KR20120014583A - 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 특히 다형체 "R 형"의 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 제2 양태에서, 본 발명은 마이크로캡슐화 형태의 본 발명의 데스페소테로딘에 관한 것이다.

Description

타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘{DESFESOTERODINE IN THE FORM OF A TARTARIC ACID SALT}
본 발명은 타르타르산 염 형태, 특히 다형체 "R 형"의 데스페소테로딘 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 제2 양태에서, 본 발명은 마이크로캡슐화 형태의 본 발명의 데스페소테로딘에 관한 것이다.
페소테로딘은 과활성 방광 증후군의 치료를 위한 항무스카린제이다. 페소테로딘에 의한 치료는 환자가 극도의 신경질에 이르는 과활성 방광 증후군의 증상을 실질적으로 개선한다. 3상 연구(2, 3) 둘 다로부터 얻은 모든 임상적으로 관련된 결과(요실금 결과/24시간, 빈번한 배뇨, 중간 배뇨 부피)에서, 위약에 비해 통계적으로 유의한 개선이 얻어졌다. 페소테로딘은 현재 상품명 Toviaz？ 하에 시판되고 있다. 페소테로딘은 프로드럭이다. 경구 복용시, 프로드럭은 에스테라제에 의해 신체에서 활성 대사산물로 활성화된다.
페소테로딘에 대한 IUPAC 명칭[INN]은 2-[(1R)-3-(디이소프로필아미노)-1-페닐프로필]-4-(하이드록시메틸)페닐-이소부티레이트이다. 페소테로딘의 화학 구조를 하기 화학식 (1)로 나타냈다:
Figure pct00001
페소테로딘에 대한 합성 경로는 EP　1 077 912 B1로부터 얻을 수 있다. 페소테로딘 염은 EP　1　230 209 B1에 기재되어 있다.
페소테로딘은 가수분해에 특별히 안정하지 않다. 이러한 이유로, 푸마레이트 또는 하이드로겐 푸마레이트 염 형태의 페소테로딘 및 가수분해에 대한 안정화제를 포함하는 페소테로딘 정제 제제는 WO 2007/141298에 제안되어 있고; 안정화제는 바람직하게는 크실리톨이다. 그러나, 약학 제제 내 크실리톨의 사용은 일반적으로 바람직하지 않다. 또한, 크실리톨을 사용함에도 불구하고, 상응하는 약학 제제를 가공하는 것은 흡습성으로 인해 문제가 있는 것으로 보인다. 또한, 생성된 제형은 저장시 안정성과 관련된 문제점을 야기하고; 예로서, 이것을 오직 낮은 수증기 투과율을 갖는 고가의 필름으로 포장할 수 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 상기 제시된 단점을 극복하는 것이다.
특히, 본 발명의 목적은 임의의 원치않는 흡습성을 갖지 않고 유리하게 가공될 수 있는 과활성 방광 증후군 치료용 약학 활성 성분을 제공하는 것이다. 우수한 가공성을 보장하기 위해, 활성 성분은 자유 유동 형태로 제조되고, 우수한 포장 능력을 갖고, 비흡습성이며, 우수한 압출률을 갖는다.
본 발명의 추가 목적은 약학 제제에 있어서 유리한 저장 안정성을 갖는 과활성 방광 증후군 치료용 약학 활성 성분을 제공하는 것이다. 특히, 중간 내지 높은 수증기 투과율을 갖는 기존 필름을 포장에 사용할 때 저장시 유리한 안정성이 또한 얻어져야 한다.
본 발명의 추가 목적은 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트와 실질적으로 동일한 용해도를 갖고 따라서 경구 투여시 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트에 실질적으로 생물학적으로 동등한 과활성 방광 증후군 치료용 약학 활성 성분을 제공하는 것이다.
상기 언급된 목표는 놀랍게도 특히 하기 기재된 다형체 R 형에서 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트 대신에 페소테로딘 대사산물 "데스페소테로딘"의 타르타르산 염을 사용함으로써 성취할 수 있다.
따라서, 본 발명의 대상은 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
데스페소테로딘은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 WO　2005/012227에 따라 제조할 수 있다. 데스페소테로딘은 하기 구조 (2)를 갖는 화합물이다:
Figure pct00002
추가로, "데스페소테로딘"이란 표현은 또한 구조 (2)를 갖는 화합물의 거울상 이성체 또는 라세메이트를 포함할 수 있다. 따라서, "데스페소테로딘"이란 표현은 2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀, 특히 (R)-2-(3-디이소프로필아미노-1-페닐프로필)-4-하이드록시메틸페놀을 기술하는 것이다.
타르타르산은 또한 2,3-디하이드록시 숙신산으로 당업자에게 공지되어 있다. 본 발명에 있어서, 타르타르산을 D-(-)-타르타르산, L-(+)-타르타르산, 메소-타르타르산 또는 임의의 이들의 혼합물로서, 예를 들면 DL 라세메이트로서 사용할 수 있다.
Figure pct00003
바람직한 양태에서, L-(+)-타르타르산을 사용한다.
본 발명의 데스페소테로딘 염에서, 타르타르산은 이중(타르테이트) 또는 단독(하이드로겐 타르테이트)의 음으로 하전된 음이온으로서 존재할 수 있다. 바람직하게는, 타르타르산은 타르테이트로서 존재한다. 상응하게, 데스페소테로딘 대 타르타르산의 몰비가 1:1 대 2:1일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 데스페소테로딘 염에서 데스페소테로딘 대 타르타르산의 몰비는 대략 1:1이다.
원칙적으로, 본 발명의 데스페소테로딘 염은, 예를 들면 비결정질 형태, 결정질 형태 또는 고용액 형태일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 데스페소테로딘 염은 결정질 형태이다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 데스페소테로딘 결정질 염을 다형체 "R 형"으로 사용한다.
본 발명의 데스페소테로딘 결정질 염, 특히 본 발명의 R 형은 본원에서 층상 구조를 갖는 결정 격자를 특징으로 한다. 도 1은 R 형의 단결정의 층상 구조를 나타낸다. 구조 사이에 용매 분자를 삽입할 수 있다. 예상외로, 층상 구조를 갖는 본 발명의 데스페소테로딘 염이 특히 유리하게는 상기 제시된 목표를 성취하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 데스페소테로딘 결정질 염, 특히 본 발명의 R 형은 바람직하게는 결정 단사정계이다.
또한, R 형은 단결정 분석을 이용하여 결정되는 하기 매개변수에 의해 정의된다:
Figure pct00004
추가로, 본 발명의 데스페소테로딘 염의 "R 형"은 바람직하게는 λ　=　1.54 Å(Cu Kα)를 이용한 분말 X선 회절 다이아그램(= 분말 X선 회절분석법)에서 특징적인 반사가 2θ 스케일에서 대략 11.7° ±0.2°, 18.4°±0.2° 및 18.8°±0.2°에서 발생한다는 것을 특징으로 한다. 추가로 특징적인 반사는, 예를 들면 16.0°±0.2°, 16.8°±0.2°, 18.6°±0.2°, 20.6°±0.2°, 20.7°±0.2°, 21.8°±0.2°, 22.0°±0.2°, 23.2°±0.2°, 23.6°±0.2°, 24.9°±0.2° 및 29.5°±0.2°에서 발생한다.
반사 배치(Bragg-Brentano-Geometry)에서 분말 X선 회절 다이아그램이 얻어진다. 샘플 운반체는 20.0　㎜ 직경 및 1　㎜ 깊이의 샘플 용적을 갖는 PMMA 운반체이다. 435.0　㎜의 측정 원을 갖는 40　mA 전류에서 40　kV의 발생기 전압에서 구리 애노드를 갖는 X선 공급원을 이용하여 측정을 기록한다. 고속 고민감도 위치 감지형 검출기(Vantec-1: 구입처 Bruker AXS, Karlsruhe)로 검출을 수행한다.
다형체 R 형의 X선 분말 회절도(이하, "XRPD"라 칭함)를 도 2에 도시하였다. 따라서, 본 발명의 대상은 도 2의 XRPD를 특징으로 하는 데스페소테로딘 타르타르산 염이다.
본 발명의 데스페소테로딘 결정질 염, 특히 본 발명의 R 형은 바람직하게는 대략 166℃ 내지 170℃의 융점을 갖는다. 융점은 바람직하게는 (열역학 보정을 갖는) Buechi？ Melting Point B-545 장치를 사용하여 결정한다.
본 발명의 데스페소테로딘 염은 바람직하게는 (특히 가공성 및 생물학적 동등성에 대한 평가를 갖는) 평균 입자 직경(D50)이 일반적으로 1　㎛ 내지 500　㎛, 바람직하게는 5　㎛ 내지 350　㎛, 더 바람직하게는 10　㎛ 내지 300　㎛, 특히 바람직하게는 20　㎛ 내지 250　㎛, 특히 50　㎛ 내지 200　㎛의 미립자 조성물 형태이다.
달리 기재되지 않은 한, 본 발명에 있어서 "평균 입자 직경"이란 표현은 레이저 회절분석법에 의해 결정할 때 평균 용적 측정 입자 직경의 D50 값을 의미한다. 특히, 측정(수분 측정, 2000 rpm, 분산제로서의 액체 파라핀, 60초 초음파, 프라운호퍼 방법을 이용한 평가)에 Malvern Instrument로부터 구입한 Mastersizer 2000을 사용한다. 적분 용적 분배에 대한 D50 값으로도 공지된 평균 입자 직경은 본 발명에 있어서 입자의 50 중량%가 D50 값에 해당하는 직경보다 적은 직경을 갖는 입자 직경으로서 정의된다. 유사하게, 입자의 50 중량%는 D50 값보다 큰 직경을 갖는다.
본 발명의 대상은 본 발명에 따른 데스페소테로딘의 타르타르산 염뿐만 아니라, 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본원에 기재된 데스페소테로딘의 타르타르산 염의 제조를 위한 본 발명의 방법은
(ⅰ) 데스페소테로딘을 제1 용매 중에 용해시키는 단계;
(ⅱ) 타르타르산을 제2 용매 중에 용해시키는 단계(제1 용매 및 제2 용매는 바람직하게는 20℃에서 측정시 0.4 내지 0.9의 극성을 가짐);
(ⅲ) 단계 (ⅰ) 및 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 합하는 단계;
(ⅳ) 필요하다면 단계 (ⅲ)로부터의 용액을 -50℃ 내지 15℃의 온도로 냉각하여, 데스페소테로딘을 타르타르산 염 형태로 결정화하는 단계
를 포함한다.
원칙적으로, 바람직한 양태에 대한 상기 논의는 또한 본 발명의 방법에 적용된다; 예로서, L-(+)-타르타르산을 또한 특히 바람직하게는 본 발명의 방법에서 이용한다.
본 방법의 제1 단계 (ⅰ)에서, 데스페소테로딘(예를 들면, WO　2005/012227의 실시예 1에 따른 데스페소테로딘)을 제1 용매 중에 용해시키고, 바람직하게는 완전히 용해시킨다. 본원에 있어서 "용매"란 표현은 또한 용매 혼합물을 포함한다.
본 방법의 제2 단계 (ⅱ)에서, 타르타르산을 제2 용매 중에 용해시키고, 바람직하게는 완전히 용해시킨다. 본원에 있어서 "용매"란 표현은 또한 용매 혼합물을 포함한다.
동일한 또는 심지어 상이한 용매를 단계 (ⅰ) 및 단계 (ⅱ)에서 사용한다. 바람직하게는, 동일한 용매를 사용한다. 바람직한 양태에서, 제1 용매 및 제2 용매는 (20℃에서 측정시) 0.3 내지 0.9, 특히 0.4 내지 0.7의 극성을 갖는다.
적합한 용매의 예로는 에틸 아세테이트(0.58), 테트라하이드로푸란(0.45), 아세토니트릴(0.65), 이소프로판올(0.82), 아세톤(0.56) 및 2-부타논(0.51)을 들 수 있다. 테트라하이드로푸란(THF) 또는 2-부타논이 특히 바람직하다.
하기 표는 일반적인 용매(용리 시리즈)의 극성을 요약한 것이다.
Figure pct00005
본 방법의 제3 단계 (ⅲ)에서, 단계 (ⅰ) 및 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 합한다. 바람직하게는, 특히 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 단계 (ⅰ)로부터의 용액에 적하하여 이것을 첨가한다. 대안적인 양태에서, 단계 (ⅰ) 내지 단계 (ⅲ)를 또한 반응 용기에서 동시에 수행할 수 있다.
바람직한 양태에서, 단계 (ⅰ) 내지 단계 (ⅲ)를 20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 40℃ 내지 75℃의 용매 온도에서 수행한다.
본 방법의 제3 단계 (ⅳ)에서, 데스페소테로딘은 타르타르산 염 형태, 바람직하게는 R 형으로 결정화한다. 정확한 결정화 조건(온도, 시간)은 용매의 선택에 따라 달라진다. 바람직한 양태에서, 단계 (ⅲ)로부터의 용액을 -80℃ 내지 20℃, 더 바람직하게는 -50℃ 내지 15℃, 특히 -10℃ 내지 10℃의 온도로 냉각하여 결정화를 수행한다.
대안적인 양태에서, 제3 용매(또는 용매 혼합물)를 첨가하여 데스페소테로딘을 타르타르산 형태, 바람직하게는 R 형으로 결정화할 수 있다. 바람직한 양태에서, 제3 용매는 (20℃에서 측정시) 0.0 내지 0.4, 특히 0.01 내지 0.29의 극성을 갖는다. 적합한 용매의 예로는 n-헥산(0.00), 시클로헥산(0.04), n-헵탄(0.01), 리그로인, 석유 에테르 분획(0.01), 메틸-tert-부틸 에테르(0.28) 및 이소프로필 에테르(0.28)를 들 수 있다.
본 방법의 임의의 단계 (ⅴ)에서, 생성된 데스페소테로딘을 감압 하에 타르타르산 형태로 건조한다. 생성된 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘이 3.0 중량% 이하(즉, 예를 들면 0.0001 내지 3.0 중량%), 더 바람직하게는 2.0 중량% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 특히 0.1 중량% 이하의 잔류 용매 함량을 갖도록 건조 조건(특히 건조 시간 및 압력)을 선택하는 것이 바람직하다. 이와 관련하여 일반적으로, 0.1 내지 0.8 bar, 바람직하게는 0.2 내지 0.5 bar의 압력을 사용한다. 건조 시간은 일반적으로 0.1 내지 10 시간, 바람직하게는 1 내지 5 시간 지속한다.
예를 들면, 상기 언급된 잔류 용매 함량으로 특히 R 형의 본 발명의 데스페소테로딘 염을 건조하는 것은 놀랍게도 결정 격자를 파괴하는 일 없이 일어난다.
따라서, 본 발명의 대상은 3.0 중량% 이하(즉, 예를 들면 0.0001 내지 3.0 중량%), 더 바람직하게는 2.0 중량% 이하, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.5 중량% 이하, 특히 0.1 중량% 이하의 잔류 용매 함량을 갖는 것을 특징으로 하는 본원에 기재된 데스페소테로딘의 모든 결정질 타르타르산 염에 관한 것이다. 바람직하게는 USP 467에 따라 가스 크로마토그래피를 이용하여, 특히 Perkin Elmer Clarus 500 시스템을 이용하여 잔류 용매 함량은 결정하는 것이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 특히 R 형의 본 발명의 데스페소테로딘 염은 또한 0.01% 내지 4.0 중량%, 바람직하게는 0.02% 내지 2.0 중량%, 더 바람직하게는 0.05% 내지 1.5 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 0.10% 내지 1.0 중량%, 특히 0.15% 내지 0.9 중량%의 물 함량을 갖는다. 잔류 물 함량은 160℃에서 전량계를 이용하는 Karl Fischer 방법에 의해 결정한다. 바람직하게는, 다이어그램이 없는 적정 전지를 갖는 Metrohm 831 KF 전량계를 사용한다. 일반적으로, 데스페소테로딘 염의 20 ㎎ 샘플을 분석한다. 한정된 물 함량을 갖는 데스페소테로딘 염은 놀랍게도 유리하게는 상기 기재된 목표를 성취한다.
약학 제제의 제조를 위해 특히 R 형의 본 발명의 데스페소테로딘 염을 일반적으로 사용한다. 따라서, 본 발명의 대상은 특히 R 형의 본 발명의 데스페소테로딘 염 및 의약 부형제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다. 이것은 당업자에게 공지된 부형제, 예를 들면 유럽 약전에 기재된 것이다.
본원의 본 발명자들은 또한 놀랍게도 특히 R 형의 본 발명의 데스페소테로딘 염이 페소테로딘 푸마레이트의 것과 거의 동일한 실험실내 용해도 프로파일을 갖는다는 것을 입증하였다. 반대로, 선행 기술로부터 공지된 데스페소테로딘 푸마레이트는 실질적으로 더 불량한 실험실내 용해도 프로파일을 갖는다.
따라서, 본 발명의 대상은 경구 복용시 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 갖는 상응하는 약학 제제에 실질적으로 생물학적 동등성인 약학 제제의 제조를 위한 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘의 용도에 관한 것이다.
원칙적으로, 바람직한 양태에 대한 상기 논의는 또한 본 발명에 따른 용도에 적용된다; 예로서, L-(+)-타르타르산은 또한 특히 바람직하게는 본 발명의 용도에서 사용한다. 동일하게, 본 발명의 염을 바람직하게는 다형체 R 형으로 사용한다.
본원에 있어서 "상응하는 약학 제제"란 표현은 (타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘을 포함하는) 본 발명의 제제가 실질적으로 동일한 생약 제제를 갖는 (페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 포함하는) 비교용 제제에 실질적으로 생물학적 동등성이라는 것을 의미한다.
본원에 있어서 "실질적으로 생물학적 동등성"이란 표현은 동일한 용량에서 제제 둘 다에 대한 혈장 농도-시간 프로파일이 너무 유사하여, 치료학적으로 바람직한 또는 원치않는 효과에 대해서 임상적으로 관련된 차이가 예상되지 않을 수 있다는 것을 의미한다. 생체내 생체이용율 매개변수 AUC, cmax 및 tmax를 이용하여 생물학적 동등성을 시험한다. "AUC", "cmax " 및 "tmax"이란 표현은 당해 분야에 공지되어 있고 문헌[Bauer, Fromming, Fuhrer, "Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie" ["Pharmaceutical Technology Textbook"], 8th Edition, pp 207-214]에 기재되어 있다.
바람직하게는, 타르타르산 염 형태의 본 발명의 데스페소테로딘 또는 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘을 포함하는 본 발명의 약학 제제는, 경구 복용시, 동일한 분량의 활성 성분 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 갖는 상응하는 약학 제제의 경구 투여시 얻어지는 AUC 값의 90% 내지 110%, 더 바람직하게는 95% 내지 105%인 AUC 값을 생성시킨다. 유사하게, 동일한 분량의 활성 성분 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 갖는 상응하는 약학 제제의 경구 투여시 얻어지는 tmax 값의 90% 내지 110%, 더 바람직하게는 95% 내지 105%인 tmax가 표적되는 것이 바람직하다. 또한, 동일한 분량의 활성 성분 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 갖는 상응하는 약학 제제의 경구 투여시 얻어지는 cmax 값의 90% 내지 110%, 더 바람직하게는 95% 내지 105%인 cmax가 표적되는 것이 바람직하다.
결과적으로, 본 발명은 실질적으로 생약 제제를 변경하는 일 없이 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트의 상기 언급된 단점(가공하기 어려움, 저장시 문제가 되는 안정성)을 극복한다.
또한, - 상기 기재된 바대로 - 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 사용하는 것은 때때로 특별히 낮은 수증기 투과율을 갖는 값비싼 포장을 요할 수 있다. 예로서, PVC-CTFE 필름(Aclar？로서 상업적으로 구입 가능한 폴리비닐 클로라이드 - 클로로트리플루오로에틸렌)은 특히 낮은 수증기 투과율을 갖는다. 그러나, 기술적인 관점에서, 또한 덜 값비싼 포장 수단을 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 놀랍게도 더 저렴한 포장 물질을 사용할 때, 저장시 우수한 안정성을 갖는 과활성 방광 증후군의 치료를 위한 약학 제형을 제조할 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 대상은 바람직하게는 타르타르산 형태의 데스페소테로딘을 포함하는 약학 제형의 포장을 위한 0.1 g/m2d 내지 2.0 g/m2d의 수증기 투과율, 바람직하게는 0.2 g/m2d 내지 1.0 g/m2d의 수증기 투과율, 특히 0.3 g/m2d 내지 0.8 g/m2d의 수증기 투과율을 갖는 필름의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 이러한 경우 데스페소테로딘 제형은 경구 투여용이다.
본 발명에 있어서 문헌[Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 (1981)]에 따라 수증기 투과율을 결정한다. 매개변수 "d"는 "일"을 의미한다.
제2 양태에서, 본 발명은 본 발명의 데스페소테로딘 타르타르산 염의 유리한 제제에 관한 것이다. 선행 기술에서, 페소테로딘을 제제화하기 위해, 소위 매트릭스 정제를 일반적으로 사용한다. 매트릭스 정제에서의 문제점은 흔히 활성 성분의 실질적인 부분(대략 20%)이 일반적으로 방출되지 않는다는 점이다. 따라서, 본 발명의 하나의 목적은 활성 성분의 방출이 가능한 완전한 조절된 방출을 갖는 제형을 제공하는 것이다.
선행 기술 제조 공정은 종래 습식 과립화 절차를 선호한다. 이러한 경우에, 활성 성분은 일반적으로 긴 기간 동안 용매와 접촉한다. 그러나, 활성 성분의 민감성으로 인해, 이것이 회피되어야 한다.
과활성 방광 증후군을 치료하기 위해 페소테로딘을 사용한다. 이러한 적응증은 환자가 항상 약제를 상비해야 할 것을 요한다. 그러나, 현재 시판중인 Toviaz？ 정제는 오직 25℃까지 저장시 안정하다. 특히 여름에 이것은 불만족스럽다. 따라서, 본 발명의 추가 목적은 실행상 30℃까지 저장시 안정한 제제에 적합한 형태의 페소테로딘을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가 목적은 실질적으로 WO　2007/141298에 기재된 제제, 특히 표 1에 기재된 샘플 제제와 동일한 용해도를 갖고, 따라서 경구 투여용으로 이에 실질적으로 생물학적 동등성인 과활성 방광 증후군의 치료를 위한 약학 활성 성분을 제공하는 것이다.
예상외로, 상기 목적은 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘을 마이크로캡슐화하여 성취할 수 있다. 일반적으로, 데스페소테로딘 타르타르산 염의 바람직한 양태와 관련한 본원에서의 모든 언급은 또한 본 발명의 이 제2 양태에 적용 가능하다.
따라서, 본 발명의 제2 양태의 대상은 마이크로캡슐화 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘을 포함하는 의약 중간체이다.
본 발명의 마이크로캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염을 도 3에 기재하였다. 도 3에서,
1은 데스페소테로딘 타르타르산 염을 포함하는 활성 성분의 입자;
2 쉘
을 나타낸다.
그러나, 약학 본 발명의 중간체는 소위 "마이크로소구"에 관한 것이다. 마이크로캡슐과 반대로, 마이크로소구 내 활성 성분은 캡슐 쉘을 형성하지 않고 중합체 매트릭스 내 삽입된다. 비교를 위해, 본 발명에 따르지 않는 마이크로소구를 도 4에 기재하였다. 도 4에서:
1은 페소테로딘을 포함하는 활성 성분의 입자;
2는 매트릭스
를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 대상은
(a) 코어가 활성 성분으로서 데스페소테로딘 타르타르산 염을 포함하고;
(b) 쉘이 활성 성분의 방출을 조절하는 1종 이상의 의약 부형제를 포함하는 코어(a) 및 쉘(b)로 구성된 의약 중간체이다. 코어(a)는 바람직하게는 미립자 형태의 활성 성분을 포함하고, 즉 코어는 활성 성분의 입자, 특히 활성 성분의 1개 이상의 입자로부터 형성되는 것이 바람직하다. 또한, 코어는 또한 데스페소테로딘 타르타르산 염 이외에 의약 부형제를 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 코어가 완전히 매립/캡슐화되는 것이 특히 유리하다. 본 발명에 있어서, 그러나, "매립" 또는 "캡슐화"란 용어는 또한 코어의 표면의 적어도 70%, 더 바람직하게는 적어도 80%, 특히 바람직하게는 적어도 90%가 매립되는 경우를 포함한다.
일반적으로, 코어는 활성 성분으로서 데스페소테로딘 타르타르산 염을 포함한다. 바람직하게는, 코어는 실질적으로 데스페소테로딘 타르타르산 염으로 이루어진다. 본원에서 사용되는 "실질적으로"이란 용어는 코어가 또한 적은 양의 수분, 용매, 의약 부형제 등을 포함할 수 있다는 것을 나타낸다.
바람직하게는, 0.1% 내지 5 중량%, 더 바람직하게는 0.3% 내지 3 중량%의 물 함량을 갖는 데스페소테로딘 타르타르산 염을 코어에서 사용한다.
바람직한 양태에서, 코어는 과립화 또는 압축 형태의 데스페소테로딘 타르타르산 염을 포함한다. 이것은 바람직하게는 코어(a)가 임의로 의약 부형제의 존재 하에 데스페소테로딘 타르타르산 염의 과립화 또는 압축에 의해 생성된다는 것을 의미한다. 예를 들면, 편심 프레스를 이용함으로써 압축이 바람직하다. 편심 프레스를 사용할 때, 1 내지 20　kN, 바람직하게는 2.5 내지 10　kN의 압력을 일반적으로 사용한다.
과립화 또는 압축 코어(a)의 경우에, 이것은 바람직하게는 0.1 내지 4　㎜, 더 바람직하게는 0.5 내지 3.5　㎜, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 내지 3.0　㎜, 특히 1.5 내지 2.5　㎜의 질량 평균 입자 크기를 갖는다. 본원에 있어서, 질량 평균 입자 크기를 (바람직하게는 Retsch？ AS　2000을 이용하는) 체 분석에 의해 결정한다. 이것은 D50 값을 제공한다.
과립화 또는 압축 코어(a)의 경우에, 데스페소테로딘 타르타르산 염 이외에, 이것은 또한 의약 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 이와 관련하여 하기 기재된 의약 부형제로부터 이것은 배출된다. 바람직하게는, 코어(a)는 또한 활택제 및/또는 유동성을 증가시키는 첨가제를 포함한다. 특히 바람직하게는, 코어(a)는 코어(a)의 전체 중량과 관련하여
90 내지 100 중량%, 특히 92.0 내지 99.0 중량%의 데스페소테로딘 타르타르산 염;
0 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 4 중량%의 유동성을 증가시키는 첨가제;
0 내지 10 중량%, 특히 0.5 내지 4 중량%의 활택제
를 포함한다.
쉘(b)은 활성 성분의 방출을 조절하는 1종 이상의 의약 부형제(들)를 포함하거나 이들로 이루어진다. 쉘(b)은 이러한 경우에 바람직하게는 단일 층이고, 즉 쉘은 2개 이상의 층으로부터 제조되지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서 사용되는 "조절된 방출"이란 용어는 지연 방출, 반복 작용 방출, 연장 방출, 지속 방출 또는 연장 방출을 의미한다. 연장 방출이 바람직하다.
바람직한 양태에서, 쉘(b)은 하기 성분
(b1) 물 중에 가용성이 아닌 물질; 및
(b2) 기공 형성 물질
을 포함한다.
대안적으로, 쉘(b)은 실질적으로 성분 (b1) 및 성분 (b2)로 이루어진다.
성분 (b1)은 바람직하게는 물 중에 가용성이 아닌 중합체 또는 물 중에 가용성이 아닌 중합체 유사 특성을 갖는 물질이다.
본 발명에서 사용되는 "물 중에 가용성이 아닌"이란 표현은 25℃에서 측정시 10　㎎/L 미만의 수용해도를 갖는 물질을 의미한다. 바람직하게는, 물 중 가용성이 아닌 물질은 (EU Guideline RL67-548-EWG, Annex V, Chapter A6에 따른 칼럼 용리 방법을 이용하여 측정할 때) 8　㎎/L 이하, 특히 0.01 내지 5　㎎/L의 용해도를 갖는다.
물 중 가용성이 아닌 중합체(b1)는 일반적으로 50000 내지 2500000 g/몰, 바람직하게는 150000 내지 2000000 g/몰, 더 바람직하게는 350000 내지 1500000 g/몰의 질량 평균 분자량을 갖는다.
물 중에 가용성이 아닌 적합한 중합체의 예로는 아크릴레이트, 예를 들면 아크릴레이트, 메타크릴레이트; 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스(EC), 메틸 셀룰로스(MC), 셀룰로스 아세틸 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트; 합성 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜 및 이들의 유도체, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐 클로라이드, 나일론, 폴리아미드, 폴리에틸렌 및 폴리(락타이드-코-글리콜라이드)에 기초한 중합체를 들 수 있다. 또한, 인용된 중합체의 혼합물이 가능하다.
특히 바람직하게는, 에틸 셀룰로스를 물 중에 가용성이 아닌 중합체(b1)로서 사용한다. 에틸 셀룰로스를, 예를 들면 상업적으로 구입 가능한 Aquacoat？ ECD System(FMC BioPolymer, 수용액 중의 대략 24.5% 내지 29.5% 에틸 셀룰로스) 형태로 사용할 수 있다.
왁스 및 지방을 (중합체 유사 특성을 갖는) 물 중에 가용성이 아닌 물질로서 사용할 수 있다. 적합한 왁스 또는 지방은 25℃에서 고체이다. 적합한 예로는 고체 파라핀 또는 비즈왁스를 들 수 있다. 적합한 지방의 예로는 글리콜 모노스테아레이트 및 글리콜 팔미토스테아레이트를 들 수 있다. 또한, 혼합물을 사용할 수 있다. 추가로, 물 중에 가용성이 아닌 중합체 및 중합체 유사 특성을 갖는 물 중에 가용성이 아닌 물질을 포함하는 혼합물을 사용할 수 있다.
물 중에 가용성이 아닌 물질 (b1) 이외에, 쉘(b)은 또한 기공 형성 물질(b2)을 포함한다. 기공 형성 물질은 일반적으로 물 중에 가용성이고 쉘(b)이 물과 접촉시 용해하여, 물이 형성된 기공으로 침투할 수 있는 물질이다. 기공 형성 물질은 바람직하게는 25℃의 온도에서 100　㎎/L, 특히 바람직하게는 250　㎎/L 초과의 수용해도를 갖는다.
원칙적으로, 기공 형성 물질의 2가지 바람직한 양태가 가능하다.
첫째로, 기공 형성 물질은 수용성 중합체(b2-1)일 수 있다. 둘째로, 기공 형성 물질은 수용성 염(b2-2)일 수 있다.
적합한 수용성 중합체는 바람직하게는 친수성 기를 갖는다. 적합한 친수성 기의 예로는 하이드록실, 에테르, 에스테르 및 아미노 기를 들 수 있다. 추가로, 중간체의 제조에 사용되는 친수성 중합체는 바람직하게는 1000 내지 90000 g/몰, 더 바람직하게는 2000 내지 50000 g/몰의 질량 평균 분자량을 갖는다.
기공 형성 물질로서 사용되는 중합체(b2-1)를 2 중량%의 분량으로 물 중에 용해시키는 경우, 생성된 용액은 바람직하게는 25℃에서 측정시 0.1 내지 8 mPa/s, 더 바람직하게는 0.5 내지 7 mPa/s, 특히 1 내지 6 mPa/s의 점도를 갖는다.
본 발명의 중간체는 기공 형성 물질로서, 예를 들면 폴리사카라이드, 예컨대 하이드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC), 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC); 폴리비닐 피롤리돈, 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리프로필렌 글리콜 또는, 바람직한 바대로, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체, 특히 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리프로필렌 글리콜(Pluronic？, BASF)로부터 형성된 블록 공중합체 및 상기 중합체의 혼합물의 친수성 중합체를 포함할 수 있다.
바람직하게는, 특히 2000 내지 10000　g/몰의 질량 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜을 사용한다.
대안적으로, 기공 형성 물질은 수용성 염(b2-2)일 수 있다. 약학적으로 허용가능한 무기 염이 바람직하다. 적합한 염의 예로는 NaCl, KCl 및 Na2SO4를 들 수 있다.
원칙적으로, 상기 기공 형성 물질의 혼합물이 또한 가능하다.
쉘(b)은 성분 (b1) 및 성분 (b2)로 이루어질 수 있다. 바람직한 양태에서, 물 중에 가용성이 아닌 물질(b1) 및 기공 형성 물질(b2) 이외에, 쉘은 또한 수 중 pH 의존 용해도를 갖는 중합체(b3) 및/또는 가소제(b4)를 포함한다.
바람직하게는, 성분(b3)은 중성 또는 알칼리 pH에서보다 산에서의 더 불량한 수용해도를 갖는 중합체이다. 중합체(b3)는 통상적으로 >　10000 내지 90000, 바람직하게는 20000 내지 70000　g/몰의 수 평균 분자량을 갖는다. 수 중 pH 의존 용해도를 갖는 적합한 중합체의 예로는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트(CAT), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 특히 질량 평균 분자량 40000 내지 60000의 하이드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP), 카복시메틸에틸 셀룰로스(CMEC), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(PVAP), 음이온성 메타크릴레이트(예를 들면, Eudragit？ L30), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트(PVAP) 및 쉘락을 등 수 있다.
원칙적으로, (b2) 및 또한 (b3)의 정의 내에 해당하지 않는 중합체를 또한 고안할 수 있다. 그러나, 본 발명에 있어서, 성분 (b2)로서 또는 성분 (b3)로서 단독으로 중합체를 사용한다.
상기 기재된 바대로, 바람직한 양태에서, 쉘은 또한 성분 (b4)로서 가소제를 포함한다. "가소제"란 용어는 일반적으로 물 중에 가용성인 아닌 중합체(b1)의 유리 전이 온도를 감소시킬 수 있는 물질(즉, (b1) 및 (b4)의 혼합물은 성분 (b1) 단독보다 낮은 유리 전이 온도를 가짐)을 의미한다.
적합한 가소제의 예로는 글리세린, 시트레이트, 예컨대 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 아세틸 시트레이트, 프탈레이트, 예컨대 디부틸 프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 또는 세바케이트, 예컨대 디부틸 세바케이트 또는 디에틸 세바케이트를 들 수 있다. 유사하게, 바람직하게는 질량 평균 분자량이 300 내지 1500 g/몰인 알킬렌 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜(1,4-부탄디올) 또는 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 사용할 수 있다. 바람직하게는 트리에틸 시트레이트 및/또는 디부틸 세바케이트를 사용한다; 특히, 트리에틸 시트레이트를 가소제(b4)로서 사용한다. 열거된 가소제의 혼합물을 또한 사용할 수 있다.
쉘(b)은 바람직하게는 물 중에 용해될 수 없는 중합체(b1)를 70 내지 99 중량%, 더 바람직하게는 75 내지 95 중량%, 특히 바람직하게는 80 내지 93 중량%, 특히 85 내지 92 중량% 포함한다.
쉘(b)은 또한 바람직하게는 기공 형성 물질(b2)을 1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 12 중량% 포함한다.
또한, 쉘(b)은 바람직하게는 pH 의존 용해도를 갖는 중합체(b3)를 0 내지 20 중량% 포함한다.
또한, 쉘(b)은 바람직하게는 가소제(b4)를 0 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 특히 바람직하게는 3 내지 12 중량% 포함한다.
열거된 각각의 범위를 임의의 방식으로 조합할 수 있다. 예의 방식으로, 쉘(b)은 쉘(b)의 전체 중량에 대해
(b1) 75 내지 95 중량%, 더 바람직하게는 80 내지 90 중량%의 수불용성 중합체;
(b2) 0.1 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 15 중량%, 특히 0.1 내지 10 중량%의 기공 형성 물질; 및
(b3) 0 내지 20 중량%의 pH 의존 용해도를 갖는 중합체; 및/또는
(b4) 0 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 15 중량%, 특히 3 내지 12 중량%의 가소제
를 포함할 수 있다.
더 바람직하게는, 쉘(b)은 실질적으로 성분 (b1), 성분 (b2) 및 성분 (b4)로 이루어진다.
코어가 완전히 매립되도록 이용되는 코어(a) 및 쉘(b)의 분량이 선택되는 것이 바람직하다. 따라서, 코어가 완전히 캡슐화되는 것이 바람직하다.
본 발명의 중간체는 질량 평균 입자 크기가 0.15 내지 5　㎜, 0.6 내지 4.0 ㎜, 훨씬 더 바람직하게는 1.5 내지 3.3 ㎜, 특히 1.8 내지 2.8　㎜인 미립자 조성물 형태인 것이 바람직하다. 상기 기재된 바대로, 체 분석에 의해 질량 평균 입자 크기를 결정한다. 상기 기재된 바대로 코어(a)가 과립화 또는 압출될 때 제2 양태를 사용하는 것이 바람직하다.
통상적으로, 본 발명의 중간체에서, 코어(a) 대 쉘(b)의 중량 비는 15:1 내지 1:5, 바람직하게는 10:1 내지 1:3, 더 바람직하게는 8:1 내지 1:2, 특히 6:1 내지 1:1이다. 상기 기재된 바대로 코어(a)가 과립화 또는 압출될 때 제3 양태를 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 중간체(즉, 마이크로캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염)를 중합체 쉘이 데스페소테로딘 타르타르산 염 코어에 적용되는 방법에 의해 제조하는 것이 일반적이다.
따라서, 본 발명은
(ⅰ) 미립자 형태의 데스페소테로딘 타르타르산 염을 제조하는 단계;
(ⅱ) 쉘 형성 의약 부형제를 포함하는 용액을 제조하는 단계;
(ⅲ) 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 데스페소테로딘 타르타르산 염의 입자에 분사하는 단계; 및
(ⅳ) 용매를 제거하는 단계
를 포함하는 본 발명의 의약 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명의 방법의 단계 (ⅰ)에서, 질량 평균 입자 크기가 0.1 내지 4 ㎜, 더 바람직하게는 0.5 내지 3.5 ㎜, 훨씬 더 바람직하게는 1.0 내지 3.0 ㎜, 특히 1.5 내지 2.5 ㎜인 데스페소테로딘 타르타르산 염을 사용한다.
단계 (ⅱ)에서, 쉘(b)을 형성하는 데 적합한 의약 부형제를 용매 또는 용매 혼합물 중에 용해시키거나 현탁시키고, 바람직하게는 완전히 용해시킨다. 특히, 상기 의약 부형제는 상기 기재된 성분 (b1), 성분 (b2), 성분(b3) 및/또는 성분(b4)이다. 본 발명의 중간체와 관련된 상기 설명을 본 발명의 방법에서 또한 사용할 수 있다.
적합한 용매의 예로는 물, 알콜(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 디메틸설폭사이드(DMSO), 아세톤, 부탄올, 에틸 아세테이트, 헵탄, 펜탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는, 에탄올/물 혼합물 또는, 특히, 물을 사용한다. 쉘 형성 물질, 바람직하게는 성분 (b1), 성분 (b2) 및 가능하게는 성분(b3) 및/또는 성분(b4)는 통상적으로 용액의 전체 중량에 대해 5 내지 95 중량%, 바람직하게는 60 내지 90 중량%의 농도로 용액/현탁액 중에 존재한다.
다음 단계 (ⅲ)에서, 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 데스페소테로딘 타르타르산 염 입자에 분사한다. 바람직하게는, 분사를 유동층으로 수행한다.
단계 (ⅳ)에서, 용매를 제거하고, 바람직하게는 완전히 제거한다. 바람직하게는, 고온 및/또는 고압에 의해 용매를 제거한다. 쉘(b) 내 잔류 용매 함량은 바람직하게는 2 중량% 미만이다.
바람직하게는, 단계 (ⅰ) 내지 단계 (ⅳ)를 단일 절차로, 바람직하게는 하나의 기계에서 수행한다. 활성 성분 상의 용매에 대한 잔류 시간은 가능한 한 짧아야 하고, 바람직하게는 10 분 이하, 특히 5 분 이하이어야 한다.
바람직한 양태에서, 본 발명의 방법을 유동층 과립기, 예를 들면 Glatt？ GPCG 3(Glatt GmbH, 독일)에서 수행한다.
상기 기재된 방법 이외에, 본 발명의 방법에 의해 수득 가능한 중간체도 또한 본 발명의 대상을 구성한다.
본 발명의 중간체(즉, 본 발명의 캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염)를 통상적으로 약학 제제의 제조를 위해 사용한다.
따라서, 본 발명은 본 발명에 따른 중간체 및 의약 부형제를 포함하는 약학 제제에 관한 것이다.
부형제는 이러한 경우 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들면 유럽 약전에 기재된 것이다.
생성된 제제가
0.1 내지 50 중량%, 더 바람직하게는 0.5 내지 40 중량%, 훨씬 더 바람직하게는 1 내지 30 중량%, 특히 2 내지 20 중량%의 데스페소테로딘 타르타르산 염; 및
50 내지 99.9 중량%, 60 내지 99.5 중량%, 더 바람직하게는 70 내지 99 중량%, 특히 80 내지 98 중량%의 약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하도록 활성 성분 대 부형제의 비를 선택하는 것이 바람직하다.
도면에서, 쉘 물질(b)의 분량 및, 적절한 경우, 또한 본 발명의 중간체의 제조를 위해 사용되는 코어(a)에서의 부형제의 분량이 부형제에 포함된다. 이것은 활성 성분의 분량이 제제에 포함된 데스페소테로딘 타르타르산 염의 분량과 관련된다는 것을 의미한다.
사용되는 부형제의 예로는 붕괴제, 균열 방지제, 유사 유화제, 충전제, 분말 유동성 증대를 위한 첨가제, 이형제, 습윤제 및/또는 활택제를 들 수 있다.
본 발명의 제제는 충전제를 포함할 수 있다. "충전제"란 용어는 일반적으로 정제가 소량의 활성 성분을 포함할 때 정제의 몸체를 형성하도록 작용하는 물질을 의미한다. 이것은 충전제가 활성 성분을 충분한 정제 질량으로 "신장"시킨다는 것을 의미한다. 충전제는 따라서 일반적으로 적합한 정제 크기를 제조하도록 작용한다.
바람직한 충전제의 예로는 락토스, 락토스 유도체, 전분, 전분 유도체, 처리 전분, 탈크, 인산칼슘, 사카로스, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 황산칼슘, 수소화 식물성 오일 및 카올린을 들 수 있다. 또한, 규화 마이크로결정질 셀룰로스(예를 들면, Prosolv？, Rettenmaier & Sohne, 독일)를 사용할 수 있다. 바람직한 규화 마이크로결정질 셀룰로스는 상업적으로 구입 가능하고 1 내지 3 중량%, 바람직하게는 2 중량%의 이산화규소 함량을 갖는다. 또한, 열거된 충전제의 조합을 사용할 수 있고; 예로서, 락토스 및 마이크로결정질 셀룰로스의 조합을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
충전제는 일반적으로 제제의 전체 중량에 대해 1 내지 90 중량%, 더 바람직하게는 10 내지 80 중량%, 더 바람직하게는 20 내지 60 중량%의 분량으로 사용한다.
일반적으로, "붕괴제"란 물 중에 침지 후 제형, 특히 정제의 붕괴를 촉진하는 물질을 의미한다. 적합한 붕괴제의 예로는 유기 붕괴제, 예컨대 카라기난, 크로스멜로스 및 크로스포비돈을 들 수 있다. 대안적으로, 알칼리 붕괴제를 사용할 수 있다. "알칼리 붕괴제"란 용어는, 물 중에 용해될 때, 7.0 초과의 pH를 갖는 붕괴제, 예를 들면 NaHCO3 또는 Na2CO3을 의미한다.
붕괴제는 일반적으로 전체 제제 중량에 대해 0 내지 20 중량%, 더 바람직하게는 1 내지 15 중량%, 특히 2 내지 10 중량%의 분량으로 사용한다. 과립화 또는 압축 코어(a)를 사용할 때, 바람직하게는, 붕괴제를 사용하지 않는다.
분말 유동성을 증대시키기 위한 첨가제의 예로는 분산된 이산화규소, 예를 들면 상품명 Aerosil？에 의해 공지된 것을 들 수 있다. 바람직하게는, 특히 과립화 또는 압축 코어(a)를 사용할 때 유럽 약전(제6 개정판) 2.9.26에 따른 가스 흡착에 의해 결정된 50 내지 400 m2/g의 비표면적을 갖는 이산화규소를 사용한다.
분말 유동성을 증대시키기 위한 첨가제를 일반적으로 전체 제제 중량에 대해 0.1 내지 3 중량%의 분량으로 사용한다.
추가로, 활택제를 사용할 수 있다. 마찰을 감소시키기 위해 활택제를 일반적으로 사용한다. 특히, 일면 다이 구멍 및 다이 벽에서 앞뒤로 이동하는 다이 사이의, 한편 정제 단과 다이 벽 사이의 테이블을 만들 때 발생하는 마찰은 감소해야 한다. 적합한 활택제의 예로는 스테아르산, 아디프산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트(Pruv？) 및/또는 스테아르산 마그네슘을 들 수 있다.
활택제를 일반적으로 전체 제제 중량에 대해 0.1 내지 3 중량%의 분량으로 사용한다.
추가로, 균열 방지제를 사용할 수 있다. "균열 방지제"란 용어는 일반적으로 코어 베드에서 응집을 방지하기 위한 물질을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 예로는 탈크, 실리카 겔 및/또는 글리콜 모노스테아레이트를 들 수 있다. 균열 방지제는 일반적으로 전체 제제 중량에 대해 0 내지 3 중량%의 분량으로 사용한다.
의약 부형제의 성질은 약학 제제에서 여러 기능을 만족시킬 수 있는 정도의 성질이다. 본 발명에 있어서, 그러면, 애매한 한계 결정의 목적을 위해, 특정한 부형제로서 사용되는 물질은 다른 유형의 의약 부형제로서 또한 동시에 사용되지 않는 것으로 추정된다. 예로서, 마이크로결정질 셀룰로스를 - 충전제로서 사용할 때 - (비록 마이크로결정질 셀룰로스가 또한 특정한 붕괴 효과를 갖더라도) 붕괴 물질로서 또한 사용한다.
본 발명의 이점은 수분 안정화제가 분산될 수 있다는 점이다. 본 발명의 제제는 바람직하게는 글루코스, 글루코스 유도체 및 당 알콜으로부터 선택되는 임의의 습윤제를 포함하지 않는다. 특히 바람직하게는, 본 발명의 제제는 아이소말트, 크실리톨, 소르비톨, 폴리덱스트로스, 덱스트로스 및 이들의 혼합물을 포함하지 않는다.
본 발명의 제제를 다양한 제형로 투여할 수 있다. 바람직하게는, 이것을 정제로 압축한다. 대안적으로, 본 발명의 제제를 캡슐, 샤세제 또는 스틱형 팩으로 제조할 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 약학 제제를 정제 형태로 사용한다. 따라서, 본 발명은
(a) 본 발명의 중간체를 의약 부형제와 혼합하는 단계;
(b) 적절한 경우 추가의 의약 부형제의 첨가에 의해 압축하여 정제를 형성하는 단계; 및
(c) 적절한 경우, 정제를 코팅하는 단계
를 포함하는 본 발명의 약학 제제를 포함하는 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
단계 (a)에서, 본 발명의 중간체 및 추가의 (상기 기재된 바의) 의약 부형제를 혼합한다. 일반적인 혼합기에서 혼합을 수행할 수 있다. 일례로서, (예를 들면, Turbula？ T10B(Bachofen AG, 스위스)를 사용하는) 중력 혼합기 또는 강제 혼합기에서 혼합을 수행할 수 있다. 혼합 시간은, 예를 들면 1 내지 15 분일 수 있다.
단계 (b)에서, 정제로의 압축을 수행한다. 당해 분야에 공지된 타정기에서 압축을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 용매의 부재 하에 압축을 수행한다.
적합한 타정기의 예로는 편심 프레스 또는 회전 프레스를 들 수 있다. 예로서, Fette 102i(Fette GmbH, 독일)를 사용할 수 있다. 회전 프레스를 사용하는 경우, 2 내지 40 kN, 바람직하게는 2.5 내지 35 kN의 압축력이 일반적으로 인가된다. 편심 프레스의 경우, 1 내지 20 kN, 바람직하게는 2.5 내지 10 kN의 압축력이 인가된다. 예로서, Korsch？ EK0을 사용한다.
본 발명의 방법의 임의의 단계 (c)에서, 단계 (b)로부터 얻은 정제를 코팅한다. 이를 위해, 당해 분야에 공지된 정제의 코팅 방법을 이용할 수 있다.
바람직하게는, 개질 셀룰로스, 폴리메타크릴레이트, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 제인 및/또는 쉘락과 같은 거대분자 물질을 코팅에 사용한다.
코팅 층의 두께는 바람직하게는 10 내지 100　㎛이다.
바람직하게는, 임의의 도포된 필름은 방출에 대한 효과를 실질적으로 갖지 않는다. 따라서, 바람직하게는 필름은 활성 성분의 방출에 영향을 미치지 않는다. 본 발명에 있어서, 위산 저항 필름 코팅 및 서방 코팅을 사용하지 않는다.
또한, 생성된 정제가 0.005 내지 0.3 ㎜/㎎, 특히 바람직하게는 0.05 내지 0.2 ㎜/㎎의 중량비에 대한 정제 깊이를 갖도록 본 발명의 방법에서의 정제 제조 조건이 선택되는 것이 더 바람직하다.
추가로, 생성된 정제는 바람직하게는 50 내지 250 N, 특히 바람직하게는 80 내지 200 N, 특히 110 내지 170 N의 경도를 갖는다. 경도를 유럽 약전 6.0, 섹션 2.9.8에 따라 결정한다.
또한, 생성된 정제는 바람직하게는 5% 미만, 특히 바람직하게는 3% 미만, 특히 2% 미만의 견고성도를 갖는다. 견고성도는 유럽 약전 6.0, 섹션 2.9.7에 따라 결정한다.
마지막으로, 본 발명의 정제는 일반적으로 평균 함량으로부터 90% 내지 110%, 바람직하게는 95% 내지 105%, 특히 98% 내지 102%의 함량 균일성을 갖는다. 함량 균일성을 유럽 약전 6.0, 섹션 2.9.6에 따라 결정한다.
본 발명의 제2 양태를 이하 하기 요소로 요약한다:
1. 마이크로캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염을 포함하는 의약 중간체. 본원에 의해 본 발명의 데스페소테로딘 타르타르산 염의 바람직한 양태(예를 들면, 결정질 R 형)와 관련된 상기 설명에 대해 참조한다.
2. (a) 코어는 데스페소테로딘 타르타르산 염을 활성 성분으로서 포함하고;
(b) 쉘은 활성 성분의 방출을 변형하는 1종 이상의 의약 부형제를 포함하는, 코어(a) 및 쉘(b)로 구성되고, 바람직하게는, 코어(a) 대 쉘(b)의 중량 비는 15:1 내지 1:5인 의약 중간체.
3. 2 요소에 있어서, 쉘은
(b1) 물 중에 가용성이 아닌 물질, 바람직하게는 물 중에 가용성이 아닌 중합체; 및
(b2) 기공 형성 물질
을 포함하는 중간체.
4. 3 요소에 있어서, 쉘은
(b3) pH 의존 용해도를 갖는 중합체; 및/또는
(b4) 가소제
를 더 포함하는 중간체.
5. 3 요소 또는 4 요소에 있어서, 쉘은
(b1) 75 내지 95 중량%의 물 중에 가용성이 아닌 중합체;
(b2) 0.1 내지 20 중량%의 기공 형성 물질 및
(b4) 0 내지 20 중량%의 가소제
를 포함하는 중간체.
6. 1 요소 내지 5 요소 중 어느 하나에 있어서, 중간체는 미립자 조성물 형태이고 질량 평균 입자 직경은 0.5 내지 5.0 ㎜인 중간체.
7. 1 요소 내지 6 요소 중 어느 하나에 있어서, 활성 성분은 상기 정의된 다형체 R 형의 데스페소테로딘 타르타르산 염인 중간체.
8. 1 요소 내지 7 요소 중 어느 하나에 따른 의약 중간체의 제조 방법으로서,
(ⅰ) 데스페소테로딘 타르타르산 염을 미립자 형태로 제조하는 단계;
(ⅱ) 쉘 형성 의약 부형제를 포함하는 용액을 제조하는 단계;
(ⅲ) 데스페소테로딘 타르타르산 염의 입자에 단계 (ⅱ)로부터 얻은 용액을 분사하는 단계; 및
(ⅳ) 용매를 제거하는 단계
를 포함하는 방법.
9. 8 요소에 있어서, 단계 (ⅰ)에서, 0.5 내지 5.0 ㎜의 평균 입자 크기를 갖는 데스페소테로딘 타르타르산 염을 사용하는 것인 방법.
10. 8 요소 또는 9 요소에 따른 방법을 이용하여 수득 가능한 중간체.
11. 7 요소 내지 10 요소 중 어느 하나에 따른 중간체 및 1종 이상의 의약 부형제를 포함하는 약학 제제.
12. 11 요소에 있어서, 활성 성분의 분량은 전체 제제 중량에 대해 5.0 미만 내지 15 중량%인 약학 제제.
13. 11 요소 또는 12 요소에 따른 약학 제제를 포함하는 정제의 제조 방법으로서,
(a) 1 요소 내지 7 포이트 및 10 요소 중 어느 하나에 따른 중간체를 의약 부형제와 혼합하는 단계;
(b) 적절한 경우 추가의 의약 부형제의 첨가에 의해 정제로 압축하는 단계; 및
(c) 적절한 경우, 정제를 코팅하는 단계
를 포함하는 방법.
14. 11 요소 또는 12 요소에 따른 약학 제제를 포함하는 3% 미만의 견고성도, 95% 내지 105%의 함량 균일성 및 80 내지 200 N의 경도를 갖는 정제.
15. 과활성 방광 증후군의 치료를 위한 마이크로캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염.
본 발명을 이제 하기 실시예에 의해 설명한다.
실시예
실시예 1: THF 로부터 얻은 데스페소테로딘 타르테이트 염
(WO　2005/012227에 따라 제조된 유리 염기로서의) 데스페소테로딘 3.6 g(10.5 ㎛ole)을 플라스크 500　mL 내에서 THF 120.0　mL 중에 용해시키고 55℃로 가열하였다. THF 60.0　mL 중에 용해된 L-(+)-타르타르산 1.5 g(10.0　㎛ole)을 2 시간 동안 용액에 적하하였다. 약 60%의 L-(+)-타르타르산을 첨가한 후, 타르테이트 염은 결정되기 시작하였다. 모든 L-(+)-타르타르산을 첨가한 후, 현탁액을 실온으로 냉각시킨 후 냉온(5℃)에서 밤새 저장하였다. 얻은 결정에 흡인을 가하고, 이것을 냉 THF로 세척한 후 50℃/400　mbar에서 24 시간 동안 건조하였다. 백색의 결정질 고체 3.75　g(76.2%)을 얻었다.
실시예 2: 2- 부타논으로부터 얻은 데스페소테로딘 타르테이트 염
(WO　2005/012227에 따라 제조된 유리 염기로서의) 데스페소테로딘 0.6 g(1.8 ㎛ole)을 250　mL 플라스크 내에서 THF 20.0　mL 중에 용해시키고 75℃로 가열하였다. 2-부타논 10.0　mL 중에 용해된 L-(+)-타르타르산 0.25 g(1.7　㎛ole)을 2 시간 동안 용액에 적하하였다. 약 30%의 L-(+)-타르타르산을 첨가한 후, 타르테이트 염은 결정되기 시작하였다. 모든 L-(+)-타르타르산을 첨가한 후, 현탁액을 천천히 실온으로 냉각하였다. 얻은 결정에 흡입을 가하고, 이것을 냉 2-부타논으로 세척한 후 50℃/400　mbar에서 24 시간 동안 건조하였다. 백색의 결정질 분말 0.65　g(79.6%)을 얻었다.
실시예 3: 단결정 분석에 대한 THF 로부터의 재결정화
실시예 1의 데스페소테로딘 타르테이트 염 1 g을 THF 125 mL 중에 현탁하고 투명한 용액이 얻어질 때까지 55℃로 가열하였다. 이 용액을 천천히 0℃로 냉각시키고, 얻어진 결정에 흡인을 가한 후 이것을 건조하였다(수율 680 ㎎).
비교예 1: THF 로부터 얻은 데스페소테로딘 푸마레이트 염
푸마르산 0.19 g(1.6 ㎛ole)을 250　mL 플라스크 내에서 55℃에서 THF 20　mL 중에 용해하였다. THF 10　mL 중에 용해된 (WO　2005/012227에 따라 제조된 유리 염기로서의) 0.62　g(1.8 ㎛ole) 데스페소테로딘을 2 시간 동안 용액에 적하하였다. 데스페소테로딘의 첨가를 완료한 후, 현탁액을 천천히 실온으로 냉각하였다. 얻어진 결정에 흡인을 가하고, 이것을 냉 THF로 세척한 후 50℃/400　mbar에서 24 시간 동안 건조하였다. 백색의 결정질 분말 0.68　g(91.0%)을 얻었다.
실시예 4: 실험실내 용해도 및 저장시 안정성
페소테로딘 푸마레이트(결정질, 상업적으로 구입 가능), 비교예 1에 따른 데스페소테로딘 푸마레이트 및 본 발명의 실시예 1에 따른 데스페소테로딘 타르테이트의 실험실내 용해도 거동을 조사하였다:
Figure pct00006
용해도 거동 규모:
불량: < 20 ㎎/ml
평균: 20 내지 60 ㎎/ml
우수: > 60 내지 80 ㎎/ml
매우 우수: > 80 ㎎/ml
추가로, 데스페소테로딘 타르테이트의 저장시 안정성을 응력 시험에서 결정하였다. 이것은 데스페소테로딘이 고체 형태 및 4.5의 pH 및 10의 pH에서의 수용액 둘 다에서 유리한 저장시 안정성을 나타냈다는 것을 보여주었다.
실시예 5: 마이크로캡슐화 데스페소테로딘 타르타르산 염
코어(a):
Figure pct00007
코어 300 g의 뱃치에 대해, 데스페소테로딘 타르타르산 염을 중력 혼합기(Turbula？ T10B) 내에서 10 분 동안 Aerosil？ 및 스테아르산 마그네슘과 혼합한 후 편심 프레스(Korsch？ EKO)에서 코어로 압축하였다.
코어는 활성 성분 4 ㎎을 포함하고 대략 2 ㎜의 질량 평균 직경을 가졌다.
유동층 유닛(Glatt GPC 3.1) 내에서 77% Aquacoat？ ECD(b1), 6% 트리에틸 시트레이트(b4), 2% 폴리에틸렌 글리콜(b2) 및 15% 물에 의해 형성된 쉘 형성 필름(b) 145 g으로 이 코어(a) 300 g을 코팅하였다.
다음에, 중간체(코팅 코어)를 Microcellac？(75% 락토스, 25% 마이크로결정질 셀룰로스) 및 1% 스테아르산 마그네슘 중에 매립하고 압축하여 320 ㎎의 전체 중량 및 150 N의 경도(형태 12.5×6.5 ㎜, 함량 4　㎎)를 갖는 정제를 형성하였다.

Claims (17)

  1. 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘.
  2. 제1항에 있어서, 타르타르산이 L-(+)-타르타르산인 데스페소테로딘 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 데스페소테로딘 대 타르타르산의 몰비는 약 1:1인 데스페소테로딘 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 결정형인 데스페소테로딘 염.
  5. 제4항에 있어서, 다형체 "R 형"인 데스페소테로딘 염.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 결정 격자는 층상 구조를 갖는 것인 데스페소테로딘 염.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 결정계는 단사정계인 데스페소테로딘 염.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, λ　=　1.54 Å(Cu Kα)을 이용한 데스페소테로딘 염의 분말 X선 회절도는 2θ 스케일에서 11.7°±　0.2°, 18.4°±0.2° 및 18.8°±0.2°에서의 특징적인 반사를 갖는 것인 데스페소테로딘 염.
  9. 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 융점은 166℃ 내지 170℃ 범위인 데스페소테로딘 염.
  10. (ⅰ) 데스페소테로딘을 제1 용매 중에 용해시키는 단계;
    (ⅱ) 타르타르산을 제2 용매 중에 용해시키는 단계(제1 용매 및 제2 용매는 바람직하게는 20℃에서 측정시 0.4 내지 0.9의 극성을 가짐);
    (ⅲ) 단계 (ⅰ) 및 단계 (ⅱ)로부터의 용액을 합하는 단계;
    (ⅳ) 필요하다면 단계 (ⅲ)로부터의 용액을 -50℃ 내지 15℃의 온도로 냉각하여, 데스페소테로딘을 타르타르산 염 형태로 결정화하는 단계
    를 포함하는 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘, 바람직하게는 제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 데스페소테로딘 염의 제조 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제1 용매 및 제2 용매는 동일하고 부타논 및 테트라하이드로푸란으로부터 선택되는 것인 제조 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 단계 (ⅰ) 내지 단계 (ⅲ)를 20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것인 제조 방법.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 타르타르산 염 형태의 생성된 데스페소테로딘을 감압 하에 건조하는 단계 (ⅴ)를 포함하고, 건조 조건은 타르타르산 염 형태의 생성된 데스페소테로딘이 2 중량% 미만의 잔류 용매 함량을 갖도록 선택되는 것인 제조 방법.
  14. 경구 복용시, 페소테로딘 푸마레이트 또는 페소테로딘 하이드로겐 푸마레이트를 갖는 대응하는 약학 제제에 실질적으로 생물학적 동등성인 약학 제제를 제조하기 위한, 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘의 용도.
  15. 경구 투여용 데스페소테로딘을 바람직하게는 타르타르산 염 형태로 포함하는 약학 제형을 포장하기 위한 수증기 투과율이 0.1　g/m2d 내지 2.0　g/m2d인 필름의 용도.
  16. 코어(a) 및 쉘(b)로 구성된 의약 중간체로서,
    (a) 코어는 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 데스페소테로딘 타르타르산 염을 활성 성분으로서 포함하고;
    (b) 쉘은 활성 성분의 방출을 조절하는 1종 이상의 의약 부형제를 포함하는 것인 의약 중간체.
  17. 제16항에 따른 의약 중간체를 포함하며 바람직하게는 정제 형태인 경구 제형.
KR1020117029492A 2009-05-11 2010-05-10 타르타르산 염 형태의 데스페소테로딘 KR20120014583A (ko)

Applications Claiming Priority (6)

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