HU202110B - Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds - Google Patents

Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds Download PDF

Info

Publication number
HU202110B
HU202110B HU885181A HU518188A HU202110B HU 202110 B HU202110 B HU 202110B HU 885181 A HU885181 A HU 885181A HU 518188 A HU518188 A HU 518188A HU 202110 B HU202110 B HU 202110B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetracycline
microcrystalline cellulose
weight
desmethyl
particles
Prior art date
Application number
HU885181A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50046A (en
Inventor
Joseph J Valerose
Raymond J Biehl
Nitin V Sheth
Walter A Strathy
Michael Kay Doelling
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22303124&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU202110(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of HUT50046A publication Critical patent/HUT50046A/hu
Publication of HU202110B publication Critical patent/HU202110B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/65—Tetracyclines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Atalálmánytárgya eljárás szabályozott felszabadulású,hatóanyagként7-vagy9-mono-vagy di(l-4 szénatomos alídl)-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklint tartalmazó antibakteriális hatású gyógyszerkészítmények előállítására.
A tetraciklin-származékokat széles körben alkalmazzák kiváló antibakteriális hatásuk alapján. Az ismert száramzékok közül különösen előnyösek a 7vagy 9- mono vagy di-alkil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetr|cfldin-4zármazékok, amelyek előállítása a követke# irodalmi helyeken van ismertetve: 3148 212és3 2Í6436számú egy esül tállfUwokbeli szabadalmikírfeBár ezen vegyületeketkülönpsen a 7-dimetil-ami|o~6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin-liid rokloridot - ismert nevén minociklin-hidrokloridot - széleskörűen alkalmazzák orális adgolású gyógyszerkészítmények formájában, hátrányuk, hogy hajlamosak CNS-t (Control Nervous System, központi idegrendszer) és különböző gyomor-bél-rendszeri panaszokat, így például szédülést, émelygést, hányingert, hasmenést, és fejszédülést okozni. További hátrányuk, hogy szedésükkor a betegek nem vezethetnek kocsit és nem kezelhetnek veszélyesebb gépeket, továbbá hosszabb szedésükkor az elviselhetőségük is csökken.
A 4 606 909 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban rosszul oldódó hatóanyagok, így például tetraciklin, orális adagolású, szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítményekben való alkalmazását ismertetik. Aleírás szerint a rosszul oldódó hatóanyagot diszpergálószerrel együtt kell alkalmazni, így például anionos deteragenssel, hogy a gyomomedvekben való oldódódását elősegítsék. A készítményt kis gömbszemcsék alakjának állítják elő, amelyek enterális anyaggal (gyomorban nem oldódó anyag) vannak bevonva, hogy a gyomorban való felszabadulását eliminálják. Az így bevont szemcséket tablettázzák vagy kapszulákba töltik. A leírás azonban semmiféle utalást nem tartalmaz arra vonatkozóan, hogy a készítménnyel a tetraciklines kezeléseknél jellemzően előforduló szédülést (dizziness) és/vagy émelygést ki lehetne küszöbölni, továbbá a diszpergálószerek, különösen az anionos detergensek használata nem előnyös.
A 4 138 475 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban hatóanyagként propanolt vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját hatóanyagként tartalmazó késleltetett fclszabadulású gyógyszerkészítmény előállítását ismertetik, amelynél a hatóanyagot vízben nem-duzzadó mikrokristályos cellulózzal keverik el ésgömbszemcsékké formázzák Az így nyert szemcsék felületét hidroxil-propil-metil-cellulózból és/vagy polasztifikáló szerből álló vastag filmréteggel vonják be és ez megakadályozza a hatóanyagnak a gyomorvan való felszabadulását. A szemcséket zselatin kapszulákba töltik Eltekintve attól, hogy a propranolol-t bétablokkolóként alkalmazzák szív-panaszok esetében és nem antimikróbás szerként, a fenti szabadalom szerinti készítményeket elsősorban a napi adagok csökkentése érdekében alkalmazzák A propranolt általában naponta 3-4-szer adagolják, míg a tetraciklineket naponta egy- vagy két alkalommal. A leírás továbbá semmiféle utalást nem tartalmaz más hatóanyagok, így például tetraciklínek esetében va2 ló alkalmazásra. Továbbá arra sincs semmiféle utalás akár a propranollal akár más hatóanyaggal kapcsolatban, hogy a készítmény káros mellékhatások, így például CNS és különböző gyomor-bél-rendszeri panaszok eliminálására alkalmas lenne.
DORYXR márkanév alatt az utóbbi időben vált ismertté egy speciális bevonatú orális adagolásra alkalmas tabletta-készítmény (PhysiciansDeskReference, 1987, Medical Economics Company, Ora10 dell,NJ, 1487-1489.old.),amelyhatóanyagkéntdoxiciklin-hiklát-ot tartalmaz. A minocíklin-hidrokloriddal és annak izomer jeivel, illetve analógjaival ellentétben a doxiciklin-hiklát nem tatalmaz alkilamino-csoportot sem a 7-es sem a 9-s helyzetben. A készítmény hatóanyag mellett laktózt, mikrokristályos cellulózt és povidont /poli(vinil-pirrolidont)/ tartalmaz, a kialakított filmbevonat vastag, mennyisége 15-20 tömeg% a granulátum teljes tömegére vonatkoztatva. Afenti irodalmi helyen közölt ismer20 tetősben azonban nincs konkrét utalás a film-bevonatos pellettek előnyeire és úgy gondolják, hogy a film szerepe a gyomorban való felszabadulás és így a gyomorbántalmak minimalizálása.
A fentiekben említett CNS és gyomorpanaszok leküzdésére szükség van szabályozott felszabadulású, különösen film-bevonat, még különösebben vastag film-bevonat nélküli tetraciklin-tartalmú gyógyszerkészítmények előállítására, amelyet a találmányunk szerinti eljárással eddigmégnemismert módon tudunkbiztosítani.Agömb-szerűgranulátumokat speciálisan formázzuk, úgy hogy orális adagolás után a hatónayag szabályozott felszabadulású legyen, még pedig úgy, hogy a tetraciklin vegyület kisebb része az emberi gyomorban, majd a fennma35 radó rész a béltraktusban gyorsan szabaduljon fel. Ezt úgy érjük el, hogy gömbalakú mikroszemcséket alakítunk ki, amelyek a felületükön vagy belül tartalmazzák a hatóanyagot egy vagy több, megfelelően megválasztott, a szabályozott felszabadulást bizto40 sító adalékanyaggal elkeverve, és a szemcsék nem tartalmaznak semmiféle filmbevonatot vagy csak olyan vékony polimerfilmet, amely a gyomorban lassa, de a bélrendszerben gyorsan képes bomlani. Bár amellékhatásokat elimináló hatásmechanizmus jelenleg még teljesen nem tisztázott, feltehető, hogy a tetraciklin vegyületek gyomorban való lassú felszabadulása miatt elkerülhetők a gyomorpanaszok, a bélrendszerben való gyors felszabadulás viszont sokkal előnyösebb a CNS mellékhatások szempont50 jából, mivel nincs extrém növekedés a rövid-idejű vérszintben.
Az 1. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert, bevonat nélküli, gömbszemcsés készítményből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be, ionmentesített vízben, ρΗ-6-nál.
A 2., 4. és 5. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert, film-bevonatos gömbszemcsékből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be a gyomornedvben (az 5. ábrán kontrollként bevonat nélküli szemcse is szerepel).
A 3. és 6. ábrán a találmány szerinti eljárással nyert film-bevonatos gömbszemcsékből a minociklin-hidroklorid hatóanyag felszabadulását mutatjuk be mesterségesen előállított bél-nedvben.
A találmány szerinti eljárással gömbszemcse-2HU202110B alakú gyógyszerkészítményeket állítunk elő, amelyek a felületükön vagy belsejükben antibakteríálisan hatásos mennyiségben 7- vagy 9- mono- vagy di(l—4 szénatomos)-(alkil)-amino-ó-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklint vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazzák legalább egy, a gyomorban és bélrendszerben szabályozott felszabadulást biztosító adalékanyaggal (kötőanyaggal) elkeverve. A kötőanyag fő komponense: mikrokristályos cellulóz. A tetracilkin vegyület felszabadulása az emberi gyomorban csökkent mértékű, míg a bélrendszerben gyors, orális adagolás után.
A találmány szerinti eljárással előállított orális adagolású szabályozott felszabadulású gyógyszerkészítmények a következő komponensekből állnak:
A) egy zselatin kapszula, amely
B) 0,1-2,5 mm átmérőjű gömbszemcsékkel van megtöltve,amelyszemcsékafelületükön vagy belsejükben antibakteriálisan hatásos mennyiségben 7vagy 9- mono- vagy di(l—4 szénatomos alkil)-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklint vagy nem-toxikus savaddíciós sóját tartalmazzák, a szabályozott felszabadulást az emberi gyomorban és bélrendszerben biztosító, egy vagy több gyógyszerészetileg elfogadható adalékanyaggal elkeverve, melynekfőkomponense: mikrokristályos cellulóz.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítmények orális adagolás esetén a fentiek szerinti szemcséket tablettákká alakítva is tartalmazhatják.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben, ha a hatóanyag a gömbszemcsék felületén van elhelyezve, a szemcsék egy, a felületet egyenletesen bevonó ultra-vékony polimerfilmet is tartalmazhatnak, amely polimer a gyomorban lassan az emberi vékonybélben gyorsan bomlik orális adagolás után.
A találmány szerinti eljárással nyert gyógyszerkészítményekben előnyösen vízoldható tetraciklínvegyületeket alkalmazunk, azaz olyanokat, amelyek esetében 1 tömegrész kevesebb mint 500 tömegrész vízben képes oldódni, szobahőmérsékleten. Mindkét típus esetében, azaz a bevonat nélküli vagy filmbevonatos szemcsék esetében, a tetaciklin vegyületek több mint 60%-a, és előnyösen közel teljes mennyisége, azaz több mint 90%-a felszabadul nem kevesebb mint 20 perccel és nem több mint 90 perccel az orális adagolásután.ionmentesítettvízben való szuszpendáláskor (pH-6) testhőmérsékleten, 37 *C környékén 100 mg/900 ml koncentráció esetében. A film-bevonatos szemcsék esetében ezek biztosítására ultra-vékony bevonatot alkalmazunk, amelynek mennyisége 2-10, előnyösen 2-5 tömeg% a szemcsék teljes tömegére vonatkoztatva.
A következőkben példaképpen felsorolunk néhány, a találmány szerinti eljárásnál hatóanyagként alkalmazható konkrét tetraciklín vegyületet:
a) 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin,
b) 7-metil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin,
c) 9-metil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin,
d) 7-etü-amÍno-6-dezoxi-6-dezmetil-tetraciklin,
e) 7-izopropil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetracildin, valamint az a)-e) vegyületek nem-toxikus sói, és bármely fenti vegyületekből álló keverék.
Kiemelten előnyös a fenti vegyületek közül a 7dimetil-amino-ó-dezoxi-ó-dezmetil-tetraciklin, valamint nem-toxikus savaddíciós sói, így például hidrokloridja, kénsavas és triklór-ecetsavas sója, különösen hidrokloridja, amelyet minociklin-hidroklorídként is ismerünk. Ezek a vegyületek a fentiekben már említett 3 148 212 és 3 226 436 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban vannak ismertetve.
A találmány szerinti eljárással előállított góygyszerkészítmények általában egység dózis formájában 25-200, előnyösen 50-100 mg tetraciklín vegyületet, így például minociklin-hidrokloridot tartalmaznak.
A találmány szerinti eljárásnál a gyógyszerkészítményeket, amelyek szemcséi a felületükön vagy a belsejükben tartalmazzák a tetraciklín vegyületet, például a minociklin-hidrokloridot, úgy állítjuk elő, hogy porformájú hatóanyagot a kívánt mennyiségű adalékanyaggal lassú keveréssel homogenizáljuk, majd lassan vizet adagolunk hozzá folyamatos keverés közben olyan mennyiségben, hogy a kívánt, granuláláshoz szükséges konzisztenciát nyerjük
Az így nyert nedves masszát ezután a megfelelő szerszám alkalmazásával extrudálással granuláljuk és nagy sebesség mellett gömb-szemcsékké alakítjuk Az így kapott szemcséket ezután fluidizálással szárítjuk a kívánt nedvességtartalom eléréséig, így például 3-5 tömeg%-ig. A fluidizációs szárítás a szemcsék gyors száradását és így sima felületet és homogén hatóanyag-eloszlást biztosít.
Amennyiben olyan szemcséket kívánunk előállítani, amelyek a felületükön, felületi réteg formájában tartalmazzák a hatóanyagot, az ismert bevonási eljárást, például a nonpareille magokat alkalmazzuk Az ilyen magok átmérője általában 0,1 mm és például cukor és keményítő keverékéből áll. A hatóanyagot alkalmas adalékanyaggal, például mikrokristályos cellulózzal éskötőanyaggal, például zselatinnal elkeverjük és a magok felületére visszük fel, például forgó gronulátor, fluid-ágy vagy más hasonló, a gyógyszerészetben alkalmazott berendezés segítségével.
A gömbszemcsék a gyógyszerészetben ismertek szerint 0,1-2,5 mm, előnyösen 0,8-1,2 mm átmérőjű gömbformájú giranulátumszcmcséket jelentenek.
Az ismert gyógyszerészeti kötőanyagok-adalékanyagok közül igen sok, de nem mindegyik alkalmas a találmány szerinti eljárásnál való felhasználásra, kiválasztásukat a fentiek figyelembevételével és az elvégzettvizsgálatokalapjánleheteszközölniOlyan adalékanyagokat lehet alkalmazni, amelyek oldódása és duzzadása, illetve ezekmértéke a gyomor, illetve bélnedvekben ismert. Ezeket ismert referátumokból (pl. Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1980,16. kiadás, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 67, Pharmaceutical Necessities, 1225-1267 old.) a szakember könnyen kiválaszthatja. Bár kötőanyagként egyetlen adalékanyag is a mikrokristályos cellulóz, alkalmazható, mint a későbbi példákból is látható, a kívánt eredmény elérése
-3HU202110B érdekében a tetraciklin vegyület mennyiségének meghatározása, illetve megválasztása igen fontos, így mikrokristályos cellulóz kötőanyag esetében a minociklin-hidroklorid mennyisége 60-70% kell hogy legyen a szemcse teljes mennyiségére vonat- 5 koztatva. Egynél több kötőanyag esetében kevesebb tetraciklin vegyület alkalmazható. Ezek alapján a kötőanyag kombinációja különböző készítmények előállítását teszi lehetővé. Példaképpen a következő alkalmazható kötőanyagot említjük: mikrokristá- 10 lyos cellulóz, poli(vinŰ-pirrolidon), hidroxi-propilmetil-cellulóz; mikrokristályos cellulóz és laktóz; mikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metilcellulóz, valamint ezek keveréke.
A mikrokristályos cellulózt előnyösen például az 15 Avicel-PH-101 ésAvicel-PH-105 tennék formájában alkalmazzuk (FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA.,
USA). Amikrokristályos cellulóz és nátrium-karboxi-metil-cellulóz keverékét előnyösen az Avicel RC- 20
581 (FMC Corporation) termék formájában alkalmazzuk. A bevonat-nélküli szemcsék általában 1070 tőmeg% tetraciklin vegyületet például minociklin-hidrokloridot és 90-30 tömeg% kötőanyagot tartalmaznak, bár a hatóanyag-tartalom ettől eltérő 25 is lehet.
A találmány szerinti gömbszemcsék előállítását ismert gyógyszerészeti berendezések alkalmazásával állítjuk elő. Ha a szemcse tartalmazza a hatóanyagot, előnyösen úgy járunk el, hogy a tetraciklin 30 vegyületet elkeverjük a porított kötőanyaggal egy dagasztógépben, pl. Hobart-keverőben, majd keverés közben vizet adagolunk hozzá, olyan mennyiségben, hogy az extrudáláshoz megfelelő sűrűséget nyerjünk. Akapott masszát ezután nagysebességgel 35 extrudáljuk a megfelelő méretű, például 0,8 vagy 1,0 mm átmérőjű részecskékké, majd szintén nagy sebesség mellett, perforált lemez segítségével gömbszemcsékké alakítjuk. A kapott nedves szemcséket ezután megfelelő szárító segítségével, például tálcás 40 szárítóval, előnyösen fluidizálással szárítjuk a kívánt nedvességtartalom, például 3-5 tömeg% eléréséig. Más módszerek, így például a forgó granulálás (rotogranulálás, Glatt-eljárás) vagy más ismert módszer, így például a Freund CF Granulation el já- 45 rás is alkalmazható.
Ha a hatóanyagot a szemcsék felületére kívánjuk felvinni, általában 0,59-0,505 mm méretű nonpareille szemcséket állítunk elő, ezt vonjuk be a tetraciklin vegyületet, mikrokristályos cellulózt és zselatint 50 tartalmazó vizes diszperzióval Glatt Rotorregulatorban. A kapott részecskék mérete 850-525 mikron közötti érték.
Ha film-képző polimert alkalmazunk, az lehet bármely ismert típus, amelyet a kívánt vastagságban 55 vihetünkfel.Fontos, hogy anyaga olyanlegyen,hogy a gyomornedvekben kissé legyen oldható a tctraciklin-vegyület gyomorban való csökkent felszabadu6 lása érdekében, vagy pedigultra-vékony rétegben alkalmazzuk.
Általában a gyomomedvekben könnyen oldódó polimerekből 2-10 tömeg% mennyiséget alkalmazunk a szemcsék teljes tömegére vonatkoztatva, de más polimereket, olyanokat, amelyek ellenállók a gyormomedveknek, is alkalmazhatunk2-5 tömeg% mennyiségben, mivel a vékony réteg teszi lehetővé a kívánt mennyiségű tetraciklin vegyület felszabadulását.
Például a következő film-képző polimereket alkalmazhatjuk: cellulóz- és akrilsav-alapú polimerek, előnyösen például a következők: metil-cellulóz, etil-cellulóz, hidroxi-etil-cellulóz, hidroxi-propilcellulóz, hidroxi-propil -metil-cellulóz, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát, cellulóz-acetát-ftalát, hidroxi-propil-metil-cellulóz-szukcinát, (met)akrilsav és (met)akrilsav-metil-észter polimerjei és kopolimer jei, valamint ezen anyagok keveréke. A bevonat tartalmazhat bármely ismert adalékanyagot, így például plasztifikáló, színező- vagy pigmentáló anyagot. Plasztifikálószerként például ásványi olajokat, növényi olajokat, vagy magas forráspontú észtereket alkalmazunk. Kereskedelmi termékként ismert bevonószerek közül oéldául a következőket alkalmazhatjuk: Eudragi C (Rohm Pharma, Weiterstadt, NSZK) és SureleaseR (Colorcon, Inc., West Point PA). Az első termék metakrilsav és metil-metakrilát anionos polimerizátuma, a második etil-cellulóz, dibutil-scbacát, olcinsav, ömlesztett szilícium-dioxid és ammónium-hidroxid vizes diszperziója.
Az előnyös bevonószerek közé tartoznak az etilcellulóz, a hidroxi-propil-metil-cellulóz, valamint az említett kereskedelmi termékek.
Az etil-cellulózt előnyösen 0,5-10 Pa.s/20 ’C, még előnyösebben 5,0 Pa.s/20 ’C viszkozitású (U.S. National Formulary ΧΙΠ) formában alkalmazzuk, az első 44-51 tömeg%, a második 48-49 tömeg% etoxi-csoportot tartalmaz. A hidroxi-propil-metilccllulózt 0,3-10 Pa.s/20 ’C, előnyösen 0,6 Pa.s/20 ’C (U.S. National Formulary ΧΠΙ) viszkozitás formában alkalmazzuk.
A tetraciklin vegyületeket a felületűkön vagy belsejükben tartalmazó szemcséket kívánt esetben a megfelelő film-képző polimert tartalmazó vizes ágyas eljárással vagy edényben történő bevonással bevonati réteggel láthatjuk el.
A legjobb eredményt akkor nyerjük, ha a vizes készítmények esetében a standard bevonat mellett még 1 tömcg% mennyiségű hidroxi-propil-metilcellulóz elő- és utóbevonatot is alkalmazunk.
A következő I., Π., II. és IV. táblázatban bemutatunk néhány, a találmány szerinti eljáráshoz alkalmas polimer-összetételt.
-4HU 202110Β
I. táblázat
Minociklm-hidroklorid szemcsék bevonásához alkalmas bevonat
Összetevők mennyiségek, tőmeg% 1* 2* 3** 4** 5*** 6*
hidroxil-metil-cellulóz-ftalát
(HPMCP) 75 67.5 60 56.25 52.5 37.5
hidroxi-propil-metil-cellulóz
(HPMC) 0 7.5 15 18.75 22.5 37.5
Ásványi olaj 15 15 15 15 15 15
Opaspray
K-l-2562**** 10 10 10 10 10 10
♦Az 12. és 6. keverékeket 4 tömeg% mennyiségben szerves oldószerrel, így pl. metanollal vagy etanollal készült oldat formájában alkalmazzuk **A 3. és 4. keverékek 2 és 4 tömeg% koncentrációban kerültek felhasználásra ***Az 5 keverék koncentrációja 4 és 8 tömeg% ****Colorcon Inc., narancssárga színezőanyag
Π. táblázat
Elő/utóbevonat minociklin-hidroklorid szemcsékhez
Összetevők hidroxil-propil-metil-cellulóz Nátrium-lauril-szulfát Ásványi olaj Víz (mennyisége a fenti tömeg 9-szerese) tömeg% 71 4 25
A fentiek szerinti oldatot 1 tömeg%-os mennyiségben mint elő- majd mint utóbevonatot alkalmazzuk minociklin-hidroklorid szemcsék esetében, ha vizes bevonatot viszünk fel.
III. táblázat Bevonóanyag minociklin-hidroklorid szemcsékhez
Összetevők SureleaseR Víz tömeg% 60 40
IV. táblázat Bevonóanyag minociklin-hidroklorid szemcsékhez
Összetevők SureleaseK EudragitRL30D* Hidroxil-propil-metil-cellulóz Víz (mennyisége a fenti tömeg 9-szerese) tömeg% 77 20 3
♦Rohm Pharma, Weitestadt, NSZKgyártm.
A fenti oldatot 2-10 tömeg% mennyiségben alkalmazzuk.
A találmány szerinti eljárást a következő nemkorlátozó példákkal illusztráljuk.
1. Példa
300 g minociklin-hidroklorid port egyenletesen elkeverünk 300 g mikrokristályos cellulózzal Ho60 bart keverőben (C-100) lassú forgás mellett, majd a kapott porkeverékhez lassú keverés mellett 280 ml vizet adagolunk és addig keverjük, amíg az extrudáláshoz megfelelő konzisztenciájú masszát nyerünk.
A kapott masszát nagy sebességgel 0,8 mm méretű részecskékké extrudáljuk (NICA, S450 modell), majd szintén nagy sebesség mellett gömbszemcsékké alakítjuk. A kapott nedves szemcséket 40 percig Uni-Glatt (modell 82/E) berendezésben 70 ’C hőmérsékleten levegő adagolással szárítjuk 4 tömeg% nedvességtartalomig. Afluidágyas szárítás egyenletes, gyors száradást eredményez, a szemcsék felülete sima, a hatóanyageloszlás homogén.
2. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, 40 tömeg% minociklin-hidrokloridból és 60 tömeg% mikrokristályos cellulózból kiindulva. Bevonat nélküli szemcséket nyerünk.
3. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a mikrokristályos cellulóz 40 tömeg%-át laktóz-monohidráttal helyettesítjük.
4. példa
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a mikrokristályos cellulóz 40 tömeg%-át nátrium-karboxi-metil-cellulózzal (Avicel RC-581) helyettesítjük Bevonat nélküli szemcséket nyerünk
5. példa
Az 1. példában leírtak szrint előállított minociklin szemcséket fluid ágyas eljárással az előzőekben ismertetett összetételű bevonatokkal látjuk el.
6. példa
0,59-0,50 mm átmérőjű nonpareille magokat (összetétel 751% szacharóz 25% kukoricakeményítő) Glatt Robogranulator-ban a következő összetevőket tartalmazó vizes szuszpenzióval vonunk be: 75
-5HU202110B dimetil-amino-6-dezoxi-ó-dezmetil-tetraciklin-h idroklorid, mikrokristályos cellulóz, Avicel PH 105, zselatin, 125 bloom és víz. A szuszpenzióban a szilárd anyag: víz aránya 0,815:1,00 és a kapott szemcsék végső összetétele a kővetkező: 43,3 tömeg% hatóanyag, 37,4 tömeg% nonpareille szemcse; 13,3 tömegé mikrokristályos cellulóz és 4,8 tőmeg% zselaton. Akapott bevonatos szemcsékmérete 850 és 525 mikron közötti, amelyeket a következő összetételű filmbevonattal látjuk el:
Endragit RL30D 31 mg
T1O2 4 mg
Talkum l,9mg
Poli(vinil-pirrolidon) 5 mg
41,9mg
Ezt a bevonatot 1 g tömegű, fentiek szerint nyert szemcsékre visszük fel porlasztással a következő technológiai paraméterek alkalmazásával:
Belépő levegő hőmérséklete 66*C
Porlasztás nyomása 13.10Ύ&
Áramoltatás sebessége 5-lOml/pcrc (5 kg-os tétel esetén) Kilépési levegő hőmérséklete 40 *C
A felvitt filmréteg mennyisége 4,1% a szemcse teljes mennyiségére számolva.
Ha a filmbevonat összetételében a vízoldható komponens /poli(vinil-pirrolidon)/ mennyiségét a savban oldható komponenshez (Eudragit*1) viszonyítva változtatjuk, változtathat juk a tetraciklin vegyület gyomorban valófelszabadulásánakmértékét.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények szabályozott felszabadulását vízben, illetve mesterségesen előállított gyomor- illetve bélnedvekben vizsgáltuk U.S.P.XXI.módszer szerint. Akapott eredményeket az 1 -6. ábrákon grafikusan mutatjuk be. Az ábrákon jól látható, hogy a találmány szerinti egységdózisok esetében a minociklin-hidroklorid hatásos mennyisége jut el a bélrendszerbe és kis mennyiség szabadul f el a gyomorban, és ezáltal elkerülhetők a kellemetlen mellékhatások, úgy mint szédülés és émelygés.
A fentiekkel analóg módon még több más tetra10 kezők: a 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-dezmetü-tetraciklin szabad bázis, kénsavas, valamint triklórecetsavas só formájában, valamint a következő vegyületek hidroklorid sója: 7-metil-amino-6-dezoxi6-dezmetil-tetraciklin, 9-metil-amino-ó-dezoxi-6dezmetil-tetraciklin, 7-etil-amino-6-dezxoi-6-dezmetil-tetraciklin, 7-izopropil-amino-6-dezoxi-6dezmetil-tetraciklin. Filmképzőként az etil-cellulóz egyedül is alkalmazható. A pelleteket lágy vagy kemény zselatin kapszulákba tölthetjük ismert eljárások szerint, amikoris 50 és 100 mg minociklin-hidroklorid tartalmú kapszulákat nyerünk. A szemcséket elkeverhetjük ismert egyéb kötő és/vagy adalékanyaggal, és tablettákká is formázhatjuk. Ezen készítmények előállítása mind a találmány oltalmi körébe tartozik.

Claims (3)

  1. SZABADALMIIGÉNYPONTOK
    1. Eljárás szabályozott felszabadulású orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) 7- vagy 9- mono- vagy di( 1—4 szénatomos alkil)-amino-6-dezxoi-ó-dezmetfl-tetraciklin vegyületet vagy nem toxikus savaddíciós sóját kötőanyagként mikrokristályos cellulózzal vagy mikrokristályos cellulóz és egy vagy több más gyógyszerészeti kötőanyag keverékével elkeverjük, és a kapott keveréket gömbalakú szemcsévé alakítjuk, vagy
    b) az a) pontban említett más kötőanyag legalább egyikét gömbszemcsévé alakítjuk és a kapott szemcsék felületét a hatóanyag és a többi kötőanyag keverékével bevonjuk, és az a) vagy b) pont szerinti gömbszemcséket kívánt esetben a szemcsék tömegére számított 2-10% mennyiségben az emberi gyomorban lassan és a bélrendszerben gyorsan bomlani képes polimerrel egyenletesen bevonjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 7-dimetil-amino-6-dezoxi-6-dezmetil-tetracikIint alkalmazunk
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kötőanyagként mikrokristályos cellulóztvagymikrokr istályos cellulóz és laktóz vagy nátrium-karboxi-metil-cellulóz keverékét alkalmazzuk
HU885181A 1987-10-06 1988-10-06 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds HU202110B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/104,917 US4837030A (en) 1987-10-06 1987-10-06 Novel controlled release formulations of tetracycline compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50046A HUT50046A (en) 1989-12-28
HU202110B true HU202110B (en) 1991-02-28

Family

ID=22303124

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU885181A HU202110B (en) 1987-10-06 1988-10-06 Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4837030A (hu)
EP (1) EP0310814B1 (hu)
JP (1) JP2771189B2 (hu)
KR (1) KR970007902B1 (hu)
AR (1) AR243077A1 (hu)
AT (1) ATE120957T1 (hu)
AU (1) AU609525B2 (hu)
CA (1) CA1338439C (hu)
CZ (1) CZ279809B6 (hu)
DE (1) DE3853566T2 (hu)
DK (1) DK175578B1 (hu)
ES (1) ES2070837T3 (hu)
FI (1) FI97862C (hu)
GR (1) GR3015767T3 (hu)
HK (1) HK1000313A1 (hu)
HU (1) HU202110B (hu)
IL (1) IL87699A (hu)
NO (1) NO175619C (hu)
NZ (1) NZ226396A (hu)
PH (1) PH27236A (hu)
PL (1) PL275089A1 (hu)
PT (1) PT88664B (hu)
SK (1) SK278567B6 (hu)
ZA (1) ZA887478B (hu)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0281200B1 (en) * 1987-03-02 1994-01-19 Yamanouchi Europe B.V. Pharmaceutical composition, pharmaceutical granulate and process for their preparation
US5211958A (en) * 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
US5277916A (en) * 1988-02-01 1994-01-11 F. H. Faulding & Co., Ltd. Tetracycline dosage form
ES2060737T3 (es) * 1988-02-25 1994-12-01 Yamanouchi Europ Bv Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico.
ATE114472T1 (de) * 1989-09-21 1994-12-15 American Cyanamid Co System des typs ''einmal täglich'' zur gepulsten minocyclinabgabe.
EP0418597A3 (en) * 1989-09-21 1991-11-27 American Cyanamid Company Controlled release carbonic anhydrase inhibitor containing pharmaceutical compositions from spherical granules in capsule oral dosage unit form
EP0418596A3 (en) * 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
US5460825A (en) * 1990-05-23 1995-10-24 Mcneil-Ppc, Inc. Taste mask coatings for preparing chewable pharmaceutical tablets
US5260072A (en) * 1990-08-30 1993-11-09 Mcneil-Ppc, Inc. Rotogranulations and taste masking coatings for preparation of chewable pharmaceutical tablets
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CA2126441C (en) * 1991-12-30 1999-12-21 David F. Erkoboni Microcrystalline cellulose spheronization composition
US5262173A (en) * 1992-03-02 1993-11-16 American Cyanamid Company Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US5614223A (en) * 1992-05-04 1997-03-25 Digestive Care Inc. Intraoral medicament-releasing device
CA2093282C (en) * 1992-05-04 1999-01-12 Tibor Sipos Intraoral medicament-releasing device
US6224911B1 (en) * 1993-03-16 2001-05-01 Syntex (U.S.A.) Llc Process for the preparation of enteric coated pharmaceutical dosage forms
US5536507A (en) * 1994-06-24 1996-07-16 Bristol-Myers Squibb Company Colonic drug delivery system
US20060068000A1 (en) * 1996-03-25 2006-03-30 Wyeth Extended release formulation
US20030215507A1 (en) * 1996-03-25 2003-11-20 Wyeth Extended release formulation
US6230052B1 (en) 1999-01-29 2001-05-08 Andy Wolff Device and method for stimulating salivation
AU5139600A (en) * 1999-05-27 2000-12-18 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US20050037065A1 (en) * 1999-05-27 2005-02-17 Drugtech Corporation Nutritional formulations
US20040115261A1 (en) * 2001-04-05 2004-06-17 Ashley Robert A. Controlled delivery of tetracycline compounds and tetracycline derivatives
US20030133982A1 (en) * 2001-12-20 2003-07-17 Heimlich John M. Zero-order sustained release dosage forms and method of making same
AU2003213876B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-12 Mayne Pharma International Pty Ltd An improved modified release preparation
AUPS167602A0 (en) * 2002-04-12 2002-05-16 F.H. Faulding & Co. Limited An improved modified release preparation
US6958161B2 (en) * 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
CA2501324A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-21 Pharmacia Corporation Oral extended release tablets and methods of making and using the same
US20040158194A1 (en) * 2003-02-06 2004-08-12 Wolff Andy And Beiski Ben Z. Oral devices and methods for controlled drug release
PL2204168T3 (pl) 2003-04-07 2015-06-30 Supernus Pharmaceuticals Inc Preparaty tetracyklin do jedorazowego dziennego podawania
GB2414668B (en) * 2004-06-03 2009-07-29 Dexcel Ltd Tetracycline modified release delivery system
NZ556582A (en) * 2005-01-21 2010-12-24 Warner Chilcott Co Llc A tetracycline metal complex in a solid dosage form
AU2006211047B2 (en) * 2005-02-04 2011-03-24 Philip Morris Products S.A. Cigarette and filter with cellulosic flavor addition
US20070106138A1 (en) * 2005-05-26 2007-05-10 Beiski Ben Z Intraoral apparatus for non-invasive blood and saliva monitoring & sensing
US8722650B1 (en) 2005-06-24 2014-05-13 Medicis Pharmaceutical Corporation Extended-release minocycline dosage forms
US7544373B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-09 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080242642A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US7919483B2 (en) * 2005-06-24 2011-04-05 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne
US7541347B2 (en) * 2007-04-02 2009-06-02 Medicis Pharmaceutical Coropration Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US8252776B2 (en) 2007-04-02 2012-08-28 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US20080241235A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline oral dosage forms for the treatment of acne
US9192615B2 (en) * 2008-08-06 2015-11-24 Medicis Pharmaceutical Corporation Method for the treatment of acne and certain dosage forms thereof
KR20080080205A (ko) * 2005-12-22 2008-09-02 와이어쓰 티게사이클린을 포함하는 경구 제형
US20070166273A1 (en) * 2006-01-19 2007-07-19 Krivulka Joseph J Skin treatment educational kit
JP5527921B2 (ja) * 2006-12-22 2014-06-25 エスエス製薬株式会社 苦味を隠蔽した経口固形組成物
ITMI20070022A1 (it) 2007-01-09 2008-07-10 I P S Internat Products & Services Srl Formulazione di prodotti solidi a rilascio controllato per uso orale in bustine monodose e relativo procedimento di preparazione
EP2125018A1 (en) * 2007-03-23 2009-12-02 Molecular Research Center, Inc. Compositions and methods for anti-inflammatory treatments
US20080241197A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Minocycline dosage forms for the treatment of acne
PT2271348T (pt) * 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
US9561241B1 (en) 2011-06-28 2017-02-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Gastroretentive dosage forms for minocycline
US20150011549A1 (en) * 2012-02-15 2015-01-08 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tablet
RS59667B1 (sr) 2013-03-15 2020-01-31 Braintree Laboratories Inc Oralna farmaceutska kompozicija sulfatnih soli u obliku tableta dvostruke primene i postupci njihove upotrebe
US20170182070A1 (en) 2014-10-08 2017-06-29 Mayne Pharma International Pty Ltd. Controlled Release Doxycycline
WO2016162754A1 (en) 2015-04-07 2016-10-13 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions for minocycline
IL273038B (en) 2020-03-03 2022-02-01 Ben Zion Karmon bone graft

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3356571A (en) * 1964-11-25 1967-12-05 American Cyanamid Co Potentiation of tetracycline by polyacrylic acid or hydrolyzed polyacrylonitrile
CH434240A (de) * 1965-12-30 1967-04-30 Chemical And Pharmaceutical Pa Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Tetracyclinzubereitung mit verlängerter therapeutischer Wirkung
CH434571A (de) * 1966-07-05 1967-04-30 Chemical And Pharmaceutical Pa Verfahren zur Herstellung von Antibiotika mit verlängerter therapeutischer Wirkung
ES335314A1 (es) * 1966-01-06 1967-12-01 Ceskoslovenska Akademie Ved Mejoras introducidas en la preparacion de vehiculos insolubles de sustancias al menos parcialmente solubles, biologicamente activas.
US4207258A (en) * 1972-02-24 1980-06-10 Ankerfarm S.P.A. Process for the preparatin of α-6-deoxytetracyclines
FR2183546B1 (hu) * 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US4038315A (en) * 1972-05-11 1977-07-26 American Cyanamid Company Isolation and recovery of calcium chloride complex of 7-dimethylamino-6-dimethyl l-6-deoxytetracycline hydrochloride
CH582002A5 (hu) * 1972-06-09 1976-11-30 Purdue Research Foundation
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
JPS4941522A (hu) * 1973-05-17 1974-04-18
GB1413186A (en) * 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
US4088798A (en) * 1975-11-11 1978-05-09 Sandoz, Inc. Methods for the preparation of controlled gastric residence time medicament formulations
US4154827A (en) * 1977-12-15 1979-05-15 University Of Pennsylvania Inhibition of ADH-stimulated osmotic water flow and aldosterone-stimulated sodium transport
GB2042888B (en) * 1979-03-05 1983-09-28 Teijin Ltd Preparation for administration to the mucosa of the oral or nasal cavity
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
ES8307096A1 (es) * 1981-06-01 1983-07-01 Orion Yhtymae Oy "un metodo para preparar tabletas a base de polvos de medicamento acidicos, inocuas para el esofago".
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4550096A (en) * 1982-01-19 1985-10-29 Plurichemie Anstalt Homogeneous catalytic system comprising rhodium, hydrazine and phosphine and a process for the preparation of same
US4701320A (en) * 1984-11-29 1987-10-20 Lederle (Japan), Ltd. Composition stably containing minocycline for treating periodontal diseases

Also Published As

Publication number Publication date
PT88664A (pt) 1989-07-31
FI884575A (fi) 1989-04-07
DE3853566T2 (de) 1996-01-11
DK175578B1 (da) 2004-12-13
PL275089A1 (en) 1989-07-10
PT88664B (pt) 2003-06-30
EP0310814B1 (en) 1995-04-12
AU2344488A (en) 1989-04-06
FI97862B (fi) 1996-11-29
HUT50046A (en) 1989-12-28
HK1000313A1 (en) 1998-02-27
CA1338439C (en) 1996-07-09
DK556788A (da) 1989-04-07
PH27236A (en) 1993-05-04
ATE120957T1 (de) 1995-04-15
CZ656388A3 (en) 1995-02-15
DE3853566D1 (de) 1995-05-18
JPH01128929A (ja) 1989-05-22
KR970007902B1 (ko) 1997-05-17
ZA887478B (en) 1989-06-28
NO175619C (no) 1994-11-09
EP0310814A2 (en) 1989-04-12
KR890006242A (ko) 1989-06-12
US4837030A (en) 1989-06-06
CZ279809B6 (cs) 1995-07-12
FI97862C (fi) 1997-03-10
ES2070837T3 (es) 1995-06-16
NO884408L (no) 1989-04-07
AR243077A1 (es) 1993-07-30
EP0310814A3 (en) 1989-05-03
AU609525B2 (en) 1991-05-02
SK656388A3 (en) 1997-10-08
SK278567B6 (en) 1997-10-08
NO884408D0 (no) 1988-10-05
NZ226396A (en) 1991-08-27
DK556788D0 (da) 1988-10-05
IL87699A (en) 1994-06-24
IL87699A0 (en) 1989-02-28
NO175619B (hu) 1994-08-01
JP2771189B2 (ja) 1998-07-02
GR3015767T3 (en) 1995-07-31
FI884575A0 (fi) 1988-10-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU202110B (en) Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing, containing tetracyclin compounds
JP3140764B2 (ja) ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系
US5348748A (en) Pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
FI78835C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en ny dipyridamol-retardform.
US5529790A (en) Delayed, sustained-release diltiazem pharmaceutical preparation
JP2012107048A (ja) 時限拍動性薬物送達システム
JPH02202A (ja) 徐放性医薬製剤
FI96481B (fi) Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi
NO177553B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem
NO177554B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem