CN106727395A - 一种阿普斯特速释微丸制剂、制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种阿普斯特速释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的阿普斯特水溶液为上药溶液，所述的阿普斯特用量，按照重量比，阿普斯特用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；阿普斯特的口服剂量不高于50微克。所述阿普斯特速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速、镇痛作用起效快等特点。同时，该速释微丸制剂具有临床使用顺应性好、安全性高等特点。此外，该空白丸芯流化床上药法适于极低规格阿普斯特药物口服制剂的制备。

Description

一种阿普斯特速释微丸制剂、制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种阿普斯特速释微丸制剂、制备方法及其应用。
背景技术
阿普斯特（apremilast）是Celgene研发的PDE4抑制剂，目前临床开发类风湿性关节炎、银屑病关节炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等多个适应症。2014年3月21日FDA批准第一个适应症--成人活动性银屑病关节炎（psoriatic arthritis, PsA）。商品名：OTEZLA®（FDA作为上市后要求，生产商将通过一项妊娠注册研究评估该药物对妊娠女性的暴露效应。）三项临床试验评价了阿普斯特治疗PsA的安全性和有效性，阿普斯特组与安慰剂组的ACR20应答率分别为32-41%、18-19%。阿普斯特是一个全新作用机制的口服抗风湿药物，与目前临床常用的anti-TNF单抗有区别，EvaluatePharma预测2018年销售额为12.19亿美元。阿普斯特的销售额预计最高将达到20亿美元。主要拓展适应症为类风湿关节炎和特异性皮炎。2014年7月14日Celgene公司宣布强制性脊髓炎3期临床失败，下一步研究人员计划将治疗周期由现在的16周延长至52周以观察药物疗效。
与同类相比阿普斯特具有以下优势：它可抑制多种促炎症介质（PDE-4、TNF-α、IL-2、干扰素r、白三烯、NO 合成酶）的生成而发挥抗炎作用；磷酸二脂酶4（PDE4）选择性抑制剂，除批准用于银屑病性关节炎外，2014年9月FDA批准用于光疗或全身疗法的中重度治疗斑块状银屑病患者。是首个也是唯一获准用于治疗斑块状银屑病的PDE4抑制剂；临床试验显示，OTEZLA可减少中重度斑块状银屑病患者的红斑、增厚和脱屑。临床试验证明阿普斯特耐受性好，不良反应较小，临床试验中Otezla治疗组与安慰剂比较，患者显示PsA体征和症状的改善，包括触痛、关节肿胀和身体功能；其他适应症正在做临床，如风湿性关节炎、强制性脊髓炎、白塞氏病、溃疡性结肠炎等。市场潜力较大。
微丸是一种直径在0.5～2.5mm范围内的球形或类球形制剂，具有释药稳定、可靠、均匀，流动性好等优点，可装入胶囊或压成片剂或其它包装供临床使用。微丸剂是一种多单元剂量分散形剂型，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂型相比，微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积增大，避免了药物局部浓度过大，既增大了药物生物利用度又减少了对胃肠道的刺激。微丸的制备方法较多，其中流化床制丸法和挤出—滚圆制丸法是目前应用最为广泛的两种微丸制备方法。挤出-滚圆法多用于制备载药丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密闭系统内完成全部工序，原辅料不受损失，具有上药率高，药物含量均匀等特点，尤其适合于低含量药物的上药。
本发明要解决的技术问题是阿普斯特药物开发中存在的药物半衰期短，临床应用注射剂顺应性差(不能口服给药)等问题。通过提供一种既能拓展阿普斯特临床应用治疗窗，又可口服给药，临床顺应性好的制剂来解决上述技术问题。
发明内容
本发明的目的一在于提供一种可口服给药的阿普斯特速释微丸制剂。本发明的目的二在于提供一种阿普斯特速释微丸制剂的制备方法。
为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种阿普斯特速释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的阿普斯特水溶液为上药溶液，所述的阿普斯特用量，按照重量比，阿普斯特用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；阿普斯特的口服剂量不高于50微克。
进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。
进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。
更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为阿普斯特的20％～300％。
进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种。
更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。
进一步地，所述任意一种阿普斯特速释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。
更进一步地，所述的阿普斯特速释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。
进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。
为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种阿普斯特速释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的阿普斯特水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得阿普斯特速释微丸制剂。
一种阿普斯特速释微丸制剂的制备方法，包括：
步骤一：上药溶液的配制；
步骤二：流化床底喷上药；
步骤三：流化床包衣-防护膜层；
步骤四：后干燥。
进一步地，所述步骤一具体为按配方称取阿普斯特，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液。
进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液。
更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。
进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。
实施例1 配方1
阿普斯特 100mg
微晶纤维素空白丸芯 4000g
0.3％醋酸溶液 200ml
羟丙甲纤维素(HPMC) 300g
滑石粉 50g
水 5500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取阿普斯特100mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例2 配方2
阿普斯特 200mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.1％枸椽酸溶液 300ml
聚维酮(PVP) 8g
丙烯酸树脂 200g
水 5000g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取阿普斯特200mg，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚维酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3600g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，搅拌下加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例3 配方3
阿普斯特 300mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.6％盐酸溶液 700ml
糖浆 70g
丙烯酸树脂 200g
水 4500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取阿普斯特300mg，加入0.6％盐酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖浆70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3000g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例4 配方4
阿普斯特 10mg
蔗糖空白丸芯 400g
6％抗坏血酸溶液 100ml
淀粉浆 0.8g
HPMC 20g
水 500g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取阿普斯特10mg，加入6％抗坏血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉浆0.8g的水溶液中配制成150g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速2r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约350g，搅拌下加入HPMC 20g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速5r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。
实施例5 配方5
阿普斯特 20mg
蔗糖空白丸芯 4000g
0.1％枸橼酸溶液 200ml
羧甲纤维素钠 70g
HPMC 200g
水 5000g
制备方法：
(1)上药溶液的配制：按配方称取阿普斯特20mg，加入0.1％枸橼酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纤维素钠70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。
(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。
(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3500g，搅拌下加入HPMC 200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速12r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。
(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

Claims (10)

1.一种阿普斯特速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的阿普斯特水溶液为上药溶液，所述的阿普斯特用量，按照重量比，阿普斯特用量为所述丸芯的0.0025～0.3％；阿普斯特的口服剂量不高于50微克。
2.如权利要求1所述的阿普斯特速释微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种或按照重量比，助溶剂用量为阿普斯特的20～300％。
3.如权利要求1所述的阿普斯特速释微丸制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18～1.68％。
4.如权利要求1～3所述任意一种阿普斯特速释微丸制剂，其特征在于，还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种；按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0～5.0％。
5.如权利要求1～4所述任意一种阿普斯特速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。
6.一种阿普斯特速释微丸制剂的制备方法，其特征在于，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的阿普斯特水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得阿普斯特速释微丸制剂。
7.一种阿普斯特速释微丸制剂的制备方法，包括：
步骤一：上药溶液的配制；
步骤二：流化床底喷上药；
步骤三：流化床包衣-防护膜层；
步骤四：后干燥。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一具体为按配方称取阿普斯特，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的水溶液中配制成定量上药溶液。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。
10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa；所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。
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