CN101340895A - 包含替加环素的口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种包含替加环素的用于口服施用的药物组合物。所述组合物可包含具有至少一种肠溶包衣的替加环素。

Description

包含替加环素的口服制剂
本申请要求于2005年12月22日提交的美国专利申请第60/753,035号的优先权，在此将其引入本文作为参考。
在一个实施方案中，本发明涉及包含替加环素的口服制剂。
替加环素是一种甘氨酰环素类抗生素，即叔丁基甘氨酰基取代的并四苯甲酰胺游离碱，半合成四环素米诺环素的类似物。
Figure A20068004821000051
替加环素
四环素类例如盐酸氯四环素(金霉素)和氧四环素(土霉素)是安全的抗生素，自从1948年以来就一直作为广谱抗菌药用于治疗。但是，对这些抗生素的耐药性的出现却限制了它们的持续广泛使用。因此研制了替加环素作为活性剂，通过克服四环素的耐药机制而潜在地恢复四环素类药物的治疗应用。替加环素还对新出现的对多种药物耐受的病原体具有活性。甘氨酰环素类药物(包括替加环素)对于多种对抗生素耐药的格兰氏阳性致病菌例如耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐受青霉素的肺炎链球菌和耐受万古霉素的肠球菌(Weiss等，1995；Fraise等，1995)具有活性。对于以两种主要方式即外流和核糖体保护两种方式耐受四环素的菌种(Schnappingerand Hillen，1995)，替加霉素同样有效。
米诺霉素目前有口服和静脉内施用两种剂型。尽管已经研制了替加环素的静脉内注射制剂，但是含有替加环素的简单口服即时释放制剂原型却存在在动物中口服利用度较差的问题(Petersen等，Antimicrobial Agentsand Chemotherapy，1999年4月，Vol.43，No.4 p.738-744.)。
替加环素在水中易溶，溶解度在pH 1-14的整个范围内都在295mg/mL以上。但是，关于替加环素(1mM在乙醇和缓冲液中的溶液，pH 6-6.4)的细胞单层渗透性研究却显示渗透值很低，为0.4nm s-1，表明GI渗透性很低，这与动物实验中发现的口服生物利用度低的结果一致。
因此，仍然需要研制替加环素的口服制剂。
附图简述
图1是替加霉素释放百分比(y轴)对时间(x轴，分钟)作图。
图2是低QC(质量控制)-300ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果，为替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图。
图3是中等QC A-663ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果，为替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图。
图4是中等QC B-556ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果，为替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图。
图5是高QC-3000ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果，为替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图。
图6是单次静脉内注射5mg/kg的替加环素后，猴血浆中替加环素浓度(y轴)对时间(x轴)作图。
图7是替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图，显示低QC(质量对照)-30ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果。
图8是替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图，显示中等QC-300ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果。
图9是替加环素血浆浓度(y轴)对曲线编号(x轴)作图，显示高QC-800ng/mL的替加环素在猴血浆中的分析结果。
图10是口服给药一次(100mg微粒胶囊)替加环素后，禁食雄性短尾猴血浆中替加环素浓度(ng/ml，y轴)对时间(h，x轴)作图。
本发明的一个实施方案提供包含替加环素的药物组合物，其具有至少一种肠溶包衣包衣。在一个实施方案中，所述组合物是口服剂型。所述的肠溶包衣替加环素组合物可进一步包含一种或多种本文描述的其它成分。
在一个实施方案中，“具有肠溶包衣”是指包围一堆替加环素。在另一实施方案中，所述肠溶包衣基本包围每一个替加环素颗粒。“包衣”可以包含包衣或亚包衣。本文使用的“包衣”或“包围”可以从例如至少部分地包衣或包围到包括完全的包衣或包围。在一个实施方案中，包衣或包围是指充分地包衣，例如90重量％、95重量％和99重量的包衣。在一个实施方案中，肠溶包衣可以足够均匀以赋予替加环素物理稳定性，例如通过本文公开的任何方法预防降解。
在一个实施方案中，“肠溶包衣”可允许至少大部分的制剂通过胃在肠中崩解。用于制备肠溶包衣的材料的实例包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯共聚物、阴离子丙烯酸树脂例如甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯(CMCAP)、虫胶、甲基纤维素和乙基纤维素和它们的混合物和共聚物。
在一个实施方案中，肠溶包衣可以根据本领域已知的形成聚合物膜的方法形成。
在一个实施方案中，所述组合物进一步包含密封包衣。在一个实施方案中，所述密封包衣位于肠溶包衣下面。在另一个实施方案中，所述组合物可包含至少一种额外的密封包衣，其包裹在肠溶包衣外面，肠溶包衣又包裹在第一密封包衣外面。在一个实施方案中，所述密封包衣可包含任何适合于形成肠溶包衣的材料，例如羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠和羟丙甲纤维素或本文公开的任何其它肠溶包衣材料。
在一个实施方案中，所述的至少一种肠溶包衣可保护替加环素使之不被显著降解。替加环素可具有至少两种降解机制。在低pH下，已认定主要降解路线是4位上的二甲基氨基基团发生差向异构化作用。在pH高于7.4时，因为酚羟基可以去质子化，因而降解机制转为氧化作用。可以通过例如除去氧而稳化固体和溶液状态的替加环素。一旦除去氧之后，稳定性最佳的pH值从4.5变为8，此时的差向异构化作用最小。
在一个实施方案中，肠溶包衣可允许将口服制剂递送至胃肠道以选择性地释放至胃肠道中，例如胃肠道下段。胃肠道包括上段和下段。上段胃肠道包括胃和食管。在一个实施方案中，本文使用的“胃肠道下段”是指回肠和大肠。本文使用的“回肠”是指小肠的延续至十二指肠和空肠的第三部分。本文使用的“大肠”包括盲肠、结肠和直肠。“盲肠”是指从大肠开始至回肠结束的盲袋(尽端管)。
在一个实施方案中，所述口服制剂在胃中不释放明显量的替加环素，当制剂到达胃肠道例如胃肠道下段时才开始大量释放。
在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种螯合剂。钙与四环素结合，降低四环素的水溶解度。在pH 7.4时，由于钙复合物的沉淀可导致30-40％的替加环素损失。因此，钙结合和随后的钙/替加环素盐的沉淀可能至少部分地导致口服生物利用度较差。螯合剂的实例包括乙二胺四乙酸(EDTA)、O，O’-双(2-氨基乙基)乙二醇-N，N，N’，N’-四乙酸(EGTA)、柠檬酸盐和酒石酸盐。
在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种碱。在一个实施方案中，所述的至少一种碱在释放时为所述组合物提供pH为4-8.5，例如7.8-8.5的微环境。在一个实施方案中，微环境的pH是指直接包围组合物的区域的pH。在一个实施方案中，微环境是指密封包衣内的区域。碱的实例包括但不限于磷酸盐例如至少一种钠磷酸盐，碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾、碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾、柠檬酸盐例如柠檬酸钠和酒石酸盐。
此外，在一些实施方案中，缓冲剂物种可对替加环素的稳定性造成负面影响。在一个实施方案中，所述的至少一种碱可能可以对抗所述缓冲剂物种的影响。
在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种生物聚合物。例如，在其中组合物用于治疗胃肠道例如内胃肠道或胃肠道下段感染的实施方案中，所述的至少一种生物聚合物可作为内胃肠道的粘着剂，因此可增强替加环素的吸收。生物聚合物的实例包括但不限于羟丙甲纤维素和黄原胶和卡波姆。
本文使用的“药物组合物”是指医药组合物。所述的药物组合物可含有至少一种可药用载体。
在一个实施方案中，所述组合物还包含至少一种可药用惰性赋形剂或载体。本文使用的“可药用赋形剂”是指适用于施用替加环素的药物载体或赋形剂，包括本领域技术人员已知的适合于口服施用的任何这种载体。
适合的赋形剂包括例如(a)填充剂或增量剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂例如纤维素和纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素)、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂例如甘油；(d)崩解剂例如淀粉乙醇酸钠、交联羧甲基纤维素、琼脂、碳酸钙、马铃署淀粉或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(e)溶液阻滞剂例如液体石蜡；(f)吸收促进剂例如季铵盐化合物；(g)湿润剂例如鲸蜡醇和硬脂酸单甘油酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、泊洛沙姆和聚乙二醇；(h)吸收剂例如高岭土和膨润土；(i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物；和(j)助流剂(抗粘着剂)例如滑石和二氧化硅。其它合适的赋形剂包括例如柠檬酸钠或磷酸二钙。剂型中还可包含缓冲剂。
口服剂型还可以在硬明胶胶囊和软明胶胶囊中使用填充剂，使用赋形剂例如乳糖或高分子量聚乙二醇。
所述的药物组合物还任选包含遮光剂和着色剂。它们还可以是可以控释或持续释放的形式。可用于该目的的植入组合物的实例包括聚合物和蜡。
若所述组合物是含有替加环素粉末的混悬剂，则该混悬液还可包含例如约0.05重量％-5重量％的助悬剂，糖浆剂含有例如约10重量％-50重量％的糖，酏剂含有例如约20重量％-50重量％的乙醇。
本文公开的药物组合物可以包含例如占组合物总重约25％至约90％或约5重量％至60重量％的活性成分。
替加环素可以作为可药用盐的形式提供。术语“可药用盐”可以指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。可药用盐是保留母体化合物活性且对其施用的个体和在其施用的环境中不产生任何有害或不期望作用的任何盐。可药用盐包括金属复合物和有机酸盐和无机酸盐。可药用盐包括金属盐例如铝、钙、铁、镁、锰和复合盐。可药用盐包括酸盐例如乙酸盐、天冬氨酸盐、烷基磺酸盐、芳基磺酸盐、Axetil、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、丁酸盐、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯苯甲酸盐、Cilexetil、柠檬酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、十二烷基磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰阿散酸盐(glycolylarsanilic)、环己磺酸盐、己基间苯二酚酸盐、hydrabamic、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、羟萘甲酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、粘康酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、对硝基甲磺酸盐、扑酸盐、泛酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、邻苯二甲酸盐、多聚半乳糖酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、氨基磺酸盐、磺胺酸盐、磺酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸、teoclic、甲苯磺酸盐等。可药用盐可衍生于氨基酸包括但不限于半胱氨酸。其它可药用盐可以在例如Stahl等，Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，Wiley-VCH；第1版(2002年6月15日)中找到。
另一实施方案提供一种制备药物组合物的方法，其包括用至少一种肠溶包衣对替加环素包衣。包衣可以根据本领域已知的任何方法进行，例如将替加环素引入包含肠溶包衣材料的流化床加工器(或其它包衣装置例如包衣盘)中。在引入包衣装置之前，可将替加环素与至少一种碱/缓冲剂、至少一种螯合剂、至少一种生物聚合物和适合于口服制剂的其它成分中的一种或多种混合。
另一实施方案提供治疗至少一种细菌感染的方法，其包括
向有需要的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物，其具有至少一种肠溶包衣。
另一实施方案提供一种治疗抗生素相关的由困难肠梭菌引起的伪膜性肠炎和由金黄色葡萄球菌及相关甲氧西林耐受菌种引起的小肠结肠炎的方法，其包括：
向有需要的个体施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物，其具有至少一种肠溶包衣。
在一个实施方案中，“治疗有效量”是指在患者中可预防或改善症状或者可产生期望的生物学结果例如临床征象改善、疾病发作延迟、淋巴细胞和/或抗体水平减少或升高等的化合物的量。本领域技术人员可确定有效量。所选择的剂量水平可以取决于待治疗病症的严重程度、被治疗患者的状况和病史。但是本领域的常规做法是从低于获得期望治疗效果所需水平的化合物剂量开始逐渐增加剂量直至获得期望效果。
在一个实施方案中，被治疗的个体可以是哺乳动物，例如人类。在一个实施方案中，个体被怀疑罹患细菌感染，例如显示与感染有关的至少一种症状。在另一实施方案中，个体易于罹患细菌感染，例如遗传上有罹患该疾病的倾向。
本文使用的术语“治疗”指治疗性治疗和预防性措施。需要治疗的个体包括已经罹患具体医学疾病的个体以及有风险罹患该疾病的个体(即可能最终罹患该病症的个体)。治疗方法得到的结果是预防或改善症状或者得到期望的生物学效果，且可以通过改善的临床征象、疾病发病的延迟、淋巴细胞和/或抗体水平减少或升高等进行评价。
在一个实施方案中，给药通过鼻胃管进行。
本发明的药物组合物中替加环素的实际剂量水平可以变化以获得为在具体患者中产生期望治疗应答所必需的治疗有效量。
通常的剂量水平为约0.1μg/kg至约50mg/kg，例如每日每kg体重约5至约20mg的活性化合物，可以经局部、口服或静脉内途径施用于哺乳动物患者。其它剂量水平有每日约1μg/kg至约20mg/kg、约1μg/kg至约10mg/kg、约1μg/kg至约1mg/kg、10μg/kg至1mg/kg、10μg/kg至100μg/kg、100μg至1mg/kg，约500μg/kg至约5mg/kg。如需要，有效日剂量可分为多个剂量施用，例如每日两个至四个剂量。在一个实施方案中，药物组合物可每日施用一次或两次。
在一个实施方案中，替加环素是多颗粒的。本文使用的“多颗粒替加环素”是指替加环素颗粒的集合。在一个实施方案中，多颗粒替加环素的平均粒径为0.3mm至1.5mm。多颗粒替加环素可以以粉末形式提供，或者可以以胶囊壳内的胶囊剂形式或本文所述的任何其它剂型提供。
在一个实施方案中，用于口服施用的剂型包括但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂(例如可分散的粉末，含有这种粉末的混悬剂)、锭剂、颗粒剂和低压冻干饼和粉末。这种剂型可包括在口腔环境中溶解或崩解迅速的剂型。在另一实施方案中，口服剂型在口服施用后立即使药物溶出速度放慢，使之在胃肠道例如胃肠道下段溶出大部分。在一个实施方案中，剂型(例如散剂、饼)以小瓶或其它合适容器的形式提供。
在一个实施方案中，药物组合物包含压制的片剂，其含有替加环素，替加环素的含量为100mg至300mg。
在一个实施方案中，药物组合物包含引入硬明胶胶囊中的肠溶包衣的多颗粒小丸，其中每个小丸包含替加环素和微晶纤维素以及以下成分中一个或多个的组合：至少一种碱/缓冲剂(例如至少一种磷酸钠)、至少一种螯合剂(例如EDTA)和至少一种生物聚合物(例如黄原胶)。
在一个实施方案中，药物组合物包含肠溶包衣片剂，其包含替加环素和微晶纤维素以及以下成分中的一种或种：至少一种碱/缓冲剂(例如至少一种磷酸钠)、至少一种螯合剂(例如EDTA)和至少一种生物聚合物(例如黄原胶)。
在一个实施方案中，药物组合物包含引入肠溶包衣的软明胶胶囊中的多颗粒小剂，其中每个小丸包含替加环素和微晶纤维素以及以下成分中的一种或多种：至少一种碱/缓冲剂(例如至少一种磷酸钠)、至少一种螯合剂(例如EDTA)和至少一种生物聚合物(例如黄原胶)。
在一个实施方案中，药物组合物包含肠溶包衣的软液体凝胶胶囊，其还包含替加环素的非水性溶液以及以下成分中的一种或多种：至少一种碱/缓冲剂(例如至少一种磷酸钠)、至少一种螯合剂(例如EDTA)和至少一种生物聚合物(例如黄原胶)。
在一个实施方案中，药物组合物包含胶囊剂或双层片剂，其中包含即时释放部分和延时释放部分。在一个实施方案中，“延时释放”包括在至少4小时的时间内、例如至少6小时内、至少12小时、至少24小时或至少48小时内基本释放全部的替加环素。
在一个实施方案中，药物组合物可用作对抗药物耐受性细菌的治疗剂。例如，它可能对耐受甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐受青霉素的肺炎链球菌、耐受万古霉素的肠球菌有效(D.J.Beidenbach等，DiagnosticMicrobiology and Infectious Disease 40：173-177(2001)；H.W.Boucher等，Antimicrobial Agents & Chemotherapy 44：2225-2229(2000)；P.A.Bradford Clin.Microbiol.Newslett.26：163-168(2004)；D.Milatovic等，Antimicrob.Agents Chemother.47：400-404(2003)；R.Patel等，DiagnosticMicrobiology and Infectious Disease 38：177-179(2000)；P.J.Petersen等，Antimicrob.Agents Chemother.46：2595-2601(2002)；和P.J.Petersen等，Antimicrob.Agents Chemother.43：738-744(1999)，并且对以两种主要方式即外流和核糖体保护两种方式耐受四环素的菌种有效(C.Betriu等，Antimicrob.Agents Chemother.48：323-325(2004)；T.Hirata等Antimicrob.Agents Chemother.48：2179-2184(2004)；和P.J.Petersen等，Antimicrob.Agents Chemother.43：738-744(1999)。
在一个实施方案中，药物组合物可用于多种细菌感染，例如复杂的腹腔感染(cIAI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)适应征，所述适应征可能由格兰氏阴性和格兰氏阳性病原体、厌氧菌、甲氧西林敏感和甲氧西林耐受的金黄色葡萄球菌菌株(MSSA和MRSA)引起。此外，药物组合物可用于治疗或控制由具有TetM和TetK耐药决定子的细菌引起的温血动物的细菌性感染。此外，药物组合物可用于治疗骨和关节感染、与导管有关的嗜中性粒细胞减少症、妇产科感染或治疗其它耐药病原体例如VRE、ESBL、肠道病原体、快速生长的分枝杆菌等。
在一个实施方案中，药物组合物可用于治疗胃肠道细菌感染，例如胃肠道下段的细菌感染。
在一个实施方案中，厌氧菌是困难肠梭菌。
实施例
实施例1
在该实施例中，研究胶囊中肠溶包衣替加环素颗粒在37℃下在0.1NHCl溶液、然后在pH 6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出行为。这些条件模拟胃系统(0.1N)和肠道下段(pH 6.8)的条件。
使用的制剂描述于下面的实施例3中。
将含有100mg替加环素的肠溶包衣颗粒的明胶胶囊加至三个独立的容器中(胶囊1、2、3)。将胶囊用USP装置2(浆式)在750mL 0.1N HCl中溶解，转速100rpm，温度为37℃。溶出进行2小时，然后加入250mL0.2M Na3PO4。将该混合物的pH调至6.8。下表1列出了溶出数据。
表I.100mg肠溶包衣替加环素颗粒明胶胶囊的释放百分比
  时间(min)   胶囊1   胶囊2   胶囊3
  0   0   0   0
  30   11.14271   12.56791   11.28477
  60   24.17531   25.30732   22.83157
  90   30.8192   30.66811   29.8502
  120   35.07275   35.47755   33.74161
  125   39.30319   38.94879   37.98354
  130   40.70022   40.81831   38.93004
  135   42.28829   43.52615   41.04458
  150   49.00615   47.11648   47.38426
  180   52.64652   51.85096   51.09949
  240   75.78954   70.31774   67.92135
  300   79.53955   79.71117   81.44953
图1是表1的释放百分比数据(x轴)对时间(分钟)的作图。AUC与mg/ml的比例根据方程y＝16279x-58.773计算。
该实施例表明例如在2小时后，该制剂在较高pH基本释放出大部分替加环素。
实施例2
本实施例研究作为口服制剂施用时替加环素在短尾猴中的口服生物利用度(管饲法)。本实施例还给出了单次口服施用和静脉内施用后替加环素的药代动力学特征。
首先向短尾猴口服施用(管饲法)15mg/kg的替加环素，然后在一周的洗脱期后，向其静脉内施用5mg/kg的替加环素。
材料和方法
1.实验设计
实验中使用四只短尾猴。第一个给药期内，向每只短尾猴单次口服给药(管饲法)15mg/kg替加环素在0.9％盐水中的溶液。给药体积为10mL/kg。给药之前(0小时)和口服给药后0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48小时取血样(每份样品2mL)。经过一周的洗脱期，向每只短尾猴单次静脉内给药5mg/kg替加环素在0.9％盐水中的溶液。给药前(0小时)和给药后5分钟、0.5、1、2、4、6、8、12、24、32和48小时取血样(2mL)。使用不锈钢针头和含有肝素钠作为抗凝剂的真空试管取血样。将血样置于冰上，在约4℃下离心。分离血浆样品，在约-70℃下冷冻储存直至分析。猴血浆中替加环素的定量
根据先前在大鼠和狗血浆中验证过的HPLC方法测定替加环素浓度，但是该方法经过修改后才用于猴血浆。在该方法中，通过蛋白质沉淀法用乙腈萃取0.2mL猴血浆样品中的替加环素，离心分离沉淀的蛋白质。蒸发上清液，萃取物再次溶解于0.05N HCl中用于HPLC分析。使用二次方程拟合用标准曲线进行回归分析，加权因子为1/(浓度)2。使用0.2mL猴血样样品的分析定量限(LOQ)为100ng/mL，曲线范围为100至6400ng/mL。
药代动力学计算
使用药代动力学分析软件WinNonlin，2.1版本(Scientific ConsultingInc.)从每个动物血浆浓度对时间曲线计算其药代动力学参数。该软件使用非房室模型法和Gibaldi and Perrier(Gibaldi M，Perrier D.，Pharmacokinetics，2nd ed.，Marcel Dekker，Inc.，NY，1982)所述的标准方法。在该分析中，没有在静脉内推注后立即反向外推浓度，而是假设0时(C0，给药后立即取样)与第一次测量浓度(5分钟，C5min)相等。为测量平均血浆药物浓度，定量限以下的所有值(LOQ＝100ng/mL)都作为0处理。最终半衰期(t1/2)由0.693/λ确定，其中λ是最终的速率常数，通过浓度时间曲线末端的对数线性拟合确定。AUC0-4通过AUC0-t+Ct/λ计算，其中AUC0-t是时间0至t的AUC，t是最后一个可定量的时间点，Ct是最后一个可定量的浓度。使用线性梯形法计算从时间0至t的血浆浓度-时间曲线下面积(AUC0-t)。静脉内给药后的系统清除率(CLT)用剂量/AUC0-4计算。稳态分布容积(Vdss)根据式MRTiv x CLT来计算，其中MRTiv是静脉内给药后的平均滞留时间，并且等于AUMC0-4/AUC0-4。对于口服给药，从浓度时间曲线上获得Cmax和tmax值。由于口服给药后缺乏可定量的浓度，因而无法计算AUC0-4。
猴血浆中替加环素的HPLC分析方法的分析结果
进行五次样品分析。反向计算的标准曲线值见表II。替加环素标准物的CV为2.1至6.3％，偏差值为-5.4至3.8％。
表II.猴血浆替加环素分析的分析结果：反向计算的替加环素标准物值
Figure A20068004821000181
NA：不适用
标准曲线参数见表III。
表III.猴血浆替加环素分析的分析结果：标准曲线参数
  曲线编号  第2级回归常数  第1级回归常数   截距   R2
  1   0.0000   0.0000699   -0.000908   0.9975
  2   0.0000   0.0000793   -0.001800   0.9981
  3   0.0000   0.0000738   -0.00262   0.9928
  4   0.0000   0.0000860   -0.00348   0.9956
  6   0.0000   0.0000846   -0.00274   0.9933
  平均   0.0000   0.0000787   -0.00231   0.9955
  SD   0.0000   0.0000069   0.000984   0.0024
  n   5   5   5   5
根据以下方程进行回归分析：
y＝ax2+bx+c
其中：
a＝第2级回归线常数
b＝第1级回归线常数
c＝截距
y＝替加环素内标峰高比例
x＝替加环素浓度(ng/mL)
全部分析中，确定系数(R2)为＞0.99。全部分析中，一式两份的低QC、中等QC和高QC样品与实验样品一起分析。低QC和高QC样品的标称浓度分别为300和3000ng/mL。中等QC样品的标称浓度为900ng/mL。配制两批中等QC的样品，其浓度都在目标浓度以下(约600ng/mL)。通过分析四份(A批)或八份(B批)重复的各个中等QC批次确定中等QC批次的目标浓度。用曲线1和2分析A批中等QC样品(测定浓度为663ng/mL)。用曲线3、4和6分析B批中等QC样品(测定浓度为556ng/mL)。QC样品的分析结果见表IV。
表IV.猴血浆替加环素分析的分析结果：QC样品结果
  曲线编号   低(300ng/mL)   中等A(663ng/mL)   中等B(556ng/mL)   高(3000ng/mL)
  1   288   729   NA   3310
  319   762   NA   3281
  2   294   664   NA   3273
  276   699   NA   3037
  3   293   NA   538   3211
  295   NA   578   3302
  4   280   NA   632   2743
  252   NA   650   2828
  6   273   NA   535   2628
  395   NA   610   2579
  平均   297   714   591   3019
  SD   38.8   41.8   48.2   297
  ％CV   13.1   5.9   8.2   9.8
  ％偏差   -1.0   7.7   6.3   0.6
  n   10   4   6   10
NA：不适用；该批QC样品没有用于此次分析。
QC样品的CV为5.9至13.1％，偏差为-1.0至7.7％。QC结果描述于QC图表中，见图2至5。
替加环素在短尾猴中的药代动力学
单次口服给药15mg/kg替加环素后其在猴中的浓度见表V。
表V.单次口服(管饲法)给药15mg/kg后替加环素的血浆浓度(ng/mL)
  动物编号   小时   0   0.5   1   2   4   6   8   12   24   32   48
  1  ＜100   ＜100   114   131   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100
  2  ＜100   101   128   191   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100
  3  ＜100   121   178   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100
  4  ＜100   ＜100   105   150   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100   ＜100
  平均  0   55.5   131   118   0   0   0   0   0   0   0
  SD  0   64.6   32.6   82.6   0   0   0   0   0   0   0
  N  4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
单次静脉内给药5mg/kg后替加环素的浓度见表VI。
表VI.单次静脉内给药5mg/kg替加环素后其在猴中的血浆浓度(ng/mL)
  动物编号   小时   0   0.083   0.5   1   2   4   6   8   12   24   32   48
  1  ＜100   15096   2030   1449   1228   721   517   429   264   167   ＜100   ＜100
  2  ＜100   8136   1724   1449   1193   938   630   457   325   216   127   108
  3  ＜100   14002   1890   1056   909   539   419   308   200   110   ＜100   ＜100
  4  ＜100   23050   3340   1661   1013   588   431   372   265   155   ＜100   ＜100
  平均  0   15071   2246   1404   1086   697   499   392   264   162   31.8   27.0
  SD  0   6135   740   252   151   178   97.5   66.0   51.0   43.6   63.5   54.0
  N  4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4   4
单次静脉内给药替加环素后其在猴血浆中的浓度对时间的曲线如图6所示。每只动物的药代动力学参数见表VII。
表VII.单次口服(管饲法)给药15mg/kg或单次静脉内给药5mg/kg后替加环素在猴子中的药代动力学参数的单值及平均值(±SD)
  剂量(mg/kg) 途径   动物编号   Cmax a(ng/mL)   tmax(hr)   AUC0-t(ng·hr/mL)   AUC0-4(ng·hr/mL)   t1/2(hr)   ClT(L/kg/hr)   Vdss(L/kg)   MRTiv(hr)
  15   口服   1   131   2.0   151b   nc   nc   NA   NA   NA
  2   191   2.0   242b   nc   nc   NA   NA   NA
  3   178   1.0   105c   nc   nc   NA   NA   NA
  4   150   2.0   154b   nc   nc   NA   NA   NA
  平均   163   1.8   163   -   -   -   -   -
  SD   27.1   0.5   57.2   -   -   -   -   -
  n   4   4   4
  5 iv   1   15096   NA   NA   18220   12.8   0.274   3.13   11.4
  2   8136   NA   NA   20662   19.1   0.242   5.02   20.7
  3   14002   NA   NA   14007   11.4   0.357   3.28   9.1
  4   23050   NA   NA   20178   13.2   0.248   2.45   9.8
  平均   15071   -   -   18267   14.1   0.280   3.47   12.8
  SD   6135   -   -   3030   3.4   0.053   1.09   5.4
  n   4   4   4   4   4   4
a Cmax＝静脉给药后C5min。
b t＝2hr，用于确定AUC。
c t＝1hr，用于确定AUC。
NA：不适用。
nc：AUC0-4或t1/2值由于在表观终期数据不足而没有计算。
单次口服(管饲法)给药15mg/kg后，2小时之内可在样品中检测到替加环素。平均(±SD)Cmax值为163±27.1ng/mL，tmax值为1至2小时之间。由于口服给药后浓度时间曲线终期缺乏可定量的浓度，因此口服给药后没有估算AUC0-4和t1/2值。此外，由于可定量替加环素浓度和估算的部分AUC值的时间点数目有限，因此无法确定口服给药后替加环素的绝对生物利用度。
血液生物利用度为0.5％适合于治疗胃肠道感染，因为所需的作用位点是胃肠道而不是血液。因此，0.5％的血液生物利用度在胃肠道中可解释为99％的生物利用度。
单次静脉内给药5mg/kg后，猴血浆中替加环素浓度呈高指数级下降。从血浆浓度时间曲线终期估算的平均t1/2值为14.1±3.4小时，与MRTiv＝12.8±5.4小时相似。替加环素平均(±SD)AUC0-4值为18267±3030ng·hr/mL。平均替加环素ClT为0.280±0.053L/kg/hr，平均Vdss为3.47±1.09L/kg。
讨论
该实验结果表明替加环素在口服施用后血液生物利用度较低。治疗胃肠道感染时，期望血液生物利用度较低，因为这样药物停留在胃中在局部针对胃肠道中的微生物发挥作用。由于用于估算AUC0-4值的终期数据不足，因此无法估算在单次口服给药15mg/kg后的绝对生物利用度。在猴中单次静脉内给药后，替加环素的血浆浓度呈高指数级下降。从血浆浓度时间曲线的终期估算的终期半衰期为11.4至19.1(平均14.1)小时，与MRTiv相似(平均12.8小时)。GAR-936在猴中的系统清除率(ClT)相对较低(平均0.280L/kg/hr)，但与狗相似(单次给药5mg/kg后约0.26L/kg/hr)。替加环素在猴中的稳态分布容积(Vdss)较大(3.47L/kg)，高于该物种体内总水量(参见Davies B，Morris T.“Physiological parameters in laboratory animalsand humans.，”Pharm.Res.1993；10：1093-95)，表明替加环素应该分布在各组织和器官中。
实施例3
本实施例研究单次给药肠溶包衣口服制剂后100mg包囊的微粒制剂在禁食雄性短尾猴中的口服生物利用度。该制剂类型的替加环素血浆浓度通过LC/MS/MS方法测定。
材料和方法
制剂
替加环素制剂为100mg的包囊多颗粒制剂，其具有下表VIII列出的组分：
表VIII
颗粒                                ％w/w    mg/250mg
替加环素，98％效力                  30.00    76.53
微晶纤维素(Avicel PH101)a           22.00    53.47
DC级甘露醇                          30.00    75.00
HPMC K100(Dow)                      5.00     12.50
磷酸氢二钠                          8.00     20.00
硬脂酰基富马酸钠(Pruv)              1.50     3.75
EDTA                                0.50     1.25
淀粉乙醇酸钠                        3.00     7.50
a针对微晶纤维素(MCC)调节替加环素效力。
肠溶包衣包含密封包衣、YS-1-7006和肠溶包衣(Acryl-EZE)。肠溶包衣替加环素的最终效力为209mg/g。每100mg胶囊剂含有478.5mg肠溶包衣颗粒。
实验设计和样品收集
在四只体重为5.5至7.1kg的雄性短尾猴中研究替加环素的生物利用度。将猴子饲养于Bioresources动物饲养所中，自由进食和饮水。四只猴子接受如上所述的口服制剂(1×100mg多颗粒胶囊)。制剂与10mL水一起施用。给药前所有动物都禁食过夜(自由饮水)，给药后4小时进食。
给药后0(给药前)、0.5、1、2、3、4、8、12和24小时从隐静脉取血样。用含有肝素钠抗凝剂的真空试管取血约3mL。低温离心分离血浆，在-70℃下储存。将血浆样品在干冰上包装递送至分析场所。
根据上述LC/MS/MS方法测定血浆替加环素浓度。在样品体积为0.5mL的基础上，方法的定量限为10ng/mL。
猴血浆中替加环素浓度的测定
根据LC/MS/MS方法测定替加环素浓度。使用0.50mL含有肝素钠的猴血浆，定量下限(LLOQ)为10.0ng/mL，分析范围为10.0至1000ng/mL。为监测分析结果，每次分析均伴随一式四份的低、中、高三个浓度(标称浓度为30、300和800ng/mL)的质量控制样品(QCs)。
猴血浆中替加环素的LC/MS/MS分析的分析结果
本实验中猴血浆样品中替加环素的定量只使用一种分析方法。在猴血浆中制备的替加环素标准物的反向计算值和标准曲线回归常数见表XI。
表IX.猴血浆中替加环素分析的分析结果：标准物的反向计算浓度和标准曲线回归常数
(A)猴血浆中替加环素标准物的反向计算浓度
Figure A20068004821000271
Figure A20068004821000272
a使用线性回归方法，加权因子为1/浓度2
使用加权因子1/(浓度)2进行线性回归分析。反向计算的标准物的平均偏差为-11.6％至13.0％。标准曲线的R2值为0.9895。
在猴血浆中制备并与实验样品一起分析的替加环素质量控制(QC)样品的分析结果见表X。
Figure A20068004821000281
QC样品的CV为1.9％至6.1％，平均偏差为-14.3％至-2.7％。QC结果见图7至9。
替加环素在猴血浆中的浓度
用包囊微粒制剂单次口服给药(100mg胶囊)替加环素后禁食猴子的替加环素血浆浓度(ng/mL)见表XI和图10。
Figure A20068004821000291
＊SAN：实验动物编号
血浆浓度时间数据分析
使用WinNonlin，Model 200对单个猴血浆替加环素浓度-时间曲线进行非房室分析。根据对数/线性梯形原则计算替加环素血浆浓度时间曲线下面积(AUC)。血浆替加环素浓度峰值(Cmax)和达峰时间(tmax)可从替加环素血浆浓度时间曲线中直接观察到。
制剂的AUC(ng·hr/mL，平均值±SD)为2830±1111。制剂的Cmax值(ng/mL，平均值±SD)为225±92.4。
药代动力学
单个和平均的猴子药代动力学参数见表XII。
表XII.单次给药(100mg包囊微粒胶囊，批号L23290-29B)后替加环素在禁食雄性短尾猴中的单个和平均药代动力学参数
Figure A20068004821000301
表XIII比较了平均药代动力学参数和包囊多颗粒制剂中替加环素的绝对生物利用度和相对于静脉内给药和口服给药(管饲法)的0.9％替加环素盐水溶液的相对利用度，如实施例2所示。
表XIII.单次给药替加环素后雄性短尾猴药代动力学参数的比较[平均值(n＝4)]
  参数   16mg/kg 100mg口服胶囊剂   15mg/kg0.9％盐水，管饲法1   15mg/kgIV管饲法
  AUC0-t或0-∞   2830   163   18267
  AUC/剂量   174   10.9   3653
  Cmax(ng/mL)   225   163   15071
  Cmax/剂量   14.0   10.9   3014
  tmax(hr)   2.25   1.8   不适用
  t1/2(hr)   12.1   未计算   14.1
  生物利用度   4.8％   --   --
1参见实施例2
制剂的AUC(ng·hr/mL，平均值±SD)值为2830±1111。Cmax值(ng/mL，平均值±SD)为225±92.4。
在短尾猴中进行替加环素制剂生物利用度实验以评价改进的包囊微粒口服剂型的生物利用度。
实验结果表明替加环素在口服给药后在血液中的绝对生物利用度为5％。与先前进行的15mg/kg的临床前实验的结果相比，胶囊制剂(16mg/kg)的口服暴露程度(AUC)明显较高。
治疗细菌感染时，至少为5％的血液生物利用度是合适的。对于治疗胃肠道感染而言，5％的血液生物利用度可解释为95％的胃肠道生物利用度。
实施例4
本实施例描述制备口服制剂的干粉包衣方法。表XIV列出了制剂成分。
表XIV
 成分   ％w/w   mg/250mg
 替加环素(98％效力)   60.0   150.00
 乳糖   31.5   78.75
 磷酸氢二钠   5.0   12.5
 EDTA   0.5   1.25
 羟丙甲基纤维素溶液   5-10％溶液
 肠溶包衣(Acryl-EZE)，93018429   在干燥包衣的小丸上增重10-30％
在本实施例中，将替加环素、乳糖、磷酸钠和EDTA混合，经螺式加料斗加至流化床旋转制粒机中，其中含有蔗糖或微晶球状体。同时向旋转的球状体床内喷雾5-10％羟丙甲基纤维素的粘合剂溶液，同时缓慢加入替加环素混合物。向球状体加入所需量的替加环素混合物后，将其干燥，移出以进行肠溶包衣。通过流化床加工机使用聚甲基丙烯酸酯进行肠溶包衣包衣。也可以使用工业中通常使用的其它肠溶包衣聚合物。
考虑了本文公开的说明书和实践方法，本发明的其它实施方案对于本领域技术人员而言将是显而易见的。本说明书和实施例都应该仅仅被看作是示例性的，本发明的实际范围和精神则由以下的权利要求书界定。
若非另外说明，在说明书和权利要求书中用于表达成分的量、反应条件等的所有数值应被理解为在所有情况下都被术语“约”修饰。因此，若非另外说明，说明书和所附权利要求书中的数字参数都是大约的数字，可能根据本发明旨在获得的期望性质而变化。

Claims (27)

1.一种包含替加环素的药物组合物，其具有至少一种肠溶包衣。
2.权利要求1所述的组合物，其中所述的至少一种肠溶包衣选自于二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯丙烯酸甲酯共聚物、阴离子丙烯酸树脂例如甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸/丙烯酸甲酯共聚物和甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯(CAP)、醋酸羧甲基纤维素邻苯二甲酸酯(CMCAP)、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、虫胶、甲基纤维素和乙基纤维素和它们的混合物和共聚物。
3.权利要求1或2所述的组合物，其中所述组合物是口服剂型形式。
4.权利要求1至3之任一项所述的组合物，其中所述口服剂型形式选自于胶囊剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂和低压冻干饼和粉末。
5.权利要求1至4之任一项所述的组合物，其中的替加环素是多颗粒。
6.权利要求5所述的组合物，其中多颗粒替加环素的平均粒径为0.3mm至1.5mm。
7.一种药物组合物，其包含引入硬明胶胶囊中的肠溶包衣多颗粒小丸，其中每个小丸包含替加环素和微晶纤维素以及至少一种选自于至少一种碱、至少一种螯合剂和至少一种生物聚合物的组分。
8.一种药物组合物，其包含肠溶包衣片剂，其中所述片剂包含替加环素和微晶纤维素以及至少一种选自于至少一种碱、至少一种螯合剂和至少一种生物聚合物的组分。
9.一种药物组合物，其包含引入肠溶包衣的软明胶胶囊中的多颗粒小丸，其中每个小丸包含替加环素和微晶纤维素以及至少一种选自于至少一种碱、至少一种螯合剂和至少一种生物聚合物的组分。
10.一种药物组合物，其包含肠溶包衣的软液体凝胶胶囊，其还包含替加环素的非水性溶液以及至少一种选自于至少一种碱、至少一种螯合剂和至少一种生物聚合物的组分。
11.上述权利要求之任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种碱、至少一种螯合剂和至少一种生物聚合物。
12.上述权利要求之任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种碱。
13.权利要求7至12之任一项所述的组合物，其中所述的至少一种碱选自于磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐和酒石酸盐。
14.权利要求13所述的组合物，其中所述的至少一种碱选自于磷酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠和柠檬酸钠。
15.上述权利要求之任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种螯合剂。
16.权利要求7至12之任一项或权利要求15所述的组合物，其中所述的至少一种螯合剂选自于EDTA、EGTA、柠檬酸盐和酒石酸盐。
17.上述权利要求之任一项所述的组合物，其进一步包含至少一种生物聚合物。
18.权利要求7至12之任一项或权利要求17所述的组合物，其中所述的至少一种生物聚合物选自于羟丙甲基纤维素、黄原胶和卡波姆。
19.一种制备药物组合物的方法，其包括用至少一种肠溶包衣为替加环素包衣。
20.治疗至少一种细菌感染的方法，其包括向有需要的个体口服施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物，所述替加环素具有至少一种肠溶包衣。
21.权利要求20所述的方法，其中所述的至少一种细菌感染选自于复杂的腹腔感染(cIAI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)适应征、由具有TetM和TetK耐药决定子的细菌引起的细菌性感染、骨和关节感染、与导管有关的嗜中性粒细胞减少症、妇产科感染、由VRE、ESBL、肠道病原体和快速生长的分枝杆菌引起的细菌性感染。
22.权利要求20或21所述的方法，其中的替加环素是多颗粒替加环素。
23.一种治疗抗生素相关的由困难肠梭菌引起的伪膜性肠炎和由金黄色葡萄球菌及相关甲氧西林耐受菌种引起的小肠结肠炎的方法，其包括向有需要的个体施用包含治疗有效量的替加环素的药物组合物，所述替加环素具有至少一种肠溶包衣。
24.具有至少一种肠溶包衣的替加环素在制备用于治疗至少一种细菌感染的药物中的用途。
25.治疗至少一种细菌感染的权利要求的用途，其包括：其中所述的至少一种细菌感染选自于复杂的腹腔感染(cIAI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)适应征、由具有TetM和TetK耐药决定子的细菌引起的细菌性感染、骨和关节感染、与导管有关的嗜中性粒细胞减少症、妇产科感染、由VRE、ESBL、肠道病原体和快速生长的分枝杆菌引起的细菌性感染。
26.治疗至少一种细菌感染的权利要求的用途，其包括：或者权利要求20的方法，其中所述的至少一种细菌感染选自于复杂的腹腔感染(cIAI)、复杂的皮肤和皮肤结构感染(cSSSI)、社区获得性肺炎(CAP)和医院获得性肺炎(HAP)适应征、由具有TetM和TetK耐药决定子的细菌引起的细菌性感染、骨和关节感染、与导管有关的嗜中性粒细胞减少症、妇产科感染、由VRE、ESBL、肠道病原体和快速生长的分枝杆菌引起的细菌性感染，其中替加环素是多颗粒替加环素。
27.具有至少一种肠溶包衣的替加环素在制备用于治疗抗生素相关的由困难肠梭菌引起的伪膜性肠炎和由金黄色葡萄球菌及相关甲氧西林耐受菌种引起的小肠结肠炎的药物中的用途。
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