CN106822048A - 一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸及其制备方法。本发明不仅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷。

Description

一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸及其制备方法
技术领域
本发明涉及动物药品制剂领域，更具体地，涉及一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸及其制备方法。
背景技术
阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。商品名：OTEZLA®（FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效应。） 三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。主要拓展适应症为类风湿关节炎和特异性皮炎。2014年7月14日Celgene公司宣布强制性脊髓炎3期临床失败，下一步研究人员计划将治疗周期由现在的16周延长至52周以观察药物疗效。
与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑；临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。
发明内容
本发明为了解决上述现有技术中存在的缺陷和不足，提供了一种不仅可以包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷的微孔膜控释包衣阿普斯特微丸及其制备方法。
本发明的技术方案：一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，由内到外依次包括含药丸芯和控释包衣层，
所述的含药丸芯由主料和辅料按1-20%：80-99%的比例组成，所述主料为阿普斯特，所述辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述控释包衣层由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例组成。
优选地，所述在胃肠道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一种或一种以上组成；
所述可溶解或可脱落的致孔剂由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一种或一种以上组成；
所述增塑剂由柠檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一种或两种组成；
所述抗黏剂由滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种组成。
优选地，所述的含药丸芯由10%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由15%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由20%阿普斯特、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
优选地，所述的含药丸芯由5%磷酸阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸的制备方法，包括下述步骤：
1）制备含药丸芯：取5-20%主料、70%-90%置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯；
2）制备两种包衣增重的包衣液体：由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制备包衣液体A和包衣液体B，
3）进行包衣：秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，分别通过喷枪喷入上述包衣液体A或包衣液体B，包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；
4）将微丸A和微丸B投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
本发明通过控制包衣膜和丸芯的组成成分而使药物在预定时间内自动按预定速度释放，血药浓度在较长时间恒定维持在有效浓度范围内的制剂。它有如下优点：有效掩盖了阿普斯特的苦味，使拌料添加量轻松达到400ppm的治疗量而丝毫不影响动物采食量；可以耐全价饲料的高温制粒过程；口服之后，速释部分在消化道前面区段包括胃和小肠快速释放，迟释部分在较长时间内按预定速度释放，从而总体起到起效快、恒定药效维持时间长的目的。全部有效成分在8-12小时内全部释放完全，避免药物在没有完全释放吸收之前被排泄掉。
总而言之，不仅包得住苦味，而且溶得出有效成分，保证了血药浓度恒定长效，避免了药物在未完全释放前就随粪便排出的缺陷。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的说明，但并不是对本发明保护范围的限制。
实施例一
制备含药丸芯：取10%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率30，物料温度25℃，喷液速度0.5kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例二
制备含药丸芯：取15%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度28℃，喷液速度0.4kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例三
制备含药丸芯：取20%阿普斯特、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体20kg、HPMC 1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体60kg、HPMC 3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.３kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率35，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
实施例四
制备含药丸芯：取5%磷酸阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯。
制备不同包衣增重的微丸：
包衣增重A处方：Eudragit NE 30D水分散体18kg、HPMC1kg、二氧化钛1kg、硬脂酸镁2kg、柠檬酸三乙酯0.1kg。
包衣增重B处方：Eudragit NE 30D水分散体55kg、HPMC3kg、二氧化钛3kg、硬脂酸镁6kg、柠檬酸三乙酯0.2kg。
秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，通过喷枪喷入上述包衣处方A或B液体。包衣参数：风机频率36，物料温度30℃，喷液速度0.6kg/min。包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得半成品。
总混：将上述包衣增重A、B两种微丸投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。

Claims (8)

1.一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，由内到外依次包括含药丸芯和控释包衣层，其特征在于：
所述的含药丸芯由主料和辅料按1-20%：80-99%的比例组成，所述主料为阿普斯特，所述辅料包括微晶纤维素、淀粉、乳糖、糊精、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠中的一种或几种；
所述控释包衣层由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例组成。
2.根据权利要求1所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，其特征在于：所述在胃肠道中不溶解的聚合物由聚甲基丙烯酸树脂、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸丁酯共聚物、商品化的Eudragit NE 30D中的一种或一种以上组成；
所述可溶解或可脱落的致孔剂由PEG、PVP、HPMC、乳糖、滑石粉中的一种或一种以上组成；
所述增塑剂由柠檬酸三乙酯、苯二酸甲酯中的一种或两种组成；
所述抗黏剂由滑石粉、硬脂酸镁中的一种或两种组成。
3.根据权利要求2所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，其特征在于：所述的含药丸芯由10%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
4.根据权利要求2所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，其特征在于：所述的含药丸芯由15%阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、60%乳糖组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
5.根据权利要求2所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，其特征在于：所述的含药丸芯由20%阿普斯特、10%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、65%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体20kg、PVP1kg、滑石粉3kg、柠檬酸三乙酯0.1kg组成。
6.根据权利要求2所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸，其特征在于：所述的含药丸芯由5%磷酸阿普斯特、20%微晶纤维素、5%羧甲淀粉钠、70%淀粉组成，所述控释包衣层由Eudragit NE 30D水分散体60kg、PVP3kg、滑石粉9kg、柠檬酸三乙酯0.3kg组成。
7.根据权利要求2所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸的制备方法，其特征在于：其包括下述步骤：
1）制备含药丸芯：取1-20%主料、80%-99%置混合机中混合均匀，加适量5%羟丙甲基纤维素钠溶液作为粘合剂制作软材，软材经0.6-0.8mm筛网挤出、滚圆，然后经沸腾干燥，得到含药丸芯；
2）制备两种包衣增重的包衣液体：由在胃肠道中不溶解的聚合物、可溶解或脱落的致孔剂、增塑剂和抗黏剂按80-85%：3-5%：0.3-0.5%：10-15%的比例制备包衣液体A和包衣液体B，
3）进行包衣：秤取100kg含药丸芯置流化床内，在流化状态下，分别通过喷枪喷入上述包衣液体A或包衣液体B，包衣结束后升温烘干至水分低于10%即得微丸A和微丸B；
4）将微丸A和微丸B投入V型混合机中，混合8分钟，得到成品。
8.根据权利要求7所述的一种微孔膜控释包衣阿普斯特微丸的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中的包衣参数：风机频率30，物料温度25℃，喷液速度0.5kg/min。
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