ES2700423T3 - Composición farmacéutica que contiene rifaximina alfa y delta - Google Patents
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Abstract
Composición farmacéutica que comprende: (A) rifaximina en forma polimórfica α (D) rifaximina en forma polimórfica δ en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica α a (D) rifaximina en forma polimórfica δ es de 9:1 a 1:9.
Description
DESCRIPCIÓN
Composición farmacéutica que contiene rifaximina alfa y delta
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene dos polimorfos diferentes de rifaximina y un método de preparación de la misma.
Antecedentes de la invención
La rifaximina es un derivado semisintético de la rifamicina, en el que la rifaximina es un antibiótico oral de amplio espectro bactericida. La nomenclatura IUPAC (Unión Internacional de Química Pura y Aplicada) de rifaximina es (2S,16Z,18E,20S,21 S,22R,23R,24R,25S,26S,27S,28£)-5,6,21,23,25-pentahidroxi-27-metoxi-2,4,11,16,20,22,24,26-octametil-2,7-(epoxipenta-deca[1,11,13]trienimino)benzofuro[4,5-e]pirido[1,2-a]-benzimida-zol-1,15(2H)-diona,25-acetato y el compuesto está representado por la siguiente fórmula
La rifaximina se puede usar en el tratamiento de infecciones bacterianas del tracto gastrointestinal, por ejemplo, en el tratamiento de la diarrea del viajero. Además, el agente farmacéutico activo se puede usar en el tratamiento o la prevención de la encefalopatía hepática y se dice que es eficaz para aliviar los síntomas crónicos funcionales de la hinchazón y la flatulencia que son comunes en el síndrome del intestino irritable (SII) y Morbus Crohn.
Se notifica que la rifaximina muestra su eficacia casi exclusivamente de manera local, es decir, la rifaximina ejerce sus efectos en el sitio de aplicación, en el que este sitio de aplicación es el tracto gastrointestinal.
Se describen varias formas polimórficas de rifaximina, en las que estas formas polimórficas se pueden convertir entre sí. Viscomi G. C. et al., "Crystal forms of rifaximin and their effect on pharmaceuticalproperties", Royal Society of Chemistry, CrystEngComm, 10 (2008), páginas 1074-1081, muestran en la Figura 4 un diagrama en el que se planifica la relación entre las diversas formas polimórficas de rifaximina. La conversión de estas formas diferentes entre sí, entre otras cosas, parece estar relacionada con la cantidad de humedad, en particular agua, contenida en las formas correspondientes. Como puede verse en la Tabla 7 de dicho documento, las biodisponibilidades de las diversas formas de rifaximina difieren entre sí. Por ejemplo, con referencia a los valores Cmáx. y ABC correspondientes, se notifica que la rifaximina en la forma y o en la forma 5 muestra una biodisponibilidad mucho mayor (en perros) que la rifaximina en las otras formas polimórficas:
Con referencia a la eficacia local mencionada anteriormente de la rifaximina, es deseable una baja biodisponibilidad. Como puede verse en la tabla mencionada anteriormente, se notifica que la rifaximina en las formas polimórficas p y £ muestra una biodisponibilidad bastante pobre. Sin embargo, se notifica que la forma p de rifaximina contiene agua en una cantidad de 6 a 40 % en peso. Los fármacos que tienen un contenido de agua tan alto se consideran generalmente desventajosos, ya que suelen tener propiedades de estabilidad y procesabilidad inferiores. Además,
es difícil preparar la forma £ de rifaximina ya que se notifica que se obtiene solo en condiciones muy específicas. Además, Blandizzi C. et al., "Impact of crystal polymorphism on the systemic bioavailability of rifaximin, an antibiotic acting locally in the gastrointestinal tract, in healthy volunteers", Drug Design, Development and Therapy, 9, (2015) páginas 1-11, comparan la biodisponibilidad de la rifaximina en un ser humano después de la administración de rifaximina en forma amorfa y de rifaximina en forma polimórfica a, cada una en las cantidades de 200 mg y 400 mg. En la tabla 2 de dicho documento se muestra que el valor de Cmáx. y valores ABC son significativamente mayores cuando se administra rifaximina en forma amorfa:
En vista de lo anterior, debido al mecanismo de reacción de la rifaximina, todavía existe la necesidad de una composición farmacéutica que contenga rifaximina con una biodisponibilidad lo más baja posible. Por ende, un objeto de la presente invención era superar los inconvenientes de la técnica anterior mencionada previamente. En particular, un objeto de la presente invención era proporcionar una composición farmacéutica que contuviera rifaximina que muestre valores de Cmáx. y ABC mínimos y al mismo tiempo que logre una concentración local suficiente en el tracto gastrointestinal. Además, un objeto era proporcionar una composición farmacéutica que contuviera rifaximina en la que los valores de Cmáx. y ABC mínimos puedan alcanzarse incluso después del almacenamiento de la composición farmacéutica. Además, debe proporcionarse una composición farmacéutica con una buena capacidad de procesamiento, es decir, la composición farmacéutica debe procesarse en una forma de dosificación oral, preferentemente un comprimido, sin la necesidad de un método de preparación costoso y que requiera mucho tiempo.
Según la presente invención, los objetivos anteriores se alcanzan inesperadamente mediante una composición farmacéutica que comprende dos formas polimórficas específicas de rifaximina que están presentes en una relación molar específica.
Por lo tanto, un sujeto de la invención es una composición farmacéutica que comprende:
(A) rifaximina en forma polimórfica a,
(D) rifaximina en forma polimórfica 5,
en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica a a (D) rifaximina en forma polimórfica 5 es de 9:1 a 1:9.
Un sujeto adicional de la invención es el método de preparación de un comprimido según la presente invención que comprende las etapas que consisten en:
(i) proporcionar (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5, en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica a a (D) rifaximina en forma polimórfica 5 es de 9:1 a 1:9 y opcionalmente uno o más excipientes adicionales
(ii) opcionalmente, granular en seco la mezcla de la etapa (i) y opcionalmente uno o más excipientes adicionales (iii) comprimir la mezcla de la etapa (i) o los granulados de la etapa (ii) y, opcionalmente, otros excipientes en un comprimido.
Se descubrió inesperadamente que la composición farmacéutica de la presente invención que contiene rifaximina en las formas polimórficas a y 5 en una relación molar específica muestra un valor Cmáx. ventajosamente bajo. De este modo, se consigue una absorbancia sistémica fiable y pobre del ingrediente farmacéutico activo. El valor Cmáx. alcanzado es incluso más bajo que el de la rifaximina en forma polimórfica a pura. Además, la composición farmacéutica de la presente invención es fácil de manejar y, por ejemplo, puede procesarse adicionalmente mediante compresión directa en un comprimido.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5, en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica a a (D)
rifaximina en forma polimórfica 5 es de 9:1 a 1:9.
Como se ha indicado anteriormente, la rifaximina puede estar presente en diferentes formas polimórficas. Estas formas polimórficas pueden ser diferentes formas cristalinas y/o el resultado de hidratación o solvatación estequiométrica y no estequiométrica.
Una forma polimórfica puede representarse por uno o más, preferentemente al menos tres, picos de difracción específicos en la difracción de rayos X en polvo (DRXP).
En la presente solicitud, la DRXP se determina como se describe a continuación en la sección experimental.
Además, a menos que se indique lo contrario, los picos de DRXP se notifican como valores de grados 20 con un error estándar de 0,2 grados 20.
El compuesto (A) de la presente solicitud es rifaximina en forma a con picos de difracción en la DRXP en 11,7, 13,0 y 19,6 grados 20 (± 0,2 grados 20). Estos picos se pueden clasificar como picos de difracción particularmente característicos para rifaximina en forma polimórfica a. Preferentemente, se producen picos adicionales en 6,5, 7,3, 7,9, 8,7, 10,5, 11,1, 17,6, 18,6, 21,1, 21,5 y 22,0 grados 20 (± 0,2 grados 20). Una DRXP respectiva de la forma a se muestra en la Figura 1.
El compuesto (D) de la presente solicitud es rifaximina en forma 5 con picos de difracción en la DRXP en 5,6, 12,2 y 17,0 grados 20 (± 0,2 grados 20). Estos picos se pueden clasificar como picos de difracción particularmente característicos para rifaximina en forma polimórfica 5. Preferentemente, se producen picos adicionales en 6,7, 7,1, 8,0, 8,7, 10,4, 10,8, 11,3, 17,4, 17,5, 18,6, 18,8, 19,1,21,0 y 21,5 grados 20 (± 0,2 grados 20). Una DRXP respectiva de la forma 5 se muestra en la Figura 2.
En una realización preferente, la composición de la presente invención puede comprender, aparte de rifaximina en las formas polimórficas a y 5, otra forma o formas polimórficas de rifaximina. Preferentemente, la otra u otras formas polimórficas de rifaximina están presentes en una cantidad inferior al 5 %, más preferentemente inferior al 4 %, aún más preferentemente inferior al 3 %, en particular inferior al 2 %, en función de la cantidad de rifaximina. En una realización preferente, otras formas polimórficas están ausentes o presentes en cantidades tan bajas que no pueden ser detectadas por XPRD.
La composición farmacéutica de la presente invención comprende (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5 en una relación molar de 9:1 a 1:9, preferentemente 8:1 a 1:7, más preferentemente 6:1 a 1:5, incluso más preferentemente 5:1 a 1:3. En una realización particularmente preferente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5 en una relación molar de aproximadamente 3:1.
La relación molar de polimorfos, en particular la relación molar alfa/delta, se puede determinar preferentemente mediante el "Análisis Rietveld" de los datos de difracción de rayos X en polvo, en el que los datos de difracción se obtienen como se describe a continuación en la sección experimental.
En una realización preferente adicional, la composición farmacéutica puede contener una cantidad total de rifaximina de 200 a 550 mg.
La cantidad total de rifaximina es la suma de todas las formas polimórficas de rifaximina, tales como al menos las formas polimórficas a y 5 de rifaximina.
En una realización particularmente preferente, la composición farmacéutica contiene rifaximina en una cantidad total de aproximadamente 200 mg.
En una realización alternativa particularmente preferente, la composición farmacéutica contiene rifaximina en una cantidad total de aproximadamente 550 mg.
Además, se prefiere que después de la administración de la composición farmacéutica que contiene rifaximina en una cantidad total de 550 mg, Cmáx. de rifaximina sea inferior a 1,5 ng/ml.
Cmáx. es un término que se usa en farmacocinética y se refiere a la concentración máxima en suero o plasma, en el que dicha concentración máxima se logra mediante la administración de una cantidad definida de un fármaco en un compartimento o área de ensayo específico del cuerpo humano, en particular antes a la administración de una segunda dosis. En el caso de la administración oral, el Cmáx. depende de la extensión y la velocidad de absorción del fármaco y del perfil de disposición del fármaco. Como se ha descrito anteriormente, debido al mecanismo de
reacción de la rifaximina, es deseable un Cmáx./ABC bajo. Preferentemente, en la presente invención, los valores de Cmáx./ABC se determinan como se describe a continuación en la sección experimental.
Además, se prefiere que después de la administración de la composición farmacéutica que contiene rifaximina en una cantidad total de 550 mg, el Cmáx. de rifaximina sea inferior a 1,4 ng/ml, preferentemente inferior a 1,3 ng/ml, más preferentemente inferior a 1,2 ng/ml, incluso más preferentemente inferior a 1,1 ng/ml, en particular inferior a 1,0 ng/ml.
En una realización preferente, la composición farmacéutica de la presente invención comprende una mezcla de rifaximina alfa y delta, en la que la mezcla de rifaximina tiene un contenido de agua de 1,5 % en peso a 5,5 % en peso basado en la cantidad total de rifaximina. Resulta más preferible que la mezcla de rifaximina contenga agua en una cantidad de 2,0 % en peso a 4,5 % en peso, incluso más preferentemente 2,2 % en peso a 3,5 % en peso, especialmente alrededor de 2,5 % en peso, basado en la cantidad total de rifaximina.
El contenido de agua se puede determinar preferentemente como se describe a continuación en la parte experimental.
Resultó inesperadamente que el uso de una rifaximina que tiene el contenido de agua mencionado anteriormente garantiza que, durante la administración, la biodisponibilidad fue ventajosamente baja y que la capacidad de trabajo (p. ej., capacidad de compresión, fluidez) de la composición farmacéutica fue buena. Se cree que estas propiedades son particularmente superiores si los excipientes como se describen a continuación se usan en la formulación.
Además, se prefiere que la composición farmacéutica de la presente invención comprenda además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
En general, los excipientes farmacéuticos adecuados se desvelan, por ejemplo, en "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", publicado por H.P. Fielder, 4a edición, y "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3a edición, publicado por A.H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, EE. UU., y Pharmaceutical Press, Londres.
El o los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser, por ejemplo, materiales de relleno, desintegrantes, deslizantes y lubricantes.
Se pueden usar materiales de relleno para aumentar el volumen aparente y el peso de un fármaco de dosis baja hasta un límite en el que se pueda formar una forma de dosificación farmacéutica. Los materiales de relleno pueden cumplir varios requisitos, como ser químicamente inerte, no higroscópico y biocompatible. Ejemplos de materiales de relleno son celulosa microcristalina, celulosa microcristalina silicificada, dextrosa, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, carbonato de calcio, silicato de magnesio y aluminio y otros. En particular, se usa celulosa microcristalina (CMC) como un material de relleno adecuado.
En una realización preferente, el material de relleno usado en la composición de la presente invención tiene un contenido de agua de 2,5 a 5 % en peso, preferentemente de 3,0 a 4,5 % en peso.
En la presente invención, el material de relleno puede estar presente en una cantidad de 0 % en peso a 60 % en peso, preferentemente 10 % en peso a 45 % en peso, más preferentemente 20 % en peso a 40 % en peso, en particular 28 % en peso a 35 % en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica. Se descubrió que la combinación de rifaximina alfa/delta con tipos/cantidades adecuados de materiales de relleno conduce a una composición con propiedades superiores particulares.
Los desintegrantes son compuestos que potencian la capacidad de la forma de dosificación, preferentemente la capacidad del comprimido, de romperse en fragmentos más pequeños cuando entran en contacto con un líquido, preferentemente agua. Los desintegrantes adecuados son, por ejemplo, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio, polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona), carboximetilglicolato de sodio (= glicolato de almidón de sodio) y bicarbonato de sodio, preferentemente polivinilpirrolidona reticulada (crospovidona) y carboximetilglicolato de sodio. El glicolato de almidón de sodio se usa en una realización preferente. El desintegrante puede estar presente en una cantidad de 0 a 20 % en peso, preferentemente en una cantidad de 1 % en peso a 15 % en peso, basado en el peso total de la composición farmacéutica.
Se pueden usar deslizantes para mejorar la fluidez. Los deslizantes adecuados son, por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, talco o mezclas de los mismos. El deslizante puede estar presente en una cantidad de 0 a 8 % en peso, preferentemente en una cantidad de 0,1 % en peso a 3 % en peso, basado en el peso total de la composición.
Los lubricantes pueden considerarse en general sustancias que son adecuadas para reducir la fricción, como la fricción estática, la fricción por deslizamiento y la fricción por rodadura. En particular, los lubricantes reducen las
fuerzas de cizallamiento que se producen en el límite entre el comprimido y el molde, especialmente la fricción por deslizamiento encontrada durante la presión del comprimido entre el punzón que se mueve hacia arriba y hacia abajo en la matriz y la pared de la matriz, por un lado, y entre el borde del comprimido y la pared de la matriz, por otro lado. Los lubricantes pueden ser, por ejemplo, sales de metales alcalinotérreos de ácidos grasos, como el estearato de magnesio. Alternativamente, los lubricantes pueden ser ésteres, preferentemente diésteres de glicerol con ácidos grasos, como el palmitoestearato de glicerol. El palmitoestearato de glicerol se usa en una realización preferente. El lubricante puede estar presente, por ejemplo, en una cantidad de 0 a 5 % en peso, preferentemente en una cantidad de 0,5 % en peso a 2,5 % en peso, basado en el peso total de la composición.
En una realización preferente, la composición de la presente invención comprende:
- 45 % en peso a 75 % en peso de componentes (A) y (D), preferentemente 50 % en peso a 65 % en peso de componentes (A) y (D), en particular 54 % en peso a 60 % en peso de componentes (A) y (D), en el que la rifaximina tiene preferentemente un contenido de agua como se ha descrito anteriormente, y
- 10 % en peso a 45 % en peso de material de relleno, preferentemente 20 % en peso a 40 % en peso de material de relleno, en particular 28 % en peso a 35 % en peso de material de relleno, en el que el material de relleno es preferentemente CMC, en el que el % en peso se basa en el peso total de la composición.
Se prefiere particularmente que tal composición se granule en seco como se describe a continuación.
En otra realización preferente, la composición de la presente invención comprende:
- 45 % en peso a 75 % en peso de los componentes (A) y (D), preferentemente 50 % en peso a 65 % en peso de los componentes (A) y (D), en particular 54 % en peso a 60 % en peso de componentes (A) y (D),
- 10 % en peso a 45 % en peso de material de relleno, preferentemente 20 % en peso a 40 % en peso de material de relleno, en particular 28 % en peso a 35 % en peso de material de relleno, p. ej., CMC,
- 0 a 10 % en peso de desintegrante, preferentemente 1,5 % en peso a 8 % en peso de desintegrante, en particular 2,5 % en peso a 6 % en peso de desintegrante, p. ej., glicolato de almidón de sodio,
- 0 a 5 % en peso de deslizante, preferentemente 0,5 % en peso a 4,5 % en peso de deslizante, en particular 1 % en peso a 3 % en peso de deslizante, p. ej., talco y dióxido de silicio coloidal
- 0 a 5 % en peso de lubricante, preferentemente 0,3 % en peso a 4 % en peso de lubricante, en particular 0,6 % en peso a 2 % en peso de lubricante, p. ej. palmitoestearato de glicerol,
en la que el componente (A), rifaximina en forma polimórfica a, y el componente (D), rifaximina en forma polimórfica 5, están presentes en una relación molar de 9:1 a 1:9 y en la que el % en peso se basa en el peso total de la composición.
La composición farmacéutica puede estar presente preferentemente como una forma de dosificación oral, tal como una cápsula o comprimido, preferentemente un comprimido. En otras palabras, otro sujeto de la presente invención es una forma de dosificación oral que comprende la composición de la presente invención como se ha descrito anteriormente y se describirá a continuación.
En caso de que la forma de dosificación oral sea un comprimido, el comprimido puede estar preferentemente recubierto o no recubierto, preferentemente recubierto, más preferentemente recubierto con una película.
En general, los recubrimientos de película que no afectan la liberación del o de los agentes activos y los recubrimientos de película que afectan a la liberación del o de los agentes activos pueden emplearse con los comprimidos según la invención. Se prefieren los recubrimientos de película que no afectan la liberación del o de los agentes activos.
Ejemplos preferentes de recubrimientos de película que no afectan la liberación del principio activo pueden ser aquellos que incluyen poli(met)acrilato, metilcelulosa (MC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxietilcelulosa (HEC), polivinilpirrolidona (PVP), alcohol polivinílico (APV) y mezclas de los mismos. Más preferente es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Estos polímeros pueden tener un peso molecular promedio en peso de 10.000 a 150.000 g/mol.
En una realización preferente, la película puede tener un espesor de 2 pm a 150 pm, preferentemente de 10 a 100 pm, más preferentemente de 20 a 60 pm.
El recubrimiento preferente puede comprender un agente formador de películas y uno o más de los siguientes: lubricante, tensioactivo, deslizante, pigmento y agua.
En una realización preferente de la presente invención, la forma de dosificación de la presente invención se envasa mediante un material de envasado adecuado. El material de envasado reduce o evita preferentemente el
intercambio de agua entre la composición farmacéutica de la presente invención y el medio ambiente. Por ejemplo, si la forma de dosificación está en forma de comprimidos o cápsulas, se pueden usar materiales adecuados en blíster. El blíster puede comprender una cavidad o bolsillo, que contiene preferentemente un plástico termoformado. Esto generalmente tiene como respaldo un sello de tapa que contiene una lámina de aluminio y/o plástico. Además, si la composición está en forma de un granulado, se pueden usar sobres adecuados.
En una realización particularmente preferente, la composición farmacéutica o la forma de dosificación de la presente invención se envasa con un material que tiene una permeabilidad al vapor de agua de 0,001 a 0,15 g/m2/día a 38 °C/5 %/90 % de HR, preferentemente de 0,01 a 0,12 g/m 2/día a 38 °C/5 %/90 % de HR, en particular de 0,05 a 0,10 g/m2/día a 38 °C/5/90 % de HR, en el que la permeabilidad al vapor de agua se determina según la norma ASTM F1249-13. Preferentemente, se usa un dispositivo Permatran-W Modelo 3/33. La medición se lleva a cabo preferentemente a 38 °C. Además, preferentemente la humedad en la cámara seca es del 5 % de humedad relativa (= HR), mientras que la humedad en la cámara húmeda es del 90 % de HR.
En una realización preferente, el material de envasado comprende láminas en capas que pueden termoformarse conteniendo una o más capas. En una realización preferente, el material de envasado puede ser un material compuesto, p. ej., material compuesto co-extruido, p. ej., un material compuesto de cloruro de poliamida-alúminapolivinilo que también se conoce como Nylon®-Alu-PVC.
En una realización preferente, el material de envasado tiene un espesor de 1 gm a 1 mm. En el caso de un blíster, el bolsillo de plástico termoformado tiene preferentemente un espesor de 100 a 1.000 gm, más preferentemente de 150 a 800 gm. Además, la lámina de soporte tiene generalmente un espesor de 10 a 150 gm, más preferentemente de 15 a 100 gm.
Un sujeto adicional de la presente invención es un método para preparar un comprimido según la invención que comprende las etapas que consisten en:
(i) proporcionar (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5, en la que la relación molar del componente (A) a (D) es de 9:1 a 1:9 y opcionalmente uno o más excipientes,
(ii) opcionalmente, granular en seco la mezcla de la etapa (i) y uno o más excipientes adicionales, y
(iii) comprimir la mezcla de la etapa (i) o los gránulos de la etapa (ii) y opcionalmente más excipientes en un comprimido
(iv) recubrir opcionalmente con una película el comprimido y
(v) envasar opcionalmente el comprimido.
En el caso de (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5 y los excipientes, en relación con el presente método, lo mismo se aplica a la composición farmacéutica mencionada anteriormente. En la etapa (i), se proporcionan (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5 que está presente en la relación molar mencionada anteriormente.
Se prefiere que la rifaximina (A) en forma polimórfica a y rifaximina (D) en forma polimórfica 5 y opcionalmente uno o más excipientes adicionales se puedan combinar para proporcionar una composición que tenga una distribución homogénea de rifaximina (A) en forma polimórfica a y rifaximina (D) en forma polimórfica 5 dentro de la forma de dosificación oral resultante. Es particularmente preferido que en la etapa (i) la rifaximina (A) en forma polimórfica a y la rifaximina (D) en forma polimórfica 5 se puedan mezclar con un material de relleno, un desintegrante y un deslizante. La combinación se puede llevar a cabo con dispositivos de mezcla convencionales, p. ej., en un mezclador de caída libre. La combinación se puede llevar a cabo, p. ej., durante 1 minuto a 30 minutos, preferentemente durante 2 minutos a menos de 10 minutos.
Además, se prefiere que la combinación que contiene rifaximina (A) en forma polimórfica a y rifaximina (D) en forma polimórfica 5 y opcionalmente uno o más excipientes adicionales se pueda tamizar, preferentemente con un tamiz que tenga un tamaño de malla de 25 a 1000 gm, preferentemente 50 a 800 gm, especialmente 100 a 600 gm.
En la etapa opcional (ii), la mezcla de la etapa (i) y opcionalmente uno o más excipientes adicionales pueden ser granulados en seco. En una realización preferente, el uno o más excipientes adicionales pueden ser preferentemente un lubricante.
Por lo general, se entiende que "seco" significa que la etapa se lleva a cabo en ausencia de un líquido, en particular en ausencia de agua. Por "granulación" se entiende generalmente la formación de un material agregado relativamente grueso o granular en forma de polvo mediante el ensamblaje y/o la agregación de partículas de polvo más finas (formación de aglomerados o granulación acumulada) y/o la formación de gránulos más finos mediante la rotura de agregados más gruesos (desintegración o granulación por descomposición). La granulación en seco puede llevarse a cabo preferentemente usando presión o temperatura. En una realización preferente de la invención, la
granulación de la mezcla de la etapa (i) se puede realizar, por ejemplo, mediante "precompresión", es decir, usando una gran prensa rotativa resistente y rompiendo las cargas en granulados con un molino de martillos o por compactación con rodillos usando, por ejemplo, compactadores de rodillos de Powtec o Alexanderwerk. Los gránulos se identifican selectivamente de manera opcional.
En la etapa (iii), la mezcla de la etapa (i) o los gránulos de la etapa (ii) y, opcionalmente, otros excipientes se pueden comprimir en un comprimido. La compresión de la mezcla de la etapa (i) o los gránulos de la etapa (ii) en un comprimido se puede realizar preferentemente comprimiendo dicha formulación en una prensa rotativa. La fuerza de compresión principal puede variar de 1 a 50 kN, preferentemente de 3 a 40 kN. Los comprimidos resultantes pueden tener una dureza de 30 a 400 N, más preferentemente de 50 a 250 N, en particular preferentemente de 30 a 180 N, más preferentemente de 40 a 150 N, en el que la dureza puede medirse según Ph. Eur. 6.0, Capítulo 2.9.8.
En una realización preferente, las etapas (i), (ii) y (iii) se pueden realizar en condiciones no húmedas. En particular, estas etapas se pueden realizar a una temperatura de 0 °C a 30 °C, preferentemente de 10 °C a 25 °C. Además, dicho procedimiento se realiza preferentemente con 0 a 40 % de HR o menos, preferentemente con 5 a 20 % de HR. Además, la forma de dosificación, preferentemente el comprimido, de la invención tiene preferentemente una uniformidad de contenido, es decir, un contenido de agente o agentes activos, que se encuentra dentro de la concentración de 90 a 110 %, preferentemente de 95 a 105 %, especialmente preferente de 98 a 102 % del contenido promedio del o de los agentes activos. La "uniformidad del contenido" se determina con un ensayo según Ph. Eur., 6.0, Capítulo 2.9.6. Según este ensayo, el contenido del agente activo de cada comprimido individual de 20 comprimidos ha de estar comprendido entre 90 y 110 %, preferentemente entre 95 y 105 %, especialmente entre 98 y 102 % del contenido promedio del o de los agentes activos). Por lo tanto, el contenido del o de los agentes activos en cada comprimido de la invención difiere del contenido promedio del o de los agentes activos como máximo en un 10 %, preferentemente en un máximo de 5 % y especialmente en un máximo de un 2 %.
Además, el comprimido resultante tiene preferentemente una friabilidad inferior a 5 %, particularmente de manera preferente inferior a 2 %, especialmente inferior a 1 %. La friabilidad se determina según Ph. Eur., 6.0, Capítulo 2.9.7. La friabilidad de los comprimidos se refiere generalmente a comprimidos sin recubrimiento.
En una etapa opcional adicional (iv), los comprimidos de la etapa (iii) pueden estar recubiertos con una película, en los que se pueden usar recubrimientos de película, tales como Opadry II.
En una etapa opcional adicional (v), los comprimidos de la etapa (iii) o (iv) se pueden envasar. Preferentemente, se usan los materiales descritos anteriormente.
En un procedimiento de producción alternativo, la relación molar requerida de rifaximina alfa:delta se puede obtener almacenando la composición en condiciones específicas. Por ende, un sujeto adicional de la presente invención es un método para preparar un comprimido según la invención que comprende las etapas que consisten en:
(i') proporcionar (A) rifaximina en forma polimórfica a con un contenido de agua de 2 a 4,5 % en peso y opcionalmente uno o más excipientes adicionales,
(ii') opcionalmente, granular en seco la mezcla de la etapa (i') y uno o más excipientes adicionales,
(iii') comprimir la mezcla de la etapa (i') o los gránulos de la etapa (ii') y, opcionalmente, otros excipientes en un comprimido y
(iv') almacenar la composición en condiciones selladas a 25 °C durante 2 a 3 meses.
El término "sellado" indica preferentemente que no existe intercambio de aire durante el almacenamiento. En una realización preferente, los comprimidos se almacenan en condiciones de envasado, en los que se usa un material de envasado como se ha descrito anteriormente.
En otras palabras, la provisión de los componentes (A) y (D) según la presente invención se puede lograr alternativamente almacenando rifaximina alfa cristalina con tiene un contenido de agua de 2 a 4,5 % en peso a 25 °C en condiciones selladas durante aproximadamente 3 meses (etapa iv'). En la etapa (iv'), el término "sellado" indica preferentemente que no existe intercambio de aire durante el almacenamiento. En una realización preferente, los comprimidos se almacenan en condiciones de envasado, en los que se usa un material de envasado como se ha descrito anteriormente. Con respecto a las etapas (i') a (iii'), se aplican las explicaciones dadas anteriormente.
La invención se ilustrará con los siguientes ejemplos.
Ejemplos
1. Métodos analíticos
1.1 DRXP y refinamiento Rietveld
Parámetros DRXP: patrones de difracción de rayos X en polvo (DRXP) se obtuvieron con un difractómetro X'Pert PRO (PANalytical, Almelo, Países Bajos) equipado con un goniómetro acoplado theta/theta en geometría de transmisión, fase XYZ programable con soporte de placa con pocillos, fuente de radiación Cu-Ka1,2 (longitud de onda 0,15419 nm) con un espejo de enfoque, una rendija de divergencia de 0,5°, un colimador de rendija de Soller con 0,04 radios y una rendija anti-dispersión de 0,5° en el lado del haz incidente, una rendija anti-dispersión de 1,4 mm, un colimador de rendija Soller con 0,02 radios, un filtro de Ni y un detector de línea de estado sólido 1d-PIXcel (255 canales) en el lado del haz difractado. Los patrones se registraron a un voltaje del tubo de 45 kV, corriente del tubo de 40 mA, aplicando una etapa de progresión de 0.013° 2-theta con un tiempo de exposición de 40 s por etapa en el intervalo angular de 2° a 40° 2-theta a condiciones de temperatura ambiente, preferentemente a 25 °C y 20 % de HR. Una precisión típica de los valores de 2-theta está en el intervalo de aproximadamente ± 0,2° 2-theta. Por lo tanto, un pico de difracción que aparece a 6,6° 2-theta puede aparecer entre 6,4 y 6,8° 2-theta en la mayoría de los difractómetros de rayos X en condiciones convencionales.
El refinamiento de Rietveld de la composición de la fase de la muestra fue realizado por Highscore 4.1 de Panalytical. Las estructuras de cristal se recibieron de la base de datos estructural de Cambridge como se describe en Braga et al., CrystEngComm, 2012, 14, 6404-6411. Las posiciones atómicas se tomaron directamente de la estructura de un solo cristal y no se refinaron; no se intenta ninguna corrección por el hecho de que las estructuras de un solo cristal se midieron a 25 °C. Se refinó un factor isótropo global de Debye-Waller con el mismo valor para todas las fases. Los parámetros refinados fueron el punto cero, factores de escala, parámetros de red cristalina, 5 puntos de fondo, 3 parámetros de ancho de pico y 1 parámetro de ensanchamiento anisotrópico. La corrección de orientación preferente en hkl 110 se refina para las fases principales con el modelo de 1 parámetro de March.
1.2 Contenido de agua según Karl Fischer
El contenido de agua se determinó según Ph. Eur 6.0, 2.5.12 Método A, en el que se usó un valorador de excelencia T70 (Mettler Toledo).
Preferentemente, se pueden usar los siguientes parámetros de medición:
Peso de la muestra: 200 mg
Densidad: 1,0 g/ml
Temperatura: 252C
Agente de titulación: KF1-comp 5
Concentración nominal: 5 mg/ml
Peso 0,015 g
Temperatura: 25 °C
Duración de la mezcla: 30 s
Tipo de sensor: polarizado
Sensor DM 143-SC
Unidad: mV
Indicación voltamétrica
Ipol 24,0 pA
Agitación: 35 %
Regulación:
Punto final: 100.0 mV
Banda de control: 400.0 mV
Tasa de dosificación (máx.): 5 ml/min
Tasa de dosificación (min): 80 pl/min
Detención
j¡po: Driftstop absolut
Desviación 25 Fg/min
a Vmáx.: 50 ml
Tiempo (min.) 0
Tiempo (máx.) M
Cálculo
Resultado: Contenido
Resultado (unidad) %
Fórmula: R1=(VEQCONC-TIEMPO DE DESVIACIÓN/1000)C/m Constante C = 0,1
La muestra se preparó y pesó en una caja de guantes con menos del 5 % de HR. Para la determinación del contenido de agua, se midieron 5 muestras y se calculó el promedio de los valores correspondientes.
1.3 Medición de los parámetros farmacocinéticos
a) Sujetos
En general, el estudio se realizó con 42 personas. Entre ellos se eligieron 13 voluntarios varones sanos. La edad fue entre 27 y 55 años, el peso corporal fue entre 65 y 99 kg. Además, se eligieron 29 voluntarias sanas. La edad fue entre 23 y 55 años, el peso corporal fue entre 51 y 85 kg.
La formulación a ensayar se administró en estado de ayuno.
b) Determinación de valores
Las concentraciones plasmáticas de rifaximina en las muestras de los sujetos se midieron usando el software Analyst ® versión 1.6.2, según un método de cromatografía líquida con detección espectrométrica de masas en tándem aquiral (LC-MS/MS) (PMRI-1364-12 v.00) desarrollado y validado en el Laboratorio de Bioanalítica de Pharma Medica Research Inc. El método consistía en una extracción líquido-líquido. El intervalo de calibración convencional fue de 0,0100 a 5,00 ng/ml usando un volumen de muestra en plasma de 0,200 ml. Las muestras de plasma se extrajeron en condiciones básicas con una mezcla de disolventes orgánicos; la fase orgánica se secó y se reconstituyó en disolvente de reconstitución. El análisis de la muestra se realizó mediante cromatografía de fase inversa.
La rifaximina se analizó en el espectrómetro de masas SCIEX API 4000 usando el modo de exploración de iones positivo con una masa padre-hija para cargar la transición de iones de 786-754. De manera similar, el patrón interno para rifaximina se analizó usando una masa padre-hija para cargar la transición de 792-760. El tiempo de retención esperado para la rifaximina y el patrón interno es de aproximadamente 1,2 minutos. Aunque el tiempo de retención de la rifaximina y el patrón interno es el mismo, la técnica MS/MS permite distinguir entre las dos moléculas para la cuantificación, ya que tienen diferentes transiciones de iones padre-hija.
- Cmáx.: definida como la concentración máxima de rifaximina medida durante el periodo de muestreo.
- ABCt: definida como el área bajo la curva de concentración de rifaximina versus tiempo, desde el momento cero (0) hasta el momento de la última concentración de rifaximina medible (t), calculada por el método trapezoidal lineal.
- ABCinf: definida como el área bajo la curva de concentración de rifaximina versus tiempo desde el momento cero hasta el infinito. ABCinf = ABCt Ct/Kel, en el que Ct es la última concentración medible de rifaximina.
2. Preparación de comprimidos
Ejemplo 1
Se proporcionó una composición de rifaximina que comprende las formas polimórficas a y 5, que tiene una relación
molar de rifaximina a a rifaximina 5 de 3:1 y un contenido de agua de 3,2 % en peso. La composición se mezcló con celulosa microcristalina, dióxido de silicio coloidal y glicolato de almidón de sodio durante 15 minutos a 23 rpm en un "Heidolph Reax 2 Uberkopfmischer". La mezcla se granuló en seco. Se añadieron talco y palmitatoestearato de glicerol a los gránulos y se combinó la mezcla. La combinación final se comprimió en una prensa y los comprimidos resultantes se recubrieron con una película con Opadry II 85F540027 de tal manera que los comprimidos resultantes contenían cada uno
Rifaximina 550 mg
Celulosa microcristalina 315 mg
Dióxido de silicio coloidal 12,5 mg
Glicolato de almidón de sodio 38,5 mg
Talco 10,5 mg
Palmitoestearato de glicerol 13,5 mg
Opadry II 85F540027 23 mg
Los resultados farmacocinéticos tras la administración se muestran a continuación.
Ejemplos 2 y 3:
Se prepararon otros comprimidos según el Ejemplo 1, en los que la relación molar de rifaximina en forma polimórfica a a rifaximina en forma polimórfica 5 fue
2) 5,5:1
3) 1:2,5.
El contenido de agua de la composición de rifaximina en los Ejemplos 2 y 3 fue de 2,4 % en peso y 4,1 % en peso, respectivamente.
Los resultados farmacocinéticos tras la administración se muestran a continuación.
3. Formulaciones de la técnica anterior
Los comprimidos recubiertos con una película que contenían 400 mg de rifaximina en forma polimórfica a pura y en forma amorfa fueron examinados por Blandizzi C. et al., véase Drug Design, Development and Therapy, 9 (2015) páginas 1-11.
4. Resultados farmacocinéticos
Los datos farmacocinéticos se pueden resumir de la siguiente manera:
Como se puede ver en estos ejemplos, aunque la presente composición contiene más agente activo que la de según Blandizzi C. et al., los valores de Cmáx. y ABC tras la administración del comprimido según la presente invención son significativamente más bajos.
5. Propiedades de formulación
Ejemplo comparativo 1
Se prepararon comprimidos adicionales según el Ejemplo 1, en los que la relación molar de rifaximina en forma polimórfica a a rifaximina en forma polimórfica 5: fue > 10:1 y el contenido de agua fue de 1,2 % en peso.
Se examinaron las propiedades de formulación del Ejemplo 1 y del Ejemplo comparativo 1. Ambas formulaciones se granularon en seco como se describe en el Ejemplo 1. Posteriormente, se examinaron las propiedades de las partículas resultantes de la desintegración en agua.
La Figura 3 muestra el comprimido desintegrado según el Ejemplo 1 de la invención. Se puede ver que la API se adhiere estrechamente a la superficie del material de relleno CMC.
La Figura 4 muestra el comprimido desintegrado según el Ejemplo comparativo 1. Se puede ver que el IAF ya no se adhiere a la superficie del material de relleno CMC. En cambio, el IAF está presente en forma de pequeñas partículas que tienen una superficie elevada (y por lo tanto conducen a una alta absorción indeseable).
Claims (12)
1. Composición farmacéutica que comprende:
(A) rifaximina en forma polimórfica a
(D) rifaximina en forma polimórfica 5
en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica a a (D) rifaximina en forma polimórfica 5 es de 9:1 a 1:9.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la relación molar de (A) rifaximina en forma polimórfica a a (D) rifaximina en forma polimórfica 5 es de 5:1 a 1:3.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o 2, en la que la cantidad total de rifaximina es de 550 mg.
4. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la rifaximina contiene agua en una cantidad de 1,5 % en peso a 5 % en peso, preferentemente de 2 % en peso a 4,5 % en peso, basado en la cantidad total de rifaximina.
5. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende además uno o más excipientes farmacéuticos seleccionados entre materiales de relleno, aglutinantes y desintegrantes.
6. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende:
- 45 % en peso a 75 % en peso de los componentes (A) y (D), y
- 10 % en peso a 45 % en peso de material de relleno.
7. Composición farmacéutica según la reivindicación 5 o 6, en la que el material de relleno es celulosa microcristalina.
8. Composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la composición farmacéutica está presente como una forma de dosificación oral, preferentemente en forma de un comprimido.
9. Forma de dosificación oral según la reivindicación 8, en la que la forma de dosificación se envasa en un material que tiene una permeabilidad al vapor de agua de menos de 0,15 g/m2/día determinada según la norma ASTM F1249-13.
10. Método de preparación de un comprimido según la reivindicación 8, que comprende las etapas que consisten en (i) proporcionar (A) rifaximina en forma polimórfica a y (D) rifaximina en forma polimórfica 5 y opcionalmente uno o más excipientes adicionales,
(ii) granular en seco opcionalmente la mezcla de la etapa (i) y opcionalmente uno o más excipientes adicionales, (iii) comprimir la mezcla de la etapa (i) o los granulados de la etapa (ii) y opcionalmente excipientes adicionales en un comprimido,
(iv) recubrir opcionalmente el comprimido.
11. Método de preparación de un comprimido según la reivindicación 8, que comprende las etapas que consisten en: (i') proporcionar (A) rifaximina en forma polimórfica a con un contenido de agua de 2 a 4,5 % en peso y opcionalmente uno o más excipientes adicionales,
(ii') granular en seco opcionalmente la mezcla de la etapa (i') y uno o más excipientes adicionales,
(iii') comprimir la mezcla de la etapa (i') o los gránulos de la etapa (ii') y, opcionalmente, excipientes adicionales en un comprimido y
(iv') almacenar la composición en condiciones selladas a 25 °C durante 2 a 3 meses.
12. Método según la reivindicación 10 u 11, en el que la etapa (ii) o (ii') comprende compactar la mezcla de la etapa (i) o (i') en una carga y granular aún más la carga.
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