюі: 7 | 7777777777777777711716сссссСсСсСС 7 288еюмо | 77777 зов Ї777777777777777771711718111111СсС21СPeaks of form 9 of rifaximin observed at 5 AvYUMO | l1bizva0300 | 777777771717171717171118977s7sIs720 b4ooMmo | 13821340219...G | 1 7777 8657050084.../Г/ | 777/77/сб6бсссСс2ш1 lodvnomo | 77 в4биюююв! | 7777777777777777771716сссСсСсСс2шС lav Mo | here | 7777777777777. 777777 5y2450030.. | .7777777/7l.b6 С 1 lvotiaoMo | 77777 492650027.. | .І/ю/ю/7/7?6Э.8сСсСсСиСИЙ2Й 1 лввовоМо | 77777 4721560025...G | Yuk YyK 821 7 23310 Mo | 7777 z81700167|Y77777777777711111111718сССсС21 7 2vyvoMo | zmi |77777777777777771111718ССсС21 7 283о0Мо | 777777 zi5zYuyi: 7 | 7777777777777777711716ssssssssssss 7 288eyumo | 77777 call Y777777777777777771711718111111СсС21С
Таблиця 25Table 25
Помітні піки форми 9 рифаксиміну 5АвЖОМО | 63830300 |7777777111111118911СсС21СNoticeable peaks of form 9 of rifaximin 5АвЖОМО | 63830300 |7777777111111118911СсС21С
Також отримували індексування на основі дифрактограми ХКРО. Індексування є процесом визначення розміру і форми елементарної комірки з урахуванням положень піків на дифрактограмі. Термін отримав свою назву від привласнення відміток індексу Міллера окремим пікам.Indexing was also obtained based on the XKRO diffractogram. Indexing is the process of determining the size and shape of the unit cell, taking into account the positions of the peaks on the diffractogram. The term got its name from assigning Miller index marks to individual peaks.
Дифрактограму ХКРО форми 9 рифаксиміну індексували із застосуванням власної програмиThe diffractogram of XKRO form 9 of rifaximin was indexed using our own program
ЗЗСІ і подали на фіг. 69. Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням СпесксеїїЇ версії 11/01/04.ZZSI and presented in fig. 69. Indexing was checked and illustrated using Spexsey version 11/01/04.
Відповідність між положеннями можливих піків, відмічених планками на фіг. 67, і піків, що спостерігалися, вказує на правильність визначення елементарної комірки. Успішне індексування зразка вказує, що зразок складався переважно з монокристалічної фази. Групи симетрії, що відповідають вказаному символу екстинкції, параметрам елементарної комірки і отриманим кількостям, зведені в таблицю 26.Correspondence between the positions of the possible peaks marked by bars in fig. 67, and the observed peaks indicates the correctness of the determination of the elementary cell. Successful indexing of the sample indicates that the sample consisted primarily of a single crystal phase. The symmetry groups corresponding to the specified extinction symbol, unit cell parameters, and the obtained quantities are summarized in Table 26.
Таблиця 26Table 26
Індексування і отримані кількостіIndexing and received quantities
Форма/дифрактограма Форма 8 рифаксимінуForm/diffractogram Form 8 of rifaximin
Сімейство і група симетрії Орторомбічна Р21212: (419 15,274 (А) 20277 32231 о(град) "ННІ ННFamily and symmetry group Orthorhombic P21212: (419 15,274 (А) 20277 32231 o(grad) "NNI NN
В(град) "нн ни (град) вIn (grad) "nn we (grad) in
Об'єм (Аз/комірка) 9982,3Volume (Az/cell) 9982.3
М/2 (АзЗ/(асим. одиниця) 12478M/2 (AzZ/(asym. unit) 12478
Передбачуваний склад СевНетеот хоНеОEstimated composition of SevNeteot hoNeO
Густина (г/сму)а 1,05-у-1,29Density (g/smu) and 1.05-y-1.29
Вагова фракція розчинника (90)2 0-2-19,0Solvent weight fraction (90)2 0-2-19.0
Виходячи з присутності двох незалежних молекул рифаксиміну в асиметричній одиниці, в ній залишається достатній об'єм ще для чотирьох молекул етанолу на молекулу рифаксиміну.Based on the presence of two independent rifaximin molecules in the asymmetric unit, there remains sufficient volume for four more ethanol molecules per rifaximin molecule.
Обчислені значення густини і розчинників в таблиці 26 перераховані з діапазоном від нуля до чотирьох молекул етанолу на молекулу рифаксимінау. Результат "Н-ЯМР показав, що проаналізований зразок форми 89 містив приблизно 2 молі етанолу на моль рифаксиміну (таблиця 27).Calculated values of density and solvents in Table 26 are listed with a range from zero to four molecules of ethanol per molecule of rifaximin. The H-NMR result showed that the analyzed sample of Form 89 contained approximately 2 moles of ethanol per mole of rifaximin (Table 27).
Таблиця 27Table 27
Аналізи форми 9 рифаксиміну вAnalyzes of form 9 of rifaximin in
ХАРО - - 8 (через 8 днів зберігання в умовах навколишнього середовища)HARO - - 8 (after 8 days of storage in ambient conditions)
Ендо: 63, 106 і 2209СEndo: 63, 106 and 2209С
Втрата маси 10,9 95 до 1202СMass loss 10.9 95 to 1202С
Карл-Фішер 0,27 90 мас. води 4 Хімічна структура не порушена, 2 моля етанолу на мольKarl-Fischer 0.27 90 wt. of water 4 The chemical structure is not disturbed, 2 moles of ethanol per mole
Н-ЯМР ! рифаксимінуH-NMR! rifaximin
Твердофазний ЗС-ЯМР пПвВ-Іч 1111111 Раман////// /Отриманийспеєр.7/////77777777771111111111111111СсСсС зміна -7,314 95 мас. при урівноваженні при 5 95 ВНSolid-phase SS-NMR pPvV-Ich 1111111 Raman////// /Received sample.7/////777777777711111111111111111СсСсС change -7.314 95 wt. at equilibrium at 5 95 VH
Водний баланс (МВ) збільшення на 5,733 95 мас. з 5 до 95 95 ВН втрата 5,826 95 мас. з 95 до 5 95 ВНWater balance (MB) increased by 5.733 95 wt. from 5 to 95 95 VN loss 5.826 95 wt. from 95 to 5 95 VN
ХВРО після МВKhVRO after MV
Додаткові дані аналізу рифаксиміну форми 8 подані на фіг. 70-72 і наведені в таблиці 27.Additional data on the analysis of rifaximin form 8 are presented in fig. 70-72 and are given in table 27.
Дані сорбції вологи для рифаксиміну форми 9 показані на фіг. 71. Початкову втрату маси 7,3 96 спостерігали при урівноваженні в умовах 5 95 ЕН. Матеріал показав збільшення маси на 5,7 95 з 5 до 95 95 КН і втрату маси на 5,8 95 з 95 до 5 95 КН. Загальна втрата маси становила приблизно 7,4 95. Дифрактограму ХКРО зразка після сорбції вологи (фіг. 72) віднесли до форми 1.Moisture sorption data for rifaximin form 9 are shown in fig. 71. An initial mass loss of 7.3 96 was observed during equilibration in conditions of 5 95 EN. The material showed a mass gain of 5.7 95 from 5 to 95 95 KN and a mass loss of 5.8 95 from 95 to 5 95 KN. The total mass loss was approximately 7.4 95. The XRD diffraction pattern of the sample after moisture sorption (Fig. 72) was assigned to form 1.
Приклад 5: Розміри частинокExample 5: Particle sizes
Форми рифаксиміну мають різні розміри частинок. У таблиці нижче перераховані розміри частинок для каппа і ета форм рифаксиміну.The forms of rifaximin have different particle sizes. The table below lists the particle sizes for the kappa and eta forms of rifaximin.
Таблиця 28Table 28
Розподіл розміру частинок для форм рифаксиміну (мкм)а (мкм)? (мкм)з а. 10 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм. р. 50 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм. с. 90 95 від загального об'єму частинок менше, ніж розмір частинок, вказаний в мкм.Particle size distribution for rifaximin formulations (µm) and (µm)? (μm) with a. 10 95 of the total volume of particles is less than the particle size specified in μm. r. 50 95 of the total volume of particles is less than the size of the particles specified in μm. with. 90 95 of the total volume of particles is less than the particle size specified in μm.
Приклад 6: Експериментальні методиExample 6: Experimental methods
ПресуванняPressing
Зважена кількість даного співкристалу рифаксиміну:піперазину переносили в прес-формуA weighed amount of this rifaximin:piperazine co-crystal was transferred into a mold
Вуда і пресували з використанням преса Сагуег при даних параметрах. Отриману таблетку дробили і аналізували.Wood and pressed using a Sagueg press under the given parameters. The resulting tablet was crushed and analyzed.
Обчислювальні методиComputational methods
Індексування співкристалу 1 рифаксиміну:піперазинуIndexing of rifaximin:piperazine co-crystal 1
Дифрактограму ХКРО співкристалу 1 рифаксиміну:піперазину індексували з використаннямThe XRD diffraction pattern of rifaximin:piperazine co-crystal 1 was indexed using
Х'Регі Нідп 5соге Ріиз (Х'Регі Нідп 5соге Рісиз 2.2а (2.2.1)).H'Regi Nidp 5soge Riiz (X'Regi Nidp 5soge Riiz 2.2a (2.2.1)).
Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням Спесксеї! версії 11/01/04 (СпесксеїЇ 11/01/04; доступна за адресою в інтернеті м/мли.ссрі4.ас.иклАшогіайтар)Indexing was checked and illustrated using Spekssey! version 11/01/04 (SpeskseiY 11/01/04; available at the address on the Internet m/mly.ssri4.as.iklAshogiaitar)
Індексування співкристалу 2 рифаксиміну:піперазинуIndexing of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine
Дифрактограму ХКРО співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину (АСМ сольват) індексували з використанням власної програми 55:51.The XRD diffraction pattern of co-crystal 2 of rifaximin:piperazine (АСМ solvate) was indexed using our own 55:51 program.
Індексування перевіряли і ілюстрували з використанням СПпесксеїї версії 11/01/04.Indexing was checked and illustrated using SPpesxey version 11/01/04.
Виділення піків ІЧ і раман-спектрівIsolation of IR peaks and Raman spectra
Виділення піків виконували з використанням Отпіс версії 7.2. Інфрачервоні і рамановські спектри представлені для кожного з вихідних матеріалів і співкристалів, при цьому відмічені всі піки, що спостерігаються. Піки, що спостерігаються, включають всі ІЧ і Раман піки для даної форми за винятком піків з дуже низькою інтенсивністю і широких піків з максимумами, що погано визначаються.Peak selection was performed using Otpis version 7.2. Infrared and Raman spectra are presented for each of the starting materials and co-crystals, with all observed peaks noted. The observed peaks include all IR and Raman peaks for the form except for peaks with very low intensity and broad peaks with ill-defined maxima.
Характеристичні піки є підгрупою піків, що спостерігаються, і використовуються для диференціювання однієї кристалічної форми від іншої кристалічної форми. Характеристичні піки визначають при оцінці того, які піки, що спостерігаються, якщо такі є, присутні в одній кристалічній формі сполуки на відміну від всіх інших відомих кристалічних форм даної сполуки в межах ж4 см". Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік Характеристичні піки ідентифікували для співкристалу 2 рифаксиміну:піперазину.Characteristic peaks are a subset of observed peaks and are used to differentiate one crystal form from another crystal form. Characteristic peaks are determined by evaluating which, if any, observed peaks are present in one crystalline form of a compound as opposed to all other known crystalline forms of the compound within 4 cm". Not all crystalline polymorphs of a compound necessarily have at least one characteristic peak Characteristic peaks were identified for co-crystal 2 of rifaximin:piperazine.
Зо Варіації положення піків наведені в межах 52 см", на основі точності вибраних піків, що спостерігаються, і отримання даних з використанням інтервал точок даних 2 см" (розрізнення 4 см"). Сторонні вимірювання на незалежно приготованих зразках на різних приладах можуть приводити до варіації, яка перевищує 52 см".From Variations in peak positions are given within 52 cm", based on the accuracy of selected observed peaks and data acquisition using 2 cm" data point spacing (4 cm resolution). Extraneous measurements on independently prepared samples on different instruments may lead to variation that exceeds 52 cm".
Процес ідентифікації піків порошкової рентгенівської дифракціїThe process of identification of powder X-ray diffraction peaks
Дані по виділенню піків, представлені в цьому звіті, містять рентгенівські дифрактограми з відміченими піками і списками піків. У більшості випадків відбирали піки в межах діапазону приблизно до 309 296. Хоч піки відмічені на дифрактограмах і перераховані в таблицях, по технічних причинах використовували різні алгоритми округлення кожного піку до найближчого 0,12 або 0,012 26, залежно від обладнання, що використовується для збирання даних, і/або вихідного розрізнення піків. Положення піків по осі Х (229) на фігурах і в списках визначали автоматично з використанням власної програми (РацегоМаїсп м 3.0.1) ї округляли до одного або двох символів, що означають після десятеричної коми на основі вищезгаданих критеріїв.The peak allocation data presented in this report include X-ray diffraction patterns with labeled peaks and peak lists. In most cases, peaks within a range up to about 309,296 were sampled. Although the peaks are marked on the diffractograms and listed in the tables, for technical reasons different algorithms were used to round each peak to the nearest 0.12 or 0.012 26 , depending on the equipment used to collect the data , and/or the original peak resolution. The position of the peaks along the X-axis (229) on the figures and in the lists was determined automatically using our own program (RatsegoMaisp m 3.0.1) and rounded to one or two symbols, meaning after the decimal point based on the above-mentioned criteria.
Варіації положення піків наведені в межах х0,12 28 на основі рекомендацій, наведених в О5Р описі варіативності в порошковій рентгенівській дифракції (Спйейа егаге5 Рпаптасореїа, ОБР 32,Variations in the position of the peaks are given within x0.12 28 based on the recommendations given in the O5R description of variability in powder X-ray diffraction (Spyeia egage5 Rpaptasoreia, OBR 32,
МЕ 27, Мої. 1, род. 392, 2009). Сторонні вимірювання, виконані на незалежно приготованих зразках на різних приладах, можуть привести до варіацій, які перевищують ж0,12 28. Що стосується списків міжплощинних відстаней 4, довжина хвилі, що використовується для обчислення а-інтервалів, становила 1,541874 А, зважене середнє значення довжин хвиль Си-ME 27, Moi. 1, genus 392, 2009). Extraneous measurements made on independently prepared samples on different instruments may result in variations greater than 0.12 28. For interplanar spacing lists 4, the wavelength used to calculate the a-intervals was 1.541874 A, weighted average the value of the wavelengths of Si-
Каї і Си-Ког (Рпуз. Нем. АБ5Бб(б) 4554-4568 (1997)). Варіативність, пов'язану з оцінками а- інтервалу, обчислювали згідно з рекомендацією ОБР, в кожному а-інтервалі, і представили у відповідних таблицях даних.Kai and Si-Kog (Rpuz. German. AB5Bb(b) 4554-4568 (1997)). Variability associated with a-interval estimates was calculated according to the OBR recommendation, in each a-interval, and presented in the corresponding data tables.
Якщо доступно декілька дифрактограм, то можливі оцінки статистики частинок (Р) і/або переважної орієнтації (РО). Відтворюваність дифрактограм ХКРО з безлічі проаналізованих зразків на одному дифрактометрі вказує, що статистичні дані частинок достовірні. Постійність відносної інтенсивності дифрактограм ХКРО, отриманих на декількох дифрактометрах, вказує на хорошу статистику орієнтації. В альтернативі, дифрактограму ХКРО, що спостерігається, можна порівнювати з теоретичною дифрактограмою ХКРО на основі структури монокристалу, при можливості. Двомірні діаграми розсіювання з використанням датчиків площі також можуть використовуватися для оцінки РБ/РО. Якщо ефекти Р і РО визначені як незначні, то дифрактограма ХАКРО є репрезентативною для середньої інтенсивності в порошку для зразка, при цьому помітні піки можуть бути позначені як "Репрезентативні піки". Як правило, чим більше зібрано даних для визначення Репрезентативних піків, тим більшу упевненість можна мати відносно класифікації таких піків. "Характеристичні піки", при умові, що вони існують, є підгрупою Репрезентатіивних піків і використовуються для диференціювання одного кристалічного поліморфу від іншого кристалічного поліморфу (поліморфи є кристалічними формами, що мають один і той же хімічний склад). Характеристичні піки визначають при оцінці, які репрезентативні піки, якщо такі є, присутні в одному кристалічному поліморфі сполуки в порівнянні з всіма іншими відомими кристалічними поліморфами даної сполуки в межах 50,12 28. Не всі кристалічні поліморфи сполуки обов'язково мають щонайменше один характеристичний пік.If several diffractograms are available, estimates of particle statistics (P) and/or preferred orientation (PO) are possible. The reproducibility of XKRO diffractograms from many analyzed samples on one diffractometer indicates that the statistical data of the particles are reliable. Constancy of relative intensity of XKRO diffractograms obtained on several diffractometers indicates good orientation statistics. Alternatively, the observed XKRO diffraction pattern can be compared with a theoretical XKRO diffraction pattern based on the single crystal structure, if possible. Two-dimensional scatterplots using area sensors can also be used to estimate RB/RO. If the P and PO effects are determined to be negligible, then the HACRO diffractogram is representative of the average intensity in the powder for the sample, and prominent peaks may be labeled as "Representative Peaks". Generally, the more data collected to determine Representative Peaks, the more confidence one can have regarding the classification of such peaks. "Characteristic Peaks", if they exist, are a subset of the Representative Peaks and are used to differentiate one crystalline polymorph from another crystalline polymorph (polymorphs are crystalline forms having the same chemical composition). Characteristic peaks are determined by evaluating which representative peaks, if any, are present in one crystal polymorph of a compound compared to all other known crystal polymorphs of a given compound within 50.12 28. Not all crystal polymorphs of a compound necessarily have at least one characteristic peak .
Інструментальні методиInstrumental methods
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)Differential scanning calorimetry (DSC)
ДСК виконували з використанням диференціального скануючого калориметра ТАDSC was performed using a differential scanning calorimeter TA
Іпбігитепіє 2920 або 02000. Калібрування температури виконували з використанням МІЗТ стандарту металевого індію. Зразок вміщували в алюмінієвий ДСК тигель, накривали кришкою і точно реєстрували вагу. Зважений алюмінієвий тигель, встановлений як тигель для зразка,Ipbigitepiye 2920 or 02000. Temperature calibration was performed using the MİZT standard of indium metal. The sample was placed in an aluminum DSC crucible, covered with a lid, and the weight was accurately recorded. A weighted aluminum crucible set up as a sample crucible,
Зо поміщали на сторону порівняння комірки. Параметри збирання даних і конфігурація тигля для кожної термограми показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-250-10 означає "від 252Сб до 2502С з кроком 102С/хв." У наступній таблиці наведені скорочення, що використовуються в кожному зображенні для конфігурацій тиглів: 2. Динамічна сорбція пари (ДСП)Cells were placed on the side of the comparison. The data acquisition parameters and crucible configuration for each thermogram are shown in the image in the Data section of this report. The method code on the thermogram is an abbreviation for the initial and final temperature, as well as the heating rate; for example, 25-250-10 means "from 252Sb to 2502C in steps of 102C/min." The following table lists the abbreviations used in each figure for the crucible configurations: 2. Dynamic Vapor Sorption (DSP)
Дані динамічної сорбції пари (ДСП) автоматично збирали на аналізаторі сорбції пари МТІDynamic vapor sorption data (DSP) were automatically collected on the MTI vapor sorption analyzer
ЗаА-100. масі і ПВП використовували як стандарти для калібрування. Зразки перед аналізом не сушили. Дані сорбції і десорбції збирали в діапазоні від 5 до 95 95 ЕН з приростами КН 10 95 в потоці азоту. Критерій рівноваги, що використовується для аналізу, був зміною ваги менше, ніж на 0,0100 95 через 5 хвилин при максимальному часі урівноваження З години.ZaA-100. mass and PVP were used as standards for calibration. The samples were not dried before analysis. Sorption and desorption data were collected in the range from 5 to 95 95 EN with increments of КН 10 95 in the nitrogen flow. The equilibrium criterion used for the analysis was a weight change of less than 0.0100 95 after 5 minutes with a maximum equilibration time of 3 hours.
Інфрачервона спектроскопія (ІЧ)Infrared spectroscopy (IR)
ІЧ-спектри отримували на спектрофотометрі Мадпа-ІА 8602 з Фурьє перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпегпто Місоїе), обладнаному джерелом Емег-Сіо середнього і далекого ІЧ-діапазону, світлодільником з броміду калію (КВг) розширеного діапазону і детектором на основі дейтерованого тригліцинсульфату (0105). Перевірку довжини хвилі виконували при використанні МІЗТ КМ 1921р (полістирол). Префікс порушеного повного внутрішнього відображення (ППВВ) (Тпипадегдоте"мМ, Тпепто Бресіга-Тесп) з кристалом германію (се) використовували для збирання даних. Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, зібраних при спектральному розрізненні 4 см". Набір фонових даних отримували з чистим кристалом се. Спектр Ід 1/К (К - відображення) отримували шляхом розподілу двох вказаних наборів даних один на одного.IR spectra were obtained on a Madpa-IA 8602 spectrophotometer with Fourier transform (IR-FP) (Tpegpto Misoie), equipped with an Emeg-Sio source of the mid- and far-IR range, an extended-range potassium bromide (KVh) beam splitter, and a detector based on deuterated triglycine sulfate (0105). The wavelength was checked using the 1921 MIZT KM (polystyrene). A prefix broken total internal reflection (PPVV) (Tpypadegdote"mM, Tpepto Bresiga-Tesp) with a germanium (se) crystal was used for data collection. Each spectrum is 256 co-added scans collected at a spectral resolution of 4 cm". The set of background data was obtained with a pure Se crystal. The Id 1/K spectrum (K - reflection) was obtained by dividing the two specified data sets by each other.
Оптична мікроскопіяOptical microscopy
Зразки спостерігали під оптичним мікроскопом УмоїГе зі схрещеними поляризаторами і 2х або 4х об'єктивами, або під стереомікроскопом з компенсатором червоного першого порядку зі схрещеними поляризаторами і 0,8х - 10х об'єктивами.The samples were observed under an optical microscope UmoiGe with crossed polarizers and 2x or 4x objectives, or under a stereomicroscope with a red compensator of the first order with crossed polarizers and 0.8x - 10x objectives.
Протонна ЯМР спектроскопія/10 "Н-ЯМР спектроскопія в розчиніProton NMR spectroscopy/10 "H-NMR spectroscopy in solution
ЯМР-спектри розчинів отримували за допомогою спектрометра Магіап ОМІТУМІМОМА-400.NMR spectra of the solutions were obtained using a Magiap OMITUMIMOMA-400 spectrometer.
Зразки приготовляли шляхом розчинення приблизно 5-10 мг зразка в ДМСО-йдвє або СОСІ», що містить ТМС. Параметри отримання даних показані на першому спектрі в розділі Дані цього звіту. 10'Н-ЯМР спектроскопія в розчині (505, Іпс.)Samples were prepared by dissolving approximately 5-10 mg of sample in DMSO-II or SOCI containing TMS. The data acquisition parameters are shown on the first spectrum in the Data section of this report. 10'H-NMR spectroscopy in solution (505, Ips.)
Два "Н-ЯМР спектри в розчині були отримані в Зресіга! бага Зегмісе5 (Спатраїйдп, І) при 25Сб на спектрометрі Магіап ОМІТМІМОМА-400 при ларморовській частоті "Н 399,798 МГц.Two "H-NMR spectra in solution were obtained at Zresig! Baga Zegmise5 (Spatraiydp, I) at 25Sb on a Magiap OMITMIMOMA-400 spectrometer at a Larmor frequency "H 399.798 MHz.
Зразки розчиняли в ДМСО-4є або СОСіз, відповідно. Спектри отримували при тривалості імпульсу "Н 6,0 мкс, з інтервалом між сканами 5 секунд, шириною спектру 7000 Гц з З5К точок даних і 40 спільно доданими сканами. Спад вільної індукції (РІЮ) обробляли по 64К точок і з фактором експонентного уширення лінії 0,2 Гц для поліпшення відношення сигналу до шуму.The samples were dissolved in DMSO-4e or SO3, respectively. The spectra were obtained with a pulse duration of 6.0 μs, with an interval between scans of 5 seconds, a spectrum width of 7000 Hz with 35K data points and 40 jointly added scans. The free induction decay (FIR) was processed for 64K points and with an exponential line broadening factor of 0 ,2 Hz to improve the signal-to-noise ratio.
Залишковий пік від не повністю дейтерованого ДМСО був присутнім приблизно при 2,50 м. ч.; не повністю дейтерований хлороформ з'являвся у вигляді синглету при 7,26 м. ч. Відносно широкий пік приблизно при 3,3 м. ч. зв'язаний з водою (тільки на спектрі, отриманому в ДМСО).A residual peak from incompletely deuterated DMSO was present at approximately 2.50 ppm; incompletely deuterated chloroform appeared as a singlet at 7.26 ppm. A relatively broad peak at approximately 3.3 ppm is associated with water (only in the spectrum obtained in DMSO).
Рамановська спектроскопіяRaman spectroscopy
Раман-спектри отримували на модулі ЕТ-Катап, приєднаному до спектрофотометру Мадпа-Raman spectra were obtained on the ET-Katap module connected to the spectrophotometer Madpa-
ІВ 8602 з Фур'є перетворенням (ІЧ-ФП) (Тпепто Місоїе), обладнаному детектором на основі арсеніду галію-індію (Іпсад5). Перевірку довжини хвилі виконували з використанням сірки і циклогексану. Кожний зразок готували до аналізу, вміщуючи зразок в скляну трубку і вміщуючи трубку в покритий золотом тримач. Для опромінення зразка використовували Ма:УуУО4 лазер потужністю приблизно 0,300 Вт (довжина хвилі збудження 1064 нм). Кожний спектр являє собою 256 спільно доданих сканів, отриманих при спектральному розрізненні 4 см".IV 8602 with Fourier transform (IR-FP) (Tpepto Misoie), equipped with a detector based on gallium-indium arsenide (Ipsad5). The wavelength was checked using sulfur and cyclohexane. Each sample was prepared for analysis by placing the sample in a glass tube and placing the tube in a gold-plated holder. A Ma:UuUO4 laser with a power of approximately 0.300 W (excitation wavelength 1064 nm) was used to irradiate the sample. Each spectrum represents 256 jointly added scans obtained at a spectral resolution of 4 cm".
ЯМР-спектроскопія твердого тіла (ЯМР-ТТ)Solid state NMR spectroscopy (NMR-TT)
Твердофазні С ЯМР-спектри в режимі крос-поляризації і обертання під магічним кутом (КП/ОМК) отримували при навколишній температурі на спектрометрі Магіап ОМІТМІМОМА-400 (ларморовські частоти: 73С-100,542 МГц, "Н-399,789 МГц). Зразок вміщували в 4 мм ротор з діоксиду цирконію типу РЕМСІЇ. і обертали при 12 кГц під магічним кутом.Solid-phase C NMR spectra in the mode of cross-polarization and rotation under the magic angle (KP/OMK) were obtained at ambient temperature on a Magiap OMITMIMOMA-400 spectrometer (Larmor frequencies: 73С-100.542 MHz, "Н-399.789 MHz). The sample was placed in 4 mm zirconium dioxide rotor of the REMSIA type and rotated at 12 kHz at the magic angle.
Перші три точки даних РІО були отримані при зворотній екстраполяції з використанням лінійного прогнозуючого алгоритму МММЕ для отримання плоскої базової лінії. Хімічні зсуви спектральних піків співвідносили із зовнішнім стандартом резонансу карбонільного вуглецю гліцину при 176,5 м. ч.The first three RIO data points were obtained by back extrapolation using the MMME linear prediction algorithm to obtain a flat baseline. The chemical shifts of the spectral peaks were correlated with the external standard of the resonance of the carbonyl carbon of glycine at 176.5 ppm.
Термогравіметрія (ТГА)Thermogravimetry (TGA)
Аналізи ТГА виконували при використанні термогравіметричного аналізатора ТА Іпзігитепіб 2950 або О5000ІК. Температурне калібрування проводили з використанням нікеля і АЇштеїі.TGA analyzes were performed using a thermogravimetric analyzer TA Ipzigitepib 2950 or O5000IK. Temperature calibration was carried out using nickel and aluminum.
Кожний зразок вміщували в алюмінієвий тигель. Зразок герметично закривали і робили в кришці отвір (тільки для 05000), після чого поміщали в ТГ піч. Піч нагрівали під азотом. Параметри отримання даних для кожного зразка показані на зображенні в розділі Дані цього звіту. Код методу на термограмі є скороченням для початкової і кінцевої температури, а також швидкості нагрівання; наприклад, 25-350-10 означає "від 252С до 3502 з кроком 102С/хв."Each sample was placed in an aluminum crucible. The sample was hermetically closed and a hole was made in the lid (only for 05000), after which it was placed in the TG furnace. The furnace was heated under nitrogen. The data acquisition parameters for each sample are shown in the image in the Data section of this report. The method code on the thermogram is an abbreviation for the initial and final temperature, as well as the heating rate; for example, 25-350-10 means "from 252C to 3502 in steps of 102C/min."
Рентгенівська порошкова дифракція (ХКРО)X-ray powder diffraction (XPRD)
Дифрактометр ІпеІ ХКО-3000Diffractometer IPEI KhKO-3000
Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра ІпеІ ХКО-3000. Падаючий пучок випромінювання Си Ки огенерували при використанні тонкофокусної трубки і параболічного багатошарового дзеркала. Перед аналізом кремнієвий стандарт (МІ5Т 5ЕМ 640с) аналізували для перевірки положення піку Зі 111. Зразок вміщували в тонкостінний скляний капіляр і використовували поглинач пучка для зниження фону від повітря. Дифрактограми отримували в геометрії просвічування при використанні програми М/іпаїйї м. 6.6 і позиційно- чутливого датчика Едиїпох з 2 9 діапазоном 1207. Параметри отримання даних для кожної дифрактограми показані над зображенням в розділі Дані цього звіту.XKRO diffractograms were obtained using an IpeI XKO-3000 diffractometer. The incident beam of X-ray radiation was generated using a fine-focus tube and a parabolic multilayer mirror. Prior to analysis, a silicon standard (MI5T 5EM 640s) was analyzed to check the position of the Z 111 peak. The sample was placed in a thin-walled glass capillary and a beam absorber was used to reduce the air background. The diffractograms were obtained in the transmission geometry using the M/ipaiyi m. 6.6 program and a position-sensitive Ediipoh sensor with a 2 9 range of 1207. The data acquisition parameters for each diffractogram are shown above the image in the Data section of this report.
Дифрактометр РАМаїумсаІ ЕХРЕКТ Рго МРОDiffractometer RAMaiumsaI EHREKT Rgo MRO
Дифрактограми ХКРО отримували за допомогою дифрактометра РАМаїуїсаІ ХРепй РКОXKRO diffractograms were obtained using a RAMaiuisI Khrepy RKO diffractometer
МРО з використанням падаючого пучка Си випромінювання, що генерується при використанні довгого тонкофокусного джерела Оріїх. Еліптичне багатошарове дзеркало використовували для фокусування рентгенівського випромінювання Си Ка через зразок і на датчик. Перед аналізом кремнієвий зразок (МІЗТ ЗКМ 640с) аналізували для перевірки положення піку 5і 111. Зразок бо вміщували між плівками товщиною 3 мкм і аналізували в геометрії просвічування. Поглинач пучка використовували для зниження фону, що створюється повітрям. Щілини Соллера для падаючих і дифрагованих пучків використовували для мінімізації розширення внаслідок осьового відхилення. Дифрактограми отримували з використанням скануючого позиційно- чутливого датчика (Х'СеїІегаг), розташованого на відстані 240 мм від зразка, і програми ВаїаMRO using an incident beam of Cy radiation generated when using a long, fine-focus Oriich source. An elliptical multilayer mirror was used to focus SiKa X-rays through the sample and onto the sensor. Before the analysis, the silicon sample (MIZT ZKM 640s) was analyzed to check the position of the 5 and 111 peak. The sample was placed between films 3 μm thick and analyzed in the transmittance geometry. A beam absorber was used to reduce the background created by the air. Soller slits for incident and diffracted beams were used to minimize broadening due to axial deviation. Diffractograms were obtained using a scanning position-sensitive sensor (H'SeiIegag), located at a distance of 240 mm from the sample, and the Vaia program
СоПесіог м. 2.25. Параметри отримання даних для кожної дифрактограми показані над зображенням в розділі Дані цього звіту, включаючи щілину розходження (05) перед дзеркалом і протирозсіювальну щілину падаючого пучка (55).SoPesiog m. 2.25. The data acquisition parameters for each diffractogram are shown above the image in the Data section of this report, including the divergence slit (05) in front of the mirror and the incident beam counterscattering slit (55).
Високотемпературна мікроскопіяHigh-temperature microscopy
Високотемпературну мікроскопію проводили з використанням столика Гіпкат (ЕТІК 600) з контролером ТМ593, встановленого на мікроскопі Їеіса ОМ І Р, обладнаному кольоровою цифровою камерою 5РОТ Іпзідпі м. Калібрування температури виконували з використанням стандартів температур плавлення О5Р. Зразки вміщували на покривне скло і накривали зразок другим покривним склом. При нагріванні столика кожний зразок спостерігали візуально з використанням довгофокусного об'єктиву 20х0,4 М.А. зі схрещеними поляризаторами і компенсатором червоного першого порядку. Зображення отримували з використанням програми 5РОТ (м.4.5.9).High-temperature microscopy was performed using a Hipcat table (ETIK 600) with a TM593 controller installed on a Yeiss OM IR microscope equipped with a 5РОT Ipzidpi color digital camera. Temperature calibration was performed using О5Р melting point standards. The samples were placed on a coverslip and the sample was covered with a second coverslip. When the table was heated, each sample was visually observed using a 20x0.4 M.A. long-focus lens. with crossed polarizers and a first-order red compensator. Images were obtained using the 5ROT program (m.4.5.9).
Титрування по методу Карла-Фішера (КЕ)Titration by the Karl-Fischer (KE) method
Кулонометричний аналіз по Карлу-Фішеру (КЕ) для визначення води проводили з використанням титратора МешШег Тоієдо 0І39 КЕ. Перед аналізом виконували холосте титрування. Зразок приготовляли в атмосфері сухого азоту, в якому приблизно 1 грам зразка розчиняли в 1 мл сухого реактиву НудгапаІ-Сошотаї АЮ в попередньо висушеній віалі. Весь розчин додавали в КЕ кулометр через мембрану і перемішували протягом 10 секунд. Потім зразок титрували за допомогою генераторного електрода, який дає йод внаслідок електрохімічного окиснення: 21І--іІ2н2е. Щоб гарантувати відтворюваність, отримували два повтори.Coulometric Karl-Fisher (KE) analysis for the determination of water was carried out using the Meshsheg Toiedo 0I39 KE titrator. A blank titration was performed before the analysis. The sample was prepared in an atmosphere of dry nitrogen, in which approximately 1 gram of the sample was dissolved in 1 ml of dry NudgapaI-Soshotai AYU reagent in a pre-dried vial. The entire solution was added to the KE coulometer through the membrane and stirred for 10 seconds. Then the sample was titrated with the help of a generator electrode, which gives iodine as a result of electrochemical oxidation: 21I--iI2n2e. To ensure reproducibility, two replicates were obtained.
ЕквівалентиEquivalents
Фахівці, кваліфіковані в даній галузі техніки, будуть знати або зуміють встановити з використанням не більше ніж стандартного експериментування багато еквівалентів певних варіантів здійснення винаходу, описаного в даній заявці. Такі еквіваленти, як передбачають,Those skilled in the art will know or be able to establish, using no more than standard experimentation, many equivalents of certain embodiments of the invention described herein. Such equivalents are assumed to be
Зо охоплені наступною формулою винаходу.Zo are covered by the following formula.
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US35128110P | 2010-06-03 | 2010-06-03 | |
PCT/US2011/039085 WO2011153444A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-06-03 | New forms of rifaximin and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA111157C2 true UA111157C2 (en) | 2016-04-11 |
Family
ID=55861967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UAA201300096A UA111157C2 (en) | 2010-06-03 | 2011-03-06 | NEW FORMS OF RIFAXIMINE AND THEIR APPLICATIONS |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
UA (1) | UA111157C2 (en) |
-
2011
- 2011-03-06 UA UAA201300096A patent/UA111157C2/en unknown
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2016269529B2 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
US9700545B2 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
US8815888B2 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
EP2672970B1 (en) | Forms of rifaximin and uses thereof | |
UA111157C2 (en) | NEW FORMS OF RIFAXIMINE AND THEIR APPLICATIONS | |
AU2015203018B2 (en) | New forms of rifaximin and uses thereof |