CN111821274A - 一种阿普斯特缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

一种阿普斯特缓释制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种阿普斯特缓释制剂，采用FDA阿普斯特溶出测定方法测定，得到的缓释释放特征为：2小时后释放40～50％重量的阿普斯特，4小时后释放50～70％重量的阿普斯特，12小时后释放75～85％重量的阿普斯特，16小时后释放85～90％重量的阿普斯特；所述阿普斯特缓释制剂具有延长作用时间，减少给药次数，提高患者用药顺应性；血药浓度更趋平稳，有利于抗炎镇痛作用的发挥；使缓释效果达到16小时，产品稳定性很高，有较大的临床应用价值的优异效果。

Description

一种阿普斯特缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种阿普斯特缓释制剂及其制备方法。
背景技术
阿普斯特，化学名N-[2-[(1S)-1(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲磺酰基)乙基]-2，3-2H-1，3-二氧-1H-异吲哚-4-基]乙酰胺。
阿普斯特可抑制多种促炎症介质(PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO合成酶)的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4(PDE4)选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者；是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑；临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等；市场潜力较大。
对于市场上用于治疗银屑病患者采用局部用治疗牛皮癣药，但是存在以下局限性：1、皮损面积大者不适用；2、顽固性局限性银屑病患者不适用；3、用药剂量难以标准化，影响疗效；4、局部使用类固醇激素易由于副作用而停药，且停药后病情易反跳(安全性问题)。
目前已经上市的阿普斯特制剂为普通片，长期使用时服药方式为每日两次各30mg，间隔12h。而阿普斯特缓释片可以将服药次数改为每日一次，使患者的依从性更高，同时血药浓度波动更小，可大大减少服药期间的副作用。
但是由于阿普斯特的胃肠道副作用较严重，而副作用的发生频率与血药浓度关系密切，目前上市的速释片需要采用滴定给药方式逐日增加，使患者的依从性不高。
US20140370092公开了一种口服制剂，由含不同缓释成分的组分制备而成，其中一种为用单层包衣剂包裹的缓释组分，另一种为用双层包衣剂包裹的缓释组分。按所述方法制备而成的片剂或胶囊剂的释放度不够平缓，释放量不恒定。
WO2013119607公开了利用羟丙基纤维素等高分子聚合物作为缓释骨架材料的缓释药物组合物，所述缓释药物的释放度呈现线性关系，不能达到好的缓释释放效果。
WO2017107768A1公开了一种缓释药物制剂，将两种不同缓释释放行为的阿普斯特组分，按照一定比例结合后制备成最终缓释制剂。
CN106822048A公开了一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，通过控制包衣膜和丸芯的组成成分而使药物在8-12小时内自动按预定速度释放。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于：1)、降低恶心、呕吐副作用的发生率；2)、延长作用时间，减少给药次数，提高患者用药顺应性；3)、血药浓度更趋平稳，有利于抗炎镇痛作用的发挥。
本发明提供一种阿普斯特缓释制剂，采用FDA阿普斯特溶出测定方法测定，得到的缓释释放特征为：
2小时后释放40～50％重量的阿普斯特，
4小时后释放50～70％重量的阿普斯特，
12小时后释放75～85％重量的阿普斯特，
16小时后释放85～90％重量的阿普斯特。
在一种实施方式中，所述阿普斯特缓释制剂包含：
1)阿普斯特载药微丸；
2)阿普斯特缓释组分；
3)阿普斯特定位释放组分。
在一种实施方式中，所述阿普斯特载药微丸包含阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物和辅料；所述阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物的含量占所述阿普斯特载药微丸的重量百分比为2-20％；所述辅料包括填充剂、助流剂、空白丸芯中的一种或多种。
本发明的阿普斯特药学上可接受的盐或者盐的溶剂合物，包括盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硝酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、2-羟基乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐和扁桃酸盐。
在一种实施方式中，所述填充剂至少包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂中的一种或几种；所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述阿普斯特缓释组分包含水分散体、致孔剂中的一种或多种，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：(0.03-0.1)；优选地，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：(0.05-0.08)；更优选地，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.07。
在一种实施方式中，所述阿普斯特缓释组分包括水分散体、致孔剂中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述水分散体与致孔剂的重量比为(7-35)：1；所述水分散体与致孔剂的重量比为(15-32)：1；更优选地，所述水分散体与致孔剂的重量比为(19-30)：1。
在一种实施方式中，所述水分散体包括Eudragit S100、Eudragit L100、Surelease水分散体中的一种或多种；所述致孔剂包括聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、甘露醇、乳糖中的一种或多种；优选地，所述水分散体为Surelease水分散体；所述致孔剂选自羟丙基甲基纤维素E3、羟丙基甲基纤维素E5、羟丙基甲基纤维素E15、羟丙基甲基纤维素K4M中的一种或多种；更优选地，所述水分散体为Surelease水分散体；所述致孔剂为羟丙基甲基纤维素E5(简写：HPMC E5)。
本发明中所述Surelease水分散体为卡乐康-Surelease水分散体。
在一种实施方式中，所述阿普斯特定位释放组分包括肠溶包衣、滑石粉、柠檬酸三乙酯。
本发明中，所述肠溶包衣包括，但不限于EudragitL30D-55、Eudragit LTM、Eudragit STM、Eudragit L 100-55TM、Eudragit NE 30D、Eudragit E、Eudragit RL、Eudragit RS，醋酸纤维素偏苯三酸酯中的一种或多种；优选地，所述肠溶包衣为EudragitL30D-55。
另外，在本发明的制剂中使用的肠溶包衣可以形成单层或多层。包衣的厚度可以由本领域技术人员容易地确定，但是必须足够在胃酸性环境中保护所述制剂。
在一种实施方式中，所述EudragitL30D-55与所述滑石粉、所述柠檬酸三乙酯的重量比为1：(0.1-0.3)：(0.01-0.05)；优选地，所述EudragitL30D-55与所述滑石粉、所述柠檬酸三乙酯的重量比为1：0.15：0.03。
在一种实施方式中，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为1-10％；优选地，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为2-5％，更优选地，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为3％。
本发明提供一种阿普斯特缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
1)制备阿普斯特载药微丸：将载药微丸包衣液过筛备用，称取空白蔗糖丸芯，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，得到载药微丸；
2)制备阿普斯特缓释微丸：将缓释组分包衣液过筛备用，称取载药微丸，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，得到阿普斯特缓释微丸；
3)制备阿普斯特缓释制剂：将肠溶包衣液过筛备用，称取缓释微丸，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，过筛弃除粘丸，得到阿普斯特缓释制剂。
载药微丸包衣液制备方法，包括以下步骤：
(1)5％HPMC E5溶液配制：称取处方量HPMC E5加水搅拌，使其完全溶解；
(2)API研磨：称取处方量API于研钵中，加少许5％HPMC E5溶液研磨成糊；
(3)转移：将(2)转移至烧杯后加剩余5％HPMC E5溶液稀释并润洗研钵；
(4)混合：加入处方量无水乙醇、微粉硅胶搅拌过夜使其充分混合，即得。
缓释组分包衣液制备方法，包括以下步骤：
称取Surelease水分散体(固含量25％)，加5％HPMC E5溶液和纯化水搅拌稀释，即得。
肠溶层包衣液制备方法，包括以下步骤：
(1)称取处方量柠檬酸三乙酯于处方量的纯化水中，超声10min溶解；
(2)加入滑石粉超声分散；
(3)再加入L30D-55水分散体搅拌40min混匀。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明阿普斯特缓释制剂通过设置阿普斯特载药微丸、阿普斯特缓释组分和阿普斯特定位释放组分，阿普斯特缓释微丸按照一定比例组合，在体外释放试验中，释放速率恒定。本发明缓释制剂的体外释放度和药代动力学，并和普通的制剂的药代动力学进行对比，本发明的积极进步效果在于：
1)、提供药物利用度，降低恶心、呕吐副作用的发生率；
2)、延长作用时间，减少给药次数，提高患者用药顺应性；
3)、血药浓度更趋平稳，有利于抗炎镇痛作用的发挥；
4)、使缓释效果达到16小时，产品稳定性很高，有较大的临床应用价值；
5)、本发明制备工艺简单，无溶剂残留，整个过程不会引入其它杂质，适合产业化生产；同时具有良好的重现性，活性成分在载体材料中分散均匀。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
所述载药丸处方如下：
表1阿普斯特载药丸处方
组成 用量(mg/粒胶囊)
API 60
HPMC E5 32
无水乙醇 666.7
微粉硅胶 1.7
水 608
空白丸芯 200
备注：溶剂在包衣过程中去除。
载药微丸包衣液配制工艺如下：
(1)5％HPMC E5溶液配制：称取处方量HPMC E5加水搅拌，使其完全溶解；
(2)API研磨：称取处方量API于研钵中，加少许5％HPMC E5溶液研磨成糊；
(3)转移：将(2)转移至烧杯后加剩余5％HPMC E5溶液稀释并润洗研钵；
(4)混合：加入处方量无水乙醇、微粉硅胶搅拌过夜使其充分混合，即得载药微丸包衣液。
缓释组分包衣液配制工艺如下：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38g，加5％HPMC E5溶液10g和纯化水35g搅拌稀释，即得缓释组分包衣液。
肠溶层处方如下：
表2阿普斯特肠溶层处方
组成 含量
EudragitL30D-55 39.75
滑石粉 6
柠檬酸三乙酯 1.2
水 28.05
备注：溶剂在包衣过程中去除。
肠溶层包衣液配制工艺如下：
(1)称取处方量柠檬酸三乙酯于处方量的纯化水中，超声10min溶解；
(2)加入滑石粉超声分散；
(3)再加入EudragitL30D-55水分散体搅拌40min混匀。
阿普斯特缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备阿普斯特载药微丸：
1)将载药微丸包衣液(617.28g)过80目筛备用；
2)称取空白蔗糖丸芯90g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至60-68℃，风量27档(对应17.8m3/h)，雾化压力0.18-0.2Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4-9.5档(对应流速为0.9-2.1ml/min)，物料温度35℃，得到阿普斯特载药微丸；
(2)制备阿普斯特缓释微丸：
1)将缓释组分包衣液过80目筛备用；
2)称取载药微丸40g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至50-60℃，风量26-27档(对应17.2-17.8m3/h)，雾化压力0.12-0.18Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4档(对应流速为0.9ml/min)，物料温度35-40℃；
4)收集包衣后微丸，45℃烘箱过夜愈合衣膜，得到阿普斯特缓释微丸；所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.07；
(3)制备阿普斯特缓释制剂：
(1)将肠溶包衣液过40目筛备用。
1)称取缓释微丸35g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
2)调节进风温度至32℃，风量26档(对应17.2m3/h)，雾化压力0.15Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为2.5-4档(对应流速为0.6-0.9ml/min)；
3)增重3％后停止，置于38℃烘箱干燥愈合2h；
4)过18目筛弃除粘丸，得阿普斯特缓释制剂，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为3％。
实施例2
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于缓释组分，其中，所述缓释微丸是由缓释微丸Ⅰ和缓释微丸Ⅱ组合，所述缓释微丸Ⅰ与所述缓释微丸Ⅱ的重量比为1：2；
所述述缓释组分Ⅰ中包衣液的配制工艺如下(所述缓释组分包衣液中无致孔剂)：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38.40g，加纯化水25.60g搅拌稀释至固含量15％，即得。
所述述缓释组分Ⅱ中包衣液的配制工艺如下(所述缓释组分包衣液的所述水分散体与致孔剂的重量比为19：1；)：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38g，加5％HPMC E5溶液10g和纯化水35g搅拌稀释，即得缓释组分包衣液。
阿普斯特缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备阿普斯特载药微丸：
1)将载药微丸包衣液(617.28g)过80目筛备用；
2)称取空白蔗糖丸芯90g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至60-68℃，风量27档(对应17.8m3/h)，雾化压力0.18-0.2Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4-9.5档(对应流速为0.9-2.1ml/min)，物料温度35℃，得到阿普斯特载药微丸；
(2)制备阿普斯特缓释微丸Ⅰ和阿普斯特缓释微丸Ⅱ：
阿普斯特缓释微丸Ⅰ的制备方法如下：
1)将缓释组分Ⅰ包衣液过80目筛备用；
2)称取载药微丸40g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至50-60℃，风量26-27档(对应17.2-17.8m3/h)，雾化压力0.12-0.18Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4档(对应流速为0.9ml/min)，物料温度35-40℃；
4)收集包衣后微丸，45℃烘箱过夜愈合衣膜，得到阿普斯特缓释微丸Ⅰ；所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分Ⅰ的重量比为1：0.07；
阿普斯特缓释微丸Ⅱ的制备方法如下：
1)将缓释组分Ⅱ包衣液过80目筛备用；
2)称取载药微丸40g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至50-60℃，风量26-27档(对应17.2-17.8m3/h)，雾化压力0.12-0.18Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4档(对应流速为0.9ml/min)，物料温度35-40℃；
4)收集包衣后微丸，45℃烘箱过夜愈合衣膜，得到阿普斯特缓释微丸Ⅱ；所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分Ⅱ的重量比为1：0.07；
(3)制备阿普斯特缓释制剂：
(1)将肠溶包衣液过40目筛备用。
1)称取缓释微丸35g(所述缓释微丸Ⅰ与所述缓释微丸Ⅱ的重量比为1：2)，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
2)调节进风温度至32℃，风量26档(对应17.2m3/h)，雾化压力0.15Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为2.5-4档(对应流速为0.6-0.9ml/min)；
3)增重3％后停止，置于38℃烘箱干燥愈合2h；
4)过18目筛弃除粘丸，得阿普斯特缓释制剂，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为3％。
实施例3
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于缓释组分包衣液，所述缓释组分包衣液中所述水分散体与致孔剂的重量比为95.5：4.5；具体配制工艺如下：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38.2g，加5％HPMC E5溶液9g和纯化水40g搅拌稀释，即得缓释组分包衣液。
实施例4
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于阿普斯特缓释制剂的制备方法中所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.04。
实施例5
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于阿普斯特缓释制剂的制备方法中所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.09。
对比例1
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于缓释组分包衣液，所述缓释组分包衣液中所述水分散体与致孔剂的重量比为7：1；具体配制工艺如下：
称取Surelease水分散体(固含量25％)28g，加5％HPMC E5溶液20g和纯化水20g搅拌稀释，即得缓释组分包衣液。
对比例2
所述载药丸处方、载药微丸包衣液配制工艺、缓释组分包衣液配制工艺、肠溶层处方、肠溶层包衣液配制工艺及阿普斯特缓释制剂的制备方法同实施例1；区别在于缓释组分包衣液，所述缓释组分包衣液中不含致孔剂；具体配制工艺如下：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38.40g，加纯化水25.60g搅拌稀释至固含量15％，即得所述缓释组分包衣液。
对比例3
所述载药丸处方如下：
表3阿普斯特载药丸处方
组成 用量(mg/粒胶囊)
API 60
HPMC E5 32
无水乙醇 666.7
微粉硅胶 1.7
水 608
空白丸芯 200
备注：溶剂在包衣过程中去除。
载药微丸包衣液配制工艺如下：
(1)5％HPMC E5溶液配制：称取处方量HPMC E5加水搅拌，使其完全溶解；
(2)API研磨：称取处方量API于研钵中，加少许5％HPMC E5溶液研磨成糊；
(3)转移：将(2)转移至烧杯后加剩余5％HPMC E5溶液稀释并润洗研钵；
(4)混合：加入处方量无水乙醇、微粉硅胶搅拌过夜使其充分混合，即得载药微丸包衣液。
缓释组分包衣液配制工艺如下：
称取Surelease水分散体(固含量25％)38g，加5％HPMC E5溶液10g和纯化水35g搅拌稀释，即得缓释组分包衣液。
阿普斯特缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：
(1)制备阿普斯特载药微丸：
1)将载药微丸包衣液(617.28g)过80目筛备用；
2)称取空白蔗糖丸芯90g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至60-68℃，风量27档(对应17.8m3/h)，雾化压力0.18-0.2Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4-9.5档(对应流速为0.9-2.1ml/min)，物料温度35℃，得到阿普斯特载药微丸；
(2)制备阿普斯特缓释微丸：
1)将缓释组分包衣液过80目筛备用；
2)称取载药微丸40g，开启进风温度45℃，风量20档(对应13.2m3/h)，预热10min；
3)调节进风温度至50-60℃，风量26-27档(对应17.2-17.8m3/h)，雾化压力0.12-0.18Mpa，持续搅拌下进液，进液泵速为4档(对应流速为0.9ml/min)，物料温度35-40℃；
4)收集包衣后微丸，45℃烘箱过夜愈合衣膜，得到阿普斯特缓释微丸；所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.07。
测定研磨后API(阿普斯特)再不同溶出介质中的溶解度。
溶解度测定方法：
分别称取15mgAPI，加入3mL介质(目标浓度5mg/mL),37℃,200rpm，振摇16小时，测定pH值后高速离心取上清液适当稀释后HPLC测定药物浓度。
溶解度结果如下：
表5阿普斯特溶解度结果
介质 溶解度(μg/mL) Final pH
0.1N HCl 32.52 1.21
0.1N HCl+0.15％SLS 393.92 1.26
0.1N HCl+0.3％SLS 681.89 1.32
pH 4.5 19.68 4.42
pH 4.5+0.15％SLS 139.67 4.40
pH 4.5+0.3％SLS 277.60 4.42
pH 6.8 17.83 6.63
pH 6.8+0.15％SLS 138.45 6.66
pH 6.8+0.3％SLS 294.20 6.66
备注：API在0.1N HCl介质里有降解趋势，取主峰与降解产物的峰面积之和进行计算；
pH 4.5介质为：称取2.99g三水合乙酸钠至1000mL量瓶中，加入14.0mL 2mol/L醋酸溶液溶解，混匀，纯化水稀释至刻度，摇匀，即得。
pH 6.8介质为：量取510mL 25mmolNaH2PO4(3g NaH2PO4、1000mL纯化水)、490mL25mmolNa2HPO4(3.55g Na2HPO4、1000mL纯化水)混匀，摇匀，即得。
溶解度结果显示，API在不含有SLS(十二烷基硫酸钠)的三种介质(0.1N HCl、pH4.5、pH 6.8)中溶解度均低于50μg/mL，并且酸中有降解。因此，以60mg规格计，900mL介质需添加0.15％SLS以满足溶出漏槽条件。
将实施例1至对比例1的阿普斯特缓释制剂和对比例2的阿普斯特缓释微丸进行体外释放度测定，FDA阿普斯特溶出测定方法为：桨法(沉降篮)，60rpm，0.15％十二烷基硫酸钠(SLS)，PTFE过滤后，滤液进行HPLC检测；HPLC方法具体如下：
表6 HPLC检测条件
Figure BDA0002027488440000131
Figure BDA0002027488440000141
表7释放度测定结果
2h 4h 12h 16h
实施例1 48.8 67.5 84.8 88.5
实施例2 45.1 60.1 76.6 82.1
实施例3 49.3 58.3 76.6 80.0
实施例4 56.6 72.6 83.2 83.6
实施例5 5.3 11.4 28.6 33.8
对比例1 40.4 78.8 88.2 88.6
对比例2 4.3 25.6 47.2 52.2
对比例3 0.4 11.6 31.7 37.9
从实施例1-3中的数据可以看出，致孔剂有利于提高终极释药程度，从上述数据可以看出，本发明提供的阿普斯特缓释制剂具有延长作用时间，减少给药次数，提高患者用药顺应性；血药浓度更趋平稳，有利于抗炎镇痛作用的发挥；使缓释效果达到16小时，产品稳定性很高，有较大的临床应用价值的优异效果。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种阿普斯特缓释制剂，其特征在于，采用FDA阿普斯特溶出测定方法测定，得到的缓释释放特征为：
2小时后释放40～50％重量的阿普斯特，
4小时后释放50～70％重量的阿普斯特，
12小时后释放75～85％重量的阿普斯特，
16小时后释放85～90％重量的阿普斯特。
2.根据权利要求1所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，包含：
1)阿普斯特载药微丸；
2)阿普斯特缓释组分；
3)阿普斯特定位释放组分。
3.根据权利要求2所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述阿普斯特载药微丸包含阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物和辅料；所述阿普斯特或其药理学上可接受的盐或其溶剂合物的含量占所述阿普斯特载药微丸的重量百分比为2-20％；所述辅料包括填充剂、助流剂、空白丸芯中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述填充剂至少包括乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素钛酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂中的一种或几种；所述助流剂包括二氧化硅、滑石粉、微粉硅胶中的一种或多种。
5.根据权利要求2所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述阿普斯特缓释组分包含水分散体、致孔剂中的一种或多种，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：(0.03-0.1)；优选地，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：(0.05-0.08)；更优选地，所述阿普斯特载药微丸与所述阿普斯特缓释组分的重量比为1：0.07。
6.根据权利要求5所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述阿普斯特缓释组分包括水分散体、致孔剂中的一种或多种。
7.根据权利要求5所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述水分散体包括EudragitS100、Eudragit L100、Surelease水分散体中的一种或多种；所述致孔剂包括聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、甘露醇、乳糖中的一种或多种。
8.根据权利要求2所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述阿普斯特定位释放组分包括肠溶包衣、滑石粉、柠檬酸三乙酯。
9.根据权利要求8所述阿普斯特缓释制剂，其特征在于，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为1-10％；优选地，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为2-5％，更优选地，所述阿普斯特定位释放组分重量占阿普斯特缓释制剂的重量百分比为3％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的阿普斯特缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)制备阿普斯特载药微丸：将载药微丸包衣液过筛备用，称取空白蔗糖丸芯，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，得到载药微丸；
2)制备阿普斯特缓释微丸：将缓释组分包衣液过筛备用，称取载药微丸，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，得到阿普斯特缓释微丸；
3)制备阿普斯特缓释制剂：将肠溶包衣液过筛备用，称取缓释微丸，开启进风温度、风量；调节进风温度、风量、雾化压力，持续搅拌下进液，调节进液泵速和物料温度，过筛弃除粘丸，得到阿普斯特缓释制剂。
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