JP2771189B2 - テトラサイクリン化合物の新規な制御された放出配合物 - Google Patents

テトラサイクリン化合物の新規な制御された放出配合物

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JP2771189B2 JP63250003A JP25000388A JP2771189B2 JP 2771189 B2 JP2771189 B2 JP 2771189B2 JP 63250003 A JP63250003 A JP 63250003A JP 25000388 A JP25000388 A JP 25000388A JP 2771189 B2 JP2771189 B2 JP 2771189B2
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    • A61P31/04—Antibacterial agents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はテトラサイクリン（tetracycline）化合物か
らなる抗バクテリア剤（antibacterial agent）の徐放
剤に対する製薬学的投与形態に関するものである。更に
詳細には、本発明は賦形剤と配合されたテトラサイクリ
ン化合物からなる球体に関するものであり、その際に球
体は経口投与の際に人の胃及び人の腸におけるテトラサ
イクリンの放出の速度を調節するために用いられる。球
体をカプセル中に充填するか、または錠剤に圧縮する場
合、他の投与形態では通常付随される嘔気またはめまい
を生じさせないテトラサイクリンの徐放性投与形態が与
えられる。
テトラサイクリン化合物は主にその抗微生物効果に対
する治療に広く用いられる。かかる薬剤の好適な群はそ
の無毒性の酸付加塩を含めた７−または９−アルキルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンか
らなる。ボース（Boothe）らにより共有される米国特許
第3,148,212号及びペテイシ（Petisi）らによる同第3,2
26,436号にこの群のテトラサイクリン化合物の製造が記
載されている。これらのもの、殊にまたミノサイクリン
（minocycline）塩酸塩として公知である７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン
塩酸塩の経口投与形態で広く使用されているが、これら
のものはある欠点を有しており、それは軽い頭痛、めま
い、眩暈、嘔気、嘔吐及び下痢を含めたCNS及び胃腸の
副作用を生じさせる傾向である。結果としてこれらの薬
剤で傾向治療する人は自動車の運転または危険な機械の
使用、並びにまた自然に生じる連続的に薬剤を摂取する
際の低下した患者の応諾に注意しなければならない。
ベツクガード（Bechgaard）による米国特許第4,606,9
09号に経口的徐放性形態におけるテトラサイクリンの如
き殆んど溶解しない活性物質の配置が開示されている。
殆んど溶解しない活性物質は腸液における可溶性を促進
させるために分散促進物質例えば陰イオン性界面活性剤
と共に用いなければならない。組成物は胃における薬剤
のいずれかの放出を除去するために小球体に成形し、そ
して腸溶被覆する。被覆された球体を錠剤に成形する
か、またはカプセルに担持させる。かかる投与形態はテ
トラサイクリン治療に付随するめまい及び／または嘔気
を回避するために使用し得ることは教示されていない。
更に分散促進物質、特に陰イオン性界面活性剤を用いる
必要があることは負の因子である。
マツクアインシユ（McAinsh）らによる米国特許第4,1
38,475号にプロプラノロールまたはその製薬学的に許容
し得る塩が水で膨潤し得ない微結晶性セルロースと混合
し、そして楕円体に成形することにより徐放性の製薬学
的組成物に調製し得ることが開示されている。これらの
球体は胃中での薬剤のいずれかの放出を除去するために
ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び／または可塑
剤の厚いフイルムで被覆する。次にフイルム被覆された
楕円体をゼラチンカプセル中に充填する。プロプラノロ
ールは心臓疾患を処置するためにベーターブロツカー
（beta-blocker）として用い、そして経口投与に用いな
い事実から離れて、マツクアインシユの特許の投与形態
はすべての徐放形態と同様に毎日の投与に必要なカプセ
ルの全数を減少させるために主に用いられる。プロプラ
ノロールはしばしば１日３〜４回摂取され、一方殆んど
の最近の経口によるテトラサイクリンは１日１または２
回与えられる。更に、マツクアインシユらは製薬学的組
成物をテトラサイクリン化合物と共に使用すべきである
というヒントまたは示唆をしていない。最後に、不利な
反応、特にCNS及び胃腸内での副作用を克服するために
かかる投与形態をプロプラノロール、またはいずれかの
他の薬剤と共に使用し得ることは述べられていない。
パーケーデービス（Parke-Davis）は最近経口投与用
のドキシサイクリンハイクレートの特別に被覆されたペ
レツトを含むDORYX なる商標下の医者専用のカプセル
による使用を提案した。フイジシアンズ・デスク・リフ
アレンス（Physic ians Desk Reference）、1987、メデ
イカル・エコノミツクス・カンパニー、オラデル（Mdic
al Economics Company,Oradell）、NJ、1487〜1489頁参
照。ミノサイクリン（minocycline）塩酸塩、並びにそ
の異性体及び同族体と比較して、ドキシサイクリンハイ
クレートは７−または９−位置のいずれにもアルキルア
ミノ基を含んでいない。パーケーデービスペレツドはド
キシサイクリン化合物に加えて、ラクトース、微結晶性
セルロース及びポビドン（ポリビニルピロリドン）から
なると言われている。フイルムコーテイングは共に厚
く、顆粒をベースとして例えば15〜20重量％であり、そ
して必要である。フイジシアンズ・デスク・リフアレン
スにおける開示はかかるフイルム被覆されたペレツトを
用いる利点に関して明瞭でないが、フイルムは胃中での
放出及び生じるいずれかの胃のデイストレス（distres
s）を最少にするために用いると考えられる。
上記のCNS及び胃の副作用の両方の問題を克服するた
めに、特にフイルムコーテイング、殊に厚いフイルムコ
ーテイングを有しない改善された徐放性のテトラサイク
リン含有組成物に対する要求は未だ存在し、そしてこの
ことは上記の通り従来示唆されていない方法において本
発明により解決された。球形顆粒は用いるが、これらの
ものは経口投与の際に放出を制御するために調製されて
いる。好ましくは、これらのものは人の胃中でテトラサ
イクリン化合物の最少部分を徐々に放出し、次の人の腸
中で残りを急速に放出する。このことはその上またはそ
の中に１種またはそれ以上の適正に選ばれた賦形剤と配
合された薬剤を含む微小球を調製し、そして徐放性を達
成させるように球体を用い、一方いずれのフイルムコー
テイングも省略するか、または胃中では徐々にのみであ
るが、小腸中では極めて急速に侵食される重合体フイル
ムの超薄膜のみを用いることにより達成される。得られ
た副作用が減少する利点に対する理由は現時点では明確
に理解されていないが、胃中でのテトラサイクリン化合
物の徐放性が胃の混乱を回避し、そして小腸中でのテト
ラサイクリン化合物の残りのものの急速な放出が短期間
に血中濃度が極端に上昇しないためにCNS副作用に関し
て良好に許容し得ることが考えられる。本発明の利点の
全範囲は一般にテトラサイクリン化合物に対する広い適
応にあると考えられるが、７−または９−アルキルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン化合
物との使用に独特に適していると考えられる。
第１図は脱イオン化水、pH6中での本発明による未被
覆の球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示する
ものである。
第２、４及び５図は合成胃液中での本発明によるフイ
ルム被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出
を図示するものである。
第３及び６図は合成腸液中での本発明によるフイルム
被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図
示するものである。
本発明によれば、顆粒上または顆粒中に抗バクテリア
的に有効量の７−もしくは９−アルキルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたは少なくと
も１つの製薬学的に許容し得る賦形剤と配合されたその
無毒の酸付加塩を含む顆粒からなる球状の製薬学的組成
物において、該顆粒を経口投与に際して人の胃及び人の
腸中で該テトラサイクリンの放出速度を調節するために
用いる球状の該製薬学的組成物が与えられる。好適な具
体例において、経口投与の際に、放出の速度の制御は人
の胃中での該テトラサイクリン化合物の放出の速度を遅
延し、そして人の腸中での該テトラサイクリンの急速な
放出を促進することからなる。
また本発明は、 A.単独で次のものを充填されるゼラチンカプセル、 B.約0.1〜約2.5mmの平均直径を有し、各々が同一の組成
であり、そして顆粒上または顆粒中に抗バクテリア的に
有効量の７−もしくは９−アルキルアミノ−６−デオキ
シ−６−デメチルテトラサイクリンまたは少なくとも１
つの製薬学的に許容し得る賦形剤と配合されたその無毒
の酸付加塩を含む顆粒からなる球状の製薬学的組成物に
おいて、該顆粒を経口投与に際して人の胃及び人の腸中
で該テトラサイクリンの放出速度を調節するために用い
る球形顆粒からなるビーズ、からなる経口投与形態にお
ける徐放性の製薬学的組成物に関するものである。
またビーズを錠剤中で生成させることにより経口投与
単位を与えることも本発明の特徴である。
本発明のある特徴において、特に薬剤を球形種子上に
被覆する場合、球体は該球体の各々を実質的に均一に被
覆する重合体の超薄層を含み、その際に重合体は経口投
与の際に人の胃中で徐々に侵食され、そして人の小腸中
で急速に侵食される。
両方の例において、水溶性テトラサイクリン化合物、
即ち周囲温度でテトラサイクリン化合物１重量部を溶解
するために500重量部より少ない水を必要とするものが
好ましい。更に、未被覆の球体またはフイルム被覆され
た球体を用いる両方の例において、脱イオン水（pH約
６）中に体温例えば37℃で、薬剤濃度約100mg/900mlw/v
で懸濁させる場合、テトラサイクリン化合物は約20分以
上で、約90分以下で球形顆粒から60％より多く、そして
好ましくは実質的に完全に、即ち90％より多く放出され
る。フイルム被覆方法において、この理由のために超薄
膜コーテイングが好ましい。この開示のための超薄膜は
フイルム被覆された顆粒の重量をベースとしてフイルム
の重量が２から10重量％より少なく、好ましくは約２〜
約５重量％であることを意味する。
一般にテトラサイクリン化合物に広く適用できるが、
本発明の目的のために一般式 式中、Ｒは水素またはメチルであり、そしてＲ1及び
Ｒ2は水素、モノ（低級アルキル）アミノまたはジ（低
級アルキル）アミノであり、但しＲ1及びＲ2は両方とも
水素であることはできない。
により表わし得る置換された７−及び／または９−アミ
ノテトラサイクリンからなるテトラサイクリン族の員を
用いることが本発明の目的に対して好ましい。上の一般
式で表わされる代表的な化合物には７−メチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン、７−エ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイク
リン、７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルテトラサイクリン、９−メチルアミノ−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラサイクリン、９−エチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン、９
−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテ
トラサイクリン、7,9−ジ（エチルアミノ）−６−デオ
キシ−６−デメチルテトラサイクリン、７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン、
９−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテト
ラサイクリン、７−メチルアミノ−６−デオキシテトラ
サイクリン、９−エチルアミノ−６−デオキシテトラサ
イクリン、7,9−ジ（メチルアミノ−６−デオキシテト
ラサイクリン）、７−ジエチルアミノ−６−デオキシテ
トラサイクリン、９−ジメチルアミノ−６−デオキシテ
トラサイクリン、7,9−ジ（メチルエチルアミノ）−６
−デオキシテトラサイクリン、７−メチルアミノ−９−
エチルアミノ−６−デオキシテトラサイクリン及び９−
メチルアミノ−５−ヒドロキシ−６−デメチルテトラサ
イクリンがある。
好適なこの族の員は （ａ） ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリン； （ｂ） ７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｃ） ９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｄ） ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ） ７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリン； （ｆ） （ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または （ｇ） 上記のいずれかのものの混合物から選ぶテトラ
サイクリン化合物からなる。
特にテトラサイクリン化合物としては７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン及
びその無毒性の酸付加塩例えば塩酸、スルホン酸、トリ
クロロ酢酸塩など、特に好ましくは塩酸付加塩が挙げら
れる。また最後に挙げた化合物はミノサイクリン塩酸塩
として公知である。これらの化合物及びその製造方法は
上記の米国特許第3,148,212号及び同第3,226,436号に開
示されている。
最良の結果に対し、投与形態における本発明の徐放性
組成物は25〜200mg、より好ましくは50〜100mgのテトラ
サイクリン化合物例えばミノサイクリン塩酸塩を含む。
本発明の目的である製薬学的投与形態のもの、即ち薬
剤が球体上よりはむしろ球体中にあるものを提供するた
めに、粉末状のテトラサイクリン化合物例えばミノサイ
クリン塩酸塩を所望の量の製薬学的賦形剤と低速で配合
する。次の所望の粘稠性（consistency）が得られるま
で連続的に混合しながら水を徐々に加える。
次に湿潤した粒子を適当な大きさの穴のあいた板を用
いて押し出し、そして高速で球状にする。次に湿潤した
球体を流動システム中で例えば約３〜５重量％の適当な
水分量に乾燥する。流動床システムは迅速に球体を乾燥
し、次に均一に薬剤を分布させて滑らかな表面を与え
る。
表面層として薬剤を有する球体を調製する場合、種
（例えば無毒性の種）を被覆する周知の技法を用いる。
かかる種は一般に約0.1mmの大きさであり、そして例え
ば砂糖及び殿粉の配合物からなる。薬剤を賦形剤例えば
微結晶性セルロース及び結合剤例えばゼラチンと混合
し、そして回転造粒機（rotogranulator）、流動床装置
または同様の製薬学的投与形態装置上で被覆する。また
この技術は以後例示する。
「球体」なる用語は製薬分野で十分公知であり、そし
て直径約0.1〜2.5mm、好ましくは0.5〜2mm、最も好まし
くは0.8〜1.2mmを有する球形顆粒を意味する。
多くの製薬学的賦形剤が公知であるが、それらのすべ
てではないが多数のものが本発明における用途に適して
いる。しかしながら本明細書で注目される上記の必要性
及び試験方法に関して適正な選択は容易である。胃及び
小腸のそれぞれの液体中での公知の程度の溶解度及び膨
潤性を有する賦形剤を用いるべきである。本分野に精通
せる者は製薬学的賦形剤に精通しており、そしてそれら
の殆んどが標準的な文献例えばレミントンズ・フアーマ
シユーテイカル・サイエンシズ（Remington′s Pharmac
eutical Sciences）、1980、第16版、フイラデルフイア
・カレツジ・オブ・フアーマシー・アンド・サイエンス
（Philadelphia College of Pharmacy and Science）、
第67章、フアーマシユーテイカル・ネセシテイーズ（Ph
ermaceutical Necessities）、1225〜1267に挙げられて
いる。単一の賦形剤例えば上の例に示される微結晶性セ
ルロースを使用し得るが、所望の結果を得るには球体中
に用いるテトラサイクリン化合物の適量を選択する際に
より注意をする必要がある。例えば、単一の賦形剤例え
ば微結晶性セルロースに関して、ミノサイクリン塩酸塩
は球体の全重量の60〜70重量％を構成すべきであるが、
必要に応じて薬剤量は変え得る。１つより多い賦形剤に
関してはより少ないテトラサイクリン化合物を一般に使
用し得る。これらの因子のために、賦形剤の組合せの使
用に続いてある程度広範囲の組成が可能である。本明細
書で用いる際に適する賦形剤の例には微結晶性セルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、微結晶性セルロース及びラクトース、微結
晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロ
ース、上記のいずれかの混合物などがあるが、これがす
べてではない。
微結晶性セルロースの適当な形態はAvicel-PH-101及
びAvicel-PH-105［FMC社、アメリカン・ビスコース・デ
イビジヨン（American Viscose Division）、アビセル
・セールス（Avicel Sales）、マークス・ホーク（Marc
us Hook）、PA.、U.S.A.製］として販売される物質であ
る。微結晶性セルロース及びナトリウムカルボキシメチ
ルセルロースの適当な混合物は例えばFMC社によるAvice
l RC-581として販売される物質である。一般に、未被覆
の球体は例えば10〜70重量％のミノサイクリン塩酸塩ま
たはテトラサイクリン化合物及び90〜30重量％の賦形剤
を含有し得ることが見い出されたが、それぞれ上記の場
合に薬剤量は変え得る。
本発明の球体顆粒は球状化法（spheronization proce
ss）に従い、通常の製薬学的製造装置を用いて製造し得
る。薬剤を含む顆粒を製造するために、例えば粉砕した
テトラサイクリン化合物及び粉砕した賦形剤を混錬機
（dough mixer）中で配合し、次に押出に適する粘稠性
が生じるまで液体媒質例えば水と共に造粒することが便
利である。次に造粒塊を適当な大きさ、例えば0.8また
は1.0mmの穴のあいた板を通して高速で押し出し、そし
て高速で球状にする。次に湿潤した球体をトレイ（tra
y）乾燥器の如き通常の装置中で乾燥することが便利で
ある。好ましくは、これらのものは例えば通常の流動シ
ステム中にて低水分量例えば約３〜約５％に乾燥する。
また、他の技術例えば回転造粒技術［グラツト（Glat
t）］またはこの一般的タイプの球体もしくはペレツト
を製造する際に用いるいずれかの他の技術例えばフロイ
ンド（Freund）CF造粒、或いはいずれかの他の技術を使
用し得る。
薬剤を種上に被覆する場合、代表的にはテトラサイク
リン化合物、微結晶性セルロース及びゼラチンの水分散
体をグラツタ回転造粒器中で30〜35メツシユの無毒性の
種に被覆する。生じる粒子の大きさは約850乃至425ミク
ロン間である。
使用する場合には、フイルム生成用重合体はタイプ、
フイルムの厚さに関係する量を広く変え得る。しかしな
がら、胃液中である程度侵食され、そして胃中で少量の
テトラサイクリン化合物を放出させるために超薄層で用
いるかのいずれかのフイルム生成用重合体を用いること
が重要であり、その重要性は上記の通りである。フイル
ム被覆された球体の重量をベースとして２から約10重量
％より少ないフイルム含有量が殆んどの胃液侵食性重合
体に適しているが、酸性の胃液に対するある程度の高い
耐性のものでも、すべての薄層の重合体は胃中で必要と
される少量のテトラサイクリン化合物を放出させるため
にいずれのフイルム２〜５％を用いることが好ましい。
フイルム生成用の重合体の例にはセルロース及びアク
リル酸をベースとする重合体があるが、これに限定され
るものではない。殊に挙げ得るものにはメチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、酢酸フタル酸セルロース、コハク酸ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、（メタ）アクリル酸及び
（メタ）アクリル酸メチルエステルの重合体及び共重合
体並びに上記のいずれかの混合物がある。被覆物は通常
の添加剤例えば可塑剤、顔料、着色剤等を含有し得る。
可塑剤は鉱油、高沸点エステル植物油などを含有し得
る。有用であることが見い出された市販の被覆組成物は
ローム・フアーマ（Rohm Pherma）、ワイテルスタツド
（Weiterstadt）、ドイツ製のEudragit 及びカラーコ
ン社（Colorcon,Inc.）、ウエスト・ポイント（West Po
int）、PA製のSurelease を含む。前者はメタクリル酸
及びメタクリル酸メチルの陰イオン性重合体からなる。
後者はエチルセルロース、ジブチルセバケート、オレイ
ン酸、煙霧状シリカ及び水酸化アルミニウムからなる。
被覆物質として好適なものはエチルセルロース及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、並びに本明細書に
例示される市販コーテイングである。
適当な状態のエチルセルロースは20℃で５〜100cpsの
範囲の粘度［米国ナシヨナル・フオーミユラリー（U.S.
National Formulary）XIII］（エトキシ基の含有量44〜
51重量％）、より殊に20℃で50cpsの粘度（エトキシ基
の含有量48〜49重量％）を有するものである。適当な状
態のヒドロキシプロピルメチルセルロースは20℃で３〜
100cpsの範囲の粘度（米国ナシヨナル・フオーミユラリ
ーXIII）、より殊に20℃で6cpsの粘度を有するものであ
る。
必要に応じてその上またはその中にテトラサイクリン
化合物を含む球体に、流動床技術またはパン−コーテイ
ング（pan-coating）などを用い、好ましくは流動床を
用いて所望のフィルム生成用重合体の水性または有機溶
媒溶液を被覆する。
最良の結果のために、フイルムコーテイングを用いる
場合、水性調製物を用いる場合の標準コーテイングに加
えて１重量％のゲインレベル（gain level）のヒドロキ
シプロピルメチルセルロースのプレコート（precoat）
及びオーバーコート（over coat）が好ましい。
本発明のある具体例におけるフイルムコーテイングと
して使用する際に適する重合体からなる数種の調製物を
第Ｉ、II、III及びIV表に示す。
本発明を次の実施例でより十分に記述する。
実施例１ ミノサイクリン塩酸塩粉末300gの部分をホバート（Ho
bart）混合機（モデルＣ−100）中にて低速度で微結晶
性セルロース300gと均一に混合した。次に粉末配合物を
全体で280gの水を用いて極めて徐々に水を加え、そして
押出に適する顆粒の粘稠性が得られるまで連続的に混合
することにより造粒した。
造粒した塊をNICAシステム（モデルS450）中にて0.8m
mの板を通して高速で押し出し、そして高速で球状にし
た。湿潤球体をUni−Glatt（モデル82/E）中にて70℃の
空気を吹き込んで４％程度の水分量に40分間乾燥した。
流動床乾燥により球体は急速に乾燥し、均一で滑らかな
平面及び均一な薬剤分布が得られた。
実施例２ 微結晶性セルロース60重量部に対してミノサイクリン
塩酸塩40重量部を用いて実施例１の方法を繰り返して行
つた。本発明による未被覆の球体が得られた。
実施例３ 微結晶性セルロース40重量部の代りにラクトース−水
和物を用いて実施例１の方法を繰り返して行つた。本発
明による未被覆の球体が得られた。
実施例４ 微結晶性セルロース40重量部の代りに微結晶性セルロ
ース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース（Avic
el RC-581）を用いて実施例１の方法を繰り返して行つ
た。
実施例５ 実施例１に記載の通りに調製したミノサイクリン塩酸
塩球体のバツチをコーテイング溶液並びに上記のプレコ
ート及びオーバーコート技術を用いて流動床被覆した。
実施例６ 30〜35メツシユの無毒性の種を用いて７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩
酸塩、微結晶性セルロース、Avicel PH105、ゼラチン、
124血液及び水の懸濁液をGlatt回転造粒機を用いて塗布
した。固体対水の比は0.8125:1.000であり、そしてペレ
ツトの最終組成w/wは次の通りであつた：テトラサイク
リン化合物、43.3％、30〜35メツシユ無毒性の種37.4
％、微結晶性セルロース14.3％及びゼラチン4.8％。薬
剤被覆された球体の粒径は850乃至425μｍ間であつた。
上記の技術によつて水媒質中で上記のペレツトをEudrag
it L30D、二酸化チタン、タルク及びポリビニルピロリ
ドンと混合することにより超薄膜フイルムを与えた。
フイルム被覆用組成物において、水可溶性成分（ポリ
ビニルピロリドン）の濃度を酸不溶性成分（Eudragi
t ）と逆に変えた場合、胃部におけるテトラサイクリ
ン化合物の放出速度を正確に変えることができた。
これらの種々の調製物及び技術のあるものからの徐放
性に関する結果は水並びに模擬的な胃及び腸のpH条件に
おいてU.S.P.XXI法により測定した。その結果を第１〜
６図に図示する。その結果、本発明の投与単位は治療的
に活性量のミノサイクリン塩酸塩を腸に送り、一方胃で
は少量のみのテトラサイクリン化合物を放出し、これに
よりめまい及び嘔気の如き望ましくない副作用が回避さ
れることが強く示された。
上記の特許及び出版物を本明細書に参考文献として併
記する。
上記の詳細な記述により多くの変法が本分野に精通せ
る者に示唆されよう。例えば７−ジメチル−６−デオキ
シ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩の代りに、遊
離塩酸、硫酸及びトリクロロ酢酸酸付加塩を使用し得
る。７−ジメチル−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
サイクリン塩酸塩の代りに、次の化合物の塩酸塩を使用
し得る:7−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
テトラサイクリン;9−メチルアミノ−６−デオキシ−６
−デメチルテトラサイクリン;7−エチルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルテトラサイクリン；及び７−イソ
プロピルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサ
イクリン。フイルム生成剤として、エチルセルロースを
単独で使用できた。ペレツトを通常のカプセル充填機中
で硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンのいずれか中に充填
し、各々のカプセル中に50及び100mgの含有量のミノサ
イクリン塩酸塩を与えることができた。また球体を通常
の製薬学的結合剤及び／または賦形剤と混合し、そして
錠剤に圧縮することができた。かかるすべての明らかな
変法は付属の特許請求の範囲に十分入るものである。
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
1.少くとも１つの製薬学的に許容される賦形剤と配合さ
れた、抗バクテリア的に有効量の、７−もしくは９−ア
ルキルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラサイ
クリンまたはその無毒の酸付加塩を顆粒上または顆粒中
に含有する顆粒を含んでなる球状の製薬学的組成物であ
つて、該顆粒が経口投与に際して人の胃及び人の腸の中
での該テトラサイクリンの放出速度を制御すべく用いら
れる製薬学的組成物。
2.速度の調節が経口投与の際に人の胃中での該テトラサ
イクリン化合物の放出速度を遅延し、そして人の腸中で
の該テトラサイクリン化合物の急速な放出を促進するこ
とからなる、上記１に記載の製薬学的組成物。
3.該球形顆粒の各々が該球形顆粒の各々を実質的に均一
に被覆する重合体の超薄層を含み、その際に該重合体が
経口投与の際に人の胃中で徐々に侵食（erodable）さ
れ、そして人の小腸中で急速に侵食される、上記１に記
載の製薬学的組成物。
4.該テトラサイクリン化合物が、脱イオン水中にて周囲
温度で水900ml当り薬剤約100mgの薬剤濃度で懸濁させる
場合に、約20分以上で約90分以下の時間に該球形顆粒か
ら実質的に完全に放出される、上記１に記載の製薬学的
組成物。
5.該テトラサイクリン化合物が脱イオン化水中にて周囲
温度で水900ml当り薬剤約100mgの薬剤濃度で懸濁させる
場合に約20分以上で約90分以下の時間に該球形顆粒から
実質的に完全に放出される、上記３に記載の製薬学的組
成物。
6.該テトラサイクリンを （ａ） ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリン； （ｂ） ７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｃ） ９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｄ） ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ） ７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリン； （ｆ） （ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または （ｇ） 上記のいずれかのものの混合物 から選ぶ、上記１に記載の製薬学的組成物。
7.該テトラサイクリン化合物を７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはその
酸付加塩から選ぶ、上記６に記載の製薬学的組成物。
8.該テトラサイクリン化合物が７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩を含
有してなる、上記７に記載の製薬学的組成物。
9.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラ
クトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セルロー
スまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、上記
１に記載の製薬学的組成物。
10.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースを含有して
なる、上記９に記載の製薬学的組成物。
11.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セルロ
ースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、上
記３に記載の製薬学的組成物。
12.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースを含有して
なる、上記11に記載の製薬学的組成物。
13.該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤100重量部当
り該テトラサイクリン化合物が約10〜約70重量部からな
り、そして該賦形剤が約90〜約30重量部からなる、上記
１に記載の製薬学的組成物。
14.該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤100重量部当
り該テトラサイクリン化合物が約10〜約70重量部からな
り、そして該賦形剤が約90〜約30重量部からなる、上記
３に記載の製薬学的組成物。
15.該重合体を （ａ） メチルセルロース； （ｂ） エチルセルロース； （ｃ） ヒドロキシエチルセルロース； （ｄ） ヒドロキシプロピルセルロース； （ｅ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース； （ｆ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト； （ｇ） 酢酸セルロースフタレート； （ｈ） ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネ
ート； （ｉ） （メタ）アクリル酸またはそのエステルの重合
体または共重合体；または （ｊ） 上記のいずれかのものの混合物の単独、或いは
可塑剤、着色剤または顔料との更なる配合物、 から選ぶ、上記３に記載の製薬学的組成物。
16.中間重合体層上に同一のもしくは異なつた重合体の
超薄トツプ層をも含有する、上記３に記載の製薬学的組
成物。
17.中間層及びトップ層がヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含有してなる、上記16に記載の製薬学的組成
物。
18.該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の全重量の
約２から約10重量％より少ないものからなる、上記３に
記載の製薬学的組成物。
19.該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の重量の約
２〜約５重量％からなる、上記18に記載の製薬学的組成
物。
20.球形顆粒が約0.1〜約2.5mmの範囲の平均直径を有す
る、上記１に記載の製薬学的組成物。
21.球形顆粒が約0.8〜約1.2mmの平均直径を有する、上
記20に記載の製薬学的組成物。
22.A.もつぱら（solely）下記のビーズを充填されたゼ
ラチンカプセル B.約0.1〜約2.5mmの平均直径を有し、組成において各々
類似であるビーズ（beads）を含有してなる、経口投与
形態の、放出制御された製薬学的組成物であつて、該ビ
ーズは少くとも１つの製薬学的に許容される賦形剤と配
合された、抗バクテリア的に有効量の、７−もしくは９
−アルキルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩を顆粒上（granul
es）または顆粒中に含有する球形の顆粒を含んでなり、
該顆粒が経口投与に際して人の胃及び人の腸の中での該
テトラサイクリンの放出速度を制御すべく用いられる製
薬学的組成物。
23.速度の調節が経口投与の際に人の胃中での該テトラ
サイクリン化合物の放出速度を遅延し、そして人の腸中
での該テトラサイクリン化合物の急速な放出を促進する
ことからなる、上記22に記載の製薬学的組成物。
24.該球形顆粒の各々が該球形顆粒の各々を実質的に均
一に被覆する重合体の超薄膜を含み、その際に該重合体
が経口投与の際に人の胃中で徐々に侵食され、そして人
の小腸中で急速に侵食される、上記22に記載の製薬学的
組成物。
25.該テトラサイクリンを （ａ） ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルテトラサイクリン； （ｂ） ７−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｃ） ９−メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｄ） ７−エチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルテトラサイクリン； （ｅ） ７−イソプロピルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルテトラサイクリン； （ｆ） （ａ）〜（ｅ）の無毒の酸付加塩；または （ｇ） 上記のいずれかのものの混合物 から選ぶ、上記22に記載の製薬学的組成物。
26.該テトラサイクリン化合物を７−ジメチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリンまたはそ
の酸付加塩から選ぶ、上記25に記載の製薬学的組成物。
27.該テトラサイクリン化合物が７−ジメチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルテトラサイクリン塩酸塩か
らなる、上記26に記載の製薬学的組成物。
28.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セルロ
ースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、上
記22に記載の製薬学的組成物。
29.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースからなる、
上記28に記載の製薬学的組成物。
30.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロース、ポリビニ
ルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ラクトースと配合した微結晶性セルロース、ナトリウム
カルボキシメチルセルロースと配合した微結晶性セルロ
ースまたは上記のいずれかのものの混合物からなる、上
記24に記載の製薬学的組成物。
31.該製薬学的賦形剤が微結晶性セルロースからなる、
上記30に記載の製薬学的組成物。
32.該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤100重量部当
り該テトラサイクリン化合物が約10〜約70重量部からな
り、そして該賦形剤が約90〜約30重量部からなる、上記
22に記載の製薬学的組成物。
33.該テトラサイクリン化合物及び該賦形剤100重量部当
り該テトラサイクリン化合物が約10〜約70重量部からな
り、そして該賦形剤が約90〜約30重量部からなる、上記
24に記載の製薬学的組成物。
34.該重合体を （ａ） メチルセルロース； （ｂ） エチルセルロース； （ｃ） ヒドロキシエチルセルロース； （ｄ） ヒドロキシプロピルセルロース； （ｅ） ヒドロキシプロピルメチルセルロース； （ｆ） ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト； （ｇ） 酢酸セルロースフタレート； （ｈ） ヒドロキシプロピルメチルセルローススクシネ
ート； （ｉ） （メタ）アクリル酸またはそのエステルの重合
体または共重合体；または （ｊ） 上記のいずれかのものの混合物単独、或いは可
塑剤、着色剤または顔料との配合物から選ぶ、上記22に
記載の製薬学的組成物。
35.中間重合体層上に同一のもしくは相異なる重合体の
超薄上端層も含有する、上記24に記載の製薬学的組成
物。
36.中間層及び上端層がヒドロキシプロピルメチルセル
ロースからなる、上記35に記載の製薬学的組成物。
37.該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の全重量の
約２から約10重量％より少ないものからなる、上記24に
記載の製薬学的組成物。
38.該重合体が該重合体被覆された球形顆粒の重量の約
２〜約５重量％からなる、上記37に記載の製薬学的組成
物。
39.球形顆粒が約0.1〜約2.5mmの範囲の平均直径を有す
る、上記22に記載の製薬学的組成物。
40.各々のカプセルが約25〜約200mgのテトラサイクリン
化合物を含む、上記22に記載の製薬学的組成物。
41.各々のカプセルが約25〜約200mgのテトラサイクリン
化合物を含む、上記24に記載の製薬学的組成物。
42.錠剤からなる経口投与単位状態における、上記１に
記載の製薬学的組成物。
【図面の簡単な説明】
第１図は脱イオン化水、pH6中での本発明による未被覆
の球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図示するも
のである。 第２図、４図及び５図は合成胃液中での本発明によるフ
イルム被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放
出を図示するものである。 第３図及び６図は合成腸液中での本発明によるフイルム
被覆された球体からのミノサイクリン塩酸塩の放出を図
示するものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニチン・ブイ・シエス アメリカ合衆国ニユーヨーク州10940ミ ドルタウン・ホイツトマンコート 38 (72)発明者 ウオルター・エイ・ストラシイ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10965パ ールリバー・バンザントドライブ 38 (72)発明者 マイケル・ケイ・ドーリング アメリカ合衆国ニユーヨーク州10956ニ ユーシテイ・ボーチヤーコート４ (56)参考文献 特開 昭49−41522（ＪＰ，Ａ) 特公 昭45−15997（ＪＰ，Ｂ１) 米国特許3148212（ＵＳ，Ａ) 米国特許3226436（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/65 A61K 9/16

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】少くとも１種の製薬学的に許容される賦形
    剤と配合された、抗バクテリア的に有効量の、７−もし
    くは９−アルキルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
    テトラサイクリンまたはその無毒性の酸付加塩を顆粒中
    に含有する顆粒を含んでなり、該顆粒が賦形剤として、
    微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキ
    シプロピルメチルセルロース、ラクトースと配合した微
    結晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
    ースと配合した微結晶性セルロースまたは上記のいずれ
    かのものの混合物からなるものを用いる球状化法によっ
    て得られた直径0.1〜2.5mmの球形をしており、かつ経口
    投与に際して該テトラサイクリンの人の胃内での放出速
    度を遅延させ、そして人の腸内での放出速度を迅速にす
    るのに適している、ことを特徴とする薬物の放出を制御
    するための製薬学的組成物。
  2. 【請求項２】請求項１記載の顆粒のみが充填されたゼラ
    チンカプセルからなる単位経口投与形態にある薬物の放
    出速度を制御するための製薬学的組成物。
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