CN107405311B

CN107405311B - 阿普斯特缓释制剂

Info

Publication number: CN107405311B
Application number: CN201680013031.8A
Authority: CN
Inventors: 潘凯; 刘凯; 郭辰宁; 刘通
Original assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2016-12-06
Publication date: 2021-10-08
Anticipated expiration: 2036-12-06
Also published as: HK1244714A1; US20200170999A1; KR20180097623A; WO2017107768A1; EP3395334A4; EP3395334A1; JP6904955B2; TW201722405A; AU2016377524A1; JP2018538289A; MX2018007682A; CA3008471A1; BR112018012218A2; CN107405311A

Abstract

本发明涉及阿普斯特缓释制剂。具体而言，本发明涉及一种阿普斯特的组合物，在体内具有高的生物利用度的缓释制剂。具体而言，提供一种含有阿普斯特缓释组分和其定位释放组分的缓释药物制剂，其在体外释放试验中，释放速率平稳、恒定。

Description

阿普斯特缓释制剂

技术领域

本发明提供了一种难溶性药物阿普斯特的缓释制剂，具体而言，为含缓释组分和定位释放组分的缓释药物制剂，所述的药物制剂在体外释放试验中，释放平缓，可以保证血药浓度平缓，作用持久。

背景技术

阿普斯特，化学名N-[2-[(1S)-1(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2，3-2H-1，3-二氧-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺结构如下图所示：

阿普斯特是一种小分子磷酸二酯酶抑制剂，特别针对环磷酸腺苷(cAMP)具有特异抑制性。PDE4抑制作用可导致细胞内cAMP水平增加，通过调控TNF-α、IL-23和其他炎性细胞因子的表达相应下调炎性反应。

阿普斯特是一种难溶性化合物，为BCSIV类药物，在水中几乎不溶，可以用于银屑病的治疗。银屑病是一种常见的皮肤疾病，其特征是慢性炎症性病变，长期困扰患者且不易治疗。目前临床应用较多的是生物制剂，主要的生物制剂包括TNF-α抑制剂，白细胞介素-12、23(IL-12/IL-23)抑制剂和以B细胞和T细胞为靶点的抗体，目前用于银屑病治疗的生物制品发展迅速且临床效果显著，但生物制品一般为注射给药，在银屑病需要长期治疗控制，因此在银屑病的全身长期治疗中生物制品往往存在依从性低、易耐受等问题。针对以上情况，阿普斯特作为一种可以口服的治疗银屑病的药物有很大的优势。

目前已经上市的阿普斯特制剂为普通片，长期使用时服药方式为每日两次各30mg，间隔12h。而阿普斯特缓释片可以将服药次数改为每日一次，使患者的依从性更高，同时血药浓度波动更小，可大大减少服药期间的副作用。因此缓释片对于长期服药的患者有很大优势。

而由于阿普斯特的胃肠道副作用较严重，而副作用的发生频率与血药浓度关系密切，目前上市的速释片需要采用滴定给药方式逐日增加，具体给药方式见下表，使患者的依从性不高。

基于上述原因，在临床上迫切需要一种服用后在体内血药浓度更为平缓的阿普斯特缓释制剂。具体而言，这种阿普斯特缓释制剂可以减少每天的服药次数，增加患者服药的顺应性，这对于需要长期服药的患者而言是很有必要的。同时，这种阿普斯特缓释制剂在服用后释药速度平稳，在体内可以缓慢释放，减小了每日两次服药产生的血药浓度波动，可以大大减小副作用发生率。

WO2013119607公开了利用羟丙基纤维素等高分子聚合物作为缓释骨架材料的缓释药物组合物，从其说明书中药物释放数据来看，所述缓释药物的释放度呈现线性关系，不能达到好的缓释释放效果。

US20140370092公开了一种口服制剂，由含不同缓释成分的组分制备而成，其中一种为用单层包衣剂包裹的缓释组分，另一种为用双层包衣剂包裹的缓释组分。按所述方法制备而成的片剂或胶囊剂的释放度不够平缓，释放量不恒定，如利其技术方案并不能很好的解决现有技术问题，即减少服药次数同时，保证患者血药浓度波动更小，提供药物利用度，同时减少服药期间的副作用。

发明内容

本发明提供了一种缓释药物制剂，含有阿普斯特缓释组分和定位释放组分的缓释制剂，通过两种不同释药行为的组分相结合，调节阿普斯特口服后在体内的释放行为，从而保证口服后的阿普斯特血药浓度相对普通片更加恒定，减小服药后的血药浓度波动，显著降低副作用发生率且作用时间更持久，进而减少服药次数。

具体而言，本发明通过将阿普斯特缓释组分I和定位释放组分II按照一定重量比例混合后，所述定位释放组分II由阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物和定位释放包衣制备而成，所述阿普斯特缓释组分I由阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物和缓释材料制备而成，为基质型缓释组分，活性成分阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物占相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为5～20％。

为了达到更优选缓释释放效果，定位释放组分II中还含有缓释材料，这样保证定位释放组分到达体中特定的区域内后，才能缓慢释放出药物，延长给药时间，利于身体对药物吸收，减少药物副作用。为了达到药物制剂最优缓释效果，研发人员对药物制剂中缓释组分I和定位释放组分II组合比例进行细致的研究，发现缓释组分I与定位释放组分II重量比为1∶8～8∶1，药物制剂缓释释放度好，而在重量比为1∶6～6∶1时，缓释释放度较好，更优为1∶5～4∶1，具体可为2/5、3/5、4/5、1/4、1/3、2/3、3/4、1/2、1/1、2/1、3/2、3/1。

本发明所述的药物制剂中至少包括一种定位释放包衣，所述定位释放包衣为胃溶性包衣和肠溶性包衣(肠溶包衣)。任何肠溶包衣都可以用于本发明中，包括，但不限于乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钛酸酯(HMPCP)、聚乙烯醇醋酸苯二甲酸酯(PVAP)、褐藻胶、苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、虫胶、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸和丙烯酸丁酯的三元共聚物、甲基丙烯酸和异丁烯酸酯共聚物的溶液或分散液、醋酞纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂(商品名：尤特奇)，具体商品名为USNF A型(Eudragit L^TM)、B型(Eudragit S^TM)、C型(Eudragit L 100-55^TM)、Eudragit NE 30D、Eudragit E、EudragitRL、Eudragit RS，醋酸纤维素偏苯三酸酯，紫胶中一种或多种组合。

另外，在本发明的制剂中使用的肠溶包衣可以形成单层或多层。包衣的厚度可以由本领域技术人员容易地确定，但是必须足够在胃酸性环境中保护所述制剂。基于定位释放组分II的总重量计，肠溶包衣重量为1～40％，更优选为2～30％，最优选为2～20％，具体可为6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％。

本发明所述的缓释组分I和定位释放组分II所使用的缓释材料(或称为缓释骨架材料)为聚氧乙烯、羟丙甲纤维素，聚醋酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮聚合物(Kollidon SR)、羟丙基纤维素、聚烷基蔗糖或聚烷基季戊四醇与丙烯酸交联聚合物的共聚物(卡波姆)、海藻酸钠中一种或多种，其中，环氧乙烯为水溶性树脂，优选采用的水溶性树脂分子量从900,000道尔顿至10,000,000道尔顿，具体商品名为聚氧乙烯N80、聚氧乙烯N750、聚氧乙烯1105、聚氧乙烯N60K等。如是多种缓释材料混合使用，其混合比例不需要特别限制。同时，本发明所述缓释材料的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为6～60％，优选10～50％，更优选15～45％，具体可为20％、25％、30％、35％、40％、45％。

本发明所述的药物制剂，其中缓释组分I和定位释放组分II中还含有药用辅料，这些药用辅料种类为本技术领域人员所公知，为填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、包衣中的一种或多种。

本发明所使用的填充剂为水溶性或水溶胀性填充剂，水溶胀性填充剂指加入水后溶胀的药用辅料。水溶性填充剂包含糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、磷酸氢钙。水溶胀性填充剂包括预胶凝淀粉、胶凝淀粉、微晶(结晶)纤维素、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素(HPMC-K100LV)、硫酸钙、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素(羧甲基纤维素)、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠(交联羧甲基纤维素钠)、大豆卵磷脂、低取代的羟丙基纤维素、黄蓍胶粉和膨润土。这些水溶性或水溶胀性添加剂可以单独使用或者以两种或多种类型的组合使用，优选于微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种，优选所述填充剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为10～40％，可为15％、20％、25％、30％、35％、40％。

本发明中所述的“用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II”的意思表示为药用辅料在各自组分中(缓释组分I或定位释放组分II)重量含量，例如，“填充剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为10～40％”其表述意思为缓释组分I中填充剂的用量占药物制剂中缓释组分I重量百分比为10～40％，和缓释组分II填充剂的用量占药物制剂中定位组分II重量百分比为10～40％。

本发明中所述的如“10～40％重量的填充剂”等语句描述，其表述意思为所述填充剂用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为10～40％。同时在制备药物制剂过程中，本技术人员习惯性的将活性成分、缓释材料、药用辅料作为一个整体考虑，而将所使用包衣剂作为额外量计算，但在计算活性成分、缓释材料或药用辅料的使用量范围或含量范围时，都是以整个组分的重量为计算，本发明也是如此，具体可参见实施例2。

本发明所述的表面活性剂包括离子型表面活性剂、非离子性表面活性剂。离子型表面活性剂为硬脂酸，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，氨基酸等；非离子型表面活性剂为单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆)、月桂基磺酸钠等，优选用量占相对应的缓释组分I或定位缓释组分II的重量百分比为0.5～10％，可为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％。

本发明所述的助流剂可以为水合二氧化硅(胶态二氧化硅)、轻质无水硅酸、结晶纤维素、合成硅酸铝、氧化钛、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸三钙、滑石粉、玉米淀粉或偏硅酸铝，优选于胶态二氧化硅，优选所述助流剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I)或定位释放组分II)的重量百分比为0.1～5％，可为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％。

本发明所述的润滑剂可以为可可脂肪、巴西棕榈蜡、水合二氧化硅(胶态二氧化硅)、氢氧化铝干凝胶、甘油脂肪酸酯、硅酸镁、轻质无水硅酸、结晶纤维素、硬化油、合成硅酸铝、白蜂蜡、氧化镁、酒石酸钠钾、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇6000、硬脂酸富马酸钠、硬脂醇、聚乙二醇40硬脂酸酯、滑石粉、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯中一种或多种，优选于硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯中的一种或多种，优选所述润滑剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为0.1～5％，可为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％。

本发明所述的包衣剂(非定位释放包衣)可以为羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素或羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙酸乙烯酯树脂或聚乙烯醇缩醛二乙氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体，糖类包括糖醇蔗糖、甘露醇糊，或商品为欧巴代。

本发明所述的药物制剂，其缓释组分I含有(A)5～20％重量的阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物，(B)缓释材料，所述缓释材料选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中一种或两种，优选缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为6～60％，优选10～50％，更优选15～45％，(C)10～40％重量的填充剂，(D)0.5～10％重量的表面活性剂，(E)0.1～5％重量的助流剂，(F)0.1～5％重量的润滑剂；定位释放组分II含A)5～20％重量的阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物，(B)10～40％重量的填充剂，(C)0.5～10％重量的表面活性剂，(D)0.1～5％重量的助流剂，(E)0.1～5％重量的润滑剂，(F)定位包衣材料为肠溶性包衣，所述肠溶性包衣为优选乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树脂中至少一种，优选所述定位释放包衣用量占定位释放组分II的重量百分比为1～40％，更优选为2～30％，最优选为2～20％。

本发明所述的药物制剂中缓释组分I与定位释放组分II重量比为1∶8～8∶1，优选1∶6～6∶1，更优选1∶5～4∶1，具体可为2/5、3/5、4/5、1/4、1/3、2/3、3/4、1/2、1/1、2/1、3/2、3/1。同时，本发明所述的药物制剂，其定位释放组分II还含有缓释材料，所述缓释材料为聚氧乙烯、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素，优选缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为6～60％，优选10～50％，更优选15～45％。

本发明所述药物制剂中缓释组分I为基质型缓释组分。具体而言，活性成分阿普斯特分布在缓释基质中，由分布在基质中缓释材料起主要的缓释作用。缓释组分I可以含有或不含包衣剂。

当本发明所述定位释放组分II中含有缓释材料时，其活性成分也分布在所使用的缓释基质中，为基质型缓释组分。本发明所述的定位释放组分II中还可含有其它类型包衣(非肠溶性包衣)，在药物制剂生产过程中主要起识别、区分的作用。

本发明所述的药物制剂剂型为固体制剂，为片剂、粒剂、粉剂(包括精细的粒剂)、微丸，或者胶囊剂，优选胶囊、片剂。固体制剂可通过广泛已知的制备方法制备，包括湿法制粒，干法制粒，或者粉末直压工艺。

当本发明药物制剂采用胶囊剂型时，可将通过广泛已知的制备方法制备的颗粒、微丸或粉剂用胶囊包裹。

本发明的阿普斯特为溶剂合物(包括水合物)或者药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物(包括水合物)。包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。

本发明所述的阿普斯特或其可药用盐或溶剂合物等可按照US6962940或J.Med.Chem.2009，52，155-1524所公开的方法合成得到，也通过商业途径购得。

本发明所述的药物制剂体外释放度测定，测定方法为采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的溶出介质，先在pH＝1.0的介质中测定2h，然后放入pH6.8的磷酸盐缓冲液中，进行释放度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为75rpm。在2，4，6，8，12h采集样品，并通过紫外分光光度计在230nm进行测定。释放特征为：

2小时后释放10～20％重量的阿普斯特，

4小时后释放30～60％重量的阿普斯特，

8小时后释放85％～96％重量的阿普斯特，

12小时后释放96％～100％重量的阿普斯特。

本发明所述的含量数值、释放度数值存在不可避免的实验误差，其误差值为±1％。

通过本发明将两种不同缓释释放行为的阿普斯特组分，按照一定比例结合后制备成最终缓释制剂，在体外释放试验中，释放速率恒定。本发明缓释制剂的体外释放度和药代动力学，并和普通的制剂的药代动力学进行对比，本发明具有以下的有益效果：

1、可以使血药浓度维持较长时间，避免普通制剂频繁给药所出现的峰谷现象；同时，提供药物利用度，减少服药期间阿普斯特对胃肠道的副作用。

2、以不同的释药机理延长作用时间，减少给药次数，提高患者的顺应性。

附图说明

图1：实施方案G、I、H阿普斯特的释放度曲线。

图2：实施方案J、I、K阿普斯特的释放度曲线。

具体实施方式

通过以下实施例进一步详细说明本发明。这些实施例仅用于说明性目的，而并不用于限制本发明的范围。

实施例1

缓释组分I制备：

将阿普斯特、填充剂、缓释材料、表面活性剂、助流剂、润滑剂按表1中的比例，采用粉末直接压片工艺，混合后直接压片。压片时，可选择任意直径的模具，包括直径从2mm到6mm的任意圆形冲模。片重从10mg到100mg。

表1 (采用6mm圆形冲模，单位片重100mg)

实施例2

定位释放组分II制备：

将阿普斯特、填充剂、缓释材料、表面活性剂、助流剂、润滑剂按表2中的比例，采用粉末直接压片工艺，混合后直接压片。然后采用高效包衣剂对所压片剂进行包衣。压片时，可选择任意直径的模具，包括直径从2mm到6mm的任意圆形冲模。片重从10mg到100mg。

表2 (采用6mm圆形冲模，单位片重100mg)

实施例3

阿普斯特缓释制剂制备：

将缓释组分I和定位释放组分II以不同比例装入00号胶囊内，可得到不同释药曲线的缓释制剂，具体实施方案如表3。

表3

将实施方案G到K的阿普斯特缓释胶囊进行体外释放度测定，测定方法为采用中国药典溶出度测定方法第二法桨法，使用900mL的溶出介质，先在pH1.0的介质中测定2h，然后放入pH6.8的磷酸盐缓冲液中，进行释放度考察，溶出介质温度37±0.5℃，桨速度为75rpm。在2，4，6，8，12h采集样品，并通过紫外分光光度计在230nm进行测定，具体如表4。

表4 不同实施方案缓释度结果

由上表中的释放度结果可以看出，采用本发明方法制备的阿普斯特缓释制剂，在2h内释放较慢，在起到治疗效果的同时可以避免口服后释放过快导致的副作用，在2-12h的时间内释放平缓，可以保证血药浓度平缓，作用持久。

Claims

1.一种药物制剂，由以下组分组成：

I)阿普斯特缓释组分，和

II)阿普斯特定位释放组分，

所述缓释组分I包含：

A)阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物，

B)缓释材料，其中缓释材料为聚氧乙烯，

所述定位释放组分II包含：

A)阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物，

B)定位释放包衣，所述定位释放包衣选自丙烯酸树脂，

进一步地，所述定位释放组分II中还含缓释材料，所述缓释材料为聚氧乙烯，

所述缓释组分I与定位释放组分II重量比为1:8～8:1。

2.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物含量占缓释组分I的重量百分比为5～20％。

3.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物含量占定位释放组分II的重量百分比为5～20％。

4.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述定位释放包衣用量占定位释放组分II的重量百分比为1～40％。

5.根据权利要求4所述药物制剂，其特征在于所述定位释放包衣用量占定位释放组分II的重量百分比为2～30％。

6.根据权利要求5所述药物制剂，其特征在于所述定位释放包衣用量占定位释放组分II的重量百分比为2～20％。

7.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为6～60％。

8.根据权利要求7所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为10～50％。

9.根据权利要求8所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为15～45％。

10.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述缓释组分I与定位释放组分II重量比为1:6～6:1。

11.根据权利要求10所述药物制剂，其特征在于所述缓释组分I与定位释放组分II重量比为1:5～4:1。

12.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述缓释组分I还含有药用辅料，所述药物辅料选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂、包衣剂中的一种或多种。

13.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述定位释放组分II中还含有药用辅料，所述药物辅料选自填充剂、表面活性剂、助流剂、润滑剂中的一种或多种。

14.根据权利要求12或13所述药物制剂，其特征在于所述填充剂为水溶性或水溶胀性填充剂。

15.根据权利要求14所述药物制剂，其特征在于所述填充剂选自微晶纤维素、预胶化淀粉、玉米淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、硫酸钙、磷酸氢钙中的一种或多种。

16.根据权利要求12或13所述药物制剂，其特征在于所述填充剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为10～40％。

17.根据权利要求12或13所述药物制剂，其特征在于所述表面活性剂为离子型表面活性剂或非离子型表面活性剂中的一种或多种，所述离子型表面活性剂为硬脂酸，十二烷基硫酸钠，卵磷脂，所述非离子型表面活性剂为单硬脂酸甘油酯，聚山梨酯，脂肪酸山梨坦，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物。

18.根据权利要求17所述药物制剂，其特征在于所述表面活性剂用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为0.5～10％。

19.根据权利要求12或13所述药物制剂，其特征在于所述助流剂为二氧化硅，滑石粉，微粉硅胶中的一种或多种。

20.根据权利要求19所述药物制剂，其特征在于所述助流剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为0.1～5％。

21.根据权利要求12或13所述药物制剂，其特征在于所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇6000、硬脂富马酸钠、滑石粉、氢化蓖麻油、山嵛酸甘油酯中的一种或多种。

22.根据权利要求21所述药物制剂，其特征在于所述润滑剂的用量占药物制剂中相对应的缓释组分I或定位释放组分II的重量百分比为0.1～5％。

23.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述药物制剂为颗粒剂、散剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、或丸剂。

24.根据权利要求1所述的药物制剂，其中缓释组分I包含：

A)5～20％重量的阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物，

B)缓释材料，所述缓释材料选自聚氧乙烯，

C)10～40％重量的填充剂，

D)0.5～10％重量的表面活性剂，

E)0.1～5％重量的助流剂，

F)0.1～5％重量的润滑剂。

25.根据权利要求24所述的药物制剂，其中缓释组分I中所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为6～60％。

26.根据权利要求25所述的药物制剂，其中缓释组分I中所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为10～50％。

27.根据权利要求26所述的药物制剂，其中缓释组分I中所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的缓释组分I的重量百分比为15～45％。

28.根据权利要求1所述药物制剂，其特征在于所述定位释放组分II包含：

B)10～40％重量的填充剂，

C)0.5～10％重量的表面活性剂，

D)0.1～5％重量的助流剂，

E)0.1～5％重量的润滑剂，

F)肠溶性包衣，所述肠溶性包衣选自丙烯酸树脂，

还含缓释材料，所述缓释材料为聚氧乙烯。

29.根据权利要求28所述药物制剂，其特征在于所述定位释放组分II中所述肠溶性包衣用量占相对应的定位释放组分II的重量百分比为1～40％。

30.根据权利要求29所述药物制剂，其特征在于所述定位释放组分II中所述肠溶性包衣用量占相对应的定位释放组分II的重量百分比为2～30％。

31.根据权利要求30所述药物制剂，其特征在于所述定位释放组分II中所述肠溶性包衣用量占相对应的定位释放组分II的重量百分比为2～20％。

32.根据权利要求28所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的定位释放组分II的重量百分比为6～60％。

33.根据权利要求32所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的定位释放组分II的重量百分比为10～50％。

34.根据权利要求33所述药物制剂，其特征在于所述缓释材料用量占药物制剂中相对应的定位释放组分II的重量百分比为15～45％。