JP2707012B2 - Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 - Google Patents
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法Info
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- JP2707012B2 JP2707012B2 JP3360768A JP36076891A JP2707012B2 JP 2707012 B2 JP2707012 B2 JP 2707012B2 JP 3360768 A JP3360768 A JP 3360768A JP 36076891 A JP36076891 A JP 36076891A JP 2707012 B2 JP2707012 B2 JP 2707012B2
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として有用なＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニル
プロピルアミン塩酸塩の結晶多形に関するものである。
−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニル
プロピルアミン塩酸塩の結晶多形に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は抗コリン
作用および血管拡張作用を有し、頻尿および尿失禁治療
剤として臨床的に広く知られているＮ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩
酸塩で高温度または高湿度の環境下において優れた安定
性を有する新規結晶多形に関するものである。
作用および血管拡張作用を有し、頻尿および尿失禁治療
剤として臨床的に広く知られているＮ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩
酸塩で高温度または高湿度の環境下において優れた安定
性を有する新規結晶多形に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−
３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の製造方法と
しては日本特公昭４１−２０７００号およびスウェーデ
ン公告特許４６２１６１号の記載の方法が知られてい
る。しかしながら、これらの文献には単に製造方法が記
載されているのみで、得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−
１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩
の結晶多形に関しては何ら報告されていない。
３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の製造方法と
しては日本特公昭４１−２０７００号およびスウェーデ
ン公告特許４６２１６１号の記載の方法が知られてい
る。しかしながら、これらの文献には単に製造方法が記
載されているのみで、得られたＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−
１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩
の結晶多形に関しては何ら報告されていない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らはＮ−ｔｅ
ｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピ
ルアミン塩酸塩に関して研究した結果、数種の結晶形が
存在し、通常の方法で製造した場合、何種類かの混合物
として得られ、その比率も製造条件等により変動し、一
定の品質のものが得られないことを見出した。
ｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピ
ルアミン塩酸塩に関して研究した結果、数種の結晶形が
存在し、通常の方法で製造した場合、何種類かの混合物
として得られ、その比率も製造条件等により変動し、一
定の品質のものが得られないことを見出した。
【０００５】通常、結晶多形が存在する化合物は結晶形
によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物
であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に
医薬品において、作用効果が異なる化合物を同一効力と
予想して使用した場合、予測と異なる作用効果が生じ、
不測の事態を招くことが考えられるため常に一定の作用
効果が期待できるような同一品質の化合物を提供するこ
とが絶対必要とされる。従って、結晶多形が存在する化
合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求され
る均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、
単一の結晶性の化合物を常に一定して提供することが絶
対必要であり、また保存上においても、同一品質を維持
できる安定した結晶形が望まれる。
によって種々の性質が相違するため、たとえ同一化合物
であっても全く異なる作用効果を示すことがある。特に
医薬品において、作用効果が異なる化合物を同一効力と
予想して使用した場合、予測と異なる作用効果が生じ、
不測の事態を招くことが考えられるため常に一定の作用
効果が期待できるような同一品質の化合物を提供するこ
とが絶対必要とされる。従って、結晶多形が存在する化
合物を医薬品として用いる場合、医薬品として要求され
る均一な品質及び一定の作用効果を確保するためには、
単一の結晶性の化合物を常に一定して提供することが絶
対必要であり、また保存上においても、同一品質を維持
できる安定した結晶形が望まれる。
【０００６】本化合物は上述したように数種の結晶多形
が存在し、しかも製造方法によって複数の結晶多形が混
在しがちであり、更にある結晶多形においては保存時の
外部環境等によって変化し、一定の品質のものが得られ
なかった。それ故、医薬品としての必須要件である一定
の作用効果と品質を確保するために、本化合物の安定な
結晶形を見出し、さらにその結晶多形を常に一定して得
るための製造方法を確立することが切望されていた。
が存在し、しかも製造方法によって複数の結晶多形が混
在しがちであり、更にある結晶多形においては保存時の
外部環境等によって変化し、一定の品質のものが得られ
なかった。それ故、医薬品としての必須要件である一定
の作用効果と品質を確保するために、本化合物の安定な
結晶形を見出し、さらにその結晶多形を常に一定して得
るための製造方法を確立することが切望されていた。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、頻尿およ
び尿失禁治療剤として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１
−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の
結晶多形に関して、様々な実験を行い鋭意検討した結
果、数種の結晶多形が存在し、それらの中である種の結
晶が高温度または高湿度の環境下においても非常に卓越
した安定性を有しており、医薬品としてきわめて有用で
ある事を見出し、本発明をなすに至った。
び尿失禁治療剤として有用なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１
−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の
結晶多形に関して、様々な実験を行い鋭意検討した結
果、数種の結晶多形が存在し、それらの中である種の結
晶が高温度または高湿度の環境下においても非常に卓越
した安定性を有しており、医薬品としてきわめて有用で
ある事を見出し、本発明をなすに至った。
【０００８】本発明は、粉末Ｘ線回折図形で回折角（２
θ±０．１度）において９．８、１４．１、１８．９お
よび１９．７度に強い回折ピークを示し、融点が約１６
９℃である新規なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−
３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形に
関するものである。本発明の結晶多形は極めて安定な結
晶であり、しかも静電気を帯びにくく、なおかつ流動性
も優れている。従って、医薬品として用いる場合、保存
により品質が変化することがなく、常に一定した作用効
果を発揮することができる。さらに、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤等の固形製剤を調製するに際して作業が
し易いという利点を有する。本発明の結晶多形は以下の
ようにして製造することができる。すなわち、粉末Ｘ線
回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１
２．０、１３．５、１５．６、１６．５、１７．０、１
８．９および２１．９度に強い回折ピークを示し、融点
が約１７９℃であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル
−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（β型結
晶）をジエチルエーテルに懸濁させ、本結晶多形に相転
移させることにより行うことができる。
θ±０．１度）において９．８、１４．１、１８．９お
よび１９．７度に強い回折ピークを示し、融点が約１６
９℃である新規なＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−
３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形に
関するものである。本発明の結晶多形は極めて安定な結
晶であり、しかも静電気を帯びにくく、なおかつ流動性
も優れている。従って、医薬品として用いる場合、保存
により品質が変化することがなく、常に一定した作用効
果を発揮することができる。さらに、散剤、顆粒剤、錠
剤、カプセル剤等の固形製剤を調製するに際して作業が
し易いという利点を有する。本発明の結晶多形は以下の
ようにして製造することができる。すなわち、粉末Ｘ線
回折図形で、回折角（２θ±０．１度）において、１
２．０、１３．５、１５．６、１６．５、１７．０、１
８．９および２１．９度に強い回折ピークを示し、融点
が約１７９℃であるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル
−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（β型結
晶）をジエチルエーテルに懸濁させ、本結晶多形に相転
移させることにより行うことができる。
【０００９】上記製造方法で相転移させる前のβ型結晶
の結晶多形は以下のようにして製造することができる。
すなわち、β型結晶はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチ
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩化合物
を、メチルエチルケトンまたはアセトンを用いて再結晶
を行うことにより製したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メ
チル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩のメチ
ルエチルケトン溶媒和物またはアセトン溶媒和物を約１
１５℃以上で加熱させることにより製造することができ
る。
の結晶多形は以下のようにして製造することができる。
すなわち、β型結晶はＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチ
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩化合物
を、メチルエチルケトンまたはアセトンを用いて再結晶
を行うことにより製したＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メ
チル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩のメチ
ルエチルケトン溶媒和物またはアセトン溶媒和物を約１
１５℃以上で加熱させることにより製造することができ
る。
【００１０】本発明のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチ
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多
形の粉末Ｘ線回折図形は以下の図１に示すとおりであ
る。粉末Ｘ線回折データはリガクのＸ線回折装置ＲＩＮ
Ｔ１４００によりＣｕＫα線（１．５４１Å）を用いて
測定した。
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多
形の粉末Ｘ線回折図形は以下の図１に示すとおりであ
る。粉末Ｘ線回折データはリガクのＸ線回折装置ＲＩＮ
Ｔ１４００によりＣｕＫα線（１．５４１Å）を用いて
測定した。
【００１１】
【図１】
【００１２】また、β型結晶の結晶多形の粉末Ｘ線回折
図形は以下のとおりである
図形は以下のとおりである
【図２】
【００１３】上述した方法により製造された本発明のＮ
−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニル
プロピルアミン塩酸塩の結晶多形は、１００℃に加熱し
ても変化せず、高い耐熱性を有するので乾燥時におい
て、高温条件下で実施しても何ら支障がなく、効率的に
乾燥を行うことが可能である。また、吸湿性が極めて低
く、９３％ＲＨという非常に高い湿度の下においても吸
湿、潮解することなく安定であった。このように、本発
明の結晶多形は熱および湿気に対して非常に安定であ
り、製剤化の際または保存中に結晶形が変化せず同一の
品質を維持することができる。また、静電気を帯びにく
く、流動性が良好であるため、製剤化し易く、製剤化に
非常に適している結晶多形である。
−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニル
プロピルアミン塩酸塩の結晶多形は、１００℃に加熱し
ても変化せず、高い耐熱性を有するので乾燥時におい
て、高温条件下で実施しても何ら支障がなく、効率的に
乾燥を行うことが可能である。また、吸湿性が極めて低
く、９３％ＲＨという非常に高い湿度の下においても吸
湿、潮解することなく安定であった。このように、本発
明の結晶多形は熱および湿気に対して非常に安定であ
り、製剤化の際または保存中に結晶形が変化せず同一の
品質を維持することができる。また、静電気を帯びにく
く、流動性が良好であるため、製剤化し易く、製剤化に
非常に適している結晶多形である。
【００１４】
【実施例】 参考例 Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニ
ルプロピルアミン塩酸塩化合物５ｇをメチルエチルケト
ン４０ｍｌに加熱溶解後、冷却した。析出した結晶をろ
取し、減圧乾燥後１２０℃で１５時間加熱することによ
り融点が１７９℃のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル
−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩のβ型結晶
を得た。
ルプロピルアミン塩酸塩化合物５ｇをメチルエチルケト
ン４０ｍｌに加熱溶解後、冷却した。析出した結晶をろ
取し、減圧乾燥後１２０℃で１５時間加熱することによ
り融点が１７９℃のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル
−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩のβ型結晶
を得た。
【００１５】実施例 参考例記載の方法よって得たＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１
−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩化
合物（β型結晶）５ｇにエチルエーテル５０ｍｌを加え
３０分撹拌した後、一夜放置した。結晶をろ取し、１０
５℃で３時間乾燥することにより目的結晶を得た。
−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩化
合物（β型結晶）５ｇにエチルエーテル５０ｍｌを加え
３０分撹拌した後、一夜放置した。結晶をろ取し、１０
５℃で３時間乾燥することにより目的結晶を得た。
【００１６】
【図１】
【００１７】本発明のＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチ
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多
形の粉末Ｘ線回折データ（モノクロメーターを使用し
た）。なお、縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角
（２θ）を示す。
ル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多
形の粉末Ｘ線回折データ（モノクロメーターを使用し
た）。なお、縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角
（２θ）を示す。
【００１８】
【図２】
【００１９】Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，
３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形（β型
結晶）の粉末Ｘ線回折データ（モノクロメーターを使用
した）。なお、縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角
（２θ）を示す。
３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形（β型
結晶）の粉末Ｘ線回折データ（モノクロメーターを使用
した）。なお、縦軸はＸ線の強度を示し、横軸は回折角
（２θ）を示す。
Claims (2)
- 【請求項１】 粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±
０．１度）において、９．８、１４．１、１８．９およ
び１９．７度に強い回折ピークを示すＮ−ｔｅｒｔ−ブ
チル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン
塩酸塩の結晶多形。 - 【請求項２】 粉末Ｘ線回折図形で回折角（２θ±０．
１度）において、１２．０、１３．５、１５．６、１
６．５、１７．０、１８．９および２１．９度に強い回
折ピークを示すＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−
３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩（β型結晶）
をジエチルエーテル中、懸濁状態で相転移させることを
特徴とする粉末Ｘ線回折図形で、回折角（２θ±０．１
度）において、９．８、１４．１、１８．９および１
９．７度に強い回折ピークを示すＮ−ｔｅｒｔ−ブチル
−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸
塩の結晶多形の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360768A JP2707012B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP3360768A JP2707012B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05155821A JPH05155821A (ja) | 1993-06-22 |
| JP2707012B2 true JP2707012B2 (ja) | 1998-01-28 |
Family
ID=18470838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3360768A Expired - Lifetime JP2707012B2 (ja) | 1991-12-06 | 1991-12-06 | Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−１−メチル−３，３−ジフェニルプロピルアミン塩酸塩の結晶多形およびその製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2707012B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4748449B2 (ja) | 2003-11-27 | 2011-08-17 | 味の素株式会社 | フェニルアラニン誘導体の結晶及びその製造方法 |
| BR112014005509B1 (pt) * | 2011-09-08 | 2022-11-29 | Intrexon Corporation | Diacil-hidrazina cristalina e composição, uso, método para produzir e kit da mesma |
| CN106188012B (zh) * | 2014-06-20 | 2018-11-30 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 一种阿利沙坦酯结晶及其制备方法及含有该结晶的药物组合物 |
-
1991
- 1991-12-06 JP JP3360768A patent/JP2707012B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH05155821A (ja) | 1993-06-22 |
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