KR20080080205A - 티게사이클린을 포함하는 경구 제형 - Google Patents

티게사이클린을 포함하는 경구 제형 Download PDF

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KR20080080205A
KR20080080205A KR1020087017661A KR20087017661A KR20080080205A KR 20080080205 A KR20080080205 A KR 20080080205A KR 1020087017661 A KR1020087017661 A KR 1020087017661A KR 20087017661 A KR20087017661 A KR 20087017661A KR 20080080205 A KR20080080205 A KR 20080080205A
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tigecycline
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infections
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bacterial infections
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크리스토퍼 알 디오리오
시에드 엠 샤
카둠 에이 알리
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와이어쓰
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Abstract

본원에는 티게사이클린을 포함하는 경구 투여용 약제학적 조성물이 공개된다. 조성물은 하나 이상의 장용 피복을 갖는 티게사이클린을 포함할 수 있다.
Figure P1020087017661
티게사이클린, 장용 피복, 다중입자, 미노사이클린

Description

티게사이클린을 포함하는 경구 제형{Oral formulations comprising tigecycline}
본 출원은 본원에 참조로서 인용된 2005년 12월 22일자 미국특허원 제60/753,035호에 대해 우선권을 주장한다.
한가지 양태에서, 본 발명은 티게사이클린(tigecycline)을 포함하는 경구 제형에 관한 것이다.
티게사이클린은 글리실사이클린 항생제, 즉 t-부틸글리실 치환된 나프타센카복스아미드 유리 염기, 및 반합성 테트라사이클린인 미노사이클린의 유사체이다.
Figure 112008051829052-PCT00001
클로르테트라사이클린 하이드로클로라이드 (오레오마이신) 및 옥시테트라사이클린 (테라마이신)과 같은 테트라사이클린은 안전하고, 1948년부터 광범위 스펙트럼 항생제로서 치료에 사용되었다. 하지만, 이러한 항생제에 대한 내성의 출현으로 이들의 계속적인 광범위한 사용이 제한되었다. 따라서, 티게사이클린은 테트라사이클린 내성 기전을 극복하여 잠재적으로 테트라사이클린의 치료적 유용성을 복원시키기 위한 제제로서 개발되었다. 티게사이클린은 출현하는 다중 약물 내성 병원체에 대한 활성을 제공할 수도 있다. 티게사이클린을 포함하는 글리실사이클린은 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 (Streptococcus pneumoniae) 및 반코마이신-내성 장구균(enterococci)과 같은 많은 항생제-내성 그람-양성 병원성 세균에 대해 활성이다[참조: Weiss et al., 1995; Fraise et al., 1995]. 티게사이클린은 테트라사이클린 내성의 두가지 주요 형태인 유출(efflux) 및 리보솜 보호를 보유하는 세균 균주에 대해서도 활성이다[참조: Schnappinger and Hillen, 1995].
미노사이클린은 현재 경구형 및 IV형으로 구할 수 있다. 티게사이클린의 정맥주사 제형이 제조되었지만, 티게사이클린을 함유하는 단순한 경구용 즉시 방출 제형은 동물에서 불충분한 생체이용률을 나타내었다[참조: Petersen et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, April 1999, Vol. 43, No. 4 p.　738-744].
티게사이클린은 물에 매우 잘 용해되고, 1 내지 14의 전체 pH 범위에 걸쳐 용해도가 295mg/mL 이상이다. 하지만, 세포 단층 투과도 연구에서 티게사이클린 (에탄올 및 완충액 중의 1mM, pH 6 내지 6.4)은 0.4 nm s-1의 낮은 값을 나타내어, GI 투과도가 낮음을 시사하며, 이는 동물에서 밝혀진 낮은 경구 생체이용률과 일치한다.
따라서, 티게사이클린의 경구 제형을 개발해야 할 필요성이 여전히 존재한다.
도 1은 티게사이클린의 % 방출 (y축) 대 시간 (x축, 분)의 도표이다.
도 2는 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다, 낮은 QC (품질 관리) - 300 ng/mL.
도 3은 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다, 중간 QC A - 663 ng/mL.
도 4는 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다, 중간 QC B - 556 ng/mL.
도 5는 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서 원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 분석 능력을 보여준다, 높은 QC - 3000 ng/mL.
도 6은 5mg/kg의 단일 정맥내 투여후 원숭이에서 티게사이클린의 혈장 농도 (y축) 대 시간 프로파일 (x축)의 도표이다.
도 7은 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서, 원숭 이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 낮은 QC (품질 관리) - 30 ng/mL.
도 8은 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서, 원숭이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 중간 QC - 300 ng/mL.
도 9는 티게사이클린 혈장 농도 (y축) 대 곡선 번호 (x축)의 도표로서, 원숭이 혈장 중의 티게사이클린 검정의 분석 능력을 보여준다: 높은 QC - 800 ng/mL.
도 10은 금식시킨 수컷 사이노몰거스(cynomolgus) 원숭이에서 단일 경구 투여 (100mg의 캡슐화된 미립자 캡슐) 후 티게사이클린의 혈장 농도 (ng/ml, y축) 대 시간 (h, x축)의 도표이다.
본 발명의 한가지 양태는 하나 이상의 장용 피복(enteric coating)을 갖는 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 한가지 양태에서, 조성물은 경구 투여형이다. 장용 피복된 티게사이클린 조성물은 본원에서 기술된 하나 이상의 추가적인 성분을 추가로 포함할 수 있다.
한가지 양태에서, "장용 피복을 갖는다"라는 말은 티게사이클린의 용적을 포위하는 것을 말한다. 다른 양태에서, 장용 피복은 실질적으로 각각의 티게사이클린 입자를 포위한다. "피복"은 피복 또는 선피(subcoating)를 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 "피복" 또는 "포위"의 범위는, 예를 들면, 적어도 부분적으로 피복 또는 포위하는 것에서부터 완전히 피복 또는 포위하는 것까지 포함될 수 있다. 한가지 양태에서, 피복 또는 포위는 90중량%, 95중량% 및 99중량%의 피복과 같은 실질적인 피복을 말한다. 한가지 양태에서, 장용 피복은, 예를 들면, 본원에서 공개된 임의의 방법에 의해 분해를 방지시켜, 충분히 불변하여 티게사이클린에 물리적인 안정성을 부여할 수 있다.
한가지 양태에서, "장용 피복"은 적어도 상당한 부분의 제형이 위를 통과하여 장에서 분해되게 할 수 있다. 장용 피복의 제조를 위한 대표적인 물질에는 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 음이온성 아크릴 수지, 예를 들면 메타크릴산/메틸 아크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 카복시메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CMCAP), 셸락(shellac), 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 및 이의 혼합물 및 공중합체가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
한가지 양태에서, 장용 피복은 당업계에 공지된 중합체성 필름 형성 방법으로 형성할 수 있다.
한가지 양태에서, 조성물은 밀봉 피복(seal coat)을 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 밀봉 피복은 장용 피복 아래에 위치한다. 다른 양태에서, 조성물은 제1 밀봉 피복을 덮고 있는 장용 피복을 덮는 하나 이상의 추가적인 밀봉 피복을 함유할 수 있다. 한가지 양태에서, 밀봉 피복은 장용 피복을 형성하는데 적당한 임의의 물질, 예를 들면 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 히프로멜로스, 또는 본원에 공개된 임의의 다른 장용 피복 물질을 포함한다.
한가지 양태에서, 하나 이상의 장용 피복은 티게사이클린을 상당한 분해로부터 보호할 수 있다. 티게사이클린은 두가지 이상의 분해 기전을 가질 수 있다. 낮은 pH에서는, 4-위치에 있는 디메틸아미노 그룹의 에피머화가 주요 분해 경로인 것으로 확인되었다. 7.4보다 높은 pH에서는, 페놀 그룹이 탈양성자화될 수 있으므로 분해 기전이 산화로 전환된다. 티게사이클린은, 예를 들면, 산소의 제거에 의해 고체 및 용액 상태에서 안정화될 수 있다. 일단 산소가 제거되면, 안정성이 최적인 pH가 4.5에서 8로 변화되고, 이러한 pH에서는 에피머화가 최소화된다.
한가지 양태에서, 장용 피복은 경구 제형이 위장관(GI)으로 전달되게 하여 하부 위장관과 같은 위장관 속으로 선택적으로 방출되게 한다. 위장관에는 상부 및 하부 위장관이 포함된다. 상부 위장관에는 위 및 식도가 포함된다. 한가지 양태에서, 본원에서 사용되는 "하부 위장관"은 회장 및 대장을 말한다. 본원에서 사용되는 "회장"은 십이지장 및 공장으로 이어지는 소장의 제3의 부분을 말한다. 본원에서 사용되는 "대장"은 맹장, 결장 및 직장을 포함한다. "맹장"은 대장으로부터 시작되는 막다른 낭 (맹낭)을 말하고, 이의 한쪽 끝은 회장으로 통한다.
한가지 양태에서, 경구 제형은 위에서는 상당량의 티게사이클린을 방출하지 않고, 상기 제형이 하부 위장관과 같은 위장관에 도달할 때 상당한 방출이 일어난다.
한가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 킬레이트제를 추가로 포함한다. 칼슘은 테트라사이클린에 결합하여, 이의 수용해도를 감소시킨다. pH 7.4에서 칼슘 착물의 침전으로 인하여 30 내지 40%의 티게사이클린이 손실될 수 있다. 따라서, 칼슘 결합 및 이후의 칼슘/티게사이클린 염의 침전은 적어도 부분적으로 낮은 경구 생체이용률의 원인일 수 있다. 대표적인 킬레이트제에는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA), O,O'-비스(2-아미노에틸)에틸렌글리콜-N,N,N',N'-테트라아세트산 (EGTA), 시트레이트 및 타르트레이트가 포함된다.
한가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 염기를 추가로 포함한다. 한가지 양태에서, 하나 이상의 염기는 방출시 4 내지 8.5 범위의 pH (예: 7.8 내지 8.5 범위의 pH)를 갖는 미세환경을 조성물에 제공한다. 한가지 양태에서, 미세환경의 pH는 조성물을 직접 포위하는 영역의 pH를 말한다. 다른 양태에서, 미세환경은 밀봉 피복 내부의 영역을 말한다. 대표적인 염기에는 포스페이트 (예: 하나 이상의 인산나트륨), 카보네이트 (예: 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 바이카보네이트 (예: 중탄산나트륨 및 중탄산칼륨), 시트레이트 (예: 시트르산나트륨) 및 타르트레이트가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 일부 양태에서, 완충제 종류가 티게사이클린의 안정성에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 한가지 양태에서, 하나 이상의 염기가 이러한 완충제 종류의 영향을 저지할 수 있다.
한가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함한다. 예를 들면, 내부 또는 하부 위장관과 같은 위장관의 감염을 치료하는데 조성물이 사용되는 양태에서, 하나 이상의 생중합체가 내부 위장관에 대해 접합체로서 작용함으로써, 티게사이클린의 흡수가 향상되게 할 수 있다. 대표적인 생중합체에는 히프로멜로스 및 크산탄 검, 및 카보머가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "약제학적 조성물"은 의약 조성물을 말한다. 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체를 함유할 수 있다.
한가지 양태에서, 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 불활성 부형제 또는 담체를 추가로 포함한다. 본원에서 사용되는 "약제학적으로 허용되는 부형제"는 티게사이클린의 투여에 적당한 약제학적 담체 또는 비히클, 예를 들면 경구 투여에 적당한 것으로 당업자에게 공지된 임의의 담체를 말한다.
적당한 부형제에는, 예를 들면, (a) 충전재 또는 증량제, 예를 들면 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; (b) 결합제, 예를 들면 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체 (예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스), 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아라비아 고무; (c) 습윤제, 예를 들면 글리세롤; (d) 붕해제, 예를 들면 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스카멜로스, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; (e) 용해 지연제, 예를 들면 파라핀; (f) 흡수 촉진제, 예를 들면 4급 암모늄 화합물; (g) 습윤제, 예를 들면 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 폴록사머 및 폴리에틸렌 글리콜; (h) 흡수제, 예를 들면 카올린 및 벤토나이트 점토; (i) 윤활제, 예를 들면 탈크(talc), 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물; 및 (j) 활택제 (점착방지제), 예를 들면 탈크 및 이산화규소가 포함된다. 다른 적당한 부형제에는, 예를 들면, 시트르산 나트륨 또는 인산이칼슘이 포함된다. 투여형은 완충제를 포함할 수도 있다.
경구 제형은 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐 내에 충전재를 사용할 수도 있다.
약제학적 조성물은 임의로 불투명화제 및 착색제를 함유할 수 있다. 이들은 제어 방출 또는 지속 방출이 가능한 형태일 수도 있다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
조성물이 분말 티게사이클린을 함유하는 현탁액인 경우에, 현탁액은, 예를 들면 약 0.05중량% 내지 5중량%의 현탁화제, 시럽 (예: 약 10중량% 내지 50중량%의 당을 함유) 및 엘릭서 (예: 약 20중량% 내지 50중량%의 에탄올을 함유)를 추가로 포함할 수 있다.
본원에서 공개된 약제학적 조성물은, 예를 들면, 조성물의 총 중량에 대해 약 25중량% 내지 약 90중량% 또는 약 5중량% 내지 60중량%의 활성 성분을 함유할 수 있다.
티게사이클린은 약제학적으로 허용되는 염으로서 제공될 수 있다. "약제학적으로 허용되는 염"이라는 용어는 본 명세서에 있는 화합물의 산 부가염 또는 염기 부가염을 말할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은 투여되는 조건 하에서 모 화합물의 활성을 유지시키고, 이를 투여받는 피험체에게 해롭거나 바람직하지 않은 어떠한 영향도 미치지 않는 임의의 염이다. 약제학적으로 허용되는 염에는 무기산 및 유기산의 금속 착물 및 염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 금속염, 예를 들면 알루미늄염, 칼슘염, 철염, 마그네슘염, 망간염 및 착염이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염에는 산 염, 예를 들면 아세트산염, 아스파르트산염, 알킬설폰산염, 아릴설폰산염, 악세틸염, 벤젠설폰산염, 벤조산염, 중탄산염, 중황산염, 중타르타르산염, 부티르산염, 칼슘 에데트산염, 캄실산염, 탄산염, 클로로벤조산염, 실렉세틸염, 시트르산염, 에데트산염, 에디실산염, 에스톨산염, 에실염, 에실산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루셉트산염, 글루콘산염, 글루탐산염, 글리콜산염, 글리콜릴아르사닐산염, 헥삼산염, 헥실레소르신산염, 하이드라밤산염, 브롬화수소산염, 염산염, 요오드화수소산염, 하이드록시나프트산염, 이세티온산염, 락트산염, 락토비온산염, 말레산염, 말산염, 말론산염, 만델산염, 메탄설폰산염, 메틸질산염, 메틸황산염, 무스산염, 무콘산염, 나프실산염, 질산염, 옥살산염, p-니트로메탄설폰산염, 팜산염, 판토텐산염, 인산염, 모노하이드로겐 인산염, 디하이드로겐 인산염, 프탈산염, 폴리갈락토우론산염, 프로피온산염, 살리실산염, 스테아르산염, 석신산염, 설팜산염, 설파닐산염, 설폰산염, 황산염, 탄닌산염, 타르타르산염, 테오클산염, 톨루엔설폰산염 등이 포함된다. 약제학적으로 허용되는 염은 시스테인을 포함하는 비제한적인 아미노산으로부터 유도될 수 있다. 다른 허용되는 염은, 예를 들면, 문헌[참조: Stahl et al., Pharmaceutical Salts : Properties , Selection, and Use, Wiley-VCH; 1st edition (June 15, 2002)]에서 찾을 수 있다.
다른 양태는 티게사이클린을 하나 이상의 장용 피복으로 피복함을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 피복은 장용 피복 물질을 함유하는 유동 베드 프로세서(fluid bed processor) (또는 팬코터(pan coater)와 같은 다른 피복 장치) 속에 티게사이클린을 도입시키는 방법과 같이 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행할 수 있다. 피복 장치 속에 도입시키기 전에, 티게사이클린을 하나 이상의 염기/완충제, 하나 이상의 킬레이트제, 하나 이상의 생중합체 및 경구 제형에 적당한 기타 성분 중 하나 이상과 배합시킬 수 있다.
다른 양태는 하나 이상의 장용 피복을 갖는 치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구로 투여함을 포함하여, 하나 이상의 세균 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
다른 양태는 하나 이상의 장용 피복을 갖는 치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구로 투여함을 포함하여, 씨.디피실레(C. difficile)에 의해 발생하는 항생제 관련 위막성 대장염(pseudomembranous colitis) 및 에스.아우레우스(S. aureus) 및 관련된 메티실린 내성 균주에 의해 발생하는 소장결장염을 치료하는 방법을 제공한다.
한가지 양태에서, "치료학적 유효량"은 환자에서 증상을 예방 또는 개선하거나, 목적하는 생물학적 결과, 예를 들면, 개선된 임상 징후, 발병의 지연, 림프구 및/또는 항체의 감소된/상승된 수준 등을 초래하는 화합물의 양을 말한다. 유효량은 당업자에 의해 결정될 수 있다. 선택되는 용량 수준은 치료되는 상태의 중증도, 및 치료받는 환자의 상태 및 과거 병력에 따라 달라질 수 있다. 하지만, 목적하는 치료 효과를 달성하는데 요구되는 화합물의 수준보다 낮은 용량에서 시작하여 목적하는 효과가 달성될 때까지 용량을 점차 증가시키는 것은 당업계의 기술에 있다.
한가지 양태에서, 치료받는 피험체는 사람과 같은 포유동물일 수 있다. 한가지 양태에서, 피험체는 세균 감염이 의심된다 (예: 감염과 관련된 하나 이상의 증상을 보인다). 다른 양태에서, 피험체는 세균에 감염되기 쉬운 피험체, 예를 들면 유전적으로 질병에 걸리기 쉬운 피험체이다.
본원에서 사용되는 "치료"는 치료학적 치료 및 예방적 수단을 모두 말한다. 치료를 필요로 하는 대상에는 이미 특정 질병에 걸린 개체 뿐만 아니라, 질병 위험성이 있는 개체 (즉, 결국 장애가 발생할 것 같은 개체)도 포함될 수 있다. 치료 방법은 증상을 예방 또는 개선시키거나 다른 목적하는 생물학적 결과를 초래하고, 개선된 임상 징후, 발병의 지연, 림프구 및/또는 항체의 감소된/상승된 수준 등으로 평가될 수 있다.
한가지 양태에서, 투여는 경비위관(nasal-gastric tube)을 사용하여 수행한다.
본 발명의 약제학적 조성물 중의 티게사이클린의 실제 용량 수준은 특정 환자에 대해 목적하는 치료 반응을 달성하는데 필요한 치료학적 유효량을 얻기 위하여 달라질 수 있다.
일반적으로 약 0.1㎍/kg 내지 약 50mg/kg의 용량 수준, 예를 들면 체중 kg당 1일 약 5 내지 약 20mg 범위 수준의 활성 화합물을 포유동물 환자에게 국소, 경구 또는 정맥내 투여할 수 있다. 다른 용량 수준은 1일 약 1㎍/kg 내지 약 20mg/kg, 약 1㎍/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 약 10㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 약 10㎍/kg 내지 약 100㎍/kg, 약 100㎍/kg 내지 약 1mg/kg, 및 약 500㎍/kg 내지 약 5mg/kg의 범위이다. 경우에 따라, 1일 유효량을 투여를 위하여 수회 용량 (예: 1일 2회 내지 4회의 분할 용량)으로 분할시킬 수 있다. 한가지 양태에서, 약제학적 조성물을 1일 1회 또는 2회 투여할 수 있다.
한가지 양태에서, 티게사이클린은 다중입자(multi-particulate)이다. 본원에서 사용되는 "다중입자 티게사이클린"은 티게사이클린 입자의 집합을 말한다. 한가지 양태에서, 다중입자 티게사이클린의 평균 입자 크기는 0.3mm 내지 1.5mm의 범위이다. 다중입자 티게사이클린은 분말로서 제공되거나, 쉘(shell) 안에 넣은 캡슐 또는 본원에서 기술되는 임의의 다른 투여형으로서 제공될 수 있다.
한가지 양태에서, 경구 투여용 투여형에는 캡슐, 정제, 환제, 산제 (예: 분산성 산제, 이러한 산제를 함유하는 현탁액제), 당의정제, 과립제 및 동결건조된 케이크제 및 산제가 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 이러한 형태에는 구강 환경에서 빠르게 용해되거나 분해되는 형태가 포함될 수 있다. 다른 양태에서, 경구 투여형은 경구 투여 직후 약물의 용해를 늦추고, 하부 위장관과 같은 위장관에서 상당한 부분이 용해되게 한다. 한가지 양태에서, 투여형 (예: 산제, 케이크제)은 바이알 또는 다른 적당한 용기 내에 제공된다.
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린을 100mg 내지 300mg 범위의 양으로 함유하는 압축 정제를 포함한다.
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함하면서 경질 젤라틴 캡슐 속에 혼입된 장용 피복된 다중입자 펠릿, 및 다음 중의 하나 이상의 배합물을 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제 (예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제 (예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체 (예: 크산탄 검).
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 장용 피복된 정제를 포함하고, 다음 중의 하나 이상을 추가로 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제 (예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제 (예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체 (예: 크산탄 검).
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함하면서 장용 피복된 연질 젤라틴 캡슐 속에 혼입된 다중입자 펠릿, 및 다음 중의 하나 이상을 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제 (예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제 (예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체 (예: 크산탄 검).
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 장용 피복된 연질 액체 겔 캡슐을 포함하고, 티게사이클린의 비-수성 용액 및 다음 중의 하나 이상을 추가로 포함한다: 하나 이상의 염기/완충제 (예: 하나 이상의 인산나트륨), 하나 이상의 킬레이트제 (예: EDTA) 및 하나 이상의 생중합체 (예: 크산탄 검).
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분 둘 모두를 포함하는 캡슐 또는 이중층 정제를 포함한다. 한가지 양태에서, "연장 방출"은 4시간 이상, 예를 들면 6시간 이상, 12시간 이상, 24시간 이상 또는 48시간 이상의 시간에 걸쳐 실질적으로 모든 티게사이클린이 방출되는 것을 포함한다.
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 약물 내성 세균에 대한 치료법으로서 사용될 수 있다. 예를 들면, 이는 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스, 페니실린-내성 스트렙토코쿠스 뉴모니애 및 반코마이신-내성 장구균 [참조: D.J. Beidenbach et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 40:173-177 (2001); H.W. Boucher et. al., Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44:2225-2229 (2000); P.A. Bradford Clin. Microbiol. Newslett. 26:163-168 (2004); D. Milatovic et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 47:400-404 (2003); R. Patel et. al., Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 38:177-179 (2000); P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 46:2595-2601 (2002); 및 P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)], 및 테트라사이클린 내성의 두가지 주요 형태인 유출 및 리보솜 보호를 보유하는 유기체에 대해 활성일 수 있다[참조: C. Betriu et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 48:323-325 (2004); T. Hirata et. al. Antimicrob. Agents Chemother. 48:2179-2184 (2004); 및 P.J. Petersen et. al., Antimicrob. Agents Chemother. 43:738-744(1999)].
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 그람-음성 및 그람-양성 병원체, 혐기성 생물, 및 스타필로코쿠스 아우레우스의 메티실린-감수성 및 메티실린-내성 균주 (MSSA 및 MRSA)에 의해 발생할 수 있는 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP) 및 병원 획득 폐렴(HAP) 징후와 같은 많은 세균 감염의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세균에 의해 발생하는 온혈동물에서의 세균 감염을 치료하거나 조절하는데 사용될 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 골 및 관절 감염, 카테터 관련 호중구감소증, 산부인과 감염을 치료하거나, VRE, ESBL, 장내세균, 빠르게 성장하는 마이코박테리아 등과 같은 다른 내성 병원체를 치료하는데 사용될 수 있다.
한가지 양태에서, 약제학적 조성물은 하부 위장관과 같은 위장관의 세균 감염을 치료하는데 사용될 수 있다.
한가지 양태에서, 혐기성 생물은 클로스트리디움 디피실레(Clostridium difficile)이다.
실시예 1
본 실시예에서는 캡슐 내의 장용 피복된 티게사이클린 과립의 용해 작용을 0.1N HCl 용액 중에서 조사하고 나서, 37℃에서 포스페이트 완충액 (pH 6.8) 중에서 조사하였다. 이러한 조건은 위장계 (0.1N) 및 하부 장관 (pH 6.8)을 모방하는 것이다.
사용된 제형은 아래의 실시예 3에 기술되어 있다.
장용 피복된 100mg의 티게사이클린 과립의 젤라틴 캡슐을 3개의 별개의 용기 에 첨가하였다 (캡슐 1, 2 및 3). 캡슐을 USP 장치 2 (패들)로 100rpm에서 750ml의 0.1N HCl 중에 37℃에서 용해시켰다. 2시간 동안 용해시키고 나서, 250ml의 0.2M Na3PO4를 첨가하였다. 이 혼합물의 pH를 6.8로 조절하였다. 아래의 표 1에 용해 데이터를 열거한다.
Figure 112008051829052-PCT00002
도 1은 % 방출 (x축) 대 시간(분)의 표 1의 데이터의 도표이다. AUC 대 mg/ml의 비는 방정식 y = 16279x - 58.773을 따른다.
본 실시예에서 제형은 높은 pH에서 실질적으로 대부분의 티게사이클린을 방출한다는 것이 증명된다 (예: 2시간 후).
실시예 2
본 실시예는 경구 제형 (위관 영양)으로 투여되는 경우에 사이노몰거스 원숭이에서의 티게사이클린의 경구 생체이용률을 증명한다. 단일 경구 및 정맥내 투여 후 티게사이클린의 약동학도 본 실시예에서 제시된다.
수컷 원숭이에 우선 15mg/kg의 경구 (위관 영양) 용량의 티게사이클린을 투여하고 나서, 1주일의 워시-아웃(wash-out) 기간 후에 5mg/kg의 티게사이클린을 정맥내 투여하였다.
재료 및 방법
연구 설계
4마리의 수컷 사이노몰거스 원숭이를 본 연구에 사용하였다. 제1 투여 기간에는, 각각의 원숭이에 0.9% 식염수 중의 단일 15mg/kg 경구 (위관 영양) 용량의 티게사이클린을 투여하였다. 투여 용적은 10 mL/kg이었다. 혈액 샘플 (샘플 당 2ml)을 투여전 (0시간) 및 경구 투여 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 및 48시간 후에 채취하였다. 1주일의 워시아웃 기간 후, 각각의 원숭이에 0.9% 식염수 중의 단일 5mg/kg 정맥내 용량의 티게사이클린을 투여하였다. 혈액 샘플 (2ml)을 투여전 (0시간) 및 투여후 5분, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 12, 24, 32 및 48시간 후에 채취하였다. 혈액 샘플은 스테인리스강 바늘 및 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 진공채혈관(vacutainer tube)을 사용하여 채취하였다. 혈액 샘플을 채취한 후 얼음 위에 놓고 약 4℃에서 원심분리하였다. 혈장 샘플을 분리하여, 분석하기 전에 동결시켜 약 -70℃에서 보관하였다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린의 정량
이전에 래트 및 개 혈장에서 확인된 HPLC 방법을 변형시켜 원숭이 혈장에서 사용하여 티게사이클린 농도를 측정하였다. 상기 방법에서, 0.2ml의 원숭이 혈장 샘플 중의 티게사이클린을 아세토니트릴을 사용한 단백질 침전으로 추출하고, 침전된 단백질을 원심분리로 분리하였다. 상청액을 증발시키고, HPLC 분석을 위하여 추출물을 0.05N HCl 중에 재구성시켰다. 검정 곡선 상에서 1/(농도)2의 가중 계수를 사용한 2차 적합을 사용하여 회귀 분석을 수행하였다. 0.2ml의 원숭이 혈장 샘플을 사용하여, 검정의 정량 한계(LOQ)는 100ng/ml였고, 곡선 범위는 100 내지 6400ng/ml였다.
약동학적 계산
약동학 분석 프로그램 WinNonlin 버전 2.1 (Scientific Consulting Inc.)을 사용하여 개개의 동물의 농도 대 시간 프로파일로부터 약동학적 변수를 계산하였다. 상기 프로그램은 모델-독립적 접근법 및 문헌[참조: Gibaldi M, Perrier D., Pharmacokinetics, 2nd ed., Marcel Dekker, Inc., NY, 1982]에 기술된 표준 방법을 사용하여 데이터를 분석한다. 본 분석에 있어서, IV 일시 투여 직후의 농도를 외삽하려고 하지 않았고, 0시간에서의 농도 (C0, 투여 직후)는 최초로 측정된 농도 (5분에서, C5min)와 같다고 가정하였다. 평균 혈장 약물 농도를 측정하기 위하여, 정량 하한 (LOQ = 100ng/ml) 미만의 모든 값은 0으로 처리하였다. 최종 반감기 (t1/2)는 0.693/λ로 계산하였는데, 여기서 λ는 최종 속도 상수이고 이는 농도-시간 곡선의 말단 부분의 로그-선형 적합에 의해 결정된다. AUC0 -4는 AUC0 -t + Ct/λ로 계산하였으며, 여기서 AUC0 -t는 시간 0에서부터 정량가능한 마지막 시점인 t까지의 AUC였고, Ct는 정량가능한 마지막 농도였다. 시간 0에서부터 t까지의 혈장 농도-시간 곡선 아래의 면적 (AUC0 -t)은 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산하였다. iv 투여후 전신 제거율 (CLT)은 용량/AUC0 -4의 식을 사용하여 계산하였다. 정상 상태(steady-state)에서의 분포 용적 (Vdss)은 MRTiv x CLT의 식을 사용하여 계산하였고, 여기서 MRTiv는 iv 투여후 평균 잔류 시간이고 이는 AUMC0 -4/AUC0 -4와 같다. 경구 투여의 경우, Cmax 및 tmax 값은 농도 대 시간 곡선을 조사하여 얻었다. 경구 투여후 정량가능한 농도가 충분하지 못하여, AUC0 -4는 계산할 수 없었다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린에 대한 HPLC 방법의 분석 능력
샘플의 분석을 위하여 5회의 분석을 수행하였다. 검정 곡선의 역계산 값을 표 2에 제시한다. 티게사이클린 검정 표준물질의 CV는 2.1 내지 6.3%였고, 편향값 (bias value)은 -5.4 내지 3.8%의 범위였다.
Figure 112008051829052-PCT00003
검정 곡선 변수를 표 3에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00004
다음의 식을 사용하여 회귀 분석을 실시하였다:
y = ax2 + bx + c
상기 식에서,
a = 2차 회귀선 상수
b = 1차 회귀선 상수
c = 절편
y = 티게사이클린의 내부 표준물질의 피크 높이 비
x = 티게사이클린 농도 (ng/ml)
실시한 모든 분석에서, 결정 계수 (R2)는 >0.99였다. 실시한 모든 분석에서, 2중의 낮은, 중간 범위 및 높은 QC 샘플을 연구 샘플과 함께 분석하였다. 낮은 QC 및 높은 QC는 각각 300 및 3000ng/ml의 명목상 농도를 갖는다. 중간 범위 QC의 경우, 표적 명목상 농도는 900ng/ml였다. 중간 범위 QC의 2개의 별개의 배치를 제조하였고, 둘 모두의 농도는 표적보다 낮았다 (대략 600ng/ml). 중간 범위 QC 배치의 표적 농도는 4중 (배치 A) 또는 8중 (배치 B)의 각각의 중간 범위 QC 배치를 분석하여 측정하였다. 중간 범위 QC 배치 A (측정된 농도: 663ng/ml)는 곡선 1 및 2로 분석하였다. 중간 범위 QC 배치 B (측정된 농도: 556ng/ml)는 곡선 3, 4 및 6으로 분석하였다. 실시한 모든 분석으로부터의 QC 샘플의 결과를 표 4에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00005
QC 샘플의 CV는 5.9 내지 13.1%였고, 편향은 -1.0 내지 7.7%였다. QC 결과는 QC 차트에도 제시되어 있고, 도 2 내지 5에 제시되어 있다.
사이노몰거스 원숭이에서 티게사이클린의 약동학
원숭이에서 단일 15mg/kg의 경구 투여 후 티게사이클린의 농도를 표 5에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00006
단일 5mg/kg iv 투여 후 티게사이클린의 농도를 표 6에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00007
원숭이에서 티게사이클린의 단일 iv 투여 후 혈장 농도 대 시간 프로파일은 도 6에 제시되어 있다. 개개의 동물로부터의 약동학적 변수를 표 7에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00008
단일 15mg/kg의 경구 (위관 영양) 투여 후, 티게사이클린이 샘플 중에서 투여후 최대 2시간까지 검출되었다. 평균 (±SD) Cmax 값은 163±27.1 ng/ml였고, tmax 값은 1 내지 2시간이었다. 경구 투여후 농도 대 시간 곡선의 최종 단계에서 정량가능한 농도가 충분하지 못하여, 경구 투여후 AUC0 -4 및 t1 /2 값은 계산하지 못했다. 또한, 티게사이클린 농도를 정량할 수 있는 시점의 수가 제한적이고 일부의 AUC 값만 계산되어, 경구 투여후 티게사이클린의 절대적 생체이용률은 계산할 수 없었다.
목적하는 작용 부위가 위장관에 존재하고 혈중에 존재하는 것이 아니기 때문에, 0.5%의 혈액 생체이용률은 위장관 감염을 치료하는데 적당하다. 따라서, 0.5%의 혈액 생체이용률은 위장관에서의 대략 99%의 생체이용률로 해석될 수 있다.
원숭이에서 단일 5mg/kg의 정맥내 투여 후, 티게사이클린의 혈장 농도는 다지수적으로(polyexponentially) 감소하였다. 혈장 농도 대 시간 곡선의 최종 단계로부터 계산된 평균 t1 /2 값은 14.1±3.4시간이었고, 이는 12.8±5.4시간의 MRTiv와 유사하였다. 티게사이클린의 평균 (±SD) AUC0 -4 값은 18267±3030 ng·hr/ml였다. 평균 티게사이클린 ClT는 0.280±0.053 L/kg/hr였고, 평균 Vdss는 3.47±1.09 L/kg이었다.
고찰
본 연구의 결과로부터 경구 투여후 티게사이클린의 혈액 생체이용률이 낮다는 것이 밝혀졌다. 위장관 감염을 치료하는 경우, 낮은 혈액 생체이용률이 바람직한데, 그 이유는 약물이 위 내에서 유지되어 위장관 내의 유기체에 대해 국소적으로 작용하기 때문이다. AUC0 -4 값의 계산을 위한 최종 단계에서의 데이터가 불충분하여, 단일 15mg/kg의 경구 투여후 절대적 생체이용률은 계산할 수 없었다. 원숭이에서 단일 iv 투여 후, 티게사이클린의 혈장 농도는 다지수적으로 감소하였다. 혈장 농도 대 시간 곡선의 최종 단계로부터 계산된 최종 반감기는 11.4 내지 19.1 (평균 14.1) 시간이었고, MRTiv (평균 12.8시간)와 유사하였다. 원숭이에서 GAR-936의 전신 제거율 (ClT)은 상대적으로 낮았지만 (평균 0.280 L/kg/hr), 개에서의 값 (단일 5mg/kg의 투여후 대략 0.26 L/kg/hr)과 유사하였다. 원숭이에서 티게사이클린의 정상 상태 분포 용적 (Vdss)은 크고 (3.47 L/kg), 원숭이의 체내 총 수분의 용적을 초과하여 [참조: Davies B, Morris T. "Physiological parameters in laboratory animals and humans.," Pharm . Res . 1993; 10:1093-95], 티게사이클린이 다양한 조직 및 기관으로 분포될 것이라는 점을 시사하였다.
실시예 3
본 실시예는 금식시킨 수컷 사이노몰거스 원숭이에서 단일 장용 피복된 경구 제형으로서 투여되는 캡슐화된 미립자 (100mg) 제형으로부터 경구 생체이용률을 증명한다. 티게사이클린 혈장 농도는 제형 종류에 대해 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다.
재료 및 방법
제형
티게사이클린 제형은 아래의 표 8에 열거된 성분을 갖는 100mg의 캡슐화된 다중입자(multi-particulate) 제형이었다.
Figure 112008051829052-PCT00009
장용 피복은 밀봉 피복, YS-1-7006 및 장용 피복(아크릴-EZE)을 포함하였다. 장용 피복된 티게사이클린의 최종 역가는 209mg/g이었다. 각각의 100mg의 캡슐은 478.5mg의 장용 피복된 과립을 함유하였다.
실험 설계 및 샘플 채취
티게사이클린의 생체이용률은 각각 체중이 5.5 내지 7.1kg인 4마리의 수컷 사이노몰거스 원숭이를 사용하여 조사하였다. 원숭이는 물 및 사료를 자유롭게 섭취하게 하여 Bioresources 동물사육장에서 사육하였다. 4마리의 원숭이에 상기의 경구 제형 (1 x 100mg 다중입자 캡슐)을 투여하였다. 제형은 10ml의 물과 함께 투여되었다. 모든 원숭이는 투여 전에 하룻밤 동안 금식시키고 (물은 자유롭게 섭취하게 함), 투여 4시간 후에 사료를 공급하였다.
혈액 샘플은 복재 정맥(saphenous vein)으로부터 투여후 0(투여전), 0.5, 1, 2, 3, 4, 8, 12 및 24시간에 채취하였다. 대략 3ml의 혈액을 항응고제로서 나트륨 헤파린을 함유하는 Vacutainer®관 속에 채취하였다. 혈장을 냉동 원심분리기에서분리하여 -70℃에서 보관하였다. 혈장 샘플을 드라이아이스에 패킹된 검정 장소로 이동시켰다.
혈장 티게사이클린 농도는 상기한 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 0.5ml의 샘플 용적을 기준으로, 상기 방법의 정량 한계는 10ng/ml이다.
원숭이 혈장 중의 티게사이클린 농도의 측정
티게사이클린 농도를 LC/MS/MS 방법으로 측정하였다. 0.50ml의 나트륨 헤파린 원숭이 혈장을 사용하여, 정량 하한 (LLOQ)은 10.0ng/ml였고, 검정 범위는 10.0 내지 1000ng/ml였다. 검정 능력을 모니터하기 위하여, 모든 분석 실시를 낮은, 중간 범위 및 높은 농도 (30, 300 및 800ng/ml의 명목상 농도) 품질 관리 샘플 (QCs)로 5중으로 분석하였다.
원숭이 혈장에서 티게사이클린 LC / MS / MS 검정의 분석 능력
본 연구로부터의 원숭이 혈장 샘플 중의 티게사이클린의 정량을 1회 분석하였다. 원숭이 혈장 중에 제조된 티게사이클린 검정 표준물질의 역계산 값 및 검정 곡선 회귀 상수를 표 9에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00010
선형 회귀는 1/(농도)2의 가중 계수를 사용하여 수행하였다. 역계산 검정 표준물질의 평균 편향은 -11.6% 내지 13.0% 범위였다. 검정 곡선의 R2 값은 0.9895였다.
원숭이 혈장 중에 제조되고 연구 샘플과 함께 분석된 티게사이클린 품질 관리 (QC) 샘플의 결과를 표 10에 요약한다.
Figure 112008051829052-PCT00011
QC 샘플의 CV는 1.9% 내지 6.1% 범위였고, 평균 편향은 -14.3% 내지 -2.7% 범위였다. QC 결과는 도 7 내지 9에 도식으로도 제시되어 있다.
원숭이에서 티게사이클린의 혈장 농도
금식시킨 원숭이에서 캡슐화된 미립자 제형으로부터의 티게사이클린의 단일 경구 투여 (100mg의 캡슐) 후 티게사이클린 혈장 농도 (ng/ml)를 표 11에 제시하며, 이는 도 10에 도식으로 제시되어 있다.
Figure 112008051829052-PCT00012
혈장 농도-시간 데이터 분석
개개의 원숭이 혈장 티게사이클린 농도-시간 프로파일의 비-구획 분석을 WinNonlin, Model 200을 사용하여 수행하였다. 혈장 티게사이클린 농도-시간 곡선 아래의 면적(AUC)을 로그/선형 사다리꼴 법칙으로 계산하였다. 피크 혈장 티게사이클린 농도 (Cmax) 및 Cmax에 도달하는 시간 (tmax)은 혈장 티게사이클린 농도-시간 프로파일로부터 직접 기록하였다.
제형에 대한 AUC (ng·hr/mL, 평균±SD) 값은 2830±1111이었다. 제형에 대한 Cmax 값 (ng/mL, 평균±SD)은 225±92.4였다.
약동학
원숭이에서 약동학적 변수의 개별값 및 평균값을 표 12에 제시한다.
Figure 112008051829052-PCT00013
표 13은 캡슐화된 다중입자 제형 중의 티게사이클린의 평균 약동학적 변수 및 절대적 및 상대적 생체이용률을 상기 실시예 2에 기술된 바와 같이 IV 및 경구 (위관 영양) 투여된 0.9% 식염수 티게사이클린 용액과 비교한 것이다.
Figure 112008051829052-PCT00014
제형에 대한 AUC (ng·hr/ml, 평균±SD) 값은 2830±1111이었다. 제형에 대한 Cmax 값 (ng/mL, 평균±SD)은 225±92.4였다.
사이노몰거스 원숭이에서 티게사이클린 제형의 생체이용률 연구를 수행하여, 향상된 캡슐화된 미립자 경구 투여 제형의 생체이용률을 평가하였다.
본 연구의 결과로부터 경구 투여 후 혈중 티게사이클린의 절대적 생체이용률이 5%라는 것이 밝혀졌다. 캡슐 제형 (16mg/kg)은 전임상 개발에 의해 15mg/kg에서 수행된 이전의 연구와 비교하여 유의적으로 더 높은 경구 노출 (AUC) 값을 나타내었다.
세균 감염을 치료하는 경우, 5% 이상의 혈액 생체이용률이 적당할 수 있다. 위장관 감염을 치료하는 경우에, 5%의 혈액 생체이용률은 위장관에서의 95%의 이용률로 해석될 수 있다.
실시예 4
본 실시예는 경구 제형의 제조를 위한 건조 분말 적층 방법을 기술한다. 표 14에 제형 성분을 열거한다.
Figure 112008051829052-PCT00015
본 실시예에서는 티게사이클린, 락토스, 인산나트륨 및 EDTA를 함께 혼합하여, 스크류 피드(screw feed)를 통해 수크로스 또는 미정질 구상체(spheroid)를 함유하는 유동 베드 로터 제립기(fluid bed rotor granulator) 안으로 공급하였다. 티게사이클린 혼합물을 서서히 첨가하면서, 5 내지 10%의 프로멜로스 결합제 용액을 구상체의 스피닝 베드(spinning bed) 속으로 동시에 분사하였다. 목적하는 양의 티게사이클린 혼합물이 구체에 첨가된 후, 장용 피복하기 위하여 이를 건조시키고 유출시켰다. 장용 피복을 폴리메타크릴레이트를 사용하여 유동 베드 프로세서를 통해 도포하였다. 당업계에서 일반적으로 사용되는 다른 장용 중합체도 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본원에서 공개된 본 발명의 명세서 및 실시를 고려함으로써 당업자에게 명백할 것이다. 명세서 및 실시예는 단지 예시로서 고려되고, 본 발명의 진정한 범위 및 취지는 다음의 청구항에 나타내도록 의도된다.
달리 나타내지 않으면, 명세서 및 청구항에 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 경우에 "약"이라는 용어에 의해 변화되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다른 언급이 없는 한, 명세서 및 첨부된 청구항에 제시된 숫자 변수는 본 발명을 통해 달성하려고 추구되는 목적하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사값이다.

Claims (27)

  1. 하나 이상의 장용 피복(enteric coating)을 갖는 티게사이클린(tigecycline)을 포함하는 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 장용 피복이 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트메틸아크릴레이트 산 에스테르 공중합체, 메타크릴산/메틸 아크릴레이트 공중합체 및 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체와 같은 음이온성 아크릴 수지, 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 석시네이트 (HPMCAS), 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 카복시메틸셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CMCAP), 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 메틸하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 셸락(shellac), 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 및 이의 혼합물 및 공중합체로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 경구 투여형인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여형이 캡슐제, 정제, 환제, 산제, 과립제, 및 동결건조된 케이크제 및 산제로부터 선택되는 약제학적 조 성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 티게사이클린이 다중입자(multi-particulate)인 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 다중입자 티게사이클린의 평균 입자 크기가 0.3mm 내지 1.5mm의 범위인 약제학적 조성물.
  7. 경질 젤라틴 캡슐 속에 혼입된 장용 피복된 다중입자 펠릿들 (여기서, 각각의 펠릿은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함한다), 및 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함하는 장용 피복된 정제를 포함하고, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  9. 장용 피복된 연질 젤라틴 캡슐 속에 혼입된 다중입자 펠릿들 (여기서, 각각의 펠릿은 티게사이클린 및 미정질 셀룰로스를 포함한다)을 포함하고, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택되는 하나 이상 의 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 장용 피복된 연질 액체 겔 캡슐을 포함하고, 티게사이클린의 비-수성 용액, 및 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체로부터 선택되는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염기, 하나 이상의 킬레이트제 및 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염기를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제7항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 염기가 포스페이트, 카보네이트, 바이카보네이트, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 하나 이상의 염기가 인산나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 및 시트르산나트륨으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 킬레이트제를 추 가로 포함하는 약제학적 조성물.
  16. 제7항 내지 제12항 또는 제15항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 킬레이트제가 EDTA, EGTA, 시트레이트 및 타르트레이트로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  17. 제1항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생중합체를 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제7항 내지 제12항 또는 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 생중합체가 히프로멜로스, 크산탄 검 및 카보머로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  19. 티게사이클린을 하나 이상의 장용 피복으로 피복함을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  20. 하나 이상의 장용 피복을 갖는 치료학적 유효량의 티게사이클린을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구로 투여함을 포함하여, 하나 이상의 세균 감염을 치료하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 하나 이상의 세균 감염이 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원 획득 폐렴(HAP) 징후, TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세균에 의해 발생하는 세균 감염, 골 및 관절 감염, 카테터 관련 호중구감소증, 산부인과 감염, 및 VRE, ESBL, 장내세균 및 빠르게 성장하는 마이코박테리아에 의해 발생하는 세균 감염으로부터 선택되는 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 티게사이클린이 다중입자 티게사이클린인 방법.
  23. 하나 이상의 장용 피복을 갖는 티게사이클린의 치료학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 피험체에게 경구로 투여함을 포함하여, 씨.디피실레(C. difficile)에 의해 발생하는 항생제 관련 위막성 대장염(pseudomembranous colitis) 및 에스.아우레우스(S. aureus) 및 관련된 메티실린 내성 균주에 의해 발생하는 소장결장염을 치료하는 방법.
  24. 하나 이상의 세균 감염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 하나 이상의 장용 피복을 갖는 티게사이클린의 용도.
  25. 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원 획득 폐렴(HAP) 징후, TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세 균에 의해 발생하는 세균 감염, 골 및 관절 감염, 카테터 관련 호중구감소증, 산부인과 감염, 및 VRE, ESBL, 장내세균 및 빠르게 성장하는 마이코박테리아에 의해 발생하는 세균 감염으로부터 선택되는 하나 이상의 세균 감염을 치료하는 방법에 있어서의 용도.
  26. 하나 이상의 세균 감염이 복합 복강내 감염(cIAI), 복합 피부 및 피부 구조 감염(cSSSI), 지역사회 획득 폐렴(CAP), 병원 획득 폐렴(HAP) 징후, TetM 및 TetK 내성 결정인자를 갖는 세균에 의해 발생하는 세균 감염, 골 및 관절 감염, 카테터 관련 호중구감소증, 산부인과 감염, 및 VRE, ESBL, 장내세균 및 빠르게 성장하는 마이코박테리아에 의해 발생하는 세균 감염으로부터 선택되고, 티게사이클린이 다중입자 티게사이클린인, 하나 이상의 세균 감염을 치료하는 방법 또는 제20항에 따른 방법에 있어서의 용도.
  27. 씨.디피실레에 의해 발생하는 항생제 관련 위막성 대장염 및 에스.아우레우스 및 관련된 메티실린 내성 균주에 의해 발생하는 소장결장염을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 하나 이상의 장용 피복을 갖는 티게사이클린의 용도.
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