MX2011011937A - Desfesoterodina en la forma de una sal del acido tartarico. - Google Patents

Abstract

La invención se refiere a la desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico, en particular en la "forma R" polimórfica, así como a un proceso para su producción. En un segundo aspecto, la invención se refiere a la desfesoterodina de la invención en una forma microencapsulada.

Description

DESFESOTERODINA EN LA FORMA DE UNA SAL DEL ÁCIDO TARTÁRICO La invención se relaciona con la desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico, específicamente en la "forma de R" polimórfica, así como con un proceso para su producción. En un segundo aspecto, la invención se relaciona con la desfesoterodina de la invención en una forma microencapsulada.

La fesoterodina es un antimuscarínico para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva. El tratamiento con fesoterodina ha mejorado sustancialmente los síntomas del síndrome de vejiga sobreactiva que los pacientes consideran muy estresantes. En todos los resultados clínicamente relevantes tanto de estudios de la fase III (2, 3) (resultados de incontinencia de urgencia/24 horas, frecuencia de micción, volumen de micción mediano) , se obtuvieron mejoras estadísticamente importantes comparados con el placebo. La fesoterodina se comercializa actualmente con la marca Toviaz®. La fesoterodina es un profármaco. Tomado oralmente, el profármaco se activa mediante esterasas en el cuerpo humano al metabolito activo.

El nombre que le da la IUPAC a la fesoterodina [INN] es 2-[(lR)-3- (diisopropilamino) - 1 - fenilpropil] -4- (hidroximetil ) fenil-isobutirato. La estructura química de la fesoterodina se ilustra en la fórmula (1) siguiente: (1) Fesoterodina Las vías de síntesis para la fesoterodina se pueden obtener de EP 1 077 912 Bl. Las sales de fesoterodina se describen en EP 1 230 209 Bl.

La fesoterodina no es particularmente estable a la hidrólisis. Por este motivo, las formulaciones de tabletas de fesoterodina se propusieron en WO 2007 / 141298 que contienen fesoterodina en la forma de una sal de fumarato o de fumarato de hidrógeno y un estabilizador contra la hidrólisis; el estabilizador es preferentemente xilitol. Sin embargo, el uso de xilitol en formulaciones farmacéuticas es habitualmente indeseable. Además, se ha mostrado que a pesar del uso de xilitol, el procesamiento de las formulaciones farmacéuticas correspondientes es problemático debido a sus propiedades higroscópicas. Además, las formas de dosificación resultantes provocan problemas vinculados a la estabilidad en almacenamiento; como un ejemplo, solamente se pueden envasar en películas costosas con baja permeabilidad al vapor de agua .

Por lo tanto, el objetivo de la presente invención es superar las desventajas expuestas anteriormente.

Específicamente, el objetivo de la invención es proveer un ingrediente activo farmacéutico para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva que no tiene ninguna propiedad higroscópica indeseable y se puede procesar ventajosamente. Para garantizar la capacidad de procesamiento, el ingrediente activo se prepara en una forma que fluye libremente, tiene buena capacidad de envasado, es no higroscópico y tiene buena compresibilidad.

Otro objetivo de la invención es proveer un ingrediente activo farmacéutico para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva que tiene una estabilidad de almacenamiento ventajosa en el contexto de una formulación farmacéutica. Específicamente, la estabilidad ventajosa en almacenamiento también se debe obtener cuando se usan películas existentes con una permeabilidad al vapor de agua media a alta para el envasado.

Otro objetivo de la invención es proveer un ingrediente activo farmacéutico para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva que tiene esencialmente la misma solubilidad que el fumarato de fesoterodina o el fumarato de hidrógeno de fesoterodina y por lo tanto es esencialmente bioequivalente al fumarato de fesoterodina o al fumarato de hidrógeno de fesoterodina en la administración oral .

Los objetivos citados precedentes se pueden alcanzar sorpresivamente usando una sal del ácido tartárico del metabolito de fesoterodina "desfesoterodina" en lugar del fumarato de fesoterodina o del fumarato de hidrógeno de fesoterodina, específicamente en la forma de R polimórfica descrita a continuación.

Por lo tanto, el objeto de la invención se refiere a una desfesoterodina en la forma de una sal de ácido tartárico así como a un proceso para su producción.

La desfesoterodina es conocida en el arte y se puede producir, por ejemplo, de acuerdo con WO 2005/012227. La desfesoterodina es un compuesto con la siguiente estructura (2) : (2) Desfesoterodina Además, la expresión "desfesoterodina" también puede comprender los enantiomeros o racematos del compuesto con la estructura (2) .

La expresión "desfesoterodina" por lo tanto describe 2- (3-diisopropi1amino- 1 - fenilpropi1) -4 -hidroximeti1fenol , específicamente (R) -2- (3-diisopropilamino-l- enilpropil) -4-hidroximetilfenol .

El ácido tartárico también es denominado por los especialistas ácido 2 , 3-dihidroxi succínico. En el contexto de la presente invención, el ácido tartárico se puede usar como ácido D-(-)-tartárico, ácido L- (+) -tartárico, ácido meso-tartárico o cualquier mezcla de ellos, por ejemplo como el DL racemato.

O OH OH O Ácido D- (-) -tartárico Ácido L- (+) -tartárico Ácido meso-tartárico En una realización preferida, se usa el ácido L- (+) -tartárico .

En la sal de desfesoterodina de la invención, el ácido tartárico puede estar presente como el anión con una carga negativa doble (tartrato) o simple (tartrato de hidrógeno) . Preferentemente, el ácido tartárico está presente como el tartrato. En forma correspondiente, es posible que la relación molar de la desfesoterodina al ácido tartárico sea de 1:1 a 2:1. Preferentemente, la relación molar de la desfesoterodina al ácido tartárico en la sal de desfesoterodina de la invención es aproximadamente 1:1.

En principio, la sal de desfesoterodina de la invención puede estar, por ejemplo, en la forma amorfa, la forma cristalina o en la forma de una solución sólida. Preferentemente, la sal de desfesoterodina de la invención está en la forma cristalina.

En una realización preferida, la sal de desfesoterodina cristalina de la invención se usa en la "forma R" polimórfica.

La sal de desfesoterodina cristalina de la invención, específicamente la forma R de la invención, se caracteriza en la presente por una red cristalina con una estructura laminar. La Figura 1 muestra la estructura reticulada en un solo cristal de la forma R. Las moléculas de solvente se pueden incrustar entre las estructuras. Inesperadamente, resulta que una sal de desfesoterodina de la invención con una estructura laminar en particular alcanza ventajosamente los objetivos expuestos anteriormente .

La sal de desfesoterodina cristalina de la invención, específicamente la forma R de la invención, está preferentemente en un sistema de cristal monoclínico.

Además, la forma R se define mediante los siguientes parámetros determinados usando un análisis de un solo cristal: Grupo de Espacio: P 21 Parámetro de enrejado: a 15,5 Á b 11,2 Á c 22, 5 Á a 90° ß 93, 9° Y 90° Volumen de Célula V: 3899 Á3 Moléculas por célula unitaria 4 Z: Además, la "forma R" de la sal de desfesoterodina de la invención preferentemente se caracteriza porque en el diagrama de difracción de rayos X de polvo (= difractometría de rayos X de polvo) , ocurren reflexiones características, en la escala de 2- theta usando ? = 1,54 Á (Cu ¾) , a aproximadamente 11,7° ± 0,2°, 18,4°+ 0,2° y 18,8°+ 0,2°. Además, ocurren reflexiones características, por ejemplo, a 16,0°± 0,2°, 16,8°± 0,2°, 18,6°± 0,2°, 20,6°± 0,2°, 20,7°± 0,2°, 21,8°± 0,2°, 22,0°± 0,2°, 23,2°± 0,2°, 23,6°± 0,2°, 24,9°+ 0,2° y 29,5°± 0,2°.

Los diagramas de difracción de rayos X de polvo se obtuvieron en la configuración de la reflexión (Geometría de Bragg-Brentano) .

Los portadores de muestra fueron portadores de PMMA con un volumen de muestra de 20,0 mm de diámetro y 1 mm de profundidad. Las mediciones se registraron usando una fuente de rayos X con un ánodo de cobre a una tensión del generador de 40 kV a 40 mA de corriente con un círculo de medición de 435,0 mm. La detección se realizó con un detector sensible a la posición de alta sensibilidad (Vantec-1 de Bruker AXS, Karlsruhe) .

En la Figura 2 se muestra un difractograma de rayos X (en adelante se denomina "XRPD") de la forma R polimórfica. Por lo tanto, el objeto de la invención es una sal del ácido tartárico de desfesoterodina caracterizada por una XRPD, de acuerdo con la Figura 2.

La sal de desfesoterodina cristalina de la invención, específicamente la forma R de la invención, preferentemente tiene un punto de fusión de aproximadamente 166°C a 170°C. El punto de fusión se determina preferentemente usando un aparato de Punto de Fusión Buechi® B-345 (con una corrección termodinámica) .

Las sales de desfesoterodina de la invención están preferentemente (específicamente teniendo en cuenta la capacidad de procesamiento y bioequivalencia) en la forma de una composición particulada en donde el diámetro promedio del particulado (D50) es habitualmente de 1 µ?? a 500 µp?, preferentemente de 5 µ?? a 350 µ??, más preferentemente de 10 µ?? a 300 µp?, en forma específicamente preferida de 20 µp? a 250 µ?t?, específicamente de 50 µ?t? a 200 µ??.

A menos que se indique de otro modo, la expresión "diámetro promedio de las partículas" en el contexto de la presente invención se refiere al valor de D50 del diámetro volumétrico promedio de las partículas, que se determina mediante la difractometría láser. Específicamente, se usa un Mastersizer 2000 de Malvern Instruments para la determinación (medición húmeda, 2000 rpm, parafina líquida como el agente dispersante, 60 segundos de ultrasonido, evaluación usando el método de Fraunhofer) . El diámetro promedio de las partículas, también denominado el valor de D50 para la distribución de volumen integral, se define en el contexto de la presente invención como el diámetro de las partículas para el cual el 50% en peso de las partículas tiene un diámetro más pequeño que el diámetro que corresponde al valor de D50. En forma similar, el 50% en peso de las partículas tienen un diámetro mayor que el valor de D50.

El objeto de la presente invención no solamente se refiere a las sales del ácido tartárico de desfesoterodina de acuerdo con la invención, sino también a un proceso para su producción. El proceso de la invención para la producción de las sales del ácido tartárico de desfesoterodina de la presente solicitud de patente comprende los siguientes pasos: (i) disolver desfesoterodina en un primer solvente; (ii) disolver ácido tartárico en un segundo solvente; en donde el primero y el segundo solventes preferentemente tienen una polaridad de 0,4 a 1,0 medida a 20 °C; (iii) combinar las soluciones de los pasos (i) y (ii) ; (iv) dejar que la desfesoterodina se cristalice en la forma de la sal del ácido tartárico, si es necesario enfriando la solución del paso (iii) a las temperaturas de -50°C a 15°C.

En principio, la discusión precedente que se relaciona con las realizaciones preferidas también son aplicables al proceso de la invención, como por ejemplo, ácido L- (+) -tartárico se emplea también en forma particularmente preferible en el proceso de la invención .

En el primer paso (i) del proceso, la desfesoterodina (por ejemplo, desfesoterodina de acuerdo con el Ejemplo 1 de WO 2005/012227) se disuelve en un primer solvente, preferentemente se disuelve completamente. La expresión "solvente" en este contexto también comprende mezclas de solventes.

En el segundo paso (ii) del proceso, el ácido tartárico se disuelve en un segundo solvente, preferentemente se disuelve en forma completa. La expresión "solvente" en este contexto también comprende mezclas de solventes.

Los mismos solventes o aún solventes diferentes se pueden usar en el paso (i) y (ii) . Preferentemente, se usa el mismo solvente. En una realización preferida, el primero y el segundo solventes tienen una polarizad (medida a 20 °C) de 0,3 a 0,9, específicamente de 0,4 a 0,7.

Ejemplos de solventes adecuados son acetato de etilo (0,58), tetrahidrofurano (0,45), acetonitrilo (0,65), isopropanol (0,82), acetona (0,56) y 2-butanona (0,51). Tetrahidrofurano (THF) o 2-butanona son particularmente preferidas.

El cuadro siguiente resume las polaridades de los solventes habituales (serie eluotrópica) .

Cuadro 1 Ingrediente Polaridad Ingrediente Polaridad activo activo Fluoroalcano -0,25 Nitropropano 0, 53 n-Hexano 0,00 Acetona 0, 56 Éter de petróleo 0, 01 Dioxano 0, 56 Ciclohexano 0, 04 Acetato de etilo 0, 58 Xileno 0,26 Acetato de 0, 60 Éter 0,28 metilo isopropílico Alcohol amílico 0, 61 Cloruro de 0,29 Anilina 0, 62 isopropilo DMSO 0, 62 Tolueno 0,29 Dietilamina 0, 63 Clorobenceno 0,30 Nitrometano 0, 64 Benceno 0, 32 Acetonitrilo 0, 65 Bromuro de etilo 0,37 Piridina 0, 71 Éter dietílico 0,38 Isopropanol/n- 0, 82 Sulfuro de etilo 0,38 Propanol Cloroformo 0,40 Etanol 0, 88 Diclorometano 0, 42 etanol 0, 95 Metil- 0,43 Etilenglicol 1, 11 isobutilcetona Tetrahidrofurano 0,45 Dicloruro de 0,49 etileno Butanona 0,51 En el tercer paso (iii) del proceso, las soluciones del paso (i) y del paso (ii) se combinan. Preferentemente, la solución del paso (iii) se agrega a la solución del paso (i) , específicamente dejándola caer dentro de ella. En una realización alternativa, los pasos (i) a (iii) también se pueden realizar simultáneamente en un recipiente de la reacción.

En una realización preferida, los pasos (i) a (iii) se realizan a una temperatura del solvente de 20°C a 80 °C, preferentemente de 40°C a 75°C.

En el cuarto paso (iv) del proceso, se deja que la desfesoterodina se cristalice en la forma de una sal del ácido tartárico, preferentemente en la forma de R. Las condiciones exactas de la cristalización (temperatura, tiempo) dependen de la elección del solvente. En una realización preferida, la cristalización se realiza enfriando la solución del paso (iii) a la temperatura de -60 °C a 20 °C, más preferentemente de -50 °C a 15°C, específicamente de -10°C a 10°C.

En una realización alternativa, se puede dejar que la desfesoterodina se cristalice en la forma del ácido tartárico, preferentemente en la forma de R, agregando un tercer solvente (o mezcla de solventes) . En una realización preferida, el tercer solvente tiene una polaridad (medida a 20°C) de 0,0 a 0,4, específicamente de 0,01 a 0,29. Ejemplos de solventes adecuados son n-hexano (0.00), ciclohexano (0,04), n-heptano (0,01), ligroína, fracciones de éter de petróleo (0,01), éter de metil-terc-butilo (0,28) y éter isopropílico (0,28).

En el paso opcional (v) del proceso, la desfesoterodina resultante se seca en la forma de un ácido tartárico bajo presión reducida. Las condiciones de secado (específicamente el tiempo y la presión de secado) preferentemente se seleccionan de manera tal que la desfesoterodina resultante en la forma de la sal del ácido tartárico tenga un contenido de solvente residual inferior al 3,0% en peso (es decir, de entre el 0,0001% y el 3,0% en peso, por ejemplo), más preferentemente inferior al 2,0% en peso, aún más preferentemente inferior al 1,0% en peso y específicamente en forma preferida inferior al 0,5% en peso, específicamente inferior al 0,1% en peso. Normalmente al respecto, se usa una presión de 0,1 a 0,8 bar, preferentemente de 0,2 a 0,5 bar. El tiempo de secado normalmente dura de 0,1 a 10 horas, preferentemente de 1 a 5 horas.

El secado de las sales de desfesoterodina de la invención, específicamente en la forma de R, por ejemplo al contenido de solvente residual mencionado anteriormente, ocurre sorpresivamente sin la destrucción de la red cristalina.

Por lo tanto, el objeto de la invención se refiere a la totalidad de las sales de ácido tartárico cristalinas de desfesoterodina descritas en la presente, caracterizadas porque tienen un contenido de solvente residual inferior al 3,0% en peso (es decir, de entre el 0,0001% y el 3,0% en peso, por ejemplo), más preferentemente inferior al 2,0% en peso, aún más preferentemente inferior al 1,0% en peso y específicamente en forma preferida inferior al 0,5% en peso, específicamente inferior al 0,1% en peso. El contenido de solvente residual preferentemente se determina usando una cromatografía de gas, específicamente usando un sistema Perkin Elmer Clarus 500, preferentemente de acuerdo con USP 467.

En una realización preferida, la sal de desfesoterodina de la invención, específicamente en forma R, también tiene un contenido del 0,01% al 4,0% en peso, preferentemente del 0,02% al 2,0% en peso, más preferentemente del 0,05% al 1,5% en peso, aún más preferentemente del 0,10% al 1,0% en peso, específicamente del 0,15% al 0,9% en peso. El contenido de agua residual se determina usando el Método de Karl Fischer, que emplea un coulómetro a 160°C. Preferentemente, se usa un Coulómetro Metrohm 831 KF con una celda de titulación sin diafragma. Normalmente, se analiza una muestra de 20 mg de sal de desfesoterodina . Una sal de desfesoterodina con el contenido de agua definido en forma sorpresivamente ventajosa cumple los objetivos descritos anteriormente .

La sal de desfesoterodina de la invención, específicamente en la forma de R, normalmente se usa para la producción de una formulación farmacéutica. Por lo tanto, el objeto de la invención se refiere a una formulación farmacéutica que contiene la sal de desfesoterodina de la invención, específicamente en la forma de R, así como excipientes farmacéuticos. Éstos son excipientes que son conocidos para el experto en el arte, por ejemplo aquellos descritos en la Farmacopea Europea.

Los inventores de la presente solicitud de patente también han establecido sorpresivamente que la sal de desfesoterodina de la invención, específicamente en la forma de R, tiene un perfil de solubilidad in vitro casi idéntico a aquel del fumarato de fesoterodina . En cambio, el fumarato de desfesoterodina que es conocido del arte previo tiene un perfil de solubilidad in vitro sustancialmente peor.

Por lo tanto, el objeto de la invención se refiere al uso de desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico para la producción de una formulación farmacéutica que cuando se toma oralmente es esencialmente bioequivalente a una formulación farmacéutica correspondiente con fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina.

En principio, las discusiones precedentes que relacionan con realizaciones preferidas también son aplicables al uso de acuerdo con la invención, como un ejemplo, ácido L- (+) -tartárico también se emplea en forma particularmente preferida en el uso de la invención. Igualmente, la sal de la invención preferentemente se usa en la forma R polimórfica.

La expresión "en una formulación farmacéutica correspondiente" en este contexto significa que la formulación de la invención (que contiene desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico) es esencialmente bioequivalente a una formulación comparativa (que contiene fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina) con esencialmente la misma formulación galénica .

La expresión "esencialmente bioequivalente" en este contexto significa que los perfiles de tiempo y concentración en plasma para ambas formulaciones a la misma dosis son tan similares que, considerando los efectos terapéuticamente deseados o no deseados, se pueden esperar diferencias clínicamente no importantes. La bioequivalencia se ensayó usando los parámetros de biodisponibilidad in vivo AUC, cmax y tmax. Las expresiones "AUC", "cmax" y "tmax" son conocidas en el arte y se explican en Bauer, Frómming, Führer, "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie" ["Libro de Texto de Tecnología Farmacéutica"], 8* Edición, páginas 207-214.

Preferentemente, la desfesoterodina de la invención en la forma de una sal del ácido tartárico o la formulación farmacéutica de la invención que contiene desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico, cuando se toma en forma oral, deriva en un valor de AUC que es del 90% al 110%, más preferentemente del 95% al 105% del valor de AUC que se obtiene con la administración oral de una formulación farmacéutica correspondiente con la misma cantidad del ingrediente activo fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina. En forma similar, se dirige a una tmax que es del 90% al 110%, más preferentemente del 95% al 105% del valor de tmax que se obtendría con la administración oral de una formulación farmacéutica correspondiente con la misma cantidad del ingrediente activo fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina. Además, preferentemente se dirige a una Cmax que es del 90% al 110%, más preferentemente del 95% al 105% del valor de cmax que se obtendría con la administración oral de una formulación farmacéutica correspondiente con la misma cantidad del ingrediente activo fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina.

En consecuencia, la presente invención supera las desventajas de fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina (difícil de procesar, estabilidad problemática en almacenamiento) mencionadas anteriormente, esencialmente sin alterar la formulación galénica.

Además, usando fumarato de fesoterodina o fumarato de hidrógeno de fesoterodina, discutida anteriormente, ocasionalmente puede requerir el envasado con una permeabilidad al vapor de agua particularmente baja. Como un ejemplo, una película de PVC-CTFE (cloruro de polivinilo - clorotrifluoroetileno, comercialmente disponible como Aclar®) tiene una permeabilidad al vapor de agua particularmente baja. Sin embargo, desde un punto de vista técnico, también es deseable poder usar medios de envasado menos costosos. En el contexto de la presente invención, se descubrió sorpresivamente que aún cuando se usaran sustancias de envasado menos costosas, se podría preparar una forma de dosificación farmacéutica para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva que tiene buena estabilidad en almacenamiento. Por lo tanto, el objeto de la invención se refiere al uso de una película con una permeabilidad al vapor de agua de 0,1 g/m2d a 2,0 g/m2d, preferentemente con una permeabilidad al vapor de agua de 0,2 g/m2d a 1,0 g/m2d, específicamente con una permeabilidad al vapor de agua de 0,3 g/m2d a 0,8 g/m2d para el envasado de una forma de dosificación farmacéutica que contiene desfesoterodina, preferentemente en la forma de un ácido tartárico. Preferentemente, la forma de dosificación de desfesoterodina en este caso es para la administración oral.

La permeabilidad al vapor de agua se determina en el contexto de la presente invención de acuerdo con Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 (1981). El parámetro "d" significa "día".

En un segundo aspecto, la invención se refiere a una formulación ventajosa de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina de la invención. En el arte previo, para formular fesoterodina, habitualmente se usan las denominadas tabletas de la matriz. El problema con las tabletas de la matriz es que frecuentemente, una parte sustancial del ingrediente activo (aproximadamente el 20%) habitualmente no se libera. Por lo tanto, un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación con una liberación modificada, en donde la liberación del ingrediente activo es tan completa como sea posible.

Los procesos de fabricación del arte previo tienen una preferencia por los procedimientos de granulación húmeda convencionales. En este caso, el ingrediente activo generalmente se pone en contacto con solventes durante un período prolongado. Sin embargo, debido a la sensibilidad del ingrediente activo, esto se debe evitar.

La fesoterodina se usa para tratar el síndrome de vejiga sobreactiva. Esta indicación necesita que los pacientes siempre tengan su medicación con ellos. Sin embargo, las tabletas de Toviaz®, que actualmente están en el mercado, son solamente estables en almacenamiento a 25 °C. Esto es insatisfactorio, específicamente en los meses de verano. Otro objetivo de la invención, en consecuencia, es proporcionar fesoterodina en una forma que es adecuada para una formulación que en la práctica es estable en almacenamiento hasta 30 °C.

Otro objetivo de la invención es proporcionar un ingrediente activo farmacéutico para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva, que esencialmente tiene la misma solubilidad que las formulaciones descritas en O 2007/141298, específicamente las formulaciones de muestra enumeradas en el Cuadro 1, y por lo tanto es esencialmente bioequivalente a ellas para la administración oral .

Inesperadamente, los objetivos precedentes se pueden realizar microencapsulando desfesoterodina en la forma de la sal del ácido tartárico. En general, la totalidad de las declaraciones prestadas en la presente con respecto a las realizaciones preferidas de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina también son aplicables a este segundo aspecto de la invención.

Por lo tanto, el objeto del segundo aspecto de la invención es un compuesto intermedio farmacéutico que contiene desfesoterodina microencapsulada en la forma de una sal del ácido tartárico.

La sal del ácido tartárico de desfesoterodina microencapsulada de la invención se ilustra en la Figura 3. La Figura 3 muestra. 1. partículas del ingrediente activo que contienen la sal del ácido cítrico de desfesoterodina; 2. cápsula.

El compuesto intermedio farmacéutico de la invención, sin embargo, se refiere a las denominadas "microesférulas" . A diferencia de las microcápsulas , el ingrediente activo en microesférulas se incrusta en una matriz polimérica sin la formación de una cápsula. Para la comparación, las microesférulas que no están de acuerdo con la invención se ilustran en la Figura 4. La Figura 4 muestra: 1. partículas de ingrediente activo que contiene fesoterodina; 2. matriz.

Por lo tanto, el objeto de la invención es un compuesto intermedio farmacéutico construido a partir de un núcleo (a) y una cápsula (b) , en donde: (a) el núcleo contiene la sal del ácido tartárico de desfesoterodina como el ingrediente activo; y (b) la cápsula contiene uno o más excipientes farmacéuticos que modifican la liberación del ingrediente activo. El núcleo (a) contiene el ingrediente activo, preferentemente en una forma particulada, es decir, el núcleo preferentemente se forma a partir de partículas de ingrediente activo, específicamente una o más partículas del ingrediente activo. Además, el núcleo también puede incluir excipientes farmacéuticos además de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina .

En el contexto de la presente invención, es particularmente ventajoso que el núcleo esté completamente encerrado/encapsulado . En el contexto de la presente invención, sin embargo, el término "encerrado" o "encapsulado" también abarca el caso en el cual por lo menos un 70%, más preferentemente por lo menos un 80%, específicamente en forma preferida por lo menos un 90% de la superficie del núcleo está encerrada.

En general, el núcleo contiene la sal del ácido tartárico de desfesoterodina como el ingrediente activo. Preferentemente, el núcleo esencialmente consiste en una sal del ácido tartárico de desfesoterodina . El término "esencialmente" como se usa en la presente indica que el núcleo puede contener cantidades pequeñas de humedad, solventes, excipientes farmacéuticos, etc.

Preferentemente, una sal del ácido tartárico de desfesoterodina con un contenido de agua del 0,1% al 5% en peso, más preferentemente del 0,3% al 3% en peso se usa en el núcleo.

En una realización preferida, el núcleo contiene una sal del ácido tartárico de desfesoterodina en una forma granulada o comprimida. Esto significa que preferentemente, un núcleo (a) se produce mediante granulación o compresión de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina, opcionalmente en la presencia de excipientes farmacéuticos. La compresión es preferible, por ejemplo, usando una prensa excéntrica. Cuando se usa una prensa excéntrica, habitualmente se usa una fuerza de presión de 1 a 20 kN, preferentemente de 2,5 a 10 kN.

En el caso de los núcleos granulados o comprimidos (a) , éstos preferentemente tienen un tamaño de las partículas promedio de masa de 0,1 a 4 mm, más preferentemente de 0,5 a 3,5 mm, aún más preferentemente de 1,0 a 3,0 mm, específicamente de 1,5 a 2,5 mm. En el contexto de esta solicitud de patente, el tamaño de las partículas promedio de masa se determinó mediante análisis de tamiz (preferentemente usando un Retsch® AS 2000) . Esto provee el valor de D50.

En el caso de los núcleos granulados o comprimidos (a) , además de una sal del ácido tartárico de desfesoterodina, también pueden contener excipientes farmacéuticos. En general, al respecto se los arrastra desde los excipientes farmacéuticos descritos a continuación. Preferentemente, los núcleos (a) también contienen lubricantes y/o aditivos para mejorar la fluidez. En forma particularmente preferida, los núcleos (a) contienen: del 90% al 100% en peso, en particular del 92,0% al 99,0% en peso de sal del ácido tartárico de desfesoterodina ; del 0 al 10% en peso, en particular del 0,5% al 4% en peso aditivos para mejorar la fluidez; del 0 al 10% en peso, en particular del 0,5% al 4% en peso de lubricante; con respecto al peso total del núcleo (a) La cápsula (b) contiene o consiste en uno o más excipiente (s) farmacéutico, que modifican la liberación del ingrediente activo. La cápsula (b) en este caso es preferentemente una sola capa, es decir la cápsula preferentemente no se produce desde por lo menos dos capas .

El término "liberación modificada" como se usa en el contexto de la presente invención significa liberación retardada, liberación de acción repetida, liberación prolongada, liberación sostenida o liberación extendida. La liberación prolongada es preferible.

En una realización preferida, la cápsula (b) comprende los componentes (bl) una sustancia que no es soluble en agua; y (b2) un agente que forma poros.

Alternativamente, la cápsula (b) esencialmente consiste en los componentes (bl) y (b2) .

El componente (bl) es preferentemente un polímero que no es soluble en agua o una sustancia con propiedades similares a un polímero que no es soluble en agua.

La expresión "no soluble en agua" como se usa en el contexto de la presente invención significa que la sustancia tiene una solubilidad en agua menor de 10 mg/L, medida a 25 °C. Preferentemente, la sustancia que no es soluble en agua tiene una solubilidad de 8 mg/L o menos, en particular de 0,01 a 5 mg/L (determinada usando métodos de elución de columna de acuerdo con EU-Pauta RL67-548-E G, Anexo V, Capítulo A6) .

El polímero que no es soluble en agua (bl) habitualmente tiene un peso molecular promedio de masa de 50000 a 2500000 g/mol, preferentemente de 150000 a 2000000 g/mol, más preferentemente de 350000 a 1500000 g/mol.

Ejemplos de polímeros adecuados que son no solubles en agua son polímeros basados en los acrilatos, por ejemplo, acrilatos, metacrilatos ; derivados de celulosa tales como etil celulosa (EC) , metil celulosa (MC) , ftalato de acetilo de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa; polímeros sintéticos tales como alcohol polivinílico y derivados de él, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, nylon, poliamida, polietileno y poli (láctido-con-glicólido) . Además, son posibles mezclas de los polímeros citados.

En forma particularmente preferida, se usa etil celulosa como el polímero (bl) que no es soluble en agua. La etil celulosa puede, por ejemplo, usarse en la forma del sistema Aquacoat® ECD comercialmente disponible (FMC BioPolymer, aproximadamente 24,5% al 29,5% de etil celulosa en solución acuosa) .

Se pueden usar ceras y grasas como las sustancias que no son solubles en agua (con propiedades similares a polímeros) . Las ceras o grasas adecuadas son sólidas a 25 °C. Los ejemplos adecuados son parafina sólida o cera de abejas. Ejemplos de grasas adecuadas son monoestearato de glicerol y palmitoestearato de glicerol. Además, se pueden usar mezclas. Además, se pueden usar mezclas que contienen polímeros que no son solubles en agua y sustancias que no son solubles en agua con propiedades similares a polímeros .

Además de la sustancia que no es soluble en agua (bl) , la cápsula (b) también comprende un agente que forma poros (b2) . Un agente que forma poros (b2) es en general una sustancia que es soluble en agua y que se disuelve cuando la cápsula (b) entra en contacto con el agua, de manera tal que pueda penetrar en los poros que se forman. El agente que forma poros preferentemente tiene una solubilidad en agua de 100 mg/L a una temperatura de 25 °C, en forma particularmente preferida más de 250 mg/L.

En principio, las realizaciones preferidas de los agentes que forman poros son posibles.

En primer lugar, el agente que forma poros puede ser un polímero soluble en agua (b2-l) . En segundo lugar, el agente que forma poros puede ser una sal soluble en agua (b2-2) .

Los polímeros solubles en agua adecuados preferentemente tienen grupos hidrófilos. Ejemplos de grupos hidrófilos adecuados son grupos hidroxilo, éter, éster y amino. Además, el polímero hidrófilo usado para la producción del compuesto intermedio preferentemente tiene un peso molecular promedio de masa de 1000 a 90000 g/mol, más preferentemente de 2000 a 50000 g/mol.

Si el polímero (b2-l) usado como el agente que forma poros se disuelve en agua en una cantidad del 2% en peso, la solución resultante preferentemente tiene una viscosidad de 0,1 a 8 mPa/s, más preferentemente de 0,5 a 7 mPa/s, en particular de 1 a 6 mPa/s, medido a 25°C.

El compuesto intermedio de la invención puede comprender los siguientes polímeros hidrófilos como agentes que forman poros, por ejemplo: polisacáridos tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC) , metil celulosa, hidroxietil celulosa, etilhidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (HPC) ; polivinil pirrolidona, polialquilenglicol , tal como polipropilenglicol o, como es preferible, polietilenglicol, copolímeros de bloque de polietilenglicol , en particular copolímeros de bloque formados desde polietilenglicol y polipropilenglicol (Pluronic®, BASF) , así como mezclas de dichos polímeros.

Preferentemente, se usa polietilenglicol, en particular con un peso molecular promedio de masa de 2000 a 10000 g/mol.

Alternativamente, el agente que forma poros puede ser una sal soluble en agua (b2-2) . Las sales inorgánicas farmacéuticamente aceptables son preferidas. Ejemplos de sales adecuadas son NaCl, KC1 y Na2S04.

En principio, también son posibles mezclas de dichos agentes que forman poros .

La cápsula (b) puede consistir en los componentes (bl) y (b2) . En una realización preferida, además de la sustancia que no es soluble en agua (bl) y el agente que forma poros (b2) , la cápsula también contiene un polímero con un una solubilidad en agua que depende del pH (b3) y/o un plastificador (b4) .

Preferentemente, el componente (b3) es un polímero que tiene una solubilidad en agua más pobre a pH ácido que neutro o alcalino. Los polímeros (b3) normalmente tienen un peso molecular promedio de número de > 10000 a 90000, preferentemente de 20000 a 70000 g/mol. Ejemplos de polímeros adecuados con una solubilidad en agua que depende del pH son trimelitato de acetato de celulosa (CAT) , ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de hidroxipropilmetil celulosa (HPMCP) , en particular con un peso molecular promedio de masa de 40000 a 60000, carboximetiletil celulosa (C EC) , ftalato de acetato de polivinilo (PVAP) , metacrilatos aniónicos (por ejemplo Eudragit® L30) , ftalato de acetato de celulosa (PVAP) y barniz.

En principio, también se pueden prever polímeros que están dentro de la definición de (b2) así como de (b3) . Sin embargo, en el contexto de la presente invención, se usa un polímero como un componente (b2) o como un componente (b3) solo.

Como se describió anteriormente, en una realización preferida, la cápsula también contiene un plastificador como el componente (b4) . El término "plastificador" generalmente significa sustancias que pueden reducir la temperatura de transición de vidrio del polímero que no es soluble en agua (bl) (es decir, una mezcla de (bl) y (b4) tiene una temperatura de transición de vidrio más baja que el componente (bl) solo) Ejemplos de plastificadores adecuados son glicerina, citratos tales como citrato de trietilo, citrato de tributilo, citrato de acetilo, ftalatos tales como ftalato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, o sebacatos tales como sebacato de dibutilo o sebacato de dietilo. En forma similar, se pueden usar alquilenglicoles tales como etilenglicol , propilenglicol , butilenglicol (1, 4-butanodiol) o polialquilenglicoles tales como polietilenglicol , preferentemente con un peso molecular promedio de masa de 300 a 1500 g/mol . Preferentemente se usan citrato de trietilo y/o sebacato de dibutilo; en particular, se usa citrato de trietilo como el plastificador (b4) . También se pueden usar mezclas de los plastificadotes citados.

La cápsula (b) preferentemente contiene del 70% al 99% en peso, más preferentemente del 75% al 95% en peso, en forma particularmente preferida del 80% al 93% en peso, en particular del 85% al 92% en peso del polímero que no se puede disolver en agua (bl) .

La cápsula (b) también preferentemente contiene del 1% al 20% en peso, más preferentemente del 2% al 15% en peso, en forma particularmente preferida del 3% al 12% en peso del agente que forma poros (b2) .

Además, la cápsula (b) preferentemente contiene de 0 al 20% en peso del polímero con una solubilidad que depende del pH (b3) .

Además, la cápsula (b) preferentemente contiene de 0 al 20% en peso, más preferentemente del 2% al 15% en peso, en forma particularmente preferida del 3% al 12% en peso de un plastificador (b4) .

Las gamas individuales citadas se pueden combinar en cualquier forma. A modo de ejemplo, la cápsula (b) puede contener (bl) del 75% al 95% en peso, más preferentemente del 80% al 90% en peso de polímero insoluble en agua; (b2) del 0,1% al 20% en peso del agente que forma poros, más preferentemente del 0,5% al 15% en peso, en particular del 0,1% al 10% en peso; y (b3) del 0 al 20% en peso con una solubilidad que depende del pH; y/o (b4) del 0 al 20% en peso, más preferentemente del 2% al 15% en peso, en particular del 3% al 12% en peso de un plastificador; con respecto al peso total de la cápsula (b) .

Más preferentemente, la cápsula (b) consiste esencialmente en los componentes (bl) , (b2) y (b4) .

Las cantidades del núcleo (a) y la cápsula (b) empleadas preferentemente se seleccionan de manera tal que el núcleo esté completamente encerrado. Por lo tanto, el núcleo preferentemente está completamente encapsulado .

El compuesto intermedio de la invención está preferentemente en la forma de una composición particulada, en donde el tamaño de las partículas promedio de masa es de 0,15 a 5 mm, de 0,6 a 4,0 mm, aún más preferentemente de 1,5 a 3,3 mm, en particular de 1,8 a 2,8 mm. Como se describió anteriormente, el tamaño de las partículas promedio de masa se determina mediante análisis de tamiz. La segunda realización preferentemente se usa cuando los núcleos (a) se granulan o se comprimen, como se describió anteriormente .

Normalmente, en el compuesto intermedio de la invención, la relación de peso del núcleo (a) a la cápsula (b) es de 15:1 a 1:5, preferentemente de 10:1 a 1:3, más preferentemente de 8:1 a 1:2, en particular de 6:1 a 1:1. La segunda realización preferentemente se usa cuando el núcleo (a) se granula o se comprime como se describió anteriormente .

El compuesto intermedio de la invención (es decir, la sal del ácido tartárico de desfesoterodina microencapsulada) se produce en general mediante un proceso en donde la cápsula de polímero se aplica al núcleo de sal del ácido tartárico de desfesoterodina .

Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para la producción del compuesto intermedio farmacéutico de la invención, que comprende los siguientes pasos: (i) preparar una sal del ácido tartárico de desfesoterodina en una forma particulada; (ii) asperjar la solución del paso (i) sobre las partículas de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina; y (iii) eliminar el solvente.

Preferentemente, en el paso (i) del proceso de la invención, la sal del ácido tartárico de desfesoterodina se usa con un tamaño de las partículas promedio de masa de 0,1 a 4 mm, más preferentemente de 0,5 a 3,5 mm, aún más preferentemente de 1,0 a 3,0 mm, en particular de 1,5 a 2,5 mm.

En el paso (ii) , los excipientes farmacéuticos adecuados para formar la cápsula (b) se disuelven o se suspenden en un solvente o una mezcla de solventes, preferentemente se disuelven completamente. En particular, dichos excipientes farmacéuticos son los componentes (bl) , (b2) , (b3) y/o (b4) discutidos anteriormente. La discusión precedente que se relaciona con el compuesto intermedio de la invención también es puede usar en el proceso de la invención.

Ejemplos de solventes adecuados son agua, alcohol (por ejemplo, metanol , etanol, isopropanol) , sulfóxido de dimetilo (DMSO) , acetona, butanol, acetato de etilo, heptano, pentanol o mezclas de ellos. Preferentemente, se usa una mezcla de etanol/agua o, en particular, agua. Las sustancias que forman una cápsula, preferentemente los componentes (bl) , (b2) y posiblemente (b3) y/o (b4) , están normalmente presentes en la solución/suspensión en una concentración del 5% al 95% en peso, preferentemente del 60% al 90% en peso, con respecto al peso total de la solución.

En el paso siguiente (iii) , la solución del paso (ii) se asperja sobre las partículas de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina. Preferentemente, la aspersión se realiza en un lecho fluidizado.

En el paso (iv) , el solvente se elimina, preferentemente se elimina completamente. Preferentemente, el solvente se elimina por medio de alta temperatura y/o baja presión. El contenido de solvente residual en la cápsula (b) es preferentemente inferior al 2% en peso.

Preferentemente, los pasos (i) a (iv) se realizan en un solo procedimiento, preferentemente en una máquina. El tiempo de residencia para el solvente sobre el ingrediente activo debe ser lo más corto que sea posible, preferentemente menos de 10 minutos, en particular menos de 5 minutos.

En una realización preferida, el proceso de la invención se realiza en un granulador de lecho fluidizado, por ejemplo en un Glatt® GPCG 3 (Glatt GmbH, Alemania) .

Además del proceso descrito anteriormente, los compuestos intermedios que se pueden obtener mediante el proceso de la invención también constituyen el objeto de la invención.

El compuesto intermedio de la invención (es decir, la sal del ácido tartárico de desfesoterodina encapsuladas de la invención) normalmente se usa para la producción de una formulación farmacéutica .

Por lo tanto, la invención se refiere a una formulación que contiene un compuesto intermedio de acuerdo con la invención así como excipientes farmacéuticos.

Los excipientes en este caso son conocidos para el experto en el arte, por ejemplo aquellos descritos en la Farmacopea Europea.

La relación del ingrediente activo a los excipientes preferentemente se selecciona de manera tal que las formulaciones resultantes contengan: Del 0,1% al 50% en peso, más preferentemente del 0,5% al 40% en peso, aún más preferentemente del 1% al 30% en peso, en particular del 2% al 20% en peso de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina; y del 50% al 99,9% en peso, del 60% al 99,5% en peso, más preferentemente del 70% al 99% en peso de, en particular del 80% al 98% en peso de excipientes farmacéuticamente aceptables .

En estas cifras, la cantidad de la sustancia de la cápsula (b) y, si correspondiera, también la cantidad de los excipientes del núcleo (a) usado para la producción del compuesto intermedio de la invención, está incluida en el excipiente. Esto significa que la cantidad del ingrediente activo es con respecto a la cantidad de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina contenida en la formulación.

Ejemplos de los excipientes usados son agentes de desintegración, agentes antiaglomerantes, pseudo-emulsionantes, rellenos, aditivos para mejorar la fluidez del polvo, agentes de liberación, agentes de humedecimiento y/o lubricantes.

La formulación de la invención puede contener rellenos. El término "rellenos" generalmente significa sustancias que sirven para formar el cuerpo de las tabletas cuando esas tabletas contienen cantidades pequeñas de ingredientes activos. Esto significa que los rellenos "estiran" los ingredientes activos en una masa de tableta suficiente. Los rellenos por lo tanto sirven para producir un tamaño de las tabletas adecuado.

Ejemplos de rellenos preferidos son lactosa, derivados de lactosa, almidón, derivados de almidón, almidón tratado, talco, fosfato de calcio, sacarosa, carbonato de calcio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio, sulfato de calcio, aceite vegetal hidrogenado y caolín. Además, se puede usar celulosa microcristalina siliconada (por ejemplo Prosolv®, Rettenmaier & Sóhne, Alemania) . La celulosa microcristalina siliconada preferida está comercialmente disponible y tiene un contenido de dióxido de silicio del 1% al 3% en peso, preferentemente del 2% en peso. Además, se pueden usar combinaciones de los rellenos citados; como un ejemplo, se puede usar ventajosamente una combinación de lactosa y celulosa microcristalina .

Los rellenos se usan habitualmente en una cantidad del 1% al 90% en peso, más preferentemente del 10% al 80% en peso, más preferentemente del 20% al 60% en peso, con respecto al peso total de la formulación.

En general, por "agentes de desintegración" se entienden sustancias que aceleran la desintegración de una forma de dosificación, en particular una tableta, después de la inmersión en agua. Ejemplos de agentes de desintegración adecuados son agentes de desintegración orgánicos tales como carregenina, croscarmelosa y crospovidona . Alternativamente, se pueden usar agentes de desintegración alcalinos. Por el término "agentes de desintegración alcalinos" se entiende agentes de desintegración que, cuando se disuelven en agua, tienen un pH superior a 7,0, por ejemplo NaHC03 o Na2C03.

Los agentes de desintegración se usan habitualmente en una cantidad del 0 al 20% en peso, más preferentemente del 1% al 15% en peso, en particular del 2% al 10% en peso, con respecto al peso de la formulación total. Cuando se usan núcleos granulados o comprimidos, entonces preferentemente, no se usa ningún agente de desintegración.

Un ejemplo del aditivo para mejorar la fluidez del polvo es dióxido de silicio dispersado, por ejemplo aquel conocido por la marca Aerosil®. Preferentemente, se usa dióxido de silicio con una superficie específica de 50 a 400 m2/g, determinada mediante adsorción de gas de acuerdo con Ph Eur, 6a Edición, 2.9.26, en particular cuando se usan núcleos (a) granulados o comprimidos.

Habitualmente se usan aditivos para mejorar la fluidez del polvo en una cantidad del 0,1% al 3% en peso con respecto al peso de la formulación total.

Además, se pueden usar lubricantes. Los lubricantes generalmente se usan para reducir la fricción. En particular, la fricción que surge cuando se elaboran tabletas, por una parte entre la matriz que se mueve de un lado hacia otro en el alma de la matriz y la pared de la matriz, o por otra parte entre la etapa de la tableta y la pared de la matriz, se debe reducir. Ejemplos de lubricantes adecuados son ácido esteárico, ácido adipico, fumarato de estearilo de sodio (Pruv®) y/o estearato de magnesio.

Los lubricantes habitualmente se emplean en una cantidad del 0,1% al 3% en peso con respecto al peso de la formulación total.

Además, se pueden usar agentes antiaglomerantes. Por el término "agentes antiaglomerantes" se debe entender habitualmente aquellas sustancias que previenen la aglomeración en el lecho del núcleo. Ejemplos de ellos son talco, gel de sílice y/o monoestearato de glicerol. Los agentes antiaglomerantes se emplean habitualmente en una cantidad del 0% al 3% en peso con respecto al peso de la formulación total.

La naturaleza de los excipientes es tal que en cierta medida pueden cumplir varias funciones en una formulación farmacéutica. En el contexto de la presente invención, entonces, con los fines de la delimitación no ambigua, se supone que una sustancia que se usa como un excipiente específico no se usa también simultáneamente como otro tipo de excipiente farmacéutico. Como un ejemplo, la celulosa microcristalina, cuando se usa como relleno, no se usa también como un agente de desintegración (aunque la celulosa microcristalina también tiene cierto efecto desintegrador) .

Una ventaja de la presente invención es que los estabilizadores de humedad se pueden distribuir. La formulación de la invención preferentemente no contiene ningún humectante seleccionado de glucosa, derivados de glucosa y alcoholes de azúcar. En forma particularmente preferida, la formulación de la invención no contiene ninguna isomalta, xilitol, sorbitol, polidextrosa, dextrosa y mezclas de ellos.

La formulación de la invención se puede administrar en diferentes formas de dosificación. Preferentemente, se prensa en tabletas. Alternativamente, la formulación de la invención se puede elaborar en cápsulas, sachets o stick-packs.

Preferentemente, la formulación farmacéutica de la invención se usa en la forma de tabletas. Por lo tanto, la invención se refiere a un proceso para la producción de una tableta que contiene las formulaciones farmacéuticas de la invención, que comprende los siguientes pasos: (a) mezclar el compuesto intermedio de la invención con excipientes farmacéuticos; (b) prensar para formar tabletas, si correspondiera con el agregado de otros excipientes farmacéuticos; y (c) si correspondiera, recubrir las tabletas.

En el paso (a) , el compuesto intermedio de la invención y otros excipientes farmacéuticos (descritos anteriormente) se mezclan. La mezcla puede realizarse en las mezcladoras habituales. Como un ejemplo, la mezcla puede realizarse en mezcladoras de circulación forzada o mezcladoras por gravedad (por ejemplo usando una Turbula® T10B (Bachofen AG, Suiza) ) . El tiempo de mezcla puede ser de 1 a 15 minutos, por ejemplo.

En el paso (b) , se realiza la compresión en tabletas. La compresión se puede realizar en máquinas de fabricación de tabletas que son conocidas en el arte. Preferentemente, la compresión se realiza sin solventes.

Ejemplos de máquinas de fabricación de tabletas adecuadas son prensas excéntricas o prensas giratorias. Como un ejemplo, se puede usar una Fette 102i (Fette GmbH, Alemania) . Si se usa una prensa giratoria, habitualmente se aplica una fuerza compresora de 2 a 40 k , preferentemente de 2,5 a 35 k . En el caso de las prensas excéntricas, se aplica una fuerza compresora de 1 a 20 kN, preferentemente de 2,5 a 10 kN. Como un ejemplo, se usa una Korsch® EKO.

En el paso opcional (c) del proceso de la invención, las tabletas del paso (b) se recubren. Con este fin, se pueden emplear procesos para recubrir las tabletas que son conocidos en el arte.

Preferentemente, se usan sustancias macromoleculares para el recubrimiento, por ejemplo, celulosas modificadas, polimetacrilatos , polivinil pirrolidona, ftalato de acetato de polivinilo, zeína y/o barniz.

El espesor de la capa de recubrimiento es preferentemente de 10 a 100 µp?.

Preferentemente, la película aplicada opcional no tiene esencialmente ningún efecto sobre la liberación. Por lo tanto, preferentemente las películas no tienen ninguna influencia sobre la liberación del ingrediente activo. En el contexto de la presente invención, no se usan ni recubrimientos de película resistente a los ácidos gástricos ni recubrimientos de liberación lenta . b Además, las condiciones de elaboración de las tabletas del proceso de la invención se seleccionan más preferentemente de manera tal que las tabletas resultantes tengan una relación de la profundidad al peso de la tableta de 0,005 a 0,3 mm/mg, en forma particularmente preferida de 0,05 a 0,2 mm/mg.

Además, las tabletas resultantes preferentemente tienen una dureza de 50 a 250 N, en forma particularmente preferida de 80 a 200 N, en particular de 110 a 170 N. La dureza de se determina de acuerdo con Ph Eur 6.0 sección 2.9.8.

Además, las tabletas resultantes preferentemente tienen una friabilidad inferior al 5%, en forma particularmente preferida inferior al 3%, en particular inferior al 2%. La friabilidad se determina de acuerdo con Ph Eur 6.0 sección 2.9.7.

Finalmente, las tabletas de la invención habitualmente tienen una uniformidad del contenido del 90% al 110%, preferentemente del 95% al 105%, en particular del 98% al 102% del contenido medio. La uniformidad del contenido se determina de acuerdo con Ph Eur 6.0 sección 2.9.6.

El segundo aspecto de la invención se resumirá ahora mediante los siguientes puntos: 1. Un compuesto intermedio farmacéutico que contiene una sal del ácido tartárico de desfesoterodina microencapsulada . Por la presente se hace referencia a la totalidad de las discusiones precedentes con respecto a las realizaciones preferidas (por ejemplo, la forma R cristalina) de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina de la invención. 2. Un compuesto intermedio farmacéutico construido a partir de un núcleo (a) y una cápsula (b) , en donde: (a) el núcleo contiene una sal del ácido tartárico de desfesoterodina como el ingrediente activo; y (b) la cápsula contiene uno o más excipientes farmacéuticos que modifican la liberación del ingrediente activo; en donde preferentemente, la relación de peso del núcleo (a) a la cápsula (b) es de 15:1 a 1:5. 3. Un compuesto intermedio de acuerdo con el punto 2, en donde la cápsula comprende los componentes : (bl) una sustancia que no es soluble en agua, preferentemente un polímero que no es soluble en agua; y (b2) un agente que forma poros. 4. Un compuesto intermedio de acuerdo con el punto 3 , en donde la cápsula además comprende los componentes : (b3) un polímero con una solubilidad que depende del pH; y/o (b4) un plastificador . 5. Un compuesto intermedio de acuerdo con el punto 3 o el punto 4 , en donde la cápsula contiene: (bl) del 75% al 95% en peso de un polímero que no es soluble en agua; (b2) del 0,1% al 20% en peso de un agente que forma poros; y (b3) del 0 al 20% en peso de un plastificador .

Un compuesto intermedio de acuerdo con uno de los puntos 1 a 5, en donde el compuesto intermedio está en la forma de una composición particulada y el diámetro promedio de masa de las partículas es de 0,5 a 4,0 mm.

Un compuesto intermedio de acuerdo con uno de los puntos 1 a 6 , en donde el ingrediente activo es una sal del ácido tartárico de desfesoterodina en la forma R polimórfica definida anteriormente .

Un proceso para la producción de un compuesto intermedio farmacéutico de acuerdo con uno de los puntos 1 a 7, que comprende los siguientes pasos: (i) preparar la sal del ácido tartárico de desfesoterodina en una forma particulada; (ii) preparar una solución que contiene excipientes farmacéuticos que forman la cápsula; (iii) asperjar la solución del paso (ii) sobre las partículas de la sal del ácido tartárico de desfesoterodina; y (iv) eliminar el solvente.

Un proceso de acuerdo con el punto 8, en donde en el paso (i), se usa una sal del ácido tartárico de desfesoterodina de 0,5 a 5 , 0 mm.

Un compuesto intermedio que se puede obtener usando un proce de acuerdo con el punto 8 o el punto 9.

Una formulación farmacéutica que contiene un compuesto intermedio de acuerdo con uno de los puntos 7 a 10 así como uno o más excipientes farmacéuticos.

Una formulación farmacéutica de acuerdo con el punto 11, en donde la cantidad del ingrediente activo es más del 5,0% al 15% en peso con respecto al peso de la formulación total .

Un proceso para la producción de una tableta que contiene una formulación farmacéutica de acuerdo con el punto 11 o el punto 12 , que comprende los siguientes pasos : (a) mezclar un compuesto intermedio de acuerdo con uno de los puntos 1 a 7 y 10 con excipientes farmacéuticos; (b) prensar en tabletas, si correspondiera con el agregado de otros excipientes farmacéuticos; y (c) si correspondiera, recubrir las tabletas.

Una tableta con una friabilidad inferior al 3%, con una uniformidad de contenido del 95% al 105% y con una dureza de 80 a 200 N, que contiene una formulación farmacéutica de acuerdo con el punto 11 o el punto 12. 15. Una sal del ácido tartárico de desfesoterodina microencapsulada para el tratamiento del síndrome de vejiga sobreactiva.

La invención se ilustrará ahora mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Sal tartárica de desfesoterodina a partir de THF 3,6 g (10,5 µ????) de desfesoterodina (como la base libre, producida de acuerdo con WO 2005/012227) se disolvió en 120,0 mL de THF en un matraz de 500 mL y se calentó a 55 °C. Se goteó 1,5 g (10,0 µ?t???) de ácido L- (+) -tartárico disuelto en 60,0 mL de THF dentro de la solución durante 2 horas. Después de agregar 60% del ácido L- (+) -tartárico, la sal de tartrato empezó a cristalizarse. Después de que se había agregado la totalidad del ácido L- (+) -tartárico, la suspensión se enfrió a temperatura ambiente y luego se almacenó toda la noche refrigerada (5°C) . Se aplicó succión a los cristales obtenidos, éstos se lavaron con THF frío y luego se secaron a 50°C/400 mbares durante 24 horas. Se obtuvieron 3,75 g (76,2%) de un sólido cristalino, blanco.

Ejemplo 2: Sal de tartrato de desfesoterodina a partir de 2-butanona 0,6 g (1,8 µ????) de desfesoterodina (como la base libre, producida de acuerdo con WO 2005/012227) se disolvió en 20,0 mL de THF en un matraz de 250 mL y se calentó a 75°C. Se goteó 0,25 g (1,7 µ?t???) de ácido L- (+) -tartárico disuelto en 10,0 mL de 2-butanona en la solución durante 2 horas. Después de agregar un 30% del ácido L- (+) -tartárico, la sal de tartrato empezó a cristalizarse. Después de que se había agregado la totalidad del ácido L- (+) -tartárico, la suspensión se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se aplicó succión a los cristales obtenidos, éstos se lavaron con 2-butanona fría y luego se secaron a 50°C/400 mbares durante 24 horas. Se obtuvo 0,65 g (79,6%) de un polvo cristalino, blanco.

Ejemplo 3: Recristalización a partir de THF para análisis de un solo cristal 1 g de la sal de tartrato de desfesoterodina del Ejemplo 1 se suspendió en 125 mL de THF y se calentó a 55 °C hasta que se obtuvo una solución más transparente. Esta solución se enfrió lentamente a 0°C, se aplicó succión a los cristales obtenidos luego se secaron (rendimiento: 680 mg) .

Ejemplo Comparativo 1: Sal de fumarato de desfesoterodina a partir de THF 0,19 g (1,6 /¿mol) de ácido fumárico se disolvió en 20 mL de THF en un matraz de 250 mL a 55°C. Se goteó 0,62 g (1,8 ¿mol) de desfesoterodina (como la base libre, producida de acuerdo con WO 2005/012227) disuelta en 10 mL de THF, en la solución durante 2 horas. Después de que el agregado de la desfesoterodina fue completo, la suspensión se enfrió lentamente a temperatura ambiente. Se aplicó succión a los cristales obtenidos, que se lavaron con THF frío y luego se secaron a 50°C/400 mbares durante 24 horas. Se obtuvo 0,68 g (91,0%) de un polvo cristalino, blanco .

Ejemplo 4: Solubilidad in vitro y estabilidad almacenamiento Se investigó el comportamiento de solubilidad in Vitro del fumarato de fesoterodina (cristalino, comercialmente disponible) , fumarato de desfesoterodina de acuerdo con el Ejemplo Comparativo 1 y tartrato de desfesoterodina de acuerdo con el Ejemplo 1 de la invención . pH Fumarato de Fumarato de Tartrato de fesoterodina desfesoterodina desfesoterodina 4,5 Bueno Pobre Bueno 10 Bueno Pobre Bueno Escala de comportamiento de solubilidad: pobre: < 20 mg/ml promedio: 20 a 60 mg/ml bueno: > 60 a 80 mg/ml muy bueno: > 80 mg/ml Además, la estabilidad en almacenamiento del tartrato de desfesoterodina se determinó en un ensayo de esfuerzo. Esto mostró que la desfesoterodina presenta una estabilidad en almacenamiento ventajosa tanto en la forma sólida como en la solución acuosa a un pH de 4,5 y a un pH de 10.

Ejemplo 5: Sal del ácido tartárico de desfesoterodina microencapsulada Núcleo (a) : Sal del ácido 4, 00 96, 85% tartárico de desfesoterodina Aerosil® 0, 08 1, 94% Estearato de 0, 05 1,21% magnesio Para un lote de 300 g de núcleos, la sal del ácido tartárico de desfesoterodina se mezcló con Aerosil® y estearato de magnesio durante 10 minutos en una mezcladora por gravedad (Turbula® T10B) y luego se prensó en núcleos sobre una prensa excéntrica (Korsch® EKO) .

Los núcleos contenían 4 mg del ingrediente activo y tenían un diámetro promedio de masa de aproximadamente 2 mm. 300 g de estos núcleos (a) se recubrieron con 145 g de una película que forma una cápsula (b) formada por 77% de Aquacoat® ECD (bl) , 6% de citrato de trietilo (b4) , 2% de polietilenglicol (b2) y 15% de agua en una unidad de lecho fluidizado (Glatt GPC 3.1) .

Luego, un compuesto intermedio (núcleo recubierto) se encerró en icrocellac® (75% de lactosa, 25% de celulosa microcristalina) y 1% de estearato de magnesio y se comprimió para formar tabletas con un peso total de 320 mg y una dureza de 150 N (forma de 12,5 x 6,5 mm, contenido de 4 mg) .

Claims (7)

REIVINDICACIONES Desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico. La sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERUZADA porque es el ácido L- (+) -tartárico . La sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, CARACTERIZADA porque la relación molar de desfesoterodina a ácido tartárico es aproximadamente 1:1. La sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, CARACTERIZADA porque está en forma cristalina . La sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 4, CARACTERIZADA porque está en la "forma R" polimórfica. La sal de desfesoterodina de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, CARACTERIZADA porque la red cristalina tiene una estructura laminar. . La sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 6, CARACTERIZADA porque el sistema de cristales es monoclínico. 8. La sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 7, CARACTERIZADA porque el difractograma de rayos X de polvo de la sal de desfesoterodina, en la escala de 2 theta con ? = 1,54 Á (Cu KQ) , tiene reflexiones características a 11,7°+ 0,2°, 18,4°± 0,2° y 18,8°± 0,2°. 9. La sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 4 a 8, CARACTERIZADA porque el punto de fusión está en la gama de 166°C a 170°C. 10. Un proceso para la producción de desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico, preferentemente para la producción de una sal de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 2 a 9, CARACTERIZADO porque comprende los siguientes pasos: (i) disolver desfesoterodina en un primer solvente; (ii) disolver ácido tartárico en un segundo solvente; en donde el primer y el segundo solventes preferentemente tienen una polaridad de 0,4 a 0,9 medida a 20 °C; (iii) combinar las soluciones de los pasos (i) y (ii) ; (iv) dejar que la desfesoterodina se cristalice en la forma de la sal del ácido tartárico, si fuera necesario enfriando la solución del paso (iii) a temperaturas de -50 °C a 15°C.

1. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10, CARACTERIZADO porque el primero y el segundo solventes son idénticos y se seleccionan de butanona y tetrahidrofurano.

2. El proceso de acuerdo con la reivindicación 10 o la reivindicación 11, CARACTERIZADO porque los pasos (ii) a (iii) se realizan a una temperatura de 20°C a 80°C.

3. El proceso de acuerdo con una de las reivindicaciones 10 a 12, CARACTERIZADO porque comprende el paso (v) de secar la desfesoterodina resultante en la forma de la sal del ácido tartárico bajo presión reducida, en donde las condiciones de secado se seleccionan de manera tal que la desfesoterodina resultante en la forma de la sal del ácido tartárico tenga un contenido de solvente residual inferior al 2% en peso.

.El uso de desfesoterodina en la forma de una sal del ácido tartárico para la producción de una formulación farmacéutica, CARACTERIZADO porque cuando se toma en forma oral , es esencialmente bioequivalente a una formulación farmacéutica correspondiente con el fumarato de fesoterodina o el fumarato de hidrógeno de fesoterodina.

5. El uso de una película con una permeabilidad al vapor de agua de 0,1 g/md a 2,0 g/m2d para empaquetar una forma de dosificación farmacéutica que contiene desfesoterodina para administración oral, preferentemente en la forma de una sal del ácido tartárico.

6. Un compuesto intermedio farmacéutico construido a partir de un núcleo (a) y una cápsula (b) , CARACTERIZADO porque: (a) el núcleo contiene una sal del ácido tartárico de desfesoterodina de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9 como el ingrediente activo; y (b) la cápsula contiene uno o más excipientes que modifican la liberación del ingrediente activo.

7. Una forma de dosificación oral, preferentemente en la forma de una tableta, CARACTERIZADA porque contiene un compuesto intermedio farmacéutico de acuerdo con la reivindicación 16.