MXPA98003636A - Granulos entericos de fluoxetina - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una formulación entérica superior de una fármaco antidepresivo, fluoxetina, que estáen forma de gránulos entéricos en los que la capa entérica comprende succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa.

Description

GRANULOS ENTÉRICOS DE FLÜOXETINA DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Esta invención pertenece al campo de la ciencia farmacéutica, y proporciona una formulación entérica superior del fármaco an i-depresivo, fluoxetina. La fluoxetina (N-metil-3- (p-trifluorometilfenoxi) -3-fenilpropilamina) es un fármaco antidepresivo que se describe, por ejemplo, en las patentes U.S N° 4.314.081 y 4.626.549. La acción de la fluoxetina se basa en su capacidad para inhibir selectivamente la captación de serotonina por las neuronas en el sistema nervioso central . En los EE.UU. y en muchos otros países se indica la fluoxetina para el tratamiento de la depresión, de trastornos obsesivo-compulsivos y de la bulimia. En los EE.UU., las formas farmacéuticas actualmente disponibles de la fluoxetina, en forma de la sal clorhidrato, incluyen cápsulas y una solución. En la patente U.S. N° 4.314.081 (columna 16, líneas 52-55) también se contempla una formulación en comprimidos de los compuestos del tipo de la fluoxetina. Más recientemente, se ha descrito un comprimido dispersable (véase La publicación de solicitud de patente EP 693.281) . En la patente U.S. N" 4.847.092 se reivindica una formulación de liberación sostenida de fluoxetina. En la patente U.S. N° 4.444.778 (columna 6, línea 10 y sig.) se contemplan comprimidos de inhibidores de la captación de serotonina que se han REF: 27307 cubierto "para retardar la absorción y la desintegración para "proporcionar una duración sostenida durante un período más largo". En el documento WO 92/13452 (liberación controlada y liberación sostenida - página 19) y en la patente U.S. N° 5.356.934 (columna 4) se contemplan generalmente unas formulaciones de R-Fluoxe ina. Se establecen enseñanzas similares para la S-fluoxetina en la patente U.S. N° 5.104.899. Se fabrican formulaciones entérico farmacéuticas de manera que el producto pase sin cambios a través del estómago del paciente y disuelto, y libera el ingrediente activo rápidamente cuando sale del estómago y entra en el intestino delgado. Tales formulaciones se utilizan hace tiempo, y están convencionalmente en forma de comprimidos o granulos, donde el ingrediente activo está en la parte más interna del comprimido o granulo y se mete en una película o envoltura "el. recubrimiento entérico", el cual es insoluble en ambientes ácidos, tal como el del estómago, pero soluble en ambientes próximos a neutros tal como el intestino delgado. Han surgido algunas dificultades en la preparación convencional de formulaciones entéricas de fluoxetina. En particular, se encontró que la fluoxetina reacciona con algunos recubrimientos entéricos para formar un recubrimiento lentamente soluble o incluso insoluble. Se han observado reacciones similares con recubrimientos entéricos" con otros fármacos -duloxetina, nortriptilina, desipramina, sertralina y paroxetina. La duloxetina, sometida a una evaluación clínica como candidato antidepresivo, es (+) -N-metil-3- (1-naftalen-iloxi) -2 -tiofenopropanamina, y se utiliza comúnmente como su sal clorhidrato. Una formulación de recubrimiento entérico de duloxetina se reivindica en la patente U.S N" 5.508.276 para evitar la degradación acida del compuesto en el estómago. Se ha observado que, debido a la larga vida media de la fluoxetina, son efectivos otros regímenes de dosificación aparte de la dosificación diaria, especialmente para una dosificación de mantenimiento. Por ejemplo, Burke, y col .. Psvchopharmacol . Bull., 31(3) , 524 (1995) informaron que 60 mg de clorhidrato de fluoxetina administrados una vez por semana fueron tan efectivos como 20 mg por día durante una terapia de mantenimiento (es decir, después de ocho semanas de dosificación diaria) . Montgomery, v col., Eur. Arch. Psvchiatrv Clin. Neurosciencie, 244(4), 211 (1994) informaron que 120 mg de fluoxetina dosificados bisemanalmente no fueron efectivos para el tratamiento de la depresión breve recurrente. Benazzi, v col., Pharmacopsychiatry, 27(6) , 246 (1994) abogaron por veinte miligramos por semana de fluoxetma, para la reducción de los efectos secundarios de la disfunción sexual. Aunque los estudios anteriores emplearon cápsulas "simples o múltiples de 20 mg para proporcionar la terapia indicada, cápsulas de 60 mg de clorhidrato de fluoxetina están disponibles en, por ejemplo, África del Sur para el tratamiento de la bulimia. Debido a la larga vida media de la fluoxetina, actualmente no se ha percibido necesidad alguna de preparar una formulación de mayor amortización. Aunque estas dosis más elevadas de fluoxetina han mostrado ser eficaces, puede haber efectos secundarios asociados, tales como náuseas, presumiblemente debido a la irritación local o al aumento de los niveles de plasma poco después de la dosificación. Por tanto, ahora se ha apreciado que una formulación que contenga grandes dosis de fluoxetina (por ejemplo, 60-120 mg) que despunta la liberación inicial de fluoxetina tendrá ventajas clínicas, es decir, tales formulaciones no sólo proporcionan una dosificación conveniente y efectiva una vez por semana, sino que tienen como ventaja menos efectos secundarios. Por tanto se desea tener una formulación que pueda ser utilizada para proporcionar una única dosis conveniente para la terapia de mantenimiento sugerida por los artículos anteriores sin proporcionar un aumento en los efectos secundarios no deseados . La presente invención se ha creado gracias a los esfuerzos para solucionar los anteriores y otros problemas, y proporciona una formulación entérica superior de fluoxetiría. La presente invención proporciona un gánulo de fluoxetina entérica que comprende a) un núcleo que consiste en fluoxetina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) una capa opcional de separación; c) una capa entérica que comprende succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) y un excipiente farmacéuticamente aceptable; d) una capa opcional de terminación. La invención proporciona también un método de fabricación de un granulo de fluoxetina entérica que comprende a) proporcionar un núcleo que consiste en fluoxetina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; b) opcionalmente, aplicar al núcleo una capa de separación que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) aplicar una capa entérica que comprende HPMCAS y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que HPMCAS se aplica como una solución acuosa o suspensión y se realiza la aplicación en un aparato de tipo lecho fluido,- d) opcionalmente, aplicar una capa de terminación. A lo largo del presente documento, todas las expresiones de porcentaje, relación, proporción y similares, serán en unidades de peso a menos que se indique lo contrario. Las expresiones de proporciones del producto entérico se referirán al producto en su forma seca después de separarlo del agua en la que algunos de los ingredientes se han di'suelto o dispersado. Esta invención contempla formulaciones que contienen fluoxetina preferiblemente como la sal clorhidrato sin embargo, tal como se apreciará por especialistas en la técnica, otras formas de sal o base libre se podrían utilizar para obtener el mismo efecto beneficioso proporcionado por esta invención. Además, solvatos de fluoxetina o sus sales así como la base libre, sales y/o solvatos de los isómeros individuales de fluoxetina, concretamente R-fluoxetina y S-fluoxetina se contemplan por esta invención (véase, por ejemplo, Robertson, y col., J. Med. Chem.. 31. 1412 (1988)). A lo largo de esta descripción, a menos que se indique lo contrario, el término "fluoxetina" contempla todas sus formas, aunque el clorhidrato de fluoxetina es claramente la realización más preferida de esta invención. Cuando se utiliza en esta descripción el término "azúcar" se refiere a un azúcar distinto a un azúcar reductor. Un azúcar reductor es un hidrato de carbono que reduce el reactivo de Fehling (o de Benedict) o de Tollens. Todos los monosacáridos son azúcares reductores como lo son la mayor parte de los disacáridos con excepción de la sacarosa. Un azúcar común utilizado frecuentemente como agente de unión o relleno es la lactosa. Este excipiente es particularmente útil para comprimidos puesto que comprime bien, es tanto diluyente aglomerante, y es barato. Sin embargo es un azúcar reductor y se ha descubierto que a lo largo del tiempo la fluoxetina interacciona con la lactosa tanto a temperatura ambiente como bajo condiciones de estabilidad aceleradas (calor) . Por tanto, es crítico para esta invención evitar la lactosa y otros azúcares reductores para las formulaciones que comprenden fluoxetina. Como se discute más adelante, la sacarosa es el azúcar preferido. A continuación se discutirán individualmente varios componentes y capas del granulo, junto con los métodos de adición de diferentes ingredientes para construir el granulo de fluoxetina. Un núcleo preferido para el granulo se prepara aplicando una capa que contenga fluoxetina a un núcleo inerte. Dichos núcleos inertes se utilizan convencionalmente en la ciencia farmacéutica, y se adquieren fácilmente en todos los países industriales. El núcleo más preferido es uno preparado a partir de almidón y sacarosa, para uso en confitería así como en la industria farmacéutica. Sin embargo, se pueden usar núcleos de algún excipiente famacéuticamente aceptable, incluyendo, por ejemplo, celulosa microcristalma, gomas vegetales, ceras y similares. La característica principal del núcleo inerte es ser inerte, con respecto tanto a la fluoxetina y los otros excipientes en el granulo y con respecto al paciente que finalmente será quien ingeste el granulo.

El tamaño de los núcleos depende, por supuesto, del tamaño deseado del granulo a fabricar. En general, los granulos pueden ser tan pequeños como 0,1 mm, o tan grandes como 2 mm. Los núcleos preferidos son de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,8 mm, para proporcionar los comprimidos terminados en el intervalo deseado de tamaño preferido de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,5 mm en diámetro. Se prefiere siempre para los núcleos que sean de una distribución del tamaño de partícula razonablemente pequeña, para mejorar la uniformidad de diversos recubrimientos a añadir y la homogeneidad del producto final. Por ejemplo, se pueden especificar los núcleos como estando en los intervalos de tamaño de partícula tales como de 18 a 20 U.S. de malla', de 20 a 25 U.S. de malla, de 25 a 30 U.S. de malla, o de 30 a 35 U.S. de malla, para obtener distribuciones de tamaño aceptable de varios tamaños absolutos . La cantidad de núcleos a utilizar depende obviamente, de los pesos y de los espesores de las capas añadidas; en general, el núcleo comprende desde aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 70 por ciento del producto. Más preferiblemente, la carga de núcleos representa desde aproximadamente el 15 hasta aproximadamente el 45 por ciento del producto. Cuando la fabricación del granulo comienza con los núcleos inertes, la fluoxetina se recubre sobre los núcleos para dar, una concentración final del fármaco de aproximadamente el 10 hasta aproximadamente el 25 por ciento del producto, en general. La cantidad de fluoxetina, por supuesto, depende de la dosis deseada del fármaco y de la cantidad de granulos que se desea administrar. La dosis de fluoxetina está en él intervalo de 20-100 mg (base equivalente) , más usualmente 80-90 mg, y la cantidad usual de pildoras es aquella cantidad que se mantiene convenientemente en cápsulas de gelatina. La comparación del volumen de las cápsulas de gelatina y la dosis deseada lleva al farmacéutico a un intervalo de concentración desde aproximadamente el 15% hasta aproximadamente el 25% de fluoxetina en el presente producto. Se debe dar alguna atención al tamaño de la partícula de fluoxetina. El compue'sto puede precipitar en forma de cristales similares a agujas que pueden ser bastante voluminosos. El recubrimiento de los núcleos con fluoxetina en forma similar a agujas puede ser difícil y es aconsejable moler o reducir de otra manera el tamaño de partícula de la fluoxetina por debajo de aproximadamente 50 µm antes de su uso en el presente producto y procedimiento.

Una manera conveniente de recubrir los núcleos con fluoxetina es el procedimiento "recubrimiento en polvo" donde los núcleos se hume'decen con un líquido pegajoso o un aglomerante, se añade la fluoxetina como un polvo, y se seca la "mezcla. Dicho procedimiento se lleva a cabo regularmente en la práctica de la farmacia industrial, y el equipo adecuado es de uso diario. Dicho equipo se utiliza, de hecho, en varios pasos del presente procedimiento, y se discutirá por tanto aquí en detalle. Históricamente, este procedimiento se ha manejado en recipientes de recubrimiento convencionales similares a los empleados en los procedimientos de recubrimiento de azúcar. Este procedimiento se puede usar para preparar granulos, pero este equipo tiene un flujo de aire menos eficiente y capacidades de secado que limitan las velocidades de aplicación y puede resultar un procesamiento más largo para minimizar aglomeraciones. Alternativamente, el presente producto podría hacerse en un equipo de lecho fluidizante (usando un procesador giratorio) , o en un equipo de plato giratorio tal como el Freund CF-Granulator (Vector Corporation, Marión, Iowa) . El equipo de plato giratorio consiste típicamente en un cilindro, cuyo fondo es el plato giratorio. El movimiento de la masa de partículas a recubrir se proporciona por fricción de la masa entre la pared estacionaria del cilindro y el fondo giratorio de éste. Se pueden proporcionar medios para aplicar aire caliente a la pared para secar la masa y se pueden rociar líquidos sobre la masa y equilibrar de nuevo la velocidad de secado como en el caso del lecho fluidizado.

Cuando se aplica un recubrimiento en polvo, la masa de granulos, en el caso presente, se mantiene en un estado pegajoso, y el polvo a adherir en ellas, en este caso fluoxetina, se añade continuamente o periódicamente y se adhiere a los granulos pegajosos. Cuando se ha aplicado toda la fluoxetina, se para el pulverizado y deja secar la masa en la corriente de aire. Puede ser adecuado o conveniente añadir a la fluoxetina algunos polvos inertes.

Se pueden añadir sólidos adicionales a la capa con fluoxetina. Estos sólidos se pueden añadir para facilitar el proceso de recubrimiento como necesidad para ayudar al flujo, reducir la carga estática, ayudar al aumento de volumen y formar una superficie lisa. Se pueden utilizar sustancias inertes tales como talco, caolín y dióxido de titanio, lubricantes tales como estearato de magnesio dióxido de silicio finamente dividido, crospovidona, y azúcares no reductores, por ejemplo, sacarosa. Las cantidades de dichas sustancias están en el intervalo de aproximadamente unas pocas décimas del 1% del producto, hasta aproximadamente el 20% del producto. Dichos sólidos serían de tamaño de partícula fino, menos de 50 µm, para producir una superficie lisa. Se prepara la fluoxetina para adherir a los núcleos por pulverizado un excipiente farmacéutico que es pegajoso y adherente cuando está mojado y al secarse, una película fuerte, coherente. Los científicos farmacéuticos son conscientes de esto y convencionalmente utilizan muchas de dichas sustancias, la mayoría de ellas polímeros. Tales polímeros preferidos incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y polivinilpirrolidona. Tales sustancias adicionales incluyen, por ejemplo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, acacia y gelatina. La cantidad del excipiente adherente está en el intervalo desde aproximadamente el 4% hasta aproximadamente el 12% del producto, y depende en gran parte de la cantidad de fluoxetina a adherir al núcleo. Se puede incorporar también fluoxetina a los núcleos pulverizando una suspensión que comprende fluoxetina suspendida en una solución de excipiente de la capa de fluoxetina, disuelta o suspendida en suficiente agua para hacer la suspensión pulverizable. Dicha suspensión se puede moler en una máquina adaptada para molienda de suspensiones, para reducir el tamaño de la partícula de fluoxetina. Se desea la molienda en forma de suspensión porque evita la generación de polvo y los problemas de contaminación que surgen al moler polvo seco de fármacos. Un método preferido para aplicar esta suspensión es el clásico dispositivo farmacéutico de recubrimiento de lecho fluidizado, tal como la columna Wurster, que consiste simplemente en un cilindro vertical con un fondo permeable al aire y una cánula de pulverización ascendente situada inmediatamente encima del fondo o una cánula de pulverización descendente montada encima de la masa de producto. El cilindro -se carga con las partículas a recubrir, se arrastra el volumen suficiente de aire a través del fondo del cilindro para suspender la masa de partículas, y se pulveriza sobre la masa el líquido a aplicar. La temperatura del aire fluidizante se equilibra contra la velocidad de pulverización para mantener la masa de granulos o comprimidos en el nivel deseado de humedad y de pegajosidad mientras que se forma el recubrimiento. Por otra parte, el núcleo puede comprender una partícula monolítica en la que se incorpora la fluoxetina. Tales núcleos se pueden incorporar por técnicas de granulación que están muy difundidos en la ciencia farmacéutica, particularmente en la preparación de material granulado para comprimidos reducidos. El tamaño de las partículas del núcleo es demasiado pequeño para las técnicas de preparación por compresión, pero los núcleos pueden ser preparados por mezcla de la fluoxetina en la masa de excipientes farmacéuticos, humedeciendo la masa con agua o un disolvente, secando y fracturando la masa en el tamaño de partícula dentro del mismo intervalo de tamaño que el descrito anteriormente para los núcleos inertes. Esto se puede llevar a cabo mediante un proceso de extrusión y de marumerización. Se puede preparar el núcleo del granulo mezclando la fluoxetina con ingredientes farmacéuticos convencionales para obtener la concentración deseada y formar la mezcla dentro de los núcleos de tamaño deseado por procedimientos convencionales o por el. procedimiento de R.E. Sparks, y. col. Patentes U.S. 5.019.302 y 5.100.592, incorporadas aquí por referencia. No se requiere una capa de separación entre la fluoxetina que contiene el núcleo y la capa entérica, pero es una característica preferida de la formulación. Las funciones de la capa de separación son, si se requiere, proporcionar una base lisa para la aplicación de la capa entérica, prolongar la resistencia del granulo a las condiciones acidas y mejorar la estabilidad, inhibiendo cualquier interacción entre el fármaco y el polímero entérico en la capa entérica. La función de alisado de la capa de separación es puramente mecánica, el objetivo de la cual es el de mejorar el revestimiento de la capa entérica y evitar finas marcas en él, causadas por abolladuras e irregularidades en el núcleo. Por tanto, cuanto más alisado y libre de irregularidades puede hacerse el núcleo, se necesita menos material en la capa de .separación y la necesidad de la característica de alisado de la capa de separación se evitará completamente cuando la fluoxetina es de un tamaño de partícula extremadamente fino y el núcleo se hace lo más cercano posible a verdaderamente esférico. . Se ha encontrado que, cuando se añade un azúc-.r no reductor " farmacéuticamente aceptable a la capa de separación, la resistencia del granulo a las condiciones acidas aumentan marcada y sorprendentemente. Por tanto, se puede incluir tal azúcar en la capa de separación aplicada a los núcleos, ya como una mezcla en polvo, o disuelto como parte del líquido de pulverizado. La capa de separación que contiene el azúcar puede reducir la cantidad de polímero entérico que se requiere para obtener el nivel dado de resistencia acida. Por esto se reduce considerablemente el coste del presente producto formulado. El uso de menos polímero entérico reduce tanto el coste de los materiales y el tiempo de procesamiento como también la cantidad de polímero disponible para reaccionar con la fluoxetina. La inhibición de cualquier interacción núcleo/capa entérica es mecánica. La capa de separación evita físicamente que los componentes en el núcleo y las capas entéricas entren en contacto directo la una con la otra. En algunos casos, la capa de separación puede actuar también como una barrera de difusión para el núcleo migrante o los componentes de capa entérica disueltos en el producto húmedo. También se puede usar la capa de separación como una ligera barrera opacificándola con agentes tales como el dióxido de titanio, óxidos de hierro y similares. En general, la capa de separación está compuesta de materiales coherentes o poliméricos, y excipientes sólidos finamente pulverizados que constituyen productos de relleno. " Cuando se utiliza un azúcar en la capa de separación, se aplica en forma de solución acuosa y constituye parte o el total del material coherente que pega simultáneamente la capa de separación. Además de o en lugar del azúcar, se puede usar en la capa de separación un material polimérico. Por ejemplo, se pueden utilizar en pequeñas cantidades sustancias tales como hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, hidroxipropilcelulosa y similares para aumentar la adherencia y coherencia de la capa de separación. Es aconsejable además usar un excipiente de relleno en la capa de separación para aumentar la lisura y solidez de la capa. Se aceptan universalmente como excipientes farmacéuticos sustancias tales como talco finamente pulverizado, dióxido de silicio y similares y se pueden añadir mientras sea conveniente en -las circunstancias de rellenar y alisar la capa de separación. En general, cuando se usa un azúcar, la cantidad de azúcar en la capa de separación puede estar en el intervalo de desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10% del producto, y la cantidad del material polimérico u otro material pegajoso puede estar en el intervalo de dése aproximadamente el 0,1 hasta aproximadamente el 5%. La cantidad de producto de relleno, tal como talco, estaría en el intervalo de desde aproximadamente el 5 hasta aproximadamente el 15%, basado en el peso final del producto." La capa de separación se puede aplicar, pulverizando soluciones acuosas del azúcar o del material polimérico y espolvoreando en el material de relleno tal como se ha descrito en la preparación de la capa de fluoxetina. La lisura y homogeneidad de la capa de separación se puede mejorar, sin embargo, si se dispersa completamente el material de relleno como una suspensión en la solución de azúcar y/o material polimérico, y se pulveriza la suspensión sobre el núcleo y se seca, usando un equipo como el descrito anteriormente en la preparación de los núcleos con capas de fluoxetina. La capa entérica comprende un polímero entérico, que se elegirá para su compatibilidad con la fluoxetina, tal como se ha discutido anteriormente. El polímero puede ser uno que tenga sólo un número pequeño de grupos ácido carboxílicos por unidad de peso o repitiendo unidades del polímero. El polímero entérico preferido es el succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , cuyo producto se define conteniendo no menos del 4% y no más del 28% de grupos succinoilo, que son los únicos grupos carboxilo libres en el compuesto. Véase Japanese Standards of Pharmaceutical Ingredients 1991, páginas 1216-21, Standard N° 19026. HPMCAS está disponible en Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., Tokio, Japón, bajo la marca de AQOAT. Está disponible en dos grados de tamaño de partícula y tres intervalos de peso molecular. El grado L, que tiene un peso molecular medio de 93.000 se utiliza en los presentes ejemplos pero se espera que sean utilizables otros grados. Se pueden aplicar como revestimientos polímeros entéricos a partir de suspensiones acuosas, de soluciones en disolventes acuosos u orgánicos, o como un polvo. La aplicación a partir de disolventes orgánicos no está actualmente favorecida en absoluto en la industria farmacéutica, debido al coste del disolvente y la dificultad sea en , la disposición de vapores de disolvente o la recuperación del disolvente evaporado. Por tanto, no se dará aquí una discusión detallada de la aplicación de la capa entérica de los disolventes orgánicos pero, el científico farmacéutico reconocerá que tal aplicación es enteramente posible si las circunstancias la favorecen. El polímero entérico se puede aplicar también de acuerdo con el método descrito por Shin-Etsu Co. Ltd. (Obara, y col., Poster PT6115, AAPS Annual Meeting, Seattle, WA, 27-31 Octubre, 1996) . Cuando se aplica un polímero entérico como polvo, se añade directamente el polímero entérico en estado sólido a los comprimidos o granulos mientras se pulveriza simultáneamente el plastificador sobre los comprimidos o granulos. Se transforma entonces el depósito de partículas entéricas sólidas en una película por curado. El curado se hace pulverizando los comprimidos o granulos con una pequeña cantidad "de agua y calentando entonces los comprimidos o granulos durante un corto tiempo. Se puede realizar este método de aplicación de recubrimiento entérico empleando el mismo tipo de equipamiento como el descrito anteriormente en la preparación de núcleos con capas de fluoxetina. Cuando se aplica el polímero entérico como una suspensión acuosa, con frecuencia resulta un problema la obtención de una película uniforme, coherente. Es muy aconsejable, por tanto, adquirir un grado fino de partícula o triturar las partículas de polímero a un tamaño extremadamente pequeño antes de la aplicación. Es posible bien triturar el polímero seco, como en un molino de impacto de aire, bien preparar la suspensión y triturar el polímero en forma de suspensión. Generalmente se prefiere la suspensión triturada, particularmente ya que se puede usar también para triturar la porción de producto de relleno de la capa entérica en el mismo paso. Es conveniente reducir el tamaño medio de partícula del polímero entérico en el intervalo desde aproximadamente l µm hasta aproximadamente 5 µm, preferiblemente no mayor de 3 µm. Cuando el polímero entérico se aplica en forma de suspensión, es importante asegurar que la suspensión queda homogénea, y que las estas condiciones que favorecen la aglomeración del polímero no se producen. Tales precauciones incluyen el mantenimiento de la suspensión en condición: de agitación suave, pero no una agitación tan vigorosa como para crear espuma y asegurar que la suspensión no se mantenga quieta en remolinos por ejemplo, en los cuerpos de la cánula, o en una tubería de alimentación demasiado grande. Frecuentemente los polímeros en forma de suspensión aglomerarán si la suspensión se vuelve demasiado caliente, y la temperatura crítica puede ser tan baja como 30°C en casos individuales. Puesto que las cánulas de pulverización y la tubería se exponen a aire caliente en el equipo usual de tipo lecho fluido, se debe tener cuidado en asegurar que la suspensión se continua moviendo enérgicamente a través del equipo para enfriar la tubería y la cánula. Cuando se utiliza en particular HPMCAS, se aconseja enfriar la suspensión por debajo de 20°C antes de la aplicación, enfriar la tubería y la cánula bombeando un poco de agua fría a su través antes de comenzar a bombear la suspensión, y usar una tubería de abastecimiento con un diámetro tan pequeño como la velocidad del pulverizado permitirá que la suspensión continúe moviéndose rápidamente en la tubería. En la presente invención se prefiere, sin embargo, aplicar el polímero entérico como una solución acuosa siempre que sea posible hacerlo. En el caso de HPMCAS, se puede obtener la disolución del polímero neutralizando el polímero, preferiblemente con amoníaco. Se puede obtener la neutralización del polímero añadiendo simplemente amoníaco, preferiblemente en forma de hidróxido de amonio acuoso, a una suspensión del polímero en agua; la neutralización completa produce la disolución completa del polímero a un pH de aproximadamente 5,7-5,9. Se obtienen también buenos resultados cuando se neutraliza parcialmente el polímero, añadiendo menos que la cantidad equivalente de amoníaco. En tal caso, el polímero que no se ha neutralizado permanece en forma suspendida, suspendido en una solución del polímero neutralizado. Como se indicó antes, es obviamente importante controlar el tamaño de partícula del polímero cuando se usa dicho procedimiento. El uso del polímero neutralizado proporciona más prontamente una capa entérica lisa, coherente que cuando se utiliza un polímero suspendido, y el uso de un polímero parcialmente neutralizado proporciona etapas intermedias de lisura y coherencia. Particularmente cuando la capa entérica se aplica bajo una capa de separación muy lisa, se obtienen excelentes resultados a partir de polímeros entéricos neutralizados parcialmente. La extensión de lá neutralización se puede variar sobre un intervalo sin afectar adversamente a los resultados o totalidad de operación. Por ejemplo, en la presente invención se prefiere una operación con aproximadamente del 25% hasta aproximadamente el 100% de neutralización. Otra condición preferida es desde aproximadamente el 45% hasta aproximadamente el 100% de meutraliz'ación, y otra condición preferida es desde aproximadamente el 65% hasta aproximadamente el 100%. Todavía otra manera preferida de neutralización es todavía desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 65% neutralizado. Sin embargo, se ha encontrado que el polímero entérico en el producto resultante, después del secado, se neutraliza en menor grado que cuando se aplica. Cuando se aplica HPMCAS neutralizado o parcialmente neutralizado, el HPMCAS en el producto final es desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 25% neutralizado, más preferiblemente desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 15% neutralizado. La mayoría de los polímeros entéricos requieren la adición de un plastificador para mejores resultados. En el caso de HPMCAS, el plastificador preferido es el citrato de trietilo, utilizado en una cantidad hasta aproximadamente el 15%-30% de la cantidad del polímero entérico en la aplicación como suspensión acuosa. Cuando se emplea HPMCAS neutralizado, pueden requerirse o no menores niveles de plastificador. Comúnmente, se utilizan también ingredientes minoritarios, tales como antiespumantes, agentes de suspensión cuando el polímero está en forma suspendida, y se utilizan también frecuentemente agentes tensioactivos para ayudar en la lisura de la película. Por ejemplo, se pueden utilizar frecuentemente en cantidades en un intervalo general hasta el 1% del producto, antiespumantes de silicona, agentes tensioactivos tales como el polisorbato 80, el lauril sulfato sódico y similares, y agentes de suspensión tales como la carboximetilcelulosa, gomas vegetales y similares. Usualmente, se rellena la capa entérica con excipientes en polvo tales como talco, monoestearato de glicerilo o dióxido de silicio hidratado para aumentar el espesor de la capa, fortalecerla, reducir la carga estática y reducir la cohesión de partícula. Se pueden añadir, a la mezcla del polímero entérico, cantidades de tales sólidos en un intervalo de desde aproximadamente el 1% hasta aproximadamente el 10% del producto final, mientras la cantidad del polímero entérico en sí mismo está frecuentemente en el interalo de aproximadamente el 5% hasta proximadamente el 25%, más preferiblemente, desde aproximadamente el 10% hasta aproximadamente el 20%. La aplicación de la capa entérica a los granulos sigue el mismo procedimiento general discutido previamente, utilizando un equipo de tipo lecho fluido con pulverización simultanea de la solución o suspensión del polímero entérico y secando con aire caliente. La temperatura del aire de secado y la temperatura de la masa circulante de granulos debería mantenerse en los intervalos indicados por el fabricante del polímero entérico. Ua capa de terminación sobre la capa entérica no es necesaria en todos los casos, pero frecuentemente mejora la elegancia del producto y su manejo, almacenamiento y capacidad de mecanización, y puede proporcionar también beneficios adicionales. La capa de terminación más simple es simplemente una pequeña cantidad, aproximadamente menos del 1% de un ingrediente anti-estático tal como talco o dióxido de silicio, simplemente espolvoreado sobre la superficie de los granulos. Otra capa de terminación simple es una pequeña cantidad, aproximadamente el 1%, de una cera tal como cera de abeja, fundida en la masa circulante de granulos para un alisado adicional de los granulos, reducir la carga estática, evitar cualquier tendencia de los granulos a pegarse entre sí, y aumentar la hidrofobicidad de la superficie. Unas capas de terminación más compleja pueden constituir un pulverizado final sobre la capa de ingredientes. Se puede aplicar por ejemplo, una capa fina de material polimérico tal como hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona y similares, en una cantidad tal como desde aproximadamente el 2% hasta aproximadamente el 10%. El material polimérico también puede llevar una suspensión de un opacificador, un ingrediente de carga tal como un talco, o un material colorante, particularmente un agente de color opaco finamente dividido tal como óxido de hierro rojo o amarillo. Tal capa se disuelve rápidamente en el estómago, dejando a la capa entérica para proteger la fluoxetiría, pero proporciona al producto una medida adicional de elegancia farmacéutica y protección frente a los daños mecánicos. Las capas de terminación a ser aplicadas al presente producto, son esencialmente de los mismos tipos que las utilizadas frecuentmente en la ciencia farmacéutica para alisar, sellar y colorear productos entéricos, y pueden formularse y aplicarse en las maneras usuales. Los siguientes Ejemplos establecen la preparación de varios granulos entéricos diferentes dentro del concepto de de la presente invención. Los ejemplos pretenden además informar al lector sobre los actuales granulos entéricos y sus métodos de fabricación; variaciones adicionales dentro del concepto de la invención estarán claras para el científico farmacéutico y su preparación estará dentro de la competencia del científico. Para cada ejemplo, se dará primero una lista de materiales, que se expresarán en términos de cantidad de cada ingrediente utilizado para preparar una única dosis de los granulos. Siguiendo la lista de materiales, se describirá el procedimiento, dando el equipo y el tamaño del lote utilizado en las diversas etapas de fabricación.

Ejemplo 1 90 mg de Fluoxetina Base/cápsula Lista de Materiales Núcleos Pequeñas grageas de sacarosa-almidón, 30 - 35 de malla 134, 15 rrg Capa de Fluoxetina Fluoxet ina 100,58 rrg Sacarosa 25,72 rrg Hidroxipropilmetilcelulosa 12,89 mg Capa de Separación Hidroxipropilmetilcelulosa 9,45 rrg Sacarosa 28,24 rrg Talco , 500 de malla 50,21 rrg Capa Entérica HPCAS -LF 65,66 rrg Citrato de trietilo 13,14 rrg Talco , 500 de malla 19, 66 rrg Capa de Terminación Mezcla de color blanco (HPMC + dióxido de 43,02 rrg titanio HPMC 10,78 rrg Talco Traza 513 , 50 rrg La capa de fluoxetina se hizo suspendiendo clorhidrato de fluoxetina al 25% P/P en una solución de aglomerante que consiste en el 6,4 % P/P de sacarosa y el 3,2 % P/P de hidroxipropilmetilcelulsa (HPMC) . La suspensión resultante se pasó entonces a través de un Molinillo Coball (Fryma Maschineñ AG, Rheinfelden, Suiza) modelo MS-12 para reducir el tamaño de partícula del fármaco a granel. Se aplicó la suspensión molida a 1,5 kg de pequeñas grageas coloreadas de sacarosa almidón en un secador de lecho fluido seco que había sido dotado con una columna Wurster. Al completar la aplicación de la cantidad deseada de la suspensión del clorhidrato de fluoxetina, se secaron completamente los granulos del núcleo de fluoxetina en el secador de lecho fluido. Se aplicó entonces, como una suspensión acuosa, al núcleo de los granulos de fluoxetina, la capa de separación consistente en talco al 12% P/P, sacarosa al 6,75% P/P e hidroxipropil metilcelulosa al 2,25% P/P. Tras completar la aplicación de la cantidad deseada de suspensión, se secaron completamente los granulos en el secador de lecho fluido.

La suspensión acuosa del recubrimiento entérico consistente en succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa tipo LF al 6% P/P, talco al 1,8% P/P, citrato de trietilo al 1,2% P/P se neutralizó completamente mediante la adición del 0,47% P/P de hidróxido de amonio. Esta suspensión de recubrimiento entérico se aplicó a la capa de separación de fluoxetina de los granulos recubiertos. Tras completar la aplicación de la cantidad deseada de suspensión del recubrimiento entérico, se secaron completamente los granulos en un secador de lecho fluido y se añadió una pequeña cantidad de talco para reducir la carga estática. Se aplicó entonces una capa de terminación que consistió en una mezcla de color blanco (compuesta de dióxido de titanio e hidroxipropil metilcelulosa) al 8% P/P e hidroxipropil metilcelulosa al 2% P/P. Tras completar la aplicación de la cantidad deseada de la suspensión del recubrimiento coloreado, se cargaron completamente los granulos en el secador de lecho fluido y se añadió una pequeña cantidad de talco para reducir la carga estática. Se analizó el contenido de fluoxetina en los granulos resultantes y se vertieron dentro de cápsulas para proporcionar 90 mg de fluoxetina base.

Ejemplo 2 90 mg de Fluoxetina base/cápsula Lista de Materiales Núcleos Pequeñas grageas de Sacarosa-almidón, 3 0-35 de malla 134,19 rrg Capa de Fluoxetina Clorhidrato de Fluoxetina 100,62 rrg Sacarosa 25,77 rrg Hidroxipropilmetilcelulosa 12,89 rrg Capa de Separación Hidroxipropilmetilcelulosa 6,12 rrg Sacarosa 18,27 rrg Talco, 500 de malla 32,49 rrg Capa Entérica HPMCAS -LF 74,89 rrg Citrato de trietilo 14,96 rrg Talco, 500 de malla 21,77 rrg Capa de Terminación Mezcla de color blanco (HPMC + dióxido de 43,02 rrg titanio) HPMC 10,78 rrg Talco Traza 493,65 rrg Se elaboró el producto sustancialmente de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3 90 mg de Fluoxetina base/cápsula Lista de Materiales Núcleos Pequeñas grageas coloreadas de Sacarosa-almidón, 30-35 de malla 121,01 rrg Capa de Fluoxetina Clorhidrato de Fluoxetina 100,60 rrg Sacarosa 25,75 rrg Hidroxipropilmetilcelulosa 12,85 rrg Capa de Separación Hidroxipropilmetilcelulosa 9,48 rrg Sacarosa 28,38 rrg Talco , 500 de malla 50,45 rrg Capa Entérica HPMCAS - LF 66,78 rrg Citrato de trietilo 13,36 rrg Talco , 500 de malla 20, 01 rrg Capa de Terminación Mezcla de color blanco (HPMC + dióxido de 44,30 rrg titanio ) HPMC 11,09 rrg Talco Traza 504,06 rrg Se elaboró el producto sustancialmente de acuerdo con el procedimiento utilizado en el Ejemplo 1 con la excepción de que el procedimiento se aumentó a escala y se inició con kg de pequeñas grageas coloreadas de sacarosa almidón.

En términos más generales, esta invención proporciona una formulación como sigue: 90 mg de Fluoxetina base/cápsula Lista de Materiales Núcleos Pequeñas grageas coloreadas de Sacarosa -almidón, 30-35 de malla 100-150 mg Capa de Fluoxetina Clorhidrato de Fluoxetina 100,5-100,8 rrg Sacarosa 20-30 mg Hidroxipropilmetilcelulosa 10-15 mg Capa de Separación Hidroxipropilmetilcelulosa 4-12 mg Sacarosa 15-35 mg Talco, 500 de malla 25-60 mg Capa Entérica HPCAS-LF 60-90 mg Citrato de trietilo 10-20 mg Talco, 500 de malla 15-25 mg Capa de Terminación Mezcla de color blanco (HPMC + dióxido de 35-55 mg titanio HPMC 5-15 mg Talco Traza Se elaboraron los granulos de acuerdo con los ejemplos anteriores, y se rellenaron las cápsulas de gelatina con varios lotes de dichos granulos, se ensayaron exhaustivamente de la manera habitual en la ciencia farmacéutica. Los resultados de los estudios de estabilidad muestran que los granulos y las cápsulas tienen suficiente estabilidad durante el almacenaje para ser distribuidos, comercializados y utilizados de manera famacéutica convencional. Estudios adicionales muestran que los granulos y las cápsulas pasan los ensayos convencionales para protección entérica bajo las condiciones predominantes en el estómago.

Se muestra también que los granulos liberan su carga de fluoxetina aceptablemente rápido cuando se someten a las condiciones predominantes en el intestino delgado. Por tanto, la presente invención ha demostrado resolver los problemas que se encontraron previamente en la formulación de otros granulos de fluoxetina. Se puede utilizar la formulación de esta invención para tratar personas que sufren depresión (incluyendo depresión grave (episodio simple, recurrente, melancólico), atípica, distimia, subsíndro e, agitada, retardada, comorbida con cáncer, diabetes, o infarto post-miocárdico, involucional, trastornos bipolares, depresión psicótica, endógena, y reactiva) , trastornos obsesivo-compulsivos o bulimia. Además, se puede utilizar la formulación para tratar a personas que sufren de dolor (suministrada sola o en combinación con morfina, codeina, o dextropropoxifeno) , trastornos de personalidad obsesivo-compulsivos, trastornos de estrés pos -traumático, hipertensión, aterosclerosis, ansiedad, anorexia nerviosa, pánico, fobia social, tartamudez, trastornos del sueño, fatiga crónica, enfermedad de Alzheimer, alcoholismo, trastornos del apetito, pérdida de peso, agorafobia, mejora de la memoria, amnesia, cesación de fumar, síntomas del síndrome de privación de nicotina, alteraciones del humor y/o del apetito asociados con el síndrome premenstrual, humor desalentado y/o deseo de carbohidratos asociado con el síndrome premenstrual, alteraciones del humor, alteraciones del apetito o alteraciones que contribuyen a la reincidencia asociada a la privación de nicotina, trastornos del ritmo circadiano, trastornos del límite de personalidad, hipocondriasis, síndrome premenstrual (PMS) , trastorno disfórico de la fase luteínica tardía, trastorno disfórico premenstrual, tricotilomanía, síntomas seguidos de la interrupción de otros antidepresivos, trastornos explosivos agresivo/intermitentes, juego compulsivo, consumo compulsivo, adicción al sexo, trastornos por el uso de sustancias psicoactivas, trastornos sexuales, esquizofrenia, eyaculación precoz, o síntomas psiquiátricos seleccionados entre el estrés, preocupación, furia, susceptibilidad al rechazo, y carencia de energía física o mental. Aunque, por supuesto se entenderá fácilmente que la cantidad de fluoxetina a administrar actualemente será determinada por un médico, a la vista de todas las circunstancias relevantes que incluyen la condición a ser tratada, y el género, peso, edad, y otras características físicas del paciente, muchos regímenes preferidos abogan para las condiciones anteriormente citadas por el uso de una dosis de 60 a 120 mg de fluoxetina. Por ejemplo, no es inusual para un paciente comenzar el tratamiento con 20 mg/día durante aproximadamente 2 meses, cambiando entonces a una dosis de mantenimiento, por ejemplo, 60-120 mg (especialmente 90 mg) una vez cada semana. Asimismo, para el tratamiento, por ejemplo, de la bulimia, un paciente podría comenzar la dosificación con 60 mg/día, manteniéndose entonces más tarde con 90-120 mg/semana. La formulación de esta invención permite al médico recetar, al farmacéutico suministrar, y al paciente obtener una formulación única capaz de utilizarse en dosis diferentes, incluso durante una valoración inicial de la dosis (por ejemplo, aumentando de 20 mg por día a 60 o 90 mg por día, o disminuyendo de 60 mg a 20 mg) o cambiar más tarde los regímenes de dosificación, por ejemplo, de una terapia inicial a una terapia de mantenimiento. Además para las cápsulas que sólo comprenden fluoxetina como ingrediente activo, se puede elaborar con pindolol una combinación del producto de fluoxetina, particularmente como la sal clorhidrato, como se describe en la Publicación de Solicitud de Patente Europea 687.472. Estos ingredientes activos están presentes generalmente en cantidades de aproximadamente 60-120 mg de clorohidrato de fluoxetina y 1 a 60 mg de pindolol. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el convencional para la manufactura de los objetos o productos a que la misma se refiere. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes:

Claims (1)

1. Reivindicaciones . 1 . Un granulo entérico de fluoxetina , caracterizado porque comprende a) un núcleo compuesto de fluoxetina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables ; b) una capa de separación opcional ; c ) una capa entérica que comprende succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS ) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables ; y d) una capa de terminación opcional . 2 . un granulo de la reivindicación 1 , caracterizado porque está presente la capa de separación . 3 . Un granulo de la reivindicación 2 , caracterizado porque la capa de separación comprende un azúcar farmacéut icamente aceptable . 4 . Un granulo de la reivindicación 3, caracterizado porque el azúcar es sacarosa . 5 . m granulo de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracte-rizado porque el tamaño medio de part ícula de fluoxetina es aproximadamente 50 µm o menos . 6 . Un qrápulo de cualquiera de las reivindi cari ones 1-5 , caracterizado porque el núcleo comprende un núcleo inerte en el que se deposita f luoxet ina como una capa que comprende además un excipiente farmacéut icamente aceptable . ? Un granulo de cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracte- rizado porque el HPMCAS se neutraliza parcialmente hasta el nivel en el que de aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 15% de los grupos de succínico se neutralizan. 8. Un granulo de la reivindicación 7, caracterizado porque el HPMCAS se neutraliza con amoníaco. 9. Una formulación, caracterizada porque comprende una pluralidad de granulos entéricos de fluoxetina de cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 10. Una formulación de la reivindicación 9, caracterizada porque contiene 20-100 mg de fluoxetina (base equivalente) . 11. Una formulación de la reivindicación 9, caracterizada porque contiene aproximadamente 80-90 mg de fluoxetina (base equivalente) . 12. Una formulación de la reivindicación 9, caracterizada porque contiene aproximadamente 90 mg de fluoxetina (base equivalente) . 13. Una formulación de cualquiera de las reivipJ aciciEB 9-12, caracterizada porque la fluoxetina está presente en forma de clorhidrato de fluoxetma. 14. Una formulación según cualquiera de las reivindi cari ones 9-13, caracterizada porque además coarrendé pindolol. 15. Una formulación de la reivindicación 9, caracterizada porque contiene lo siguiente: Núcleos Pequeñas grageas coloreadas de Sacarosa- almidón, 30-35 de malla 100-150 rrg Capa de Fluoxetina Clorhidrato de Fluoxetina 100,5-100,8 rrg Sacarosa 20-30 g Hidroxipropilmetilcelulosa 10-15 mg Capa de Separación Hidroxipropilmetilcelulosa 4-12 mg Sacarosa 15-35 mg Talco, 500 de malla 25-60 mg Capa Entérica HPMCAS -LF 60-90 mg Citrato de trietilo 10-20 rg Talco, 500 de malla 15-25 mg Capa de Terminación Mezcla de color blanco (HPMC + dióxido de 35-55 mg titanio) HPMC 5-15 TQ Talco Traza 16. Una cápenla de gelatina, caracterizado porque contiene una formulación de cualquiera de las Reivindicaciones 9-15. 17. Un procedimiento para preparar un granulo entérico de fluoxetina, caracterizado porque csn-prende a) suúnistrar un núcleo compuesto de fluoxeti .a y uno o más excipientes farmacéut-icamente aceptables; b) opcionalmente, aplicar al núcleo una capa de separación que comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables; c) aplicar una capa entérica que comprende HPMCAS y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables , en la que HPMCAS se aplica como una solución acuosa o suspensión y la aplicación t iene lugar en un aparato de tipo lecho fluido ; d) opcionalmente , aplicar una capa de terminación . 18. uh procedimiento de la reivindi caci én 17, caracterizado por-que HPMCAS está total o parcialmente neutral i zado . 19 . Uh procedimiento de la reivindicación 18 , caracterizado porque HPMCAS se neutraliza hasta el nivel en el que desde aproximadamente el 25% hasta aproximadamente el 100% de los grupos ácido succínico se neutral i zan . 20 . un procedimiento de la reivindicación iß o la reivindicación 1 , caracterizado parqueHPMCAS se neutraliza con amoníaco o hidróxido amónico . 21. Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 17-20 , caracterizado porque el núcleo se prepara apl icando f luoxetina y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables a un núcleo inerte . 22 . Un procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 17-21, caracterizado porque se aplica la capa de separación . 23 . Uh procedimiento de la reivindicación 22 > caracterizado porque la capa de separación comprende un azúcar farmacéuticamente aceptable. 24. 1*1 procedimiento de la reivindicación 23, caracterizado porque el azúcar es sacarosa .