KR100356240B1 - 장용성듀로세틴펠릿 - Google Patents
장용성듀로세틴펠릿 Download PDFInfo
- Publication number
- KR100356240B1 KR100356240B1 KR1019950020885A KR19950020885A KR100356240B1 KR 100356240 B1 KR100356240 B1 KR 100356240B1 KR 1019950020885 A KR1019950020885 A KR 1019950020885A KR 19950020885 A KR19950020885 A KR 19950020885A KR 100356240 B1 KR100356240 B1 KR 100356240B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- enteric
- layer
- durosetin
- pellets
- suspension
- Prior art date
Links
- 239000008188 pellet Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 68
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 31
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 17
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 37
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 18
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 7
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 6
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 6
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical group CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 5
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- -1 succinoyl groups Chemical group 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N (S)-duloxetine Chemical compound C1([C@@H](OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCNC)=CC=CS1 ZEUITGRIYCTCEM-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 2
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 description 2
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002323 Silicone foam Polymers 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N dioxoiron Chemical compound O=[Fe]=O WMVRXDZNYVJBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002866 duloxetine Drugs 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 1
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 1
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- SYJIMQIHZKHRQC-UHFFFAOYSA-N n-methyl-3-(3-naphthalen-1-yloxythiophen-2-yl)propan-1-amine Chemical compound S1C=CC(OC=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1CCCNC SYJIMQIHZKHRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N oxygen(2-);titanium(4+) Chemical class [O-2].[O-2].[Ti+4] SOQBVABWOPYFQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013514 silicone foam Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000009496 sugar coating process Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 장용성 층이 하이드록시프로필메틸셀루로스 아세테이트 숙신산염을 포함하는 장용성 펠릿의 형태로 되어있는 우울증 치료제인 듀로세틴의 탁월한 장용성 제제에 관한 것이다.
Description
본 발명은 약학 분야에 속하며, 우울증 치료제인 듀로세틴(duloxetine)의 탁월한 장용성 제제를 제공한다.
현재 듀로세틴은 우울증 치료제 후보로서 임상 연구중에 있다. 예를 들어, 웅(Wong)등의 문헌[신경정신약리학(Neuropsychopharmacology), 8, 23-33 (1993)]을 참조하는데, 이 문헌에서는 상기 화합물을 연구 번호 LY248686으로 칭하고 있다. 듀로세틴은 (+)-N-메틸-3-(1-나프탈레닐옥시)-2-티오페네프로판아민이며, 통상 그의 염산염으로서 사용된다. 본 원에서는, "듀로세틴"은 언급된 특정 거울상 이성질체의 염산염을 칭한다.
장용성 약학 제제는 생성물이 변화하지 않고 환자의 위를 통과하고 용해되며, 위에서 빠져나오면서 활성 성분을 빠르게 방출하여 소장에 들어가도록 제조된다. 이러한 제제는 오랫동안 사용되어 왔으며 통상적으로 정제 또는 펠릿 형태인데, 여기서 활성 성분은 정제 또는 펠릿 안에 충전되어 있고 위 같은 산성의 환경에서는 용해되지 않으나 소장 같은 거의 중성의 환경에서는 용해되는 "장용성 코팅"이라는 필름 또는 피막에 둘러싸여 있다.
듀로세틴의 초기 제형 및 임상 개발한 바를 보면, 듀로세틴은 산성 용액에서 안정하기 때문에 장용성 제제로 제조하는 것이 바람직하고, 펠릿을 투여했을때 더 균일한 플라즈마 프로필을 얻을 수 있다는 생체내이용효율 연구를 기준으로 할때 펠릿 제제가 정제보다는 더욱 바람직한데, 종래의 장용성 제제 제조방법에서는 몇가지 문제점이 야기된다는 것을 알 수 있다.
가장 중요한 것은 듀로세틴은 많은 장용성 코팅과 반응하여 느리게 용해되는 또는 용해되지 않는 코팅을 형성한다. 이러한 의외의 교차 반응성 때문에 펠릿형 제재는 약물 방출성이 나쁘고 생체내 이용효율이 낮다는 것이 밝혀졌다.
더우기, 산성 환경에서 듀로세틴을 방출하지 않고도 많은 양의 약물을 충전할 수 있는 장용성 제제를 제조하는 것은 특히 어려우므로 바람직한 투여 방법으로 투여할때와는 반대로, 약물이 위에서 방출될 가능성 또는 개연성이 야기된다는 것을 알아냈다.
본 발명은 상기 및 기타의 문제점을 해결하기 위한 노력을 통해 고안 되었으며, 탁월한 장용성 듀로세틴 제제를 제공한다.
본 발명은 (a) 듀로세틴 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 핵심부; (b) 임의의 분리층; (c) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산염(HPMCAS) 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용성 층; (d) 임의의 마무리층을 포함하는(comprising) 장용성 듀로세틴 펠릿을 제공한다.
본 발명은 또한 (a) 듀로세틴 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 핵심부를 제공하고; (b) 임의로, 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 분리층을핵심부에 도포하고; (C) 유동층 장치상에서 수용액 및 현탁액의 HPMCAS를 도포하는 방법으로 HPMCAS 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용성 층을 도포하고; (d) 임의로, 마무리층을 도포함을 포함하는 장용성 듀로세틴 펠릿을 제조하는 방법을 제공한다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명의 모든 백분율, 비율, 비례비 등은 중량 기준이다. 장용성 제품의 비율을 언급할 때는, 많은 성분들이 용해되거나 분산되어 있는 물을 제거시킨 건조한 형태의 생성물의 비율을 의미한다.
펠릿의 다양한 성분과 층 및 상이한 성분들을 첨가하여 듀로세틴 펠릿을 제조하는 방법을 각각 하기에 기술할 것이다.
핵심부
펠릿에 사용하기 바람직한 핵심부는 듀로세틴-함유 층을 불활성 비이드에 도포시킴으로써 제조한다. 상기 불활성 비이드는 통상적으로 약학 분야에서 사용되며 모든 산업 국가에서 쉽게 구입할 수 있는 것이다. 가장 바람직한 비이드는 제약 뿐만 아니라 제과에서도 사용되는 전분 및 슈크로스로부터 제조된 것이다. 그러나, 미정질 셀룰로스, 식물성 고무, 왁스 등을 포함하는 모든 약학적으로 허용되는 부형제의 비이드를 사용할 수 있다. 듀로세틴과 펠릿내의 기타 부형제 및 궁극적으로 펠릿을 복용할 환자와 관련하여 볼때, 불활성 비이드의 가장 중요한 특성은 불활성이라는 것이다.
당연히 비이드의 크기는 제조될 펠릿의 크기에 따라 달라진다. 일반적으로, 펠릿은 0.1 내지 2mm정도의 크기일 수 있다. 직경 약 0.5 내지 약 1.5mm의 바람직한 완제 펠릿을 제공하기 위해서 바람직한 비이드 크기는 약 0.3 내지 약 0.8mm 이다.
첨가되는 다양한 코팅의 균일성 및 최종 생성물의 균질성을 향상시키기 위해서 비이드는 입경 분포 범위가 적당히 좁은 것이 항상 바람직하다. 예를 들어, 다양한 절대 규격의 허용되는 규격 분포를 달성하기 위해서 비이드의 입경은 약 18 내지 20 U.S. 메쉬(mesh), 약 20 내지 25 U.S. 메쉬, 또는 25 내지 35 U.S. 메쉬의 범위내에 있을 수 있다.
비이드의 양은 첨가된 층의 중량 및 두께에 따라 명백히 달라진다; 일반적으로, 비이드는 생성물의 약 15 내지 약 70%를 이룬다. 더욱 바람직하게는, 비이드 충전량은 생성물의 약 35 내지 약 65%이다.
펠릿의 제조를 불활성 비이드와 함께 개시할때는, 일반적으로 약물의 최종 농도가 생성물의 약 1 내지 약 15%가 되도록 듀로세틴을 비이드에 코팅시킨다. 물론, 듀로세틴의 양은 약의 필요 투여량 및 투여하는데 필요한 펠릿의 양에 따라 달라진다. 듀로세틴의 투여량은 1 내지 50mg이고 더욱 통상적으로는 5 내지 20mg이고 펠릿의 통상적인 양은 종래의 젤라틴 캡슐에서 사용되던 양이다. 젤라틴 캡슐의 양과 바람직한 투여량을 비교해보면, 농도의 범위가 본 제품내의 듀로세틴은 약 1 내지 약 15%이다.
듀로세틴의 입경에 주의해야 한다. 상기 화합물은 거대한 바늘 모양의 결정으로 침전될 수 있다. 비이드를 거대한 바늘 모양 형태의 듀로세틴으로 코팅하기는 어려울 수 있으므로, 본 제품 및 공정에 사용하기 전에 분쇄 또는 기타의 방법으로듀로세틴의 입경을 약 50μm 미만이 되도록 감소시키는 것이 바람직하다.
비이드를 듀로세틴으로 코팅시키는 간편한 공정은, 비이드를 점착성 액체 또는 결합제로 습윤시킨 후 듀로세틴을 분말로서 첨가하고 이 혼합물을 건조시키는 "분말 코팅" 공정이다. 상기 공정은 산업적 제약 공정에서 통상적으로 사용되며, 매일 사용할때는 적절한 장치를 이용한다.
상기 장치는 실제로 본 방법의 여러 단계에서 사용되고 있으며 따라서 본원에서 상세하게 다룰 것이다. 역사적으로, 이러한 공정은 당 코팅 공정에서 사용되는 팬과 유사한 통상적인 코팅 팬을 사용하여 수행한다. 상기 공정은 펠릿의 제조에 사용될 수 있으나, 상기 장치는 공기 흐름이 덜 효율적이고 건조능이 낮으므로 도포율이 제한되고 응집을 최소화하기 위해 공정 시간이 더 길어진다.
또 다른 공정으로는, 본 생성물을 유동층 장치(회전식 처리기를 사용) 또는 프론드(Freund) CF 제립기(Vector Corporation, Marion, Iowa) 같은 회전판 장치상에서 제조한다. 회전판 장치는 전형적으로 바닥이 회전할수 있는 판으로 되어있는 실린더를 포함한다. 실린더의 고정 벽면과 회전 바닥 사이에서 입자 덩어리의 마찰에 의해 코팅될 입자 덩어리가 움직이게 된다. 상기 덩어리에 온풍을 가해 건조시킬 수 있고 유동층 장치에서와 마찬가지로 액체를 덩어리에 분무시켜 건조 속도에 대해 균형을 맞출 수 있다.
분말 코팅법을 사용할 때, 본 경우에서는, 펠릿을 점착 상태로 유지하며 이 점착 펠릿에 접착시킬 분말, 본 경우 듀로세틴을 연속적으로 또는 주기적으로 첨가하여 점착 펠릿에 접착시킨다. 모든 듀로세틴이 접착되면, 분무를 중단하고 덩어리를 공기 스트림상에서 건조시킨다. 불활성 분말을 듀로세틴에 첨가하는 것이 적당하거나 편리할수도 있다.
추가의 고체를 듀로세틴과 함께 층에 첨가할 수 있다. 상기 고체는 유체 흐름을 돕고 정전하를 감소시키고 대량 산적을 돕고 매끄러운 표면을 생성하여 코팅 공정을 용이하게 하기 위해 첨가할 수 있다. 상기 고체로는 활석, 카올린 및 이산화티타늄과 같은 불활성 물질 및 마그네슘 스테아레이트, 미세 분할 이산화규소, 크로스포비돈 및 β-락토스와 같은 윤활제가 사용된다. 상기 물질의 양은 생성물의 약 0.2∼0.3% 내지 약 20%이다. 상기 고체는 매끄러운 표면을 생성하기 위해 50μm미만의 미세한 입자로 되어 있어야 한다.
젖었을때 접착성 및 접착성이 있고 건조되어 단단하고 밀착성 있는 피막을 형성하는 약학 부형제를 분무시킴으로써 듀로세틴을 비이드에 접착시킬 수 있다. 제약학에서는 이러한 많은 부형제들이 공지되어 있고 통상적으로 사용되고 있으며 대부분은 중합체이다. 상기 바람직한 중합체로는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈이 포함된다. 추가적으로 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 아카시아 및 젤라틴이 포함된다. 접착성 부형제의 양은 생성물의 약 0.2∼0.3% 내지 약 5%의 범위내에 있고 대체로 비이드에 접착될 듀로세틴의 양에 따라 달라진다.
또한 듀로세틴층의 부형제 용액에 현탁시키거나 분무가능한 슬러리를 만들기에 충분한 물에 용해 또는 현탁시킨 듀로세틴을 포함하는 슬러리를 분무시킴으로써 듀로세틴을 비이드에 축적시킬 수도 있다. 듀로세틴의 입경을 감소시키기 위해 현탁액용 분쇄기를 통해 상기 슬러리를 분쇄시킬 수 있다. 현탁액 상태로 분쇄하면 건조 분말 약제를 분쇄시킬 때 발생할 수 있는 먼지 발생 및 오염의 문제를 피할 수 있으므로 바람직하다. 상기 현탁액의 바람직한 사용 방법으로는, 공기 침투성 바닥이 있는 수직 실린더와 상기 바닥에 근접한 상향적 분무 노즐 또는 상기 생성물 덩어리 위에 장치된 하향적 분무 노즐로 간단히 구성된 전형적인 약학 유동층 코팅 장치(예: 워스터 컬럼(Wurster column))를 사용하는 것이다. 실린더에 코팅할 입자를 공급하고 충분량의 공기를 실린더 바닥을 통해 가하여 입자 덩어리를 현탁시키고 도포할 액체를 입자 덩어리에 분무시킨다. 유동화 공기의 온도는 분무 속도와 균형을 이루게 하여 코팅을 축적시키는 동안 펠릿 또는 정제 덩어리가 적정 수준의 습기 및 점착성을 유지할 수 있도록 한다.
다른 한편으로는, 핵심부는 듀로세틴이 도입된 단일의 입자를 포함한다. 핵심부는 제약한, 특히 압축 정제를 위한 과립물질의 제조에서 널리 사용되는 과립 공정에 의해 제조된다. 핵심부의 입자 크기는 너무 작아서 압축 공정에 의해서 제조할 수 있으나, 듀로세틴을 약학 부형제와 혼합하고 물 또는 용매로 습윤시킨후 건조시키고 불활성 비이드의 크기와 동일한 크기의 입자로 분쇄하여 핵심부를 제조할 수 있다. 이는 압출 및 정립(整粒) 공정에 의해 수행할 수 있다.
펠릿 핵심부는 또한, 요구되는 농도를 이루기 위해 듀로세틴을 종래의 약학 성분과 혼합하고 이 혼합물을 종래의 공정 또는 본원에서 참조문헌으로 인용한 스파크(R. E. Sparks)등의 미합중국 특허 제 5,019,302 호 및 제 5,100,592 호에 개시된 공정에 따라 요구되는 크기가 되게 성형시켜 제조할 수 있다.
분리층
듀로세틴-함유 핵심부와 장용성 층 사이의 분리층은 필수 사항은 아니지만 본 제제의 바람직한 사항이다. 필요하다면, 분리층의 기능을 장용성 층을 도포하기 위한 매끄러운 표면을 제공하고, 산성 조건에 대한 펠릿의 저항성을 연장시키고, 장용성 층내의 약물과 장용성 중합체 사이의 상호작용을 저해하여 안정성을 향상시키고, 약물을 광노출로부터 보호함으로써 안정성을 향상시키는 것이다.
분리층의 평활 기능은 완전히 기계적인데, 그 목적은 장용성 층의 피복을 향상시키고 핵심부상에서의 충돌 또는 불규칙성으로 인해 생기는 장용성 층내의 얕은 흠집을 방지하는 것이다. 따라서, 더 매끄럽고 덜 불규칙한 핵심부가 형성될수록, 분리층에 필요한 물질은 더 적어지고, 듀로세틴이 초미세 입경을 가지고 핵심부가 가능한한 진정한 구에 가깝게 만들어질때 분리층의 평활 특성의 필요성을 완전히 피할 수 있다.
약학적으로 허용되는 당을 분리층에 첨가할때, 산성 조건에 대한 펠릿의 저항성은 현저하게 증가한다는 것을 알게 되었다. 따라서, 이러한 당은 분말 혼합물 또는 분무된 액체의 일부분으로서 용해되어 비이드에 도포된 분리층에 포함된다. 당-함유 분리층은 적절한 산성 저항성을 얻기위해 필요한 장용성 중합체의 양을 감소시킬 수 있다. 그러므로 본 배합물의 비용이 현저하게 감소된다. 장용성 중합체를 더 적은량 사용하면 원료비 및 공정 시간이 감소되고 듀로세틴과 반응하는 중합체의 양도 감소된다. 핵심부/장용성 층간의 모든 상호작용의 저해는 기계적이다. 분리층은 핵심부 및 장용성 층내의 성분이 서로 직접 접촉하지 않도록 물리적으로방지한다. 어떤 경우에서는. 분리층은 생성물내의 수분에 용해되어 있는 핵심부 또는 장용성 층성분의 이동에 대한 확산 차단층으로 작용할 수 있다. 분리층은 또한 이들을 이산화티타늄, 이산화철 등등의 시약으로 유백화시킴으로써 광 차단층으로서 작용할 수도 있다.
일반적으로, 분리층은 접착제 또는 중합체성 물질 및 충전제를 형성하는 미세하게 분말화된 고체 부형제를 포함한다. 당을 분리층에 사용할 때는, 수용액의 형태로 사용하며, 분리층을 서로 접착시키는 접착 물질의 전체 또는 일부분을 구성한다. 당 대신 또는 추가하여, 중합체성 물질을 또한 분리층에 사용할 수 있다. 예를 들어, 분리층의 접착성 및 밀착성을 증가시키기 위해 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필셀룰로스 및 이와 유사한 물질들을 소량 사용할 수 있다.
더우기, 분리층의 평활성 및 견고성을 증가시키기 위해 분리층에 충전 부형제를 사용하는 것이 바람직하다. 미세 분말 활석, 이산화규소 등의 물질이 약학 부형제로서 보편적으로 허용되고 첨가되어 분리층을 충전하고 평활시킨다.
일반적으로, 분리층 중의 당은 생성물의 약 2% 내지 약 10%이고, 당을 완전히 다 사용할때, 중합체성 또는 기타의 점착성 물질의 양은 약 0.1 내지 약 5%의 범위내에 있게 된다. 활석과 같은 충전제의 양의 최종 생성물의 중량을 기준으로 약 5 내지 15%의 범위내에 있어야 한다.
분리층은 당 또는 중합체성 물질의 수용액을 분무시키거나, 듀로세틴층의 제조에서 기술된 바와 같은 충전제에 산분시킴으로써 도포할 수 있다. 그러나, 충전제를 당 및/또는 중합체성 물질의 용액에 현탁액으로서 철저히 분산시키고 상기 현탁액을 듀로세틴층 및 핵심부의 제조에서 언급한 장치를 사용하여 핵심부에 분무하고 건조시킨다면, 분리층의 평활성 및 균질성을 향상시킬 수 있다.
장용성 층
장용성 층은 장용성 중합체를 포함하는데, 이는 전술한 듀로세틴과의 상호양립성을 고려해 선택해야 한다. 중합체는 단위 중량 또는 반복되는 중합체 당 단지 소수의 카복실산기를 갖고 있는 것이어야 한다. 바람직한 장용성 중합체는 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산염(HPMCAS)이고 상기 생성물은 숙시노일기를 4% 이상 28%이하 함유한다고 정의되는데, 상기 숙시노일기가 생성물내의 유일한 유리 카복시기는 아니다. 문헌[Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, 1216-21 페이지, Standard No.19026]을 참조한다. HPMCAS는 AQOAT라는 상표명으로 신-에쯔 케미칼 캄파니,리미티드(Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokyo, Japan)사에 의해 공급되고 있다. 두가지의 입경 및 세가지의 분자량을 갖는 상품이 시판되고 있다. 수 평균 분자량이 93,000인 L급을 본 실시예에서 사용하였으나 다른 급 또한 사용할 수 있는 것으로 생각된다.
장용성 중합체는 수성 용매 또는 유기 용매중의 용액 또는 수성 현탁액으로부터 코팅하여 사용할 수 있다. 유기 용매로부터의 코팅은 용매의 비용이 많이 들고 용매 증기를 처리하거나 증발된 용매를 회수하는 것이 어렵기 때문에 현재 제약 산업에서는 전혀 이롭지 않다. 따라서, 본원에서 장용성 층을 유기 용매로부터 적용하는 방법에 대해서는 상세한 설명을 하지 않을 것이나, 제약학자들은 상황에 따라 상기 적용도 가능하다는 것을 알고 있을 것이다.
장용성 중합체를 수성 현탁액으로서 사용할때, 균일하고 밀착력있는 피막을 형성하는데 있어 한 가지 문제점이 종종 야기된다. 따라서, 미세한 입자로 된 것을 구입하거나, 사용전에 상당히 작은 중합체 인자로 분쇄하는 것이 매우 바람직하다. 중합체는 공기-충격 분쇄기로 건조 상태에서 분쇄하거나, 현탁액을 제조하여 슬러리 상태에서 분쇄할 수도 있다. 특히 슬러리 분쇄는 동일 단계에서 장용성 층의 충전제를 분쇄할때도 사용할 수 있기 때문에 일반적으로는 슬러리 분쇄가 바람직하다. 장용성 중합체의 평균 입경을 약 1μm 내지 약 5μm, 바람직하게는 3μm 이하로 감소시키는 것이 바람직하다.
장용성 중합체를 현탁액 형태로 적용할때는, 현탁액은 균질해야 하고, 중합체의 응집이 일어나지 않는 조건이어야 한다는 것을 주의해야 한다. 현탁액을 거품이 생길 정도로 격렬하게 교반하지 않고 서서히 교반하여 유지하고, 노즐 본체(예: 과대 유도관)내에서 소용돌이치는 상태로 방치하지 않도록 해야 한다는 것 또한 미리 알아두어야 한다. 현탁액이 너무 더워지면 현탁액 상태의 중합체가 종종 응집할 수 있으므로 임계 온도는 각각의 경우에 약 30℃ 정도로 낮다. 분무기 노즐 및 관이 통상적인 유동층 장치내에서 뜨거운 공기에 노출되므로, 현탁액이 계속적으로 장치를 활발하게 통과하여 관 및 노즐이 냉각되도록 주의해야 한다. HPMCAS를 사용할 때는, 특히, 현탁액을 사용전 20℃ 미만으로 냉각시키고, 현탁액을 펌핑시키기전 관 및 노즐을 통해 소량의 냉수를 펌핑함으로써 관 및 노즐을 냉각시키고, 현탁액이 관을 빠르게 지나갈 수 있게 하는 분무 속도를 가질 수 있을 만큼 작은 직경을 가진 공급관을 사용하는 것이 바람직하다.
그러나, 가능하다면, 본 발명에서는 장용성 중합체를 수용액으로서 사용하는 것이 바람직하다. HPMCAS의 경우에 있어서, 중합체를 바람직하게는 암모니아로 중화시킴으로써 중합체를 용해시킬 수 있다. 물중의 중합체 현탁액에 암모니아, 특히 수성 수산화암모늄의 형태로 첨가하여 중합체의 중화를 수행시킬수 있고; 약 pH 5.7 내지 5.9에서 완전히 중화되어 중합체가 완전히 용해된다. 중합체가 부분적으로 중화되었을때는, 당량보다 적은 양의 암모니아를 첨가하면 좋은 결과를 얻을 수 있다. 이 경우, 중화되지 않은채 현탁된 상태로 남아있는 중합체는 중화된 중합체의 용액내에서 현탁시킨다. 전술한 바대로, 상기 공정을 사용하고자 할 때는, 중합체의 입경을 조절하는 것이 매우 중요하다. 중화된 중합체를 사용하면 현탁된 중합체를 사용할때 보다 더 매끄럽고 밀착성 있는 장용성 층이 더 용이하게 형성되고, 부분적으로 중화된 중합체를 사용하면, 평활성 및 밀착성은 그 중간 정도가 된다. 특히 장용성 층을 매우 매끄러운 분리층에 도포할 때는, 부분적으로 중화된 장용성 층을 사용하면 우수한 결과를 얻을 수 있다.
결과 또는 취급의 용이함에 부정적인 영향을 미치지 않고도 중화 정도를 다양하게 변화시킬 수 있다. 예를 들면, 본 발명에서는, 약 25 내지 약 100%의 중화가 바람직하다. 다른 바람직한 조건은 약 45% 내지 약 100% 중화이고, 또다른 조건은 약 65 내지 100%이다. 다른 바람직한 중화 정도는 약 25% 내지 약 65% 이다. 그러나, 생성물의 장용성 중합체는 건조후에는 적용되었을때보다 더 적은 정도로 중화된다는 것을 알게 되었다. 중화된 또는 부분적으로 중화된 HPMCAS를 사용할 때는, 최종 생성물중의 HPMCAS는 약 0 내지 25% 중화되고, 더욱 바람직하게는 약 0 내지 15% 중화된다.
대부분의 장용성 중합체는 우수한 결과를 얻기 위해서는 가소제를 첨가해야 한다. HPMCAS의 경우, 바람직한 가소제는 수성 현탁액중의 장용성 중합체 양의 약 15 내지 30% 이하의 양으로 사용되는 트리에틸 시트레이트이다. 중화된 HPMCAS를 사용할 때는, 더 적은 가소제를 사용하거나 가소제를 사용하지 않아야 한다.
거품억제제, 중합체가 현탁 상태일때는 현탁제 및 피막 평활을 돕는 계면활성제와 같은 보조성분을 통상 사용한다. 예를 들어, 실리콘 거품억제제, 폴리소르베이트 80, 나트륨 라우릴 설페이트 등의 계면활성제, 카복시메틸셀룰로스, 식물성 고무 등의 현탁제가 일반적으로 생성물의 약 1% 이하의 양으로 사용된다.
통상적으로, 층을 두텁게 하고 강화시키며 정전하를 감소시키고, 입자의 응결을 감소시키기 위해 장용성 층에 분말형 부형재(예: 활석 또는 수화이산화규소)를 충전한다. 최종 생성물의 약 5% 내지 약 30%의 양의 상기 고체를 장용성 중합체 혼합물에 첨가하고, 장용성 중합체 자체의 양은 통상 약 10% 내지 약 30%, 더욱 바람직하게는 약 15% 내지 약 25%이다.
장용성 중합체 용액 또는 현탁액을 동시 분무하고 온풍 건조시키고 유동층 장치를 사용하여 전술된 것과 동일한 일반적 방법으로 장용성 층을 펠릿에 적용시킨다. 건조 공기의 온도 및 환류하는 펠릿 덩어리의 온도는 장용성 중합체 제조자가 바람직하다고 생각하는 범위내에 있도록 유지한다.
또한 본 발명의 경우, 듀로세틴을 빛으로부터 보호하기 위해 장용성 층에 유백제를 포함시키는 것도 가능하다. 약학에서 통상적으로 사용되는 가장 효과 좋은 유백제는 미세 분말 티타늄산화물 및 철산화물이다. 유백제를 생성물 중량의 약 15%이하, 바람직하게는 약 2% 내지 약 10%로 사용하면 펠릿의 약학적 품질이 확실히 향상되고 추가로 생성물의 안정성이 향상되기 쉽다.
마무리층
장용성 층 위의 마무리층은 모든 경우에 필요한 것은 아니지만, 마무리층은 생성물의 품질, 취급, 보관 및 기계가공성을 종종 향상시키고, 추가의 잇점을 제공하기도 한다. 가장 간단한 마무리층은 소량, 약 1% 미만의 활석 또는 이산화규소와 같은 정전기 방지 성분을 간단히 펠릿의 표면에 산분시킨 것이다. 기타의 간단 마무리층은 소량, 약 1% 미만의 밀랍과 같은 왁스를 환류하는 펠릿 덩어리위에 용융 접착시킨 것인데, 이는 펠릿을 매끄럽게 하고, 정전하를 감소시키며, 서로 달라붙으려는 펠릿의 성질을 방지하고, 표면의 소수성을 증가시킨다.
복합 마무리층은 성분을 최종적으로 분무시킨 층이다. 예를 들어, 약 0.2∼0.3% 내지 약 3%의 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈등의 중합체성 물질의 박층을 사용할 수 있다. 중합체성 물질은 또한 유백제, 활석 같은 팽창제 또는 착색 물질, 특히 적색 또는 황색 산화철과 같은 불투명 미세 분할된 착색제의 현탁액을 포함할 수 있다. 상기와 같은 층은 위에서 신속하게 용해되고 듀로세틴을 보호하기 위해 장용성 층을 이탈하지만, 약학적 품질을 추가로 높이고 기계적인 위험에서 생성물을 보호한다.
본 발명에 적용된 마무리층은 필수적으로 약학에서 장용성 생성물을 매끄럽게 하고, 밀봉하고, 착색시키는데 사용되는 것과 동일하며, 통상의 방법으로 배합되고 적용된다.
하기의 실시예는 본 발명 개념의 범주안에서 많은 상이한 장용성 과립자를 제조하는 방법에 관한 것이다. 실시예들은 추가로 독자에게 본 발명의 장용성 과립 및 그 제조방법을 확실히 인식시키기 위한 것이고; 본 발명 개념의 범주안에서 추가의 변경을 가할 수 있다는 것을 제약학자들은 명백히 알 수 있을 것이며, 그 제조방법은 과학자의 재량이다.
예를 들어, 우선 일회 투여량의 과립을 제조하는데 사용되는 각 성분의 양을 기록한 물질목록을 작성한다. 물질목록 작성 후에는, 다양한 제조 단계에서 사용되는 장치 및 배치 크기를 포함하는 공정을 기술한다.
실시예 1
듀로세틴층을 배치 크기 3.6kg으로 CF-제립기내에서 비이드에 첨가한다. 하이드록시프로필셀룰로스를 최소량의 물에 용해시키고, 용액을 교반하는 비이드 배치에 서서히 분무하고, 반면에 듀로세틴, 락토스 및 크로스포비돈을 혼합물로서, 산분시키는 과정에서 손실없이 비이드에 접착될수 있는 속도로 간헐적으로 첨가한다. 듀로세틴층이 완전히 형성되면, 활석을 동일한 방법으로 첨가하고, 비이드를 1.5 시간동안 55℃의 오븐에서 건조시킨후 20 및 42 메쉬의 체로 분급한다.
이어서 분리층을 워스터 칼럼(Uni-Glatt, Glatt Air Techniques, Inc., Ramsey, N.J.)으로 도포한다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜을 물에 용해시키고 활석 및 이산화티타늄을 균질기로 용액에 분산시킨다. 그 결과, 생성되는 현탁액을 워스터 컬럼내에서 분급된 비이드에 분무시킨다.
우선 트리에틸 시트레이트를 물에 용해시키고 상기 용액을 15℃로 냉각시키며, 냉각된 용액에서 7% w/v의 HPMCAS-LF의 현탁액을 제조함으로써 장용성 코팅 현탁액을 제조한다. HPMCAS-LF 및 활석은 거품 생성 또는 중합체의 응집 형성을 피할수 있도록 주의하면서 서서히 첨가한다. 이어서 부분적으로 형성된 과립을 워스터 컬럼이 장착된 유동층 코팅 장치에 첨가한다. 액체의 온도가 약 25℃ 증가하지 않게 하고 분무 속도 및 공기 흐름을 조절하여 적절한 교반을 제공하고 응집을 피하도록 주의하면서 배치를 공기고 70 내지 80℃에서 유동화시키고 장용성 현탁액을 배치에 분무시킨다. 첨가가 완전히 끝나면, 공기 흐름은 배치를 건조시키기 위해 30분간 지속시킨다.
최종적으로, 마무리층은 60℃에서 유동층 장치상의 생성물에 밀랍을 첨가함으로써 제조한다. 냉각 후, 수화 이산화규소를 펠릿에 첨가하고 워스터 컬럼에서 혼합한다. 배치를 냉각시키고 3번 크기의 젤라틴 캡슐에 충전한다.
실시예 2
실시예 1에서와 실질적으로 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다. 듀로세틴층을 배치 크기 5.5kg으로 CF-제립기에 첨가한다. 듀로세틴, 락토스 및 활석을 제외한 듀로세틴층의 모든 성분을 물에 용해 또는 현탁시키고 상기 액체를 환류하는 비이드에 서서히 분무시키고 듀로세틴층을 제조하는데 있어 듀로세틴, 락토스 및 활석을 접착시키는데 사용하였다.
마찬가지로, 분리층은 CF 제립기에서 하이드록시프로필셀룰로스를 물에 용해시키고 상기 용액으로 활석을 듀로세틴층 상단에 접착시킴으로써 제조하였다.
장용성 층을 배치 크기 1.3kg의 상단-분무 시스템이 장착된 유동층 제립기에서 제조하였다. 실시예 1에서 기술된 방법에 따라, 물중에서 세스퀴올레이트를 트리에틸 시트레이트와 함께 용해시키고, 액체 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 유동층에 분무하기 위한 냉각된 용액에 초미세 분쇄된 HPMCAS-LF를 조심스럽게 분산시키고 현탁시켰다. 유동화 공기의 온도는 70 내지 80℃였다. HPMCAS-LF 현탁액 및 활석을 완전히 첨가하였을때, 배치를 건조시키고, 마무리층은 유동층 제립기에 첨가하였다. 유동화된 공기의 온도를 70 내지 80℃로 유지하면서 마무리층의 모든 성분을 물에 용해 또는 현탁시켰고 현탄액을 배치에 분무하였다.
최종적으로, 배치를 3번 크기의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 3
실시예 1에서 기술한 것과 필수적으로 동일한 방법에 따라 CF 제립기에서 생성물을 제조하였다. 생성물을 건조시킨후 공기 흐름없이 분말층을 단순 회전 팬으로 도포하였다. 완성된 과립의 각 투여량을 3번 크기의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 4
실질적으로 실시예 3과 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다.
실시예 5
배치 크기 1.0kg으로 CF 제립기에서 생성물을 제조하였다. 유입구의 공기 온도가 80℃인 조건에서 120mg/gm의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 수용액중의 듀로세틴 현탁액을 제립기에 분무시킴으로써 듀로세틴층을 제조하였다. 유동화 공기의 유입구 온도를 약 80℃로 유지시키면서 현탁액으로 서서히 도포하였다. 듀로세틴 현탁액 첨가를 완료한후, 과립을 공기 건조시켰다.
이어서 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 수용액을 제립기에 분무시킴으로써 분리층을 제조하였다.
장용성 중합체를 수산화암모늄으로 중화시켜 물에 용해하였다. 충분량의 물을 사용하여 5% w/w 용액을 제조하고, 충분량의 수산화암모늄(28% 암모니아 용액)을 첨가하여 pH를 약 6.9로 하였다. 중합체를 중화시킨후 트리에틸시트레이트 및 활석을 용액에 첨가하고, 서서히 교반하여 활석을 현탁시켰다. 유입구의 공기 온도를 약 70℃로 하고 현탁액을 제립기내의 부코팅된 과립에 도포하였다. 장용성 코팅제의 적용을 완결한후, 펠릿을 페이퍼-라인 트레이에 놓고 건조실에서 110℉로 3시간동안 건조시켰다. 펠릿은 3번 크기의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 6
듀로세틴 현탁액을 트리-호모 분산기-균질기(Tri-Homo Disperser-Homogenizer, Tri-Homo Corporation, Salem, Massachusetts, U.S.A.)분쇄기를 통해 제조하는 것을 제외하고는 실시예 5에서와 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다. 정전하를 감소시키고 흐름을 증진시키기 위해서, 캡슐에 충전하기 전에 소량의 활석을 펠릿에 첨가하였다.
실시예 7
물중의 4% w/w 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 용액에 듀로세틴을 현탁시키고 상기 현탁액을 CoBall Mill(Fryma Mashinen AG, Rheinfelden, Switzerland)모델 MS-12으로 분쇄함으로써 듀로세틴층을 제조하였다. 배치 크기 1.0kg로 워스터 컬럼을 장착한 유동층 건조기를 사용하여 상기 생성물을 제조하였다. 물중의 4% w/w의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 용액으로부터 분리층을 첨가하였다.
장용성 코팅 현탁액을 제조하기 위해, 정화된 물을 10℃로 냉각시키고 폴리소르베이트, 트리에틸시트레이트 및 규소 유화제를 첨가하고 분산 또는 용해시켰다. HPMCAS 및 활석을 첨가하였고 균질해질때까지 교반하였다. 상기 현탁액에 0.5% w/w의 카복시메틸셀룰로스 수용액을 첨가하였고 완전히 분쇄하였다. 장용성 현탁액을 코팅 공정동안 20℃로 유지하였다. 유입구 공기의 온도를 약 50℃로 유지시키면서, 분무 속도를 약 15㎖/min로 하고 워스터 컬럼내의 부분적으로 완결된 펠릿에 장용성 현탁액을 첨가하였다. 장용성 현탄액을 완전히 첨가한후, 50℃의 워스터 컬럼에서 생성물을 건조시켰고, 건조실에서 60℃로 3시간동안 트레이상에서 건조시켰다. 가소제로서 이산화 티타늄 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 4.5% w/w 하이드록시프로필메틸셀룰로스 용액을 포함하는 마무리층을 도포하였다. 펠릿을 유동화 건조기에서 완전히 건조시키고 3번 크기의 젤라틴 캡슐에 충전하였다.
실시예 8
장용성 코팅 현탁액의 잔여 성분에 장용성 중합체를 첨가하기 전에 약 25%의 장용성 중합체를 수산화암모늄으로 중화시킨다는 것만 제외하고는 실시예 7에서와 필수적으로 동일한 방법으로 생성물을 제조하였다.
실시예 9
HPMCAS-LF를 pH 5.7로 완전히 중화시켜 물에 전량 용해시킨는 것을 제외하고는 실시예 7에서와 필수적으로 같은 방법으로 제조하였다.
실시예 10
실질적으로 실시예 7의 방법에 따라 생성물을 제조하였다. 이 예에서, 슈크로스를 분리층을 제조할때 사용한 물에 용해시키고, HPMCAS-LF를 완전히 중화시켰다.
실시예 11
실질적으로 실시예 10의 방법에 따라 생성물을 조제하였다.
상기 실시예에 따라 제조된 펠릿 및 상기 펠릿의 다양한 배치로 충전된 젤라틴 캡슐을 약학에서 통상적인 방법으로 시험하였다. 안정성 시험 결과 펠릿 및 캡슐은 종래의 약학적 방식으로 판매되고 사용되고 공급되기에 충분한 저장 안정성을 가진다.
또한, 펠릿 및 캡슐은 일반적인 위의 조건에서 통상적인 장용성 보호력 시험을 통과하였다. 이것은 또한 일반적인 소장의 조건에 노출되었을때 펠릿이 신속하게 듀로세틴을 방출한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 기타 듀로세틴 펠릿의 배합에서 야기된 문제점들을 해결할 수 있는 것으로 보인다.
Claims (1)
- (a) 듀로세틴 및 약학적으로 허용되는 부형제로 이루어진 핵심부; (b) 임의의 분리층; (c) 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙신산염(HPMCAS) 및 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 장용성 층; (d) 임의의 마무리층을 포함하는 장용성 듀로세틴 펠릿.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8/276,232 | 1994-07-18 | ||
| US08/276,232 | 1994-07-18 | ||
| US08/276,232 US5508276A (en) | 1994-07-18 | 1994-07-18 | Duloxetine enteric pellets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR960003722A KR960003722A (ko) | 1996-02-23 |
| KR100356240B1 true KR100356240B1 (ko) | 2002-12-26 |
Family
ID=23055767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1019950020885A KR100356240B1 (ko) | 1994-07-18 | 1995-07-15 | 장용성듀로세틴펠릿 |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5508276A (ko) |
| EP (1) | EP0693282B1 (ko) |
| JP (1) | JP3707831B2 (ko) |
| KR (1) | KR100356240B1 (ko) |
| CN (1) | CN1106191C (ko) |
| AT (1) | ATE200620T1 (ko) |
| AU (1) | AU686384B2 (ko) |
| BR (1) | BR9503346A (ko) |
| CA (1) | CA2153856C (ko) |
| CO (1) | CO4410177A1 (ko) |
| CZ (1) | CZ288095B6 (ko) |
| DE (1) | DE69520711T2 (ko) |
| DK (1) | DK0693282T3 (ko) |
| ES (1) | ES2157297T3 (ko) |
| GE (1) | GEP20063944B (ko) |
| GR (1) | GR3036185T3 (ko) |
| HU (1) | HU221502B (ko) |
| IL (1) | IL114584A (ko) |
| MY (1) | MY116361A (ko) |
| NO (2) | NO312397B1 (ko) |
| NZ (1) | NZ272554A (ko) |
| PE (1) | PE32196A1 (ko) |
| PL (1) | PL181296B1 (ko) |
| PT (1) | PT693282E (ko) |
| RU (1) | RU2147231C1 (ko) |
| SI (1) | SI0693282T1 (ko) |
| TW (1) | TW382596B (ko) |
| UA (1) | UA41344C2 (ko) |
| YU (1) | YU49445B (ko) |
| ZA (1) | ZA955799B (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101625344B1 (ko) | 2015-12-21 | 2016-06-08 | 주식회사 유영제약 | 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물 |
Families Citing this family (97)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2227410A1 (en) * | 1995-07-24 | 1997-02-06 | Eli Lilly And Company | Treatment of attention-deficit/hyperactivity disorder |
| US5910319A (en) * | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| EP1113797B1 (en) * | 1998-09-15 | 2009-11-25 | Eli Lilly And Company | Use of duloxetine for the treatment of fibromyalgia |
| EP1027885B1 (en) * | 1999-02-09 | 2008-07-09 | Pfizer Products Inc. | Basic drug compositions with enhanced bioavailability |
| IL130602A0 (en) * | 1999-06-22 | 2000-06-01 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| SK12812002A3 (sk) * | 2000-03-07 | 2003-08-05 | Eli Lilly And Company | Spôsob liečenia psoriázy |
| CA2442410A1 (en) * | 2001-03-29 | 2002-10-10 | Owen Brendan Wallace | Duloxetine for treatment of hot flashes |
| ATE444060T1 (de) * | 2001-06-22 | 2009-10-15 | Pfizer Prod Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend dispersionen aus arzneistoffen und neutralen polymeren |
| JP2004534822A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低溶解度および／または酸感受性の薬剤と中和された酸性ポリマーとを含む医薬組成物 |
| EP1565182A1 (en) * | 2002-11-19 | 2005-08-24 | Eli Lilly And Company | Treatment of gastrointestinal disorders with duloxetine |
| AR045076A1 (es) * | 2003-07-24 | 2005-10-12 | Smithkline Beecham Plc | Composicion de pelicula que se disuelve oralmente, pelicula multicomponente que se disuelve oralmente, uso de la composicion de pelicula y de la pelicula que se disuelve oralmente para preparar un medicamento, forma de dosificacion oral y procedimiento para preparar la composicion de pelicula que se |
| JP5121229B2 (ja) * | 2004-04-08 | 2013-01-16 | 協和発酵キリン株式会社 | 安定性の向上した固形製剤およびその製造方法 |
| GB0410470D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| JP2007523213A (ja) * | 2004-12-23 | 2007-08-16 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | 医薬的に許容できるデュロキセチンの塩及びその中間体の調製方法 |
| EP1856087A1 (en) * | 2005-03-08 | 2007-11-21 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystal forms of (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl) propanamine oxalate and the preparation thereof |
| EP1858859A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of optically active (s)-(+)-n,n-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine |
| EP1904039A2 (en) * | 2005-06-20 | 2008-04-02 | Cadila Healthcare Ltd. | Controlled release dosage formulation of duloxetine |
| US8153824B2 (en) * | 2005-06-22 | 2012-04-10 | The Wockhardt Company | Antidepressant oral liquid compositions |
| DK1915137T3 (da) | 2005-08-10 | 2013-11-04 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd | Oralt præparat med kontrolleret frisætning |
| US20060165776A1 (en) * | 2005-08-31 | 2006-07-27 | Ramesh Sesha | Antidepressant oral pharmaceutical compositions |
| US7842717B2 (en) * | 2005-09-22 | 2010-11-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| US20080207923A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| WO2007062119A1 (en) * | 2005-11-23 | 2007-05-31 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryloxypropylamines with serotoninergic and/or norepinephrinergic activity |
| WO2007067581A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphthol) thiophene, an impurity of duloxetine hydrochloride |
| DE102005060393A1 (de) * | 2005-12-16 | 2007-06-21 | Add Advanced Drug Delivery Technologies Ltd. | Orales Präparat mit kontrollierter Freisetzung |
| US20070191471A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-16 | Santiago Ini | DNT-fumarate and methods of preparation thereof |
| EP1820800A1 (en) * | 2006-02-17 | 2007-08-22 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation |
| KR200416582Y1 (ko) | 2006-03-07 | 2006-05-19 | 김정배 | 건강신발 |
| CN101448493A (zh) * | 2006-05-22 | 2009-06-03 | 特瓦制药工业有限公司 | 度洛西汀盐酸盐延迟释放配制剂 |
| MX2008001079A (es) * | 2006-05-23 | 2008-03-19 | Teva Pharma | Polimorfos de hidrocloruro de duloxetina. |
| JP5052051B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-10-17 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
| WO2008020286A2 (en) * | 2006-08-14 | 2008-02-21 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| CN101190208B (zh) * | 2006-11-30 | 2011-11-02 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种含有盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备方法 |
| CN101657438A (zh) | 2006-12-22 | 2010-02-24 | 斯索恩有限公司 | 制备度洛西汀和相关化合物的方法 |
| EP2018860A1 (en) * | 2007-07-16 | 2009-01-28 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| US20110008439A1 (en) * | 2006-12-27 | 2011-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Duloxetin composition |
| EP1938840A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-02 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Duloxetine composition |
| US20080226711A1 (en) * | 2007-03-12 | 2008-09-18 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| WO2008129501A2 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-30 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of duloxetine |
| US20100172972A1 (en) * | 2007-05-21 | 2010-07-08 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Enteric coated pharmaceutical compositions |
| GB0712220D0 (en) * | 2007-06-23 | 2007-08-01 | Arrow Int Ltd | Duloxetine formulation |
| WO2009066181A2 (en) * | 2007-07-09 | 2009-05-28 | Combino Pharm, S.L. | Oral delayed-release duloxentine hydrochloride pellets |
| WO2009010238A2 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-22 | Synthon B.V. | Duloxetine formulations |
| WO2009087657A2 (en) * | 2007-11-03 | 2009-07-16 | Alkem Laboratories Ltd. | Stable pharmaceutical composition of duloxetine and process for its preparation |
| US9233078B2 (en) | 2007-12-06 | 2016-01-12 | Bend Research, Inc. | Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer |
| EP2231169B1 (en) * | 2007-12-06 | 2016-05-04 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material |
| CA2712282A1 (en) * | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Alphapharm Pty Ltd | Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine |
| US20090226517A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-09-10 | Vinita Umashankar Vyas | Pharmaceutical formulations comprising duloxetine |
| WO2009118756A2 (en) * | 2008-03-24 | 2009-10-01 | Lupin Limited | Delayed release compositions of duloxetine |
| WO2009136398A2 (en) * | 2008-05-06 | 2009-11-12 | Dexcel Ltd | Stable benzimidazole formulation |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| US20100040680A1 (en) * | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Felix Lai | Multiparticulate selective serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor formulation |
| ES2376095B1 (es) * | 2008-10-02 | 2013-01-24 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Pellets entéricos de duloxetina. |
| CN101756960B (zh) | 2008-12-26 | 2012-06-27 | 上海中西制药有限公司 | 一种度洛西汀肠溶制剂及其芯材和制备方法 |
| WO2010078878A1 (en) * | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Synthon B.V. | Duloxetine formulations |
| US8758779B2 (en) * | 2009-06-25 | 2014-06-24 | Wockhardt Ltd. | Pharmaceutical composition of duloxetine |
| DE102009033621A1 (de) | 2009-07-17 | 2011-01-20 | Add Technologies Ltd. | Trennschichten für pharmazeutische Zubereitungen zur Verhinderung von Wechselwirkungen zwischen Arzneistoffen und pharmazeutisch-technologischen Hilfsstoffen |
| US20120207825A1 (en) * | 2009-09-17 | 2012-08-16 | Sunilendu Bhushan Roy | Pharmaceutical compositions for reducing alcohol-induced dose dumping |
| US10071059B2 (en) * | 2009-12-18 | 2018-09-11 | Frieslandcampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| HUE042593T2 (hu) | 2010-03-09 | 2019-07-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Alkoholnak ellenálló enterális gyógyszerkészítmények |
| EP2377525A1 (en) * | 2010-03-26 | 2011-10-19 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Duloxetine enteric pellets |
| KR20130071430A (ko) * | 2010-05-25 | 2013-06-28 | 헤테로 리서치 파운데이션 | 둘록세틴의 경구 약제학적 조성물 |
| CN102908331A (zh) * | 2011-08-01 | 2013-02-06 | 浙江九洲药物科技有限公司 | 一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊及其制备方法 |
| ES2655622T3 (es) | 2012-04-30 | 2018-02-20 | Tillotts Pharma Ag | Una formulación de fármaco de liberación retardada |
| US10525010B2 (en) * | 2012-05-02 | 2020-01-07 | Capsugel Belgium Nv | Aqueous dispersions of controlled release polymers and shells and capsules thereof |
| CN103505421B (zh) * | 2012-06-29 | 2018-04-27 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂 |
| CN103211777A (zh) * | 2013-03-31 | 2013-07-24 | 北京万全阳光医学技术有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的药物制剂及其制备的方法 |
| GR1008228B (el) * | 2013-04-23 | 2014-06-16 | "Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε.", | Φαρμακευτικο σκευασμα περιεχον ενα διπλο αναστολεα επαναπροσληψης και μεθοδος για την παρασκευη αυτου |
| EP2813218B1 (en) * | 2013-06-14 | 2022-08-24 | Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. | Method for producing aqueous enteric coating liquid, solid preparation, and method for producing same |
| CN103393615B (zh) * | 2013-07-24 | 2015-07-15 | 海南华益泰康药业有限公司 | 一种度洛西汀肠溶小丸及其制备方法 |
| PL224543B1 (pl) | 2013-08-21 | 2017-01-31 | Pabianickie Zakłady Farm Polfa Spółka Akcyjna | Dojelitowa tabletka duloksetyny |
| NZ717159A (en) | 2013-10-29 | 2019-06-28 | Tillotts Pharma Ag | A delayed release drug formulation |
| WO2015065848A1 (en) | 2013-11-04 | 2015-05-07 | Capsugel Belgium Nv | Methods and systems for improved bioavailability of active pharmaceutical ingredients including esomeprazole |
| US9782356B2 (en) * | 2014-05-20 | 2017-10-10 | Dow Global Technologies Llc | Capsule shells comprising an esterified cellulose ether |
| CN107072980A (zh) * | 2014-08-22 | 2017-08-18 | 麦迪帕斯有限公司 | 在药物递送中使用的用于大麻素包衣的组合物和方法 |
| US10471152B2 (en) * | 2014-08-29 | 2019-11-12 | Capsugel Belgium Nv | Colloidal dispersion comprising HPMCAS |
| US20170182070A1 (en) | 2014-10-08 | 2017-06-29 | Mayne Pharma International Pty Ltd. | Controlled Release Doxycycline |
| US9668975B2 (en) | 2014-10-14 | 2017-06-06 | PharmaDax Inc. | Method of preparing drug agglomerate |
| CN105726488B (zh) * | 2014-12-08 | 2020-10-20 | 上海爱科百发生物医药技术有限公司 | 含有呼吸道合胞病毒抑制剂的肠溶微丸及其制备方法 |
| CN105534949A (zh) * | 2016-01-06 | 2016-05-04 | 北京修正创新药物研究院有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的肠溶微丸制剂 |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| JP6815109B2 (ja) * | 2016-06-23 | 2021-01-20 | キョーリンリメディオ株式会社 | デュロキセチンまたは薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬組成物 |
| JP6856326B2 (ja) * | 2016-07-15 | 2021-04-07 | 富士化学工業株式会社 | 腸放出粒子組成物 |
| CN106166144A (zh) * | 2016-08-12 | 2016-11-30 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀肠溶胶囊药物组合物 |
| JP2018172361A (ja) * | 2016-10-14 | 2018-11-08 | 大原薬品工業株式会社 | 光安定性を改善した、デュロキセチンを含有する固形製剤 |
| US9839626B1 (en) | 2016-12-14 | 2017-12-12 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Duloxetine sprinkles |
| JP7072431B2 (ja) * | 2017-04-14 | 2022-05-20 | 富士化学工業株式会社 | 錠剤及びその製造方法 |
| JP6972674B2 (ja) * | 2017-06-06 | 2021-11-24 | ニプロ株式会社 | 経口医薬製剤 |
| JP2020029447A (ja) * | 2018-06-25 | 2020-02-27 | 大原薬品工業株式会社 | 腸溶性高分子及び抗付着剤を含有する顆粒 |
| CN110420195B (zh) * | 2018-10-25 | 2022-12-06 | 上海上药中西制药有限公司 | 盐酸度洛西汀肠溶制剂、其主药层及其混悬液、其隔离层及其包衣液、及其制备方法 |
| JP7050714B2 (ja) * | 2019-04-04 | 2022-04-08 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング用組成物及び固形製剤の製造方法 |
| JP2020189815A (ja) * | 2019-05-23 | 2020-11-26 | 東和薬品株式会社 | デュロキセチン製剤およびその安定化方法 |
| WO2021043723A1 (en) | 2019-09-02 | 2021-03-11 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and compositions for treating pax6- deficiency related disease |
| WO2021126099A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | An enteric coated pellet comprising duloxetine hydrochloride with optimized degrees of neutralization |
| WO2021126098A1 (en) * | 2019-12-18 | 2021-06-24 | Santa Farma İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Gastro-resistant pellet comprising duloxetine |
| WO2022115054A1 (en) * | 2020-11-27 | 2022-06-02 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Enteric coated duloxetine compositions |
| WO2024117996A1 (en) * | 2022-11-30 | 2024-06-06 | Santa Farma Ilac Sanayii A.S. | Bioequivalent oral pharmaceutical composition comprising duloxetine hydrochloride |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS517116A (en) * | 1974-06-11 | 1976-01-21 | Shinetsu Chemical Co | Choyoseihifukuyakuzaino seizohoho |
| CH649216A5 (de) * | 1979-08-16 | 1985-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur auftragung eines magensaftresistenten filmes auf einen heilmittelkern und feste einheitsdosierungsform mit magensaftresistentem film. |
| US5019302A (en) | 1986-03-12 | 1991-05-28 | Washington University Technology Associates, Inc. | Method for granulation |
| US5100592A (en) | 1986-03-12 | 1992-03-31 | Washington University Technology Associated, Inc. | Method and apparatus for granulation and granulated product |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| JP2773959B2 (ja) * | 1990-07-10 | 1998-07-09 | 信越化学工業株式会社 | 大腸内放出性固形製剤 |
| JPH04346930A (ja) * | 1991-05-25 | 1992-12-02 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 安定なアスピリン腸溶錠 |
| ZA93694B (en) * | 1993-02-01 | 1993-06-03 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical treatments. |
| US5362886A (en) * | 1993-10-12 | 1994-11-08 | Eli Lilly And Company | Asymmetric synthesis |
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,232 patent/US5508276A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-07-12 NZ NZ272554A patent/NZ272554A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 PL PL95309588A patent/PL181296B1/pl unknown
- 1995-07-12 TW TW084107228A patent/TW382596B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 CZ CZ19951805A patent/CZ288095B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 PE PE1995273613A patent/PE32196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-07-12 ZA ZA955799A patent/ZA955799B/xx unknown
- 1995-07-13 UA UA95073317A patent/UA41344C2/uk unknown
- 1995-07-13 NO NO19952786A patent/NO312397B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 MY MYPI95001986A patent/MY116361A/en unknown
- 1995-07-13 IL IL11458495A patent/IL114584A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-07-13 CA CA002153856A patent/CA2153856C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-14 HU HU9502134A patent/HU221502B/hu unknown
- 1995-07-14 CO CO95031237A patent/CO4410177A1/es unknown
- 1995-07-15 KR KR1019950020885A patent/KR100356240B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1995-07-17 ES ES95304977T patent/ES2157297T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 AU AU25051/95A patent/AU686384B2/en not_active Expired
- 1995-07-17 SI SI9530506T patent/SI0693282T1/xx unknown
- 1995-07-17 BR BR9503346A patent/BR9503346A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-07-17 PT PT95304977T patent/PT693282E/pt unknown
- 1995-07-17 DK DK95304977T patent/DK0693282T3/da active
- 1995-07-17 AT AT95304977T patent/ATE200620T1/de active
- 1995-07-17 CN CN95108414A patent/CN1106191C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 RU RU95113118A patent/RU2147231C1/ru active
- 1995-07-17 JP JP18002695A patent/JP3707831B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 EP EP95304977A patent/EP0693282B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 DE DE69520711T patent/DE69520711T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-17 YU YU48095A patent/YU49445B/sh unknown
-
2001
- 2001-07-06 GR GR20010401033T patent/GR3036185T3/el unknown
-
2005
- 2005-02-01 NO NO2005002C patent/NO2005002I2/no unknown
-
2006
- 2006-03-23 GE GEAP20069310A patent/GEP20063944B/en unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101625344B1 (ko) | 2015-12-21 | 2016-06-08 | 주식회사 유영제약 | 세레콕시브 및 둘록세틴을 함유하는 약제학적 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100356240B1 (ko) | 장용성듀로세틴펠릿 | |
| CA2234826C (en) | Fluoxetine enteric pellets | |
| US5084287A (en) | Pharmaceutically useful micropellets with a drug-coated core and controlled-release polymeric coat | |
| US6632454B2 (en) | Multilayer pharmaceutical product for release in the colon | |
| JP2771189B2 (ja) | テトラサイクリン化合物の新規な制御された放出配合物 | |
| JP2002523443A (ja) | オメプラゾール製剤 | |
| MX2012007448A (es) | Composicion farmaceutica de liberacion controlada. | |
| RU2205006C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| JP2813809B2 (ja) | 有核顆粒製剤およびその製造法 | |
| US20120003303A1 (en) | Oral enteric antidepressant formulation | |
| JPH04187630A (ja) | 経口用固形製剤及びその製造法 | |
| US8313766B2 (en) | Oral antidepressant formulation with reduced excipient load | |
| JPH05163137A (ja) | 有核顆粒 | |
| KR20010067732A (ko) | 천연물에서 유래된 혈전 용해 작용이 있는 효소를 위액의피에이치(수소이온농도)에서 산저항성을 갖고, 산에 대한효소의 불활성화를 방지하여 효소의 안정성을 확보하는경구용 조성물 및 그에 대한 제조방법 | |
| MXPA98003636A (es) | Granulos entericos de fluoxetina | |
| IE83510B1 (en) | Fluoxetine enteric pellets |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant | ||
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20120830 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130830 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140828 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160629 Year of fee payment: 15 |
|
| FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20180628 Year of fee payment: 17 |
|
| EXPY | Expiration of term |