RU2783418C1 - Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида - Google Patents
Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783418C1 RU2783418C1 RU2020100727A RU2020100727A RU2783418C1 RU 2783418 C1 RU2783418 C1 RU 2783418C1 RU 2020100727 A RU2020100727 A RU 2020100727A RU 2020100727 A RU2020100727 A RU 2020100727A RU 2783418 C1 RU2783418 C1 RU 2783418C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- crystalline form
- methylaminomethyl
- benzofuran
- fluoro
- phenyl
- Prior art date
Links
- GPFWTAVHQKERKY-UHFFFAOYSA-N Cl.CNCc1ccc(cc1)-c1cc2cc(F)cc(C(N)=O)c2o1 Chemical compound Cl.CNCc1ccc(cc1)-c1cc2cc(F)cc(C(N)=O)c2o1 GPFWTAVHQKERKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 9
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 7
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000001376 precipitating Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 30
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 15
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 9
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000012338 Poly(ADP-ribose) Polymerases Human genes 0.000 description 8
- 108010061844 Poly(ADP-ribose) Polymerases Proteins 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 1-Decanol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L Calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 1-Heptanol Chemical compound CCCCCCCO BBMCTIGTTCKYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 1-Hexanol Chemical compound CCCCCCO ZSIAUFGUXNUGDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)(C)O ZQXSFZAMFNRZOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000036638 BRCA1 Human genes 0.000 description 2
- 108010042977 BRCA1 Protein Proteins 0.000 description 2
- 102000002280 BRCA2 Protein Human genes 0.000 description 2
- 108010000750 BRCA2 Protein Proteins 0.000 description 2
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000008787 Cardiovascular Disease Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 Gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinylpyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 Pancreatic Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229940069328 Povidone Drugs 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N Stearic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 2
- KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCO KTUQUZJOVNIKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- MRFIFYAFCKVKST-UHFFFAOYSA-N heptan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCO MRFIFYAFCKVKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QLPMOCCEEYMNEC-UHFFFAOYSA-N hexan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCO QLPMOCCEEYMNEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 2
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N n-pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N octan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCCCCO HGASFNYMVGEKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- LBFCRPJWCIHPSX-UHFFFAOYSA-N pentan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCCCO LBFCRPJWCIHPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CCCO KIDBBTHHMJOMAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROBJKLPZIPNAMV-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-[4-(methylaminomethyl)phenyl]-1-benzofuran-7-carboxamide Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C1=CC2=CC(F)=CC(C(N)=O)=C2O1 ROBJKLPZIPNAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 Cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 HYDROXYMETHYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229940031703 LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE Drugs 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000004940 Nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 108020005203 Oxidases Proteins 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001809 detectable Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000002744 homologous recombination Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large scale production Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N palmityl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylaxis Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N rac-1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M sodium;(E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O STFSJTPVIIDAQX-LTRPLHCISA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, как показано в Формуле I, в котором полиморф представляет собой кристаллическую форму С, охарактеризованную значениями угла 2θ, выбранными из группы, состоящей из 10,306; 12,666; 15,312; 17,436; 18,918; 20,748; 22,974; 24,553; 25,238; 26,241; 29,336; 32,739; 33,738; 34,118; 35,204. Способ включает этапы: (a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре 50°С или 78°С для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида; (b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для поддержания кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и (c) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида. Упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды. При этом кристаллическую форму А получают следующим образом: свободный мефурапин гидрохлорид 59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97%, добавляют в метанол/дихлорметан ν/ν = 1:1, 2000 мл, и энергично перемешивают; твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охлаждают до 0°С, после чего по каплям медленно добавляют 8Ν раствор соляной кислоты в этилацетате 250 мл, добившись полного растворения системы; после добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивают при температуре от 0 до 10°С в течение 12 часов, при этом оседает большое количество твердой фазы, которую отфильтровывают для получения фильтрационного осадка; фильтрационный осадок высушивают под вакуумом при температуре от 50 до 55°С до постоянной массы. Порошковая дифрактограмма кристаллической формы А приведена в формуле изобретения. Технический результат - получение полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида простым, эффективным и воспроизводимым способом. 15 ил., 13 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к категории медицинской химии и конкретно касается полиморфов гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида и способа получения, а также их использования для получения лекарственного средства.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Различные кристаллические формы соединения могут иметь разные свойства, такие как растворимость, скорость растворения, стабильность суспензии, стабильность при размалывании, давление паров, оптические и механические свойства, гигроскопичность, размер кристаллов, характеристики фильтрации, высыхание, плотность, температура плавления, устойчивость к разложению, устойчивость к переходу фазы в другие кристаллические формы, цвет и даже химическую активность и т. д. Что более важно, различные кристаллические формы низкомолекулярного соединения могут изменять его растворение, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, что будет влиять на характеристики эффективности и безопасности препарата. По этой причине в процессе разработки должен быть полностью рассмотрен полиморф низкомолекулярного препарата. Соответственно, исследование и контроль кристаллической формы становятся одними из важных компонентов исследовательской работы в процессе разработки низкомолекулярных препаратов.
WO2013117120 раскрывает селективный ингибитор поли(АДФ-рибоза)-полимеразы (PARP) с фармацевтической ценностью, в котором примером ряда конкретно описанных ингибиторов (см. Пример 21 на стр. 37) является 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида гидрохлорид (здесь и далее именуемый как мефурапин гидрохлорид), со структурой, показанной в Формуле I:
Согласно способу, изложенному в WO2013117120, данное соединение было охарактеризовано при помощи 1HMR анализа и/или измерения точки плавления. В предшествующем уровне техники не были описаны различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, как не были описаны характеристики какой-либо конкретной кристаллической формы и способ, используемый для получения конкретной кристаллической формы. Различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида могут изменять его растворимость, характеристики растворения, фармакокинетику и биодоступность, а также влиять на эффективность и безопасность препарата. Следовательно, для крупномасштабного получения мефурапин гидрохлорида важно знать, существуют ли различные кристаллические формы этого соединения (которые также часто называют полиморфами или псевдополиморфами в случае инкапсуляции при помощи растворителя), каковы способы их получения и характерные показатели.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Принимая во внимание вышеизложенный уровень техники, настоящее изобретение раскрывает разнообразные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, а также характеристики и способ их получения и использования. Соответственно, техническая задача, решаемая данным изобретением, заключается в получении полиморфа мефурапин гидрохлорида для технического обеспечения дальнейшей разработки мефурапин гидрохлорида.
В первом аспекте настоящего изобретения предусматривается полиморф гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, показанного в Формуле I.
В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,49 ± 0,1 °; 12,625 ± 0,1 °; 15,271 ± 0,1 °; 20,727 ± 0,1 °; 22,933 ± 0,1 °; 23,913 ± 0,1 °; 25,139 ± 0,1 °; 25,618 ± 0,1 °; 26,082 ± 0,1 °; 27,084 ± 0,1 °; 27,406 ± 0,1 ° и 28,828 ± 0,1 °.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:
(1) кристаллическая форма А имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1b;
(2) кристаллическая форма А имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1c;
(3) кристаллическая форма А имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1d; и
(4) кристаллическая форма А имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 1e.
В другом предпочтительном варианте осуществления полиморф представляет собой кристаллическую форму В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 6,145 ± 0,1 °; 10,318 ± 0,1 °; 12,459 ± 0,1 °; 14,914 ± 0,1 °; 20,806 ± 0,1 °; 22,832 ± 0,1 °; 23,295 ± 0,1 °; 24,996 ± 0,1 °; 25,198 ± 0,1 °; 25,481 ± 0,1 °; 26,787 ± 0,1 °; 27,285 ± 0,1 °; 28,003 ± 0,1 ° и 29,59 ± 0,1 °.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма В дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:
(1) кристаллическая форма В имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2b;
(2) кристаллическая форма В имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2c;
(3) кристаллическая форма В имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2d; и
(4) кристаллическая форма В имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 2e.
В другом предпочтительном варианте осуществления такой полиморф представляет собой кристаллическую форму С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, порошковая дифрактограмма которой содержит 3 или больше значений 2θ, выбранных из группы, состоящей из: 10,306 ± 0,1 °; 12,666 ± 0,1 °; 15,312 ± 0,1 °; 17,436 ± 0,1 °; 18,918 ± 0,1 °; 20,748 ± 0,1 °; 22,974 ± 0,1 °; 24,553 ± 0,1 °; 25,238 ± 0,1 °; 26,241 ± 0,1 °; 29,336 ± 0,1 °; 32,739 ± 0,1 °; 33,738 ± 0,1 °; 34,118 ± 0,1 °; 35,204.
В другом предпочтительном варианте осуществления кристаллическая форма С дополнительно имеет одну или больше характеристик, выбранных из группы, состоящей из:
(1) кристаллическая форма С имеет ДСК спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3b;
(2) кристаллическая форма С имеет инфракрасный спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3c;
(3) кристаллическая форма С имеет термогравиметрический TG спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3d; и
(4) кристаллическая форма С имеет рамановский спектр, в значительной мере сходный с показанным на Фиг. 3e.
Во втором аспекте настоящего изобретения предусматривается способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения, включающего этапы:
(i) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
(ii) добавление по каплям органического растворителя в спиртовой раствор, полученный на этапе i), его перемешивание, отстаивание и осаждение кристаллов; и
(iii) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы В гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
где упомянутый спирт выбран из группы, состоящей из: метанола, этанола, пропанола, трет-бутанола, бутанола, октанола, пентанола, гексанола, гептанола, деканола или их сочетания; органический растворитель выбран из группы, состоящей из: бутанона, метил-трет-бутилового эфира, изопропилацетата или их сочетания;
или способ получения включает этапы:
(a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре от 0 °C до 80 °C для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
(b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для получения кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и
(с) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
в котором упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды, пропанола-воды, трет-бутанола-воды, бутанола-воды, октанола-воды, пентанола-воды, гексанола-воды, гептанола-воды или деканола-воды.
В другом предпочтительном варианте осуществления спиртом является метанол или этанол, предпочтительно этанол.
В другом предпочтительном варианте осуществления органическим растворителем является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, предпочтительно бутанон.
В другом предпочтительном варианте осуществления водно-спиртовой системой является метанол-вода или этанол-вода, предпочтительно этанол-вода.
В другом предпочтительном варианте осуществления рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), откорректирован при помощи соляной кислоты таким образом, чтобы его значение составляло от 1 до 5, предпочтительно, чтобы рН= 2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.
В другом предпочтительном варианте осуществления осажденные кристаллы высушиваются при температуре от 25 до 100 °C.
В третьем аспекте настоящего изобретения обеспечивается фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективную дозу полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому объекту настоящего изобретения, а также фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество или носитель.
В четвертом аспекте настоящего изобретения обеспечивается применение полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида согласно первому аспекту настоящего изобретения или композиции согласно третьему аспекту настоящего изобретения для получения препарата для лечения и/или профилактики заболеваний, связанных с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP).
В другом предпочтительном варианте осуществления такие заболевания включают в себя: опухоль, воспаление, сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок и инсульт.
В другом предпочтительном варианте осуществления опухоль включает: опухоль, в которой исключены или мутированы BRCA1 или BRCA2.
В другом предпочтительном варианте осуществления такая опухоль включает: рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиому и саркому Юинга.
В другом предпочтительном варианте осуществления такие препараты включают в себя противоопухолевые препараты и/или противовоспалительные препараты.
Следует понимать, что в настоящем изобретении любой из технических признаков, конкретно описанный выше или ниже (в частности, в приведенных Примерах) может быть объединен с другим признаком, которые не будут избыточно подробно описаны в данном документе по отдельности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 1b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 1c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 1d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 1e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 2a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRD) кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 2b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 2c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 2d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 2e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 3a представляет собой порошковую рентгеновскую дифрактограмму (XRPD) кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 3b представляет собой ДСК спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 3c представляет собой инфракрасный спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 3d представляет собой термогравиметрический TG спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;
Фиг. 3e представляет собой рамановский спектр кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида;
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В результате обширных и углубленных исследований авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили три новых полиморфа мефурапин гидрохлорида, процесс получения которых является простым, эффективным и воспроизводимым, а также позволяет осуществлять крупномасштабное промышленное производство. На основании вышеизложенного было осуществлено настоящее изобретение.
ТЕРМИНЫ
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют то же значение, которое обычно понимается специалистами в той области техники, к которой относится данное изобретение.
В контексте данного документа, при использовании в отношении конкретного приводимого значения, термин «около» означает, что значение может изменяться, но не более, чем на 1% от приведенного значения. Например, в контексте данного документа, выражение «около 100» включает в себя все значения от 99 до 101 (например, 99,1; 99,2; 99,3; 99,4 и т. д.).
Для характеристического дифракционного пика, представленного углом 2θ, выражение «около» означает, что указанное значение изменяется, но не более, чем на 0,2°. Например, около X° означает X ± 0,2°, предпочтительно X ± 0,1°.
В контексте данного документа, термины «состоять» или «включать в себя (содержать)» могут быть неограничивающими, частично ограничивающими и ограничивающими. Другими словами, такие термины также включают в себя «состоящий, в основном, из» или «состоящий из».
В контексте данного документа, термин «комнатная температура» в целом относится к температурам 4-30 °C, предпочтительно 20 ± 5 °C.
В контексте данного документа, термин «фармацевтически приемлемый ингредиент» относится к веществу, которое подходит для использования в организме людей и/или животных без избыточных неблагоприятных побочных эффектов (таких как токсичность, раздражение и аллергия), то есть с оправданным соотношением польза/риск.
В контексте данного документа, термин «эффективное количество» относится к количеству терапевтического агента для лечения, облегчения или предотвращения целевого заболевания или состояния, или к количеству, которое демонстрирует обнаруживаемый терапевтический или профилактический эффект. Точное эффективное количество для субъекта зависит от размера и состояния здоровья субъекта, характера и тяжести состояния, а также выбранного терапевтического агента и/или комбинации терапевтических агентов. Поэтому нецелесообразно заранее указывать точное эффективное количество. Однако для заданных условий при определении эффективного количества может быть использован обычный эксперимент, результаты которого будут оценены лечащим врачом.
Кристаллизация
С раствором можно обращаться таким образом, что может быть превышен предел растворимости соединения, представляющего интерес, благодаря чему кристаллизация может осуществляться в промышленном масштабе. Этого можно добиться несколькими способами, например, путем растворения соединения при относительно высокой температуре с последующим охлаждением раствора ниже предела насыщения или уменьшения объема жидкости путем кипячения, атмосферного испарения, вакуумной сушки или каких-либо других способов. Растворимость соединения, представляющего интерес, может быть уменьшена путем добавления антирастворителя или растворителя, в котором данное соединение имеет низкую растворимость, или смеси таких растворителей. Еще одним вариантом является регулированиение рН для снижения растворимости. Подробное описание кристаллизации см. работу Crystallization, 3rd Edition, J W Mullens, Butterworth-Heineman Ltd., 1993, ISBN 0750611294.
Если желательно, чтобы образование соли и кристаллизация происходили одновременно, и если такая соль менее растворима в реакционной среде, чем исходный материал, то добавление подходящей кислоты или основания может привести к непосредственной кристаллизации требуемой соли. Также, в среде, где конечная желаемая форма менее растворима, чем реагенты, завершение реакции синтеза позволяет непосредственно кристаллизовать конечный продукт.
Оптимизация кристаллизации может включать в себя внесение зародышей кристаллов в желаемой форме в кристаллизационную среду. Кроме того, во многих способах кристаллизации применяется комбинация вышеупомянутых стратегий. Одним из примеров является растворение представляющего интерес соединения в растворителе при высокой температуре, после чего контролируемым образом добавляется такой объем антирастворителя, что система пребывает в состоянии чуть ниже уровня насыщения. На этом этапе может быть добавлен зародыш кристалла в желаемой форме (с сохранением целостности зародыша кристалла), после чего система охлаждается для завершения кристаллизации.
Полиморфы изобретения
Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению включает в себя три кристаллические формы: кристаллическая форма А, кристаллическая форма В и кристаллическая форма С.
Кристаллическая форма А
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,49; 12,625; 15,271; 20,727; 22,933; 23,913; 25,139; 25,618; 26,082; 27,084; 27,406; 28,828.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 1a; ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.
Как видно из Фиг. 1b, кристаллическая форма А имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.
Как видно из Фиг. 1c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3486 см-1, 3172 см-1, 2923 см-1, 2709 см-1, 2476 см-1, 1666 см-1, 1608 см-1, 1592 см-1, 1469 см-1, 1428 см-1, 1378 см-1, 1338 см-1, 1189 см-1, 1114 см-1, 946 см-1, 779 см-1 и 470 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.
Из Фиг. 1d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма А начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.
Кристаллическая форма В
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 6,145; 10,318; 12,459; 14,914; 20,806; 22,832; 23,295; 24,996; 25,198; 25,481; 26,787; 27,285; 28,003 и 29,59.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 2a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.
Как видно из Фиг. 2b, кристаллическая форма В имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 280-300 °C.
Как видно из Фиг. 2c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3469 см-1, 3164 см-1, 2923 см-1, 2701 см-1, 2470 см-1, 1654 см-1, 1606 см-1, 1589 см-1, 1428 см-1, 1469 см-1, 1428 см-1, 1378 см-1, 1338 см-1, 1189 см-1, 1172 см-1, 1103 см-1 и 779 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.
Из Фиг. 2d можно сделать вывод, что, согласно термогравиметрическому анализу, кристаллическая форма В начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.
Кристаллическая форма С
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению показывает очевидные характеристические пики поглощения при углах дифракции (2θ) приблизительно 10,306; 12,666; 15,312; 17,436; 18,918; 20,748; 22,974; 24,553; 25,238; 26,241; 29,336; 32,739; 33,738; 34,118 и 35,204.
Порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида в значительной степени соответствует Фиг. 3a; а ДСК спектр, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.
Как видно из Фиг. 3b, кристаллическая форма С имеет характерный эндотермический пик в диапазоне около 270-300 °C.
Как видно из Фиг. 3c, в инфракрасном спектре кристаллической формы А имеются характеристические пики, по меньшей мере, со значениями волновых чисел 3485 см-1, 3227 см-1, 3170 см-1, 3047 см-1, 2747 см-1, 2709 см-1, 2475 см-1, 1665 см-1, 1609 см-1, 1468 см-1, 1428 см-1, 1377 см-1, 1338 см-1, 1190 см-1, 1173 см-1, 1114 см-1, 947 см-1, 838 см-1 и 779 см-1, при этом диапазон ошибок составляет ± 2 см-1.
Из Фиг. 3d можно сделать вывод, что согласно термогравиметрическому анализу кристаллическая форма С начинает распадаться при температуре 250 ± 20 °C.
Из приведенных выше результатов экспериментов видно, что кристаллические формы А, В и С согласно настоящему изобретению имеют высокую степень кристалличности и хорошую термическую устойчивость.
Способ получения полиморфа
Данное изобретение также предусматривает способ получения мефурапин гидрохлорида в трех кристаллических формах А, В и С, при этом конкретные его этапы являются следующими.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме А
Мефурапин в свободной форме растворяют в органическом растворителе, при этом медленно добавляют по каплям HCl/органический растворитель в эквивалентном соотношении, перемешивают до осаждения твердой фазы, которую затем фильтруют и высушивают для получения кристаллической формы A мефурапин гидрохлорида; при этом органический растворитель может представлять собой одно или несколько веществ из следующего перечня: метанол, этанол, дихлорметан, этилацетат, тетрагидрофуран и ацетон.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме В
Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида растворяют в метаноле или этаноле, при этом медленно добавляют по каплям органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, после чего раствор перемешивают и оставляют отстаиваться. Далее этот раствор отфильтровывают, а твердую фазу высушивают при температуре 25 градусов до получения кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида.
Органический растворитель, который в значительной степени является нерастворимым в исходных материалах, представляет собой любое вещество или комбинацию двух или более веществ из следующего перечня: бутанон, метил-трет-бутиловый эфир и изопропилацетат, при этом предпочтительным является бутанон или метил-трет-бутиловый эфир, еще более предпочтительным - бутанон.
Получение мефурапин гидрохлорида в кристаллической форме С
Кристаллическую форму А мефурапин гидрохлорида полностью растворяют в спирте или системе спирт-вода, при помощи соляной кислоты корректируют значение рН так, чтобы сформировать кислую среду, после чего перемешивают смесь при комнатной температуре, фильтруют ее для получения твердой фазы белого цвета кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида, где спиртом является метанол, этанол, пропанол, трет-бутанол, бутанол, октанол, пентанол, гексанол, гептанол, деканол и т.д., предпочтительно метанол или этанол, более предпочтительно этанол.
Системой спирт-вода является метанол-вода, этанол-вода, пропанол-вода, трет-бутанол-вода, бутанол-вода, октанол-вода, пентанол-вода, гексанол-вода, гептанол-вода или деканол-вода и т.д., предпочтительно система метанол-вода или этанол-вода, более предпочтительно - система этанол-вода.
Показатель рН корректируют в пределах от 1 до 5, при этом предпочтительно, чтобы рН=2-4, и более предпочтительно, чтобы рН=2.
Фармацевтическая композиция
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит полиморфы мефурапин гидрохлорида в диапазоне безопасных и эффективных количеств, то есть кристаллическую форму A, кристаллическую форму B и кристаллическую форму C, их фармацевтически приемлемые соли, а также фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества и носители, в которых «безопасное и эффективное количество» означает, что количество соединения является достаточным для существенного улучшения состояния, не вызывая серьезных побочных эффектов.
«Фармацевтически приемлемый носитель» означает один или несколько наполнителей в твердой или жидкой форме или желеобразные материалы, которые пригодны для использования для человека и должны иметь достаточную чистоту и достаточно низкую токсичность. «Совместимый» означает, что каждый компонент такой композиции может быть смешан с полиморфом согласно настоящему изобретению, а также друг с другом без существенного снижения эффективности этих соединений. Некоторые примеры фармацевтически приемлемых носителей включают в себя целлюлозу и ее производные (такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза натрия, ацетат целлюлозы и т. д.), желатин, тальк, твердые смазки (такие как стеариновая кислота, стеарат магния), сульфат кальция, растительные масла (такие как соевое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, оливковое масло и т. д.), полиолы (такие как пропиленгликоль, глицерин, маннит, сорбит и т. д.), эмульгаторы (такие как Tween®), смачивающий агент (такой как додецилсульфат натрия), красители, ароматизаторы, стабилизаторы, антиоксиданты, консерванты, апирогенную воду и пр.
Полиморфы согласно настоящему изобретению обычно смешивают, по меньшей мере, с одним обычным инертным вспомогательным веществом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат, или смешивают с любым из следующих компонентов: (а) наполнители или вещества для улучшения совместимости, например, крахмал, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота; (b) связующие вещества, например, гидроксиметилцеллюлоза, альгинат, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (с) увлажнители, такие как глицерин; (d) разрыхлители, такие как агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (e) агенты, замедляющие растворение, такие как парафин; (f) ускорители абсорбции, например, четвертичные аммониевые соединения; (g) смачивающие агенты, такие как цетиловый спирт и глицерилмоностеарат; (h) адсорбенты, например, каолин; и (i) смазывающие вещества, такие как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердый полиэтиленгликоль, лаурилсульфат натрия или их смесь. В капсулах, таблетках и пилюлях лекарственные формы могут также содержать буферные агенты.
Предпочтительно, чтобы вспомогательное вещество включало в себя один или несколько наполнителей, разрыхлителей, связующих и смазывающих веществ.
Предпочтительно, чтобы наполнитель представлял собой одно из перечисленных веществ или их комбинацию: крахмал, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, декстрин, маннит, оксидаза и сульфат кальция.
Предпочтительно, чтобы разрыхлитель включал в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитая карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, поперечно-сшитый повидон, карбоксиметилкрахмал натрия, низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза.
Предпочтительно, чтобы связующее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: повидон, гидроксипропилметилцеллюлоза, крахмальная суспензия и клейстеризованный крахмал.
Предпочтительно, чтобы смазывающее вещество включало в себя любое из перечисленных или несколько таких веществ: стеарилфумарат натрия, стеарат магния и стеарат кальция.
ПРИМЕНЕНИЕ
Полиморф мефурапин гидрохлорида согласно настоящему изобретению используют для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения заболевания, связанного с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP). Он также может быть использован для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики и/или лечения опухолей. Он также может быть использован для получения противовоспалительных препаратов.
Заболевания, связанные с поли(АДФ-рибоза)-полимеразой (PARP), включают в себя опухоли, воспаление и местные заболевания, связанные с ишемией-реперфузией, такие как сердечно-сосудистые заболевания, диабет, ревматоидный артрит, эндотоксический шок, инсульт и т.п. Опухоль представляет собой опухоль с дефицитом репарации посредством гомологичной рекомбинации, то есть опухоль, в которой удалены или мутированы BRCA1 или BRCA2, такие как рак яичников, рак молочной железы, рак простаты, рак желудка, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, глиома, саркома Юинга и т.п.
Основные преимущества данного изобретения включают в себя:
По сравнению с предшествующим уровнем техники основными преимуществами настоящего изобретения являются:
1. В настоящем изобретении предложены различные кристаллические формы мефурапин гидрохлорида, которые могут быть преобразованы в три кристаллические формы A, B и C соответственно в различных кристаллических формах соотношения растворителя. Эти три полиморфа легко могут быть получены, при этом продукт имеет высокую кристаллическую чистоту, хорошую устойчивость и отличается простотой в хранении.
2. Способ получения трех полиморфов согласно настоящему изобретению обладает преимуществами простоты процесса получения, простоты его осуществления, а также хорошей воспроизводимостью процесса и высокой чистотой кристаллической формы полученного продукта.
Чтобы прояснить цели, технические решения и преимущества настоящего изобретения, оно дополнительно подробно описано ниже со ссылками на прилагаемые чертежи и варианты осуществления. Следует понимать, что конкретные варианты осуществления, описанные в данном документе, используются исключительно для объяснения настоящего изобретения и не предназначены для его ограничения. Методики проведения экспериментов без каких-либо особых условий, описанных в следующих примерах, осуществлялись, как правило, в обычных условиях или в соответствии с рекомендациями производителя. Если не указано иное, процентные доли и части представляют собой массовые процентные доли и части.
Материалы и реагенты, используемые для проведения экспериментов в следующих примерах, могут быть получены из коммерческих источников, если не указано иное.
Экспериментальные условия:
1)
Способ порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD)
Модель прибора: Bruker D8 advance, мишень: Cu Kα (40 кВ, 40 мА), расстояние от образца до детектора составляет 30 см, диапазон сканирования 3°-40° (значение 2-тета), шаг сканирования: 0,1. Следует отметить, что на рентгеновской дифрактограмме порошкового образца часто характерна кристаллическая форма с определенной дифракционной картиной, полученной от кристаллического соединения, а относительная интенсивность полосы (особенно при малых углах) может изменяться из-за доминантных эффектов ориентации, вызванных отличиями в условиях кристаллизации, размерами частиц, относительным составом смеси и другими условиями проведения эксперимента. Поэтому относительная интенсивность дифракционных пиков не является характеристической для кристаллов. При определении того, совпадает ли кристаллическая форма с известной кристаллической формой, более важно обращать внимание на положение пиков, а не на их относительную интенсивность. Кроме того, для оценки тождественности кристаллических форм мы должны обратить внимание на поддержание общей концепции, поскольку одну фазу представляет не одна дифракционная линия, а определенную фазу представляет конкретный набор данных «d-1 / 11». Также необходимо отметить, что при идентификации смесей из-за таких факторов, как пониженное содержание, некоторые дифракционные линии могут быть утеряны. На этот момент нет необходимости полагаться на безопасный диапазон, наблюдаемый в образце высокой чистоты, так как даже диапазон может быть характеристическим для определенных кристаллов
2) Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) Модель прибора: Perkin Elmer DSC 8500, температурный диапазон 50-280 °C, скорость сканирования 10 °C/мин, расход азота 50 мл/мин.
3) Метод инфракрасной спектроскопии, для исследования при комнатной температуре используется инфракрасный спектрометр Nicolot-Magna FT-IR750 производства компании Nicol Corporation US, при этом диапазон определения составляет волновые числа 4000-350 см-1.
4) Метод термогравиметрического анализа (TGA). Модель прибора: Netzsch TG 209F3, температурный диапазон 30-400 °C, скорость сканирования 10K/мин, расход продувочного газа 25 мл/мин, расход защитного газа 15 мл/мин.
5) Рамановская спектроскопия (комбинационного рассеяния). Модель прибора: Thermo Scientific, DXR Raman Microscope; Уровень мощности лазера: 150,0 мВ, Фильтр: 780 нм, Апертура спектрографа: 25 slit-25, Время экспозиции: 1,00 с, Количество экспозиций: 10, Количество экспозиций фона: 32).
6) Способ динамической сорбции паров (DVS) Модель прибора: SMS DVS Intrinsic, 0 ~ 95% RH, температура: 25 °C.
Пример 1
Способ получения кристаллической формы А:
Свободный мефурапин гидрохлорид (59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97 %) добавили в метанол/дихлорметан (v/v = 1: 1, 2000 мл) и энергично перемешали. Твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охладили до 0 oC, после чего по каплям медленно добавили 8N раствор соляной кислоты в этилацетате (250 мл), добившись полного растворения системы. После добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивали при температуре от 0 oC до 10 oC в течение 12 часов, при этом оседало большое количество твердой фазы, которую отфильтровывали для получения фильтрационного осадка. Для получения кристаллической формы А фильтрационный осадок высушивали под вакуумом при температуре от 50 до 55 oC до постоянной массы.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме А. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 1 (см. Фиг. 1a):
| Таблица 1: | ||
| Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы А мефурапин гидрохлорида | ||
| Угол 2θ/o | d/A | Интенсивность, % |
| 6,49 | 13,6084 | 15,8 |
| 10,339 | 8,5491 | 9,4 |
| 12,625 | 7,0059 | 11 |
| 15,271 | 5,7972 | 100 |
| 17,395 | 5,094 | 2,8 |
| 18,121 | 4,8914 | 7,8 |
| 18,844 | 4,7053 | 6,5 |
| 19,482 | 4,5526 | 8 |
| 20,727 | 4,2819 | 34,8 |
| 21,448 | 4,1396 | 6,6 |
| 22,933 | 3,8748 | 11,4 |
| 23,133 | 3,8418 | 8,7 |
| 23,913 | 3,7181 | 21,3 |
| 24,5 | 3,6304 | 4,2 |
| 25,139 | 3,5395 | 24,3 |
| 25,618 | 3,4743 | 11,6 |
| 26,082 | 3,4137 | 26,2 |
| 27,084 | 3,2896 | 12,1 |
| 27,406 | 3,2517 | 20,8 |
| 28,828 | 3,0944 | 11,3 |
| 29,31 | 3,0446 | 3,5 |
| 29,891 | 2,9867 | 9,2 |
| 30,591 | 2,9199 | 3,3 |
| 30,789 | 2,9016 | 3,8 |
| 32,717 | 2,7349 | 5 |
| 33,681 | 2,6588 | 5,1 |
| 35,163 | 2,5501 | 3 |
| 35,441 | 2,5307 | 2,1 |
| 35,964 | 2,4951 | 2,9 |
| 36,688 | 2,4475 | 3,5 |
| 37,048 | 2,4245 | 5 |
| 38,132 | 2,3581 | 1,3 |
| 39,375 | 2,2865 | 3,6 |
| 40,075 | 2,2481 | 1,8 |
| 40,68 | 2,216 | 2,7 |
| 43,606 | 2,0739 | 1,4 |
| 43,926 | 2,0596 | 1,4 |
Полученные образцы подвергли другим анализам, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC), инфракрасный спектр, термогравиметрический TG и рамановский спектр в значительной степени соответствуют Фиг. 1b, 1c, 1d и 1e.
Пример 2
Способ получения кристаллической формы А:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и перемешивали с 1 мл метанола при температуре 25 °C в течение минимум 24 часов. Затем раствор отфильтровывали, а твердую фазу высушивали на воздухе в течение 10 минут, после чего провели исследование при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии (XRPD). Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 3
Способ получения кристаллической формы А:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 4
Способ получения кристаллической формы А:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на изопропиловый спирт, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 5
Способ получения кристаллической формы А:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на этилацетат, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 6
Способ получения кристаллической формы А:
Отличие от Примера 2 состоит в том, что растворитель заменили на систему метанол-вода, имеющую объемное соотношение 1: 1, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 7
Способ получения кристаллической формы А
Отличие от Примера 2 состоит в том, что температуру скорректировали до 50 °C, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 1.
Пример 9
Способ получения кристаллической формы В:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (3 мл) при температуре 25 °C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (12 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55 oC до постоянной массы.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме В. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 2 (см. Фиг. 2a):
| Таблица 2: | ||
| Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы В мефурапин гидрохлорида | ||
| Угол 2θ/o | d/A | Интенсивность, % |
| 6,145 | 14,37 | 18,6 |
| 10,318 | 8,566 | 16,5 |
| 12,459 | 7,0985 | 12,8 |
| 14,914 | 5,9353 | 100 |
| 15,154 | 5,8418 | 8,5 |
| 17,204 | 5,15 | 3,5 |
| 17,6 | 5,0349 | 5,4 |
| 18,643 | 4,7557 | 6,3 |
| 19,082 | 4,6472 | 6,6 |
| 19,965 | 4,4436 | 3,6 |
| 20,806 | 4,2659 | 51,1 |
| 22,832 | 3,8917 | 10,7 |
| 23,295 | 3,8153 | 10,9 |
| 23,933 | 3,7151 | 4,6 |
| 24,996 | 3,5595 | 30,1 |
| 25,198 | 3,5313 | 42,1 |
| 25,481 | 3,4928 | 11 |
| 25,778 | 3,4532 | 2,5 |
| 26,787 | 3,3254 | 10,8 |
| 27,285 | 3,2658 | 10,4 |
| 28,003 | 3,1836 | 19,8 |
| 29,59 | 3,0165 | 18,2 |
| 31,374 | 2,8488 | 2,7 |
| 32,012 | 2,7935 | 2,1 |
| 32,536 | 2,7497 | 2,4 |
| 32,9 | 2,7202 | 6,3 |
| 33,519 | 2,6713 | 3,2 |
| 33,722 | 2,6556 | 3,6 |
| 35,065 | 2,557 | 2,6 |
| 35,724 | 2,5113 | 9,8 |
| 36,046 | 2,4896 | 5,4 |
| 36,767 | 2,4424 | 3,5 |
| 39,012 | 2,3069 | 6 |
| 39,426 | 2,2836 | 1,7 |
С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 2b, 2c, 2d и 2e.
Пример 10
Способ получения кристаллической формы В:
Взяли около 25 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили метанол (1,8 мл) при температуре 50 °C, пока исходные материалы не растворились полностью, после чего по каплям медленно добавили бутанон (6 мл). После добавления по каплям смесь перемешивали при этой температуре в течение 12 часов, а затем отфильтровали. Для получения кристаллической формы В фильтрационный осадок высушили под вакуумом при температуре от 50 до 55 oC до постоянной массы. Результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 2.
Пример 11
Способ получения кристаллической формы C:
Взяли около 100 мг гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида из Примера 1 и добавили 4 мл безводного этанола, при перемешивании температуру увеличили до 50 o C. После этого добавили чистую воду и перемешивали до тех пор, пока исходные материалы не растворились полностью. Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 минут, а затем по каплям добавили концентрированную соляную кислоту для корректировки рН до значения около 2. Далее смесь естественным образом охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение около 12 часов и отфильтровывали для получения твердых частиц белого цвета. Фильтрационный осадок промыли безводным этанолом, отфильтровали на нутч-фильтре, а для получения кристаллической формы С высушили под вакуумом при температуре от 50 ~ 55 oC до постоянной массы.
Измерения, выполненные при помощи порошковой рентгеновской дифрактометрии, показали, что полученная кристаллическая форма является мефурапин гидрохлоридом в кристаллической форме С. Положения конкретных пиков показаны в Таблице 3 (см. Фиг. 3a):
| Таблица 3: | ||
| Данные порошковой рентгеновской дифрактограммы (XRPD) кристаллической формы С мефурапин гидрохлорида | ||
| Угол 2θ/° | d/А | Интенсивность, % |
| 10,306 | 8,5765 | 19,2 |
| 12,666 | 6,9831 | 17,9 |
| 15,312 | 5,7817 | 100,0 |
| 17,436 | 5,0820 | 23,3 |
| 18,918 | 4,6870 | 33,8 |
| 20,748 | 4,2776 | 90,0 |
| 22,974 | 3,8679 | 37,1 |
| 24,553 | 3,6226 | 27,1 |
| 25,238 | 3,5259 | 16,7 |
| 26,241 | 3,3934 | 52,1 |
| 29,336 | 3,0419 | 27,1 |
| 32,739 | 2,7331 | 45,0 |
| 33,738 | 2,6544 | 20,4 |
| 34,118 | 2,6257 | 18,8 |
| 35,204 | 2,5472 | 26,7 |
С полученными образцами были проведены другие тесты, при этом полученный спектр дифференциальной сканирующей калориметрии ДСК, инфракрасный спектр, термогравиметрический TG спектр и спектр Рамана в значительной степени соответствуют Фиг. 3b, 3c, 3d и 3e.
Пример 12
Способ получения кристаллической формы C:
Отличие от Примера 10 состоит в том, что органическим растворителем является метанол, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.
Пример 13
Способ получения кристаллической формы C:
Отличие от Примера 10 состоит в том, что температура реакции составляла 78 oC, а результаты с данными порошковой рентгеновской дифрактограммы показаны в Таблице 3.
Все литературные источники, упомянутые в настоящем изобретении, включены в настоящий документ в виде ссылок, как если бы они были включены при помощи ссылки по отдельности. Кроме того, следует понимать, что после изучения вышеприведенного описания специалистами в данной области техники могут быть внесены многочисленные изменения и модификации, и такие эквиваленты также попадают в объем, определяемый прилагаемой формулой изобретения.
Claims (12)
1. Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида, как показано в Формуле I
в котором полиморф представляет собой кристаллическую форму С, включающий этапы:
(a) растворение кристаллической формы А гидрохлорида 2-[4- (метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида в спирте или водно-спиртовой системе при температуре 50°С или 78°С для образования спиртового раствора или водно-спиртового раствора, содержащего гидрохлорид 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
(b) регулирование рН спиртового раствора или водно-спиртового раствора, полученного на этапе а), для поддержания кислой среды при помощи соляной кислоты, перемешивание при комнатной температуре, отстаивание и осаждение кристаллов; и
(c) отделение и сушка осажденных кристаллов для получения кристаллической формы С гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида;
в котором упомянутая водно-спиртовая система выбрана из группы, состоящей из метанола-воды, этанола-воды,
причем кристаллическую форму А получают следующим образом: свободный мефурапин гидрохлорид 59,6 г, 199,9 ммоль, чистота более 97%, добавляют в метанол/дихлорметан ν/ν = 1:1, 2000 мл, и энергично перемешивают; твердая фаза не растворилась полностью, образовав суспензионную систему, которую затем охлаждают до 0°С, после чего по каплям медленно добавляют 8Ν раствор соляной кислоты в этилацетате 250 мл, добившись полного растворения системы; после добавления по каплям реакционную систему непрерывно перемешивают при температуре от 0 до 10°С в течение 12 часов, при этом оседает большое количество твердой фазы, которую отфильтровывают для получения фильтрационного осадка; фильтрационный осадок высушивают под вакуумом при температуре от 50 до 55°С до постоянной массы;
где порошковая дифрактограмма кристаллической формы С имеет следующий вид:
где порошковая дифрактограмма кристаллической формы А имеет следующий вид:
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710449281.2 | 2017-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2783418C1 true RU2783418C1 (ru) | 2022-11-14 |
| RU2783418C9 RU2783418C9 (ru) | 2023-02-20 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006117789A (ru) * | 2003-10-24 | 2007-11-27 | Уайт (Us) | Производные дигидробензофуранилалканамина в качестве агонистов 5нт2с |
| CN102627620A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用 |
| WO2013117120A1 (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2006117789A (ru) * | 2003-10-24 | 2007-11-27 | Уайт (Us) | Производные дигидробензофуранилалканамина в качестве агонистов 5нт2с |
| WO2013117120A1 (zh) * | 2012-02-09 | 2013-08-15 | 中国科学院上海药物研究所 | 2-芳基苯并呋喃-7-甲酰胺类化合物、其制备方法及用途 |
| RU2583900C2 (ru) * | 2012-02-09 | 2016-05-10 | Шанхай Инститьют Оф Матириа Медика, Чайниз Экэдеми Оф Сайэнсиз | Соединения 2-арилбензофуран-7-формамида, способ их получения и применение |
| CN102627620A (zh) * | 2012-04-10 | 2012-08-08 | 江苏先声药物研究有限公司 | 一类苯并呋喃衍生物及其医药应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MINO R. CAIRA: "Crystalline Polymorphism of Organic Compounds", TOPICS IN CURRENT CHEMISTRY, 1998, vol.198, pp.163-208. SHERRY L. MORISETTE et al.: "High-throughput crystallization: polymorphs, salts, co-crystals and solvates of pharmaceutical solids", Advanced drug delivery reviews, 2004, v.56, pp.275-300. LIAN Yu: "Amorphous pharmaceutical solids: preparation, characterization and stabilization", ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS, 2001, v.48, p.27-42. Г.А. Кузнецова, "Качественный рентгенофазовый анализ", Методические указания, ИРКУТСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ (ГОУВПОИГУ), КАФЕДРА ОБЩЕЙ ФИЗИКИ, 2005 г., стр.3, 2-й абзац. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5086069B2 (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| JP2010132688A (ja) | １−４−（５−シアノインドール−３−イル）ブチル−４−（２−カルバモイルベンゾフラン−５−イル）ピペラジン塩酸塩の多形相 | |
| US20040010151A1 (en) | Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof | |
| US6734314B2 (en) | Preparation of orlistat and orlistat crystalline forms | |
| JP2008506783A (ja) | ミコフェノール酸ナトリウムの結晶形の調製方法 | |
| CN111187253A (zh) | 一种阿昔替尼新晶型 | |
| JP2022060192A (ja) | 塩酸メフパリブの多形体およびその製造方法と使用 | |
| KR102522895B1 (ko) | Jak 키나아제 억제제 바이설페이트의 결정형 및 이의 제조방법 | |
| EP1507531A2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine | |
| RU2783418C1 (ru) | Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида | |
| WO2002064557A2 (en) | New crystal forms of oxcarbazepine and processes for their preparation | |
| RU2783418C9 (ru) | Способ получения полиморфа гидрохлорида 2-[4-(метиламинометил)фенил]-5-фтор-бензофуран-7-карбоксамида | |
| WO2020119772A1 (zh) | 盐酸美呋哌瑞多晶型物及其制备方法 | |
| WO2023064519A1 (en) | Solid state forms of elacestrant and processes for preparation thereof | |
| CN107709304B (zh) | 苯基氨基嘧啶化合物或其盐的多晶型物 | |
| WO2012119653A1 (en) | Process for making crystalline form a of linezolid | |
| CN115385931A (zh) | 多替拉韦钠的多晶型物及其制备方法 | |
| WO2024069574A1 (en) | Solid state forms of denifanstat | |
| JP2022524011A (ja) | 化合物結晶形、その製造方法、医薬組成物及び使用 | |
| CN114349809A (zh) | β-烟酰胺单核苷酸的晶型A及其制备方法 | |
| WO2006109318A1 (en) | Novel polymorph of 3-hydroxy-3-(3’-sulfamyl-4’-chlorophenyl)phthalimidine |