BR112012028524B1

BR112012028524B1 - Composições farmacêuticas e respectivos usos, métodos de preparação e kit

Info

Publication number: BR112012028524B1
Application number: BR112012028524-6A
Authority: BR
Inventors: David C. Griffith; Serge Boyer
Original assignee: Rempex Pharmaceuticals, Inc
Priority date: 2010-05-12
Filing date: 2011-05-12
Publication date: 2022-03-15
Also published as: US20200000828A1; RU2647972C2; AU2011252919B2; EP3135289B1; WO2011143503A2; EP3135289A1; ES2613738T3; US20150094282A1; MX2012012993A; CN102970992B; KR101799304B1; US20140194393A1; HUE033161T2; RU2012147527A; CA2799079A1; IL222896A; US20130040918A1; JP2013529201A; JP6025712B2; MX347919B

Abstract

Composições Farmacêuticas, Respectivos Usos e Métodos de Preparação, Composição Sólida Solúvel em Água e Kits. A presente invenção se refere às composições, composições farmacêuticas e métodos para a preparação das mesmas, compreendendo uma tetraciclina com solubilidade e estabilidade melhoradas. Algumas modalidades incluem uma tetraciclina com um excesso de um cátion divalente ou trivalente.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este Pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/392.304, depositado em 12 de outubro de 2010 e Pedido Provisório dos Estados Unidos No. 61/334.106, depositado em 12 de maio de 2010, cujos teores são aqui incorporados por referência em suas totalidades.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a composições de tetraciclina e métodos para preparar e usar as mesmas. Algumas modalidades incluem uma tetraciclina com um excesso de um cátion divalente ou trivalente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] Tetraciclinas são usadas como antibióticos de espectro amplo para tratar várias infecções bacterianas, tais como infecções do trato respiratório, sinos, ouvido médio, trato urinário e intestinos e pode ser usado no tratamento de gonorreia, especialmente em pacientes alérgicos a β-lactanas e macrolídeos. As tetraciclinas interferem com a síntese de proteína de bactérias Gram positivas e Gram-negativas prevenindo-se a ligação de aminoacil-tRNA ao ribossoma. A ação de tetraciclinas é bacteriostática (prevenindo o crescimento das bactérias) ao invés de mortal (bactericida).

[0004] As tetraciclinas degradam rapidamente para formar epitetraciclina, anidrotetraciclina, epianidrotetraciclina e outros produtos de degradaçào. Uma vez degradadas, as tetraciclinas têm pequeno valor terapêutico, uma vez que os produtos de degradação têm nenhuma atividade terapeuticamente útil. A degradação começa logo que o antibiótico se encontra na solução e continua até alcançar um equilíbrio de concentrações de epímero e antibiótico. O ponto de equilíbrio é dependente da temperatura e pH, com mais epímero sendo formado em temperaturas mais elevadas e pH mais baixo. A oxidação e outras reações laterais causam degradação adicional. Desse modo, as tetraciclinas podem ter uma existência limitada em ambientes aquosos em sua forma ativa. Além disso, os produtos de degradação de tetraciclinas são tóxicos e podem causar síndrome de Fanconi, uma doença potencialmente fatal que afeta a função tubular proximal nos néfrons dos rins.

[0005] Há uma necessidade de fornecer equipe hospitalar com a flexibilidade e vantagens que acompanham os tempos mais longos de mistura e reconstituição sem a necessidade de refrigeração de modo que, por exemplo, um farmacêutico do hospital possa preparar uma solução de um dia antes que seja necessária. Além disso, geralmente após um desastre natural tal como furacões, terremotos ou tsunamis, o acesso ao equipamento de refrigeração pode ser escarço e pode ser também impedido pela falta de eletricidade. As formulações estáveis de tetraciclinas podem ser armazenadas como uma solução, negando a necessidade de reconstituição e permitindo seu uso em inaladores ou nebulizadores para uso ambulatorial.

[0006] Além disso, algumas tetraciclinas podem causar hemólise induzida por tetraciclina. Esta hemólise pode levar à flebite venosa no sítio de injeção quando administrada intravenosamente, resultando na irritação e potencialmente limitando os volumes de infusão que podem ser tolerados. Desse modo, há uma necessidade de formulações de tais tetraciclinas que reduzem a incidência de hemólise.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção se refere às composições de tetraciclina e métodos para preparar e usar as mesmas. Algumas modalidades incluem uma tetraciclina com um excesso de um cátion divalente ou trivalente.

[0008] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas. Em algumas modalidades as composições farmacêuticas compreendem uma solução aquosa de minociclina e um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 2:1 e sendo que a solução não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável e é adequado para administração intravenosa.

[0009] Em algumas modalidades as composições farmacêuticas compreendem uma solução aquosa de minociclina e um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 2:1 e sendo que a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 5 e é adequado para administração intravenosa.

[0010] Em algumas modalidades as composições farmacêuticas compreendem uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é maior do que 3:1 e sendo que a solução não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável, gliconato ou um composto contendo piridina, tem um pH maior do que 2 e menor do que 7 e é adequado para administração intravenosa.

[0011] Em algumas modalidades, a solução não compreende óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno.

[0012] Em algumas modalidades, a solução não compreende um antioxidante.

[0013] Em algumas modalidades, a solução não compreende um composto contendo pirídina.

[0014] Em algumas modalidades, a solução não compreende nicotinamida.

[0015] Em algumas modalidades, a solução não compreende um álcool.

[0016] Em algumas modalidades, a solução não compreende glicerol.

[0017] Em algumas modalidades, a solução não compreende polietileno glicol.

[0018] Em algumas modalidades, a solução não compreende gliconato.

[0019] Em algumas modalidades, a solução não compreende um composto de pirrolidona.

[0020] Em algumas modalidades, a solução não compreende um anestésico local miscível em água.

[0021] Em algumas modalidades, o anestésico local miscível em água é procaína.

[0022] Em algumas modalidades, a solução não compreende ureia.

[0023] Em algumas modalidades, a solução não compreende lactose.

[0024] Em algumas modalidades, a solução não compreende um agente 20 desidratante. Em algumas modalidades, o agente desidratante é selecionado do grupo consistindo em acetato de etila, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etila, anidrido acético e misturas dos mesmos.

[0025] Em algumas modalidades, a solução tem um pH menor do que 7. Em algumas modalidades, a solução tem um pH menor do que 6. Em algumas modalidades, a solução tem um pH menor do que 5.

[0026] Em algumas modalidades, a solução tem um pH maior do que 2 e menor do que 7. Em algumas modalidades, a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 7. Em algumas modalidades, a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 6. Em algumas modalidades, a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 5.

[0027] Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 3:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 5:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 8:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 10:1.

[0028] Em algumas modalidades, a osmolalidade da solução é menor do que 500 mOsm/kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da solução é menor do que 400 mOsm/kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da solução é menor do que 350 mOsm/kg.

[0029] Em algumas modalidades, a concentração de minociclina é pelo menos 1 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de minociclina é pelo menos 5 mg/ml. Em algumas modalidades, a concentração de minociclina é pelo menos 10 mg/ml.

[0030] Em algumas modalidades, a solução compreende sulfato de magnésio. Em algumas modalidades, a solução compreende óxido de magnésio. Em algumas modalidades, a solução compreende acetato de magnésio. Em algumas modalidades, a solução compreende cloreto de magnésio.

[0031] Em algumas modalidades, a solução compreende um tampão. Em algumas modalidades, a solução compreende acetato.

[0032] Em algumas modalidades, a solução compreende uma base. Em algumas modalidades, a base compreende NaOH.

[0033] Em algumas modalidades, o cátion é selecionado de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas modalidades, o cátion é selecionado de magnésio, cálcio e zinco. Em algumas modalidades, o cátion é magnésio.

[0034] Em algumas modalidades, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minociclina, PTK796 e uma glicilciclina. Em algumas modalidades, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é minociclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é PTK796.

[0035] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo 10 mg/ml de minociclina, MgCk e NaOH, onde a relação molar de Mg para inociclina é 5:1 e o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5.

[0036] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo 10 mg/ml de minociclina, MgSC2 e acetato de sódio, onde a relação molar de Mg para inociclina é 5:1, o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5 e a osmolalidade é maior do que 275 mOsm/kg e menor do que 375 mOsm/kg.

[0037] Algumas modalidades incluem as composições farmacêuticas compreendendo 10 mg/ml de minociclina e Mg(C2H302>2, onde a relação molar de Mg para inociclina é 5:1 e o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5.

[0038] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas que compreendem 10 mg/ml de minociclina, MgSÜ4 e NaOH, onde a relação molar de Mg para inociclina é 5:1, the pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5 e a osmolalidade é maior do que 150 mOsm/kg e menor do que 250 mOsm/kg.

[0039] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgSCM e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina é 5:1 e o pH é maior do que 5,5 e menor do que 6,5.

[0040] Algumas modalidades incluem as composições farmacêuticas compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgSÜ4 e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina él2:leopHé maior do que 5,5 e menor do que 6,5.

[0041] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgCh e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina é 5:1 e o pH é maior do que 5,5 e menor do que 6,5.

[0042] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgCh e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina é 12:1 eopHé maior do que 5,5 e menor do que 6,5.

[0043] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina é 5:1 e o pH é maior do que 6,0 e menor do que 7,0.

[0044] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, MgSO4 e NaOH, onde a relação molar de Mg para tigeciclina él2:leopHé maior do que 6,0 e menor do que 7,0.

[0045] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, CaCb e NaOH, onde a relação molar de Ca para tigeciclina é 5:1 e o pH é maior do que 6,0 e menor do que 7,0.

[0046] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica compreendendo 5 mg/ml de tigeciclina, CaCh e NaOH, onde a relação molar de Ca para tigeciclina é 12:1 e o pH é maior do que 6,0 e menor do que 7,0.

[0047] Algumas modalidades incluem composições sólidas solúveis em água compreendendo minociclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um cátion divalente ou trivalente.

[0048] Algumas modalidades incluem composições sólidas solúveis em água compreendendo um antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina ou um sal da mesma e um sal compreendendo um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 3:1 e sendo que a composição não compreende gliconato nem um composto que contenha piridina.

[0049] Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 1:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 2:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 3:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é maior do que 5:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é em mais do que 8:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 10:1.

[0050] Algumas modalidades incluem composições na forma de um liófilo.

[0051] Em algumas modalidades, o sal é sulfato de magnésio.

[0052] Em algumas modalidades, o sal é cloreto de cálcio.

[0053] Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de sódio.

[0054] Em algumas modalidades, a composição compreende NaOH.

[0055] Em algumas modalidades, o sal é selecionado de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio, citrato de cálcio, acetato de zinco e citrato de zinco.

[0056] Em algumas modalidades, a composição não compreende um antioxidante.

[0057] Em algumas modalidades, a composição não compreende um composto contendo piridina. Em algumas modalidades, a composição não compreende nicotinamida.

[0058] Em algumas modalidades, a composição não compreende gliconato.

[0059] Em algumas modalidades, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minociclina, PTK796 e uma glicilciclina. Em algumas modalidades, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é minociclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é PTK796.

[0060] Algumas modalidades incluem métodos para preparar composição farmacêutica compreendendo dissolver a composição sólida solúvel em água de qualquer uma das composições sólidas solúveis em água aqui proporcionadas em água para formar uma solução.

[0061] Algumas modalidades incluem métodos para preparar composição farmacêutica compreendendo dissolver uma 7-dimetilamino- tetraciclina em uma solução compreendendo um cátion divalente ou trivalente.

[0062] Algumas modalidades incluem métodos para preparar composição farmacêutica compreendendo dissolver uma 7-dimetilamino- tetraciclina em uma solução compreendendo um cátion divalente ou trivalente; ajustar o pH da solução; e liofilizar a composição.

[0063] Em algumas modalidades, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minociclina, PTK796 e uma glicilciclina. Em algumas modalidades, a glicilciclina é tigeciclina.

[0064] Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser menor do que 6. Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser menor do que 5.

[0065] Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser maior do que 2 e menor do que 7. Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser maior do que 4 e menor do que 7. Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser maior do que 4 e menor do que 6. Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser maior do que 4 e menor do que 5.

[0066] Em algumas modalidades, o ajuste do pH compreende adicionar um ácido. Em algumas modalidades, o ácido é HC1.

[0067] Em algumas modalidades, o ajuste do pH compreende adicionar uma base. Em algumas modalidades, a base é NaOH.

[0068] Em algumas modalidades, o ajuste do pH compreende formar um tampão. Em algumas modalidades, formar o tampão compreende adicionar acetato de sódio.

[0069] Em algumas modalidades, o cátion divalente ou trivalente é selecionado de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas modalidades, o cátion é selecionado de magnésio, cálcio e zinco. Em algumas modalidades, o cátion é magnésio.

[0070] Algumas modalidades incluem kits compreendendo um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, onde a composição sólida compreende minociclina em uma quantidade tal que a relação molar do cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 2:1.

[0071] Algumas modalidades incluem kits compreendendo um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, onde a composição sólida compreende um antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina em uma quantidade tal que a relação molar do cátion divalente ou trivalente para antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 3:1.

[0072] Em algumas modalidades, o diluente compreende um ácido. Em algumas modalidades, o ácido é HC1.

[0073] Em algumas modalidades, o diluente compreende uma base. Em algumas modalidades, a base é NaOH.

[0074] Em algumas modalidades, o diluente compreende um tampão. Em algumas modalidades, o diluente compreende acetato de sódio.

[0075] Em algumas modalidades, o pH do diluente é maior do que pH 6 e menor do que pH 8.

[0076] Em algumas modalidades, o cátion divalente ou trivalente é selecionado de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas modalidades, o cátion é selecionado de magnésio, cálcio e zinco. Em algumas modalidades, o cátion é magnésio.

[0077] Em algumas modalidades, a relação molar o cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 3:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 5:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina está em mais do que 8:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para a minociclina ou o antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é maior do que 10:1.

[0078] Em algumas modalidades, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minociclina, PTK796 e uma glicilciclina. Em algumas modalidades, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é minociclina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é PTK796.

[0079] Algumas modalidades incluem métodos para o tratamento ou prevenção uma infecção bacteriana em um indivíduo, compreendendo administrar a composição farmacêutica de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui proporcionadas ao indivíduo através de uma rotina intravenosa.

[0080] Algumas modalidades incluem métodos para o tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana em um indivíduo, compreendendo administrar a composição farmacêutica feita de acordo com qualquer um dos métodos para a preparação de composições farmacêuticas aqui proporcionadas ao indivíduo através de uma rotina intravenosa.

[0081] Em algumas modalidades, a administração intravenosa inclui administrar menos do que 200 ml da composição.

[0082] Em algumas modalidades, a administração intravenosa inclui administrar a composição em menos do que 60 minutos.

[0083] Algumas modalidades incluem os métodos para o tratamento ou prevenção de infecção bacteriana em um indivíduo, compreendendo administrar a composição farmacêutica de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui proporcionadas ao indivíduo através de uma rotina tópica.

[0084] Algumas modalidades incluem métodos para o tratamento ou a prevenção de uma infecção bacteriana em um indivíduo, compreendendo administrar a composição farmacêutica feita de acordo com qualquer um dos métodos de preparação das composições farmacêuticas aqui proporcionadas ao indivíduo através de uma rotina tópica fornecida aqui ao indivíduo através de uma rotina tópica.

[0085] Algumas modalidades incluem composições compreendendo tigeciclina e um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar do referido cátion divalente ou trivalente para a referida tigeciclina é maior do que 1:1.

[0086] Em algumas modalidades, a tigeciclina e cátion divalente ou trivalente estão na solução aquosa.

[0087] Em algumas modalidades, a relação molar do referido cátion divalente ou trivalente para a referida tigeciclina é maior do que 3:1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0088] A FIG. 1 mostra um gráfico de percentual de hemólise de células vermelhas do sangue de coelho incubadas com várias concentrações de minociclina em várias soluções relativo à hemólise em água, no qual as soluções de minociclina formuladas com cátions divalentes foram ajustadas para ph 5,85.

[0089] A FIG. 2 mostra um gráfico de percentual de hemólise de células vermelhas do sangue de coelho incubadas com várias concentrações de minociclina em várias soluções relativo à hemólise em água.

[0090] A FIG. 3 descreve um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes relações de MgSCU.

[0091] A FIG. 4 descreve um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes relações de MgCh.

[0092] A FIG. 5 descreve um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes relações de CaCb.

[0093] A FIG. 6 descreve um gráfico para absorção de minociclina por HVEC em várias concentrações de cátion divalente.

[0094] A FIG. 7 descreve um gráfico para absorção de minociclina por HVEC em várias concentrações de cátion divalente.

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0095] A presente invenção refere-se às composições de tetraciclina e métodos para o preparo e uso das mesmas. Algumas modalidades incluem a tetraciclina com um excesso de um cátion de metal. Em algumas modalidades, as composições melhoraram a estabilidade tanto contra a degradação oxidativa quanto a epimerização. Algumas dessas composições são, portanto, mais estáveis, quando dissolvidas, liofilizadas, reconstituídas e/ou diluídas do que outras composições. Algumas modalidades também fornecem composições tendo um nível mais baixo de hemólise induzida por tetraciclina e flebite resultante.

[0096] Foi inesperadamente constatado que a incidência de hemólise induzida por tetraciclina pode ser grandemente diminuída formulando- se a tetraciclina com cátions divalentes ou trivalentes. Em algumas modalidades, as relações molares elevadas de cátions divalentes ou trivalentes para antibióticos de tetraciclina significativamente diminuem a hemólise.

[0097] Foi também inesperadamente descoberto que a estabilidade das soluções aquosas de tetraciclinas pode ser grandemente aumentada pela adição de cátions divalentes ou trivalentes. Em algumas modalidades, a estabilidade de soluções aquosas de tetraciclinas aumenta com relações molares mais elevadas de cátions divalentes ou trivalentes para tetraciclina. Na verdade, algumas tais soluções foram constatadas serem estáveis durante várias semanas a 37°C.

[0098] Em certas composições, a solubilidade de um antibiótico de tetraciclina é diminuída em uma solução aquosa compreendendo um cátion multivalente. Foi inesperadamente descoberto que o aumento de uma relação molar de cátion multivalente para tais antibióticos de tetraciclina pode aumentar a solubilidade da tetraciclina. Consequentemente, algumas modalidades descritas fornecem soluções de uma tetraciclina com solubilidade melhorada. Composições

[0099] Algumas modalidades incluem composições compreendendo um antibiótico de tetraciclina ou um sal da mesma em combinação com um cátion divalente ou trivalente. As tetraciclinas incluem uma família de compostos estruturalmente relacionados que pode ter atividades antibióticas de amplo espectro. Os exemplos de tetraciclinas incluem Tetraciclina, Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Demeclociclina, Doxiciclina, Limeciclina, Meclociclina, Metaciclina, Minociclina, Rolitetraciclina, Minociclina, Tigeciclina, Clorociclina, Glicilciclinas, Aminometilciclinas, TP434 e PTK796, (também conhecido como BAY 737388 e MK2764). A estrutura do TP434 é fornecida abaixo:

[0100] Numa modalidade, o antibiótico de tetraciclina é selecionado do grupo consistindo em tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, clorociclina, minociclina, glicilciclinas e aminometilciclinas. Numa modalidade, a tetraciclina é uma glicilciclina. Numa modalidade, a glicilciclina é tigeciclina. Numa modalidade, a tetraciclina é uma aminometilciclina. Numa modalidade, a aminometilciclina é PTK796, também conhecida como BAY 73-7388 e MK2764. Em outra modalidade, a tetraciclina é selecionada do grupo consistindo em tetraciclina, minociclina, tigeciclina e PTK796. Numa modalidade, o antibiótico de tetraciclina é tetraciclina. Numa modalidade, da invenção, a tetraciclina é minociclina. Numa modalidade, da invenção, a tetraciclina é tigeciclina. Em ainda outra modalidade, da invenção, a tetraciclina é PTK796. Algumas modalidades incluem um sal de um antibiótico de tetraciclina.

[0101] Em algumas modalidades, o antibiótico de tetraciclina é uma 7- dimetilamino-tetraciclina. 7-Dimetilamino-tetraciclinas contêm um substituinte de dimetilamina adicional na posição 7 no núcleo de quatro

anéis. A posição 7 é indicada na seguinte estrutura numerada de minociclina:

[0102] Os exemplos de 7-dimetilamino-tetraciclinas incluem minociclina, uma glicilciclina (por exemplo, tigeciclina) e PTK796. As estruturas exemplares de tais compostos incluem:

[0103] Minociclina:

[0104] Tigeciclina:

[0105] PTK796:

[0106] Como usado aqui, “glicilciclinas” são 7-dimetilamino- tetraciclinas tendo uma cadeia lateral de N-alquilglicilamido na posição 9 do núcleo de quatro anéis.

[0107] Em algumas modalidades, o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina tem a estrutura:

ou tautômeros do mesmo, onde: R1 é selecionada de H, -(CH2)nNHC(0)(CH2)nR10 e -(CH2)nR10, onde cada 5 n é independentemente um número inteiro de 0 a 3 e R10 é selecionada de -NH-Ci-salquila, -NH-Ci-scicloalquila e um hetero- ciclo de 4 a 7 membros saturado contendo um átomo de nitrogênio, onde se o átomo de conexão de R10 é carbono, o átomo de nitrogênio é opcionalmente substituído por Ci-C4alquila; Y é CR2 ou N; e R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são cada independentemente selecionado de H, -OH, halogênio e C1-4 alquila; ou opcionalmente R 1 e R 2 juntos formam um anel de heteroarila ou arila de 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados de H, R1, -OH, halogênio e Ci-4 alquila. Em algumas modalidades, cada de R3, R4, R5, R6, R7, R8 e R9 são hidrogênio.

[0108] Como usado aqui, “alquila” se refere a uma fração de cadeia linear ou ramificada contendo somente carbono e hidrogênio. As alquilas podem ter qualquer grau de saturação. Os exemplos incluem metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.

[0109] Como usado aqui, “cicloalquila” refere-se a um anel ou sistema de anel compreendendo somente carbono no esqueleto de anel. As cicloalquilas podem incluir um ou mais anéis fundidos ou em ponte. Cicloalquilas podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel não seja aromático. Os exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloexenila.

[0110] Como usado aqui, “heterociclo” refere-se a um anel ou sistema de anel compreendendo pelo menos um heteroátomo no esqueleto de anel. Heterociclos podem incluir um ou mais anéis fundidos ou em ponte. Heterociclos podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um anel não seja aromático. Os exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina e morfolino.

[0111] Como usado aqui, “arila” refere-se a um anel aromático ou sistema de anel compreendendo somente carbono no esqueleto de anel. As arilas podem incluir um ou mais anéis fundidos. Os exemplos incluem fenila e naftila.

[0112] Como usado aqui, “heteroarila” refere-se a um anel aromático ou sistema de anel compreendendo pelo menos um heteroátomo no esqueleto de anel. As heteroarilas podem incluir um ou mais anéis fundidos. Os exemplos incluem imidazol, oxazol, piridina e quinolina.

[0113] Algumas composições incluem pelo menos um cátion multivalente. Os cátions multivalentes incluem cátions bivalentes e trivalentes, por exemplo, cátions de metal. Os cátions de metal incluem cátions de metal multivalentes comuns. Em algumas modalidades, os cátions de metal incluem ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio.

[0114] Algumas composições incluem um sal que compreende o cátion. Numa modalidade, os sais são sais de metal inorgânicos e podem incluir formas anidras, hidratadas e solvatadas dos sais. Em outra modalidade, os sais são sais de metal orgânicos e incluem, porém, sem limitação, às formas anidras, hidratadas e solvatadas do sal. Numa modalidade, o ânion nos sais de metal inorgânicos pode incluir sais de cloreto, brometo, óxido e sulfato. Numa modalidade, os sais de metal orgânicos são aqueles onde o ânion do sal é selecionado da lista de GRAS (geralmente considerado como seguro) tal como, porém, não limitado aos sais de acetato, citrato, gliconato e malato. Os ânions adequados também podem ser encontrados em, veja Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Em algumas modalidades, uma composição pode incluir mais do que um tipo de cátion de metal. Em algumas dessas modalidades, os ânions para cada sal de metal podem ser iguais. Em outra modalidade, os ânions para cada sal de metal são diferentes. Em outra modalidade, o cátion de metal é incluído nas composições aqui proporcionadas como diferentes sais do mesmo cátion. Numa modalidade os sais de metal são todos inorgânicos. Em outra modalidade, os sais de metal são todos orgânicos. Em ainda outra modalidade, os sais de metal são uma combinação de sais orgânicos e inorgânicos.

[0115] Os exemplos de sais de metal inorgânicos que podem ser incluídos nas composições aqui proporcionadas incluem cloreto de magnésio (incluindo o hexaidrato), brometo de magnésio, sulfato de magnésio (incluindo o heptaidrato), óxido de magnésio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco e cloreto de gálio. Os exemplos de sais de metal inorgânicos que podem ser incluídos nas composições aqui proporcionadas incluem malato de magnésio, gliconato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio (incluindo o triidrato), gliconato de cálcio, citrato de cálcio, gliconato de zinco, acetato de zinco e citrato de zinco. Os sais descritos aqui incluem suas formas tanto anidras quanto hidratadas.

[0116] Algumas composições aqui proporcionadas incluem uma tetraciclina e cátion divalente ou trivalente, por exemplo, cátion de metal em relações molares particulares de cátion divalente ou trivalente para tetraciclina. Por exemplo, algumas modalidades incluem composições compreendendo uma tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente, onde uma relação molar do referido cátion divalente ou trivalente para a referida tetraciclina é maior do que cerca de 1:1. Em algumas dessas modalidades, uma relação molar do cátion divalente ou trivalente para a tetraciclina é maior do que cerca de 2:1, maior do que cerca de 3:1, maior do que cerca de 4:1, maior do que cerca de 5:1, maior do que cerca de 6:1, maior do que cerca de 7:1, maior do que cerca de 8:1, maior do que cerca de 9:1, maior do que cerca de 10:1, maior do que cerca de 11:1, maior do que cerca de 12:1, maior do que cerca de 13:1, maior do que cerca de 14:1, maior do que cerca de 15:1, maior do que cerca de 16:1, maior do que cerca de 17:1, maior do que cerca de 18:1, maior do que cerca de 19:1, maior do que cerca de 20:1, maior do que cerca de 21:1, maior do que cerca de 22:1, maior do que cerca de 23:1, maior do que cerca de 24:1, maior do que cerca de 25:1, maior do que cerca de 26:1, maior do que cerca de 27:1, maior do que cerca de 28:1, maior do que cerca de 29:1 e maior do que cerca de 30:1. Em algumas modalidades, uma relação molar é maior do que cerca de 35:1, maior do que cerca de 40:1, maior do que cerca de 45:1 e maior do que cerca de 50:1,

[0117] Em algumas dessas modalidades, a relação molar do cátion divalente ou trivalente para a tetraciclina é entre cerca de 1:1 a cerca de 30:1, entre cerca de 5:1 a cerca de 30:1, entre cerca de 10:1 a cerca de 30:1 e entre cerca de 20:1 a cerca de 30:1. Em algumas dessas modali-dades, uma relação molar do cátion divalente ou trivalente para a tetraciclina é entre cerca de 1:1 a cerca de 50:1, entre cerca de 5:1 a cerca de 50:1, entre cerca de 10:1 a cerca de 50:1 e entre cerca de 20:1 a cerca de 50:1.

[0118] Em algumas modalidades, as quantidades relativas de cátion de metal presente nas composições da invenção são aquelas quantidades que estão em excesso da estequiometria de cátion de metal : tetraciclina 1:1 para cada cátion de metal. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 5:1 a 100:1. Em outra modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 5:1 a 50:1. Em ainda outra modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 5:1 a 30:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 5:1 a 10:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 10:1 a 20:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina varia de 10:1 a 15:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 5:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 10:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 12:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 15:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 20:1. Numa modalidade da invenção, a relação molar de cátion de metal para tetraciclina é 30:1.

[0119] Algumas composições incluem carboidratos também para um cátion divalente ou trivalente. Os carboidratos adequados são aqueles carboidratos capazes de reduzir a degradação da tetraciclina em pelo menos uma forma sólida preparada em pelo menos um ambiente de pH quando comparado com uma forma sólida de uma tetraciclina preparada no mesmo ambiente de pH sem carboidratos adequados. Numa modalidade, o ambiente de pH varia de 3,0 a cerca de 7,0, tais como pHs variando de cerca de 4,0 a cerca de 6,5, de cerca de 5,0 a cerca de 6,5 e de cerca de 5,5 a cerca de 6,5. Numa modalidade, pelo menos uma forma sólida é escolhida de pó e massas liofilizadas de uma tetraciclina. Em outra modalidade da invenção, os carboidratos são aqueles carboidratos capazes de reduzir a degradação da tetraciclina na solução preparada em pelo menos um ambiente de pH quando comparado com uma solução de uma tetraciclina preparada no mesmo ambiente de pH sem carboidratos adequados. Numa modalidade, o ambiente de pH varia de 3,0 a cerca de 7,0, tal como pHs variando de cerca de 4,0 a cerca de 6,5, de cerca de 5,0 a cerca de 6,5 e de cerca de 5,5 a cerca de 6,5.

[0120] Os carboidratos adequados incluem mono e dissacarídeos, por exemplo, um aldose monossacarídeo ou um dissacarídeo. Os exemplos de carboidratos adequados incluem, porém, não estão limitados às formas anidras, hidratadas e solvatadas de compostos tais como trealose, lactose, manose, sacarose e glicose. Numa modalidade da invenção, o carboidrato é um disacarídeo. Em outra modalidade da invenção, o disacarídeo é trealose, lactose ou sacarose. Em ainda outra modalidade da invenção, o carboidrato é lactose, incluindo suas formas diferentes tais como lactose anidrosa, monoidrato de lactose ou qualquer outra forma hidratada ou solvatada de lactose. Numa modalidade da invenção, o carboidrato é trealose, incluindo suas formas diferentes tais como trealose anidrosa, diidrato de trealose ou qualquer outra forma hidratada ou solvatada de trealose.

[0121] Numa modalidade da invenção, o carboidrato adequado usado é monoidrato de lactose e uma relação molar de tigeciclina para monoidrato de lactose na massa ou pó liofilizado é entre 1:0,2 a cerca de 1:5. Em outra modalidade da invenção, a relação molar de tigeciclina para monoidrato de lactose é entre 1:1,6 a cerca de 1:3,3.

[0122] Algumas composições incluem um antioxidante. Os antioxidantes podem ser usados para prevenir ou reduzir a oxidação de tetraciclinas na solução ou no estado sólido. Os exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, trealose, tolueno de hidroxila butilado (BHT), anisol de hidroxila butilado (BHA), metabissulfeto de sódio, d,l-a-tocoferol e ácido gentísico.

[0123] Será tido em consideração que as composições aqui proporcionadas possam incluir aerossóis, líquidos e sólidos. Os sólidos podem incluir, por exemplo, composições liofilizadas, tais como pó, massa ou similares. Tais sólidos podem ser solúveis em água, de modo que eles possam ser usados para preparar soluções aquosas. Os líquidos podem incluir soluções ou suspensões, que podem ser preparadas de composições sólidas. Os líquidos incluem soluções que podem ser preparadas antes dos procedimentos de fabricação tais como liofilização. Numa modalidade, a solução pode ser armazenada durante várias horas antes da liofilização para fornecer maior flexibilidade de fabricação. Os líquidos também incluem soluções que são preparadas por reconstituição para uso em administração a um paciente. Algumas composições incluem soluções feitas da massa ou pó liofilizado por, por exemplo, reconstituição com salina ou outros diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis são aqueles listados por USP tal como, porém, não limitado a água para injeção, solução salina, solução de Ringer lactada para injeção ou solução de dextrose. Algumas composições incluem soluções resultantes da diluição daquelas soluções reconstituídas com diluentes farmaceuticamente aceitáveis para uso em bolsas intravenosas.

[0124] Em algumas modalidades, o pH de uma composição líquida fornecida aqui, tal como uma solução aquosa, é entre cerca de pH 2,0 a cerca de pH 8,0, entre cerca de pH 2,5 a cerca de pH 7,5. Em algumas modalidades, o pH da composição é entre cerca de pH 3,0 a cerca de pH 7,0, entre cerca de pH 3,5 a cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,0, entre cerca de pH 4,5 a cerca de pH 6,0, entre cerca de pH 4,5 a cerca de pH 5,5, entre cerca de pH 5,0 a cerca de pH 5,5, entre cerca de pH 5,5 a cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 3,5 a cerca de pH 4,5. Em algumas modalidades, o pH da solução é menor do que pH 7, menor do que pH 6, menor do que pH 5, menor do que pH 4, menor do que pH 3 e menor do que pH 2. Em algumas modalidades o pH da solução é maior do que pH 2 e menor do que pH 7, maior do que pH 4 e menor do que pH 7, maior do que pH 4 e menor do que pH 6 e maior do que pH 4 e menor do que pH 5.

[0125] Em algumas modalidades, as composições líquidas, tal como uma solução aquosa, podem ter uma osmolalidade de cerca de 300 mOsmol/kg a cerca de 500 mOsmol/kg, de cerca de 325 mOsmol/kg a cerca de 450 mOsmol/kg, de cerca de 350 mOsmol/kg a cerca de 425 mOsmol/kg, or de cerca de 350 mOsmol/kg a cerca de 400 mOs- mol/kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da formulação é maior do que cerca de 300 mOsmol/kg, cerca de 325 mOsmol/kg, cerca de 350 mOsmol/kg, cerca de 375 mOsmol/kg, cerca de 400 mOs- mol/kg, cerca de 425 mOsmol/kg, cerca de 450 mOsmol/kg, cerca de 475 mOsmol/kg ou cerca de 500 mOsmol/kg. Em algumas modalidades, as composições líquidas podem ter uma osmolalidade de cerca de 200 mOsmol/kg a cerca de 1250 mOsmol/kg. Em outra modalidade, a osmolalidade é entre cerca de 250 mOsmol /kg e cerca de 1050 mOs- mol/kg. Em outra modalidade, a osmolalidade é entre cerca de 250 mOsmol /kg e cerca de 750 mOsmol/kg. Em outra modalidade, a osmolalidade é entre cerca de 350 mOsmol/kg e cerca de 500 mOsmol/kg. Em algumas modalidades, a osmolalidade da solução é menor do que 500 mOsmol/kg, 450 mOsmol/kg, 400 mOsmol/kg, 350 mOsmol/kg ou 300 mOsmol/kg.

[0126] Algumas modalidades incluem uma solução aquosa compreendendo uma tetraciclina tendo uma concentração de pelo menos 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml ou 50 mg/ml.

[0127] Algumas modalidades incluem uma solução aquosa compreendendo um tampão, tal como um tampão de acetato (por exemplo, fornecido como acetato de sódio), onde o acetato tem uma concentração de pelo menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M ou 0,95 M.

[0128] Algumas modalidades incluem uma solução aquosa compreendendo um sal compreendendo cátion divalente ou trivalente, tal como sal de magnésio (por exemplo, cloreto de magnésio ou sulfato de magnésio), tendo uma concentração de pelo menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M ou 0,95 M.

[0129] Numa modalidade, as composições líquidas, tais como soluções aquosas, têm uma concentração de íon permanente de cerca de 30 mM a cerca de 300 mM. Em outra modalidade, a concentração de íon permanente é entre 50 mM e 200 mM. Em outra modalidade, o íon permanente é selecionado da lista consistindo em cloreto e brometo. Em outra modalidade o íon permanente é cloreto. Em outra modalidade, o íon permanente é brometo.

[0130] Em algumas modalidades, as composições de solução aquosa compreendem um tampão. Por exemplo, em algumas modalidades, a solução compreende acetato. Em algumas modalidades, as composições de solução aquosa compreendem uma base tal como NaOH. Em algumas modalidades, as composições de solução aquosa compreendem um ácido tal como HC1.

[0131] É tido em consideração que, em algumas modalidades, as soluções reconstituídas possam ser armazenadas em um estado reconstituído em temperatura ambiente antes de diluição adicional para injeção ou administração tópica. Em algumas modalidades, os tempos de armazenamento em temperatura ambiente após a reconstituição são muito mais longos do que as composições atuais. Em algumas modalidades, a mistura pode ocorrer, por exemplo, em uma bolsa intravenosa. Para preparar uma mistura, solução reconstituída suficiente é misturada em uma bolsa intravenosa contendo um diluente farmaceuticamente aceitável tal como solução salina ou de dextrose tal como 5DW.

[0132] A concentração de misturas pode facilmente ser determinada por aqueles de experiência ordinária na técnica. O tempo disponível para mistura de soluções reconstituídas das composições pode ser muito mais longo do que aqueles de formulações previamente descritas. Os tempos de armazenamento das misturas em temperatura ambiente podem também ser muito mais longos do que aqueles das composições existentes. Uma vez misturada, a solução de tetraciclina é fácil para administração pelo ou ao paciente. A mistura pode ser administrada sozinha ou junto com outra composição ou agente farmacêutico.

[0133] Em algumas modalidades, a composição não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, um óleo pode se referir a um composto de hidrocarboneto que é líquido em temperatura ambiente e insolúvel em água. Os exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis incluem óleos de rícino hidrogenados de polioxietileno tal como óleo de rícino hidrogenado PEG-40 e óleo de rícino hidrogenado PEG-50. Mais exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis incluem óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de açafroa, óleo de caroço de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de coco, um óleo poliinsaturado de ômega-3 e um triglicerídeo marinho de õmega-3.

[0134] Em algumas modalidades, a composição não compreende um composto contendo piridina. Numa modalidade, o composto contendo piridina é nicotinamida.

[0135] Embora algumas modalidades incluam gliconato (por exemplo, como o sal de gliconato de um cátion de metal divalente ou trivalente), outras modalidades incluem composições que não compreendem gliconato.

[0136] Em algumas modalidades, a composição não compreende um co-solvente solubilizante de tetraciclina não aquosa. Tais co- solventes solubilizantes podem incluir o óleo, composto contendo piridina e gliconato descrito acima.

[0137] Embora algumas modalidades incluam um antioxidante, outras modalidades incluem composições que não compreendem um antioxidante (por exemplo, sulfoxilato de formaldeído de sódio ou magnésio; sulfito, metabissulfito ou bissulfito de sódio; sulfeto de sódio; alfa- monotioglicerol (também referido como tioglicerol); e tiossorbitol).

[0138] Outras várias modalidades incluem composições que não incluem um ou mais de um álcool (por exemplo, um álcool poliédrico, tal como, propileno glicol, etileno glicol), glicerol, polietileno glicol, um composto contendo pirrolidona, um anestésico local miscível em água (por exemplo, procaína, tetracaína), ureia, lactose ou um agente desidratante (por exemplo, acetato de etila, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etila, anidrido acético e misturas dos mesmos).

[0139] Algumas modalidades incluem composições compreendendo uma 7-dimetilamino-tetraciclina e um cátion. Em algumas dessas modalidades a 7-dimetilamino-tetraciclina é minociclina. Em algumas modalidades, a minociclina é minociclina HC1. Em algumas modalidades o cátion compreende Mg2+. Em algumas modalidades, as composições incluem um sal selecionado de MgCh (por exemplo, MgCfe.õIhO), MgSÜ4 (por exemplo, MgSO4.7H2O) e acetato de magnésio (por exemplo, Mg(CH3COO)2.3H2O). Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 1:1, 2: 1, 3: 1,4: 1,5: 1,6: 1,7: 1, 8: 1, 9: 1 ou 10: 1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que 10: 1, 20: 1, 30: 1, 40: 1 ou 50: 1. Algumas modalidades incluem um tampão. Em algumas dessas modalidades, o tampão inclui NaOH ou acetato de sódio (por exemplo, NaCH3C00.3H20).

[0140] Algumas composições compreendem minociclina e MgCl2.6H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 5:1 em uma base compreendendo NaOH. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso intravenoso.

[0141] Algumas composições compreendem minociclina e MgSÜ4.7H2O com uma relação molar de Mg para minociclina de cerca de 5:1 em um tampão compreendendo NaCH3COO.3H2O com um pH na faixa de 4,5 - 5,5 e uma osmolalidade na faixa de cerca de 275 - 375 mOsm/kg. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizada. Como será entendido por um técnico versado, o pH e a osmolalidade de uma solução reconstituída podem ter um pH na faixa de 4,5 - 5,5 e uma osmolalidade na faixa de cerca de 275 - 375 mOsm/kg. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso intravenoso.

[0142] Algumas modalidades compreendem minociclina e Mg(CH3COO)2.3H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 5:1 com nenhum tampão adicionado. Algumas dessas modali-dades são adequadas para uso intravenoso.

[0143] Algumas modalidades incluem minociclina e MgSO4.7H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 5:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Como será entendido por um técnico versado, o pH de uma solução reconstituída pode ter um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso intravenoso.

[0144] Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgSO4.7H2Ü com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 5:1 em um tampão compreendendo NaOH com um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgSO4.7H2Ü com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 12:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizada. Como será entendido por um técnico versado, o pH de uma solução reconstituída pode ter um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso intravenoso.

[0145] Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgCl2.6H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 5:1 em um tampão compreendendo NaOH com um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgCl2.6H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 12:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizada. Como será entendido por um técnico versado, o pH de uma solução reconstituída pode ter um pH na faixa de 5,5 - 6,5. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso intravenoso.

[0146] Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgSO4.7H2O com uma relação molar de Mg para minociclina de cerca de 5:1 em um tampão compreendendo NaOH com um pH na faixa de 6,0 - 7,0. Algumas modalidades compreendem tigeciclina e MgSÜ4.7H2O com uma relação molar de Mg para inociclina de cerca de 12:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 6,0 - 7,0. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizada. Como será entendido por um técnico versado, o pH de uma solução reconstituída pode ter um pH na faixa de 6,0 - 7,0. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso tópico. Algumas dessas composições compreendem tigeciclina com mais do que 90%, 95% ou 98% de estabilidade durante pelo menos 30 dias. Algumas modalidades incluem composições compreendendo um constituinte adicional tal como cloreto de benzalcônio, um esteróide tal como hidrocortisona, dexametasona, brometo de tonzônio, tiloxapol, um agente antisséptico tal como ácido bórico, um preservativo tal como cloreto de benzalcônio.

[0147] Algumas modalidades compreendem tigeciclina e CaCl2.6H2O com uma relação molar de Ca: minociclina: de cerca de 5:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 6,0 - 7,0. Algumas modalidades compreendem tigeciclina e CaCh.ótkO com uma relação molar de Ca para tigeciclina de cerca de 12:1 em uma base compreendendo NaOH com um pH na faixa de 6,0 - 7a0. Algumas dessas composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizada. Como será entendido por um técnico versado, o pH de uma solução reconstituída pode ter um pH na faixa de 6,0 - 7,0. Algumas dessas modalidades são adequadas para uso tópico. Algumas dessas composições compreendem tigeciclina com mais do que 90%, 95%, 98% de estabilidade durante pelo menos 30 dias. Algumas modalidades incluem composições compreendendo um constituinte adicional tal como cloreto de benzalcônio, um esteróide tal como hidrocortisona, dexametasona, brometo de tonzônio, tiloxapol, um agente antisséptico tal como ácido bórico, um preservativo tal como cloreto de benzalcônio.

[0148] Algumas modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo uma solução aquosa de minociclina e um cátion diva lente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalen te para minociclina é maior do que 2:1. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que cerca de 3:1, maior do que cerca de 5:1, maior do que cerca de 8:1, maior do que cerca de 10:1. Em algumas modalidades, o cátion divalente ou trivalente é selecionado de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em modalidades particulares, o cátion divalente ou trivalente é selecionado de magnésio, cálcio e zinco. Em algumas modalidades, a solução compreende sulfato de magnésio e/ou óxido de magnésio. Em modalidades particulares, a composição é adequada para administração intravenosa.

[0149] Mais modalidades incluem composições farmacêuticas compreendendo uma solução aquosa de um antibiótico de 7- dimetilamino- tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é maior do que 3:1 e sendo que a solução não compreende um óleo, gliconato ou um composto contendo piridina, tem um pH maior do que 2 e menor do que 7 e é adequado para administração intravenosa. Em algumas modalidades, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minocicli- na, PTK796 e glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina).

[0150] Algumas modalidades incluem composição sólida solúvel em água, onde compreende minociclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um cátion divalente ou trivalente. Em algumas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para minociclina é maior do que cerca de 1:1, maior do que cerca de 2:1, maior do que cerca de 3:1, maior do que cerca de 5:1, maior do que cerca de 8:1, maior do que cerca de 10:1. Em algumas modalidades, o sal é selecionado de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, gliconato de magnésio, citrato de magnésio, gliconato de cálcio, citrato de cálcio, gliconato de zinco, acetato de zinco e citrato de zinco. Em modalidades preferidas, o sal é sulfato de magnésio. Em algumas modalidades, a composição compreende acetato de sódio. Em certas modalidades, a composição não compreende um antioxidante, um composto contendo piridina (por exemplo, nicotinamida) ou gliconato.

[0151] Mais modalidades incluem composições sólidas solúveis em água compreendendo um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um sal compreendendo um cátion divalente ou trivalente, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é maior do que 3:1 e sendo que a composição não compreende gliconato ou um composto contendo piridina. Em algumas modalidades, a 7- dimetilamino-tetraciclina é selecionada de minociclina, glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina) e PTK796.

[0152] Em algumas modalidades, as composições solúveis em água descritas acima estão na forma de um liófilo. Métodos de Preparação

[0153] Algumas modalidades da presente invenção incluem métodos para preparar as composições descritas aqui. Alguns tais métodos incluem combinar um antibiótico de tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente. Alguns métodos também compreendem modificar o pH das composições. Em alguns métodos, a modificação do pH compreende ajustar o pH com um agente de modificação de pH. Os exemplos de agentes de modificação de pH incluem ácido clorídrico, ácido gentísico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico, hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Em algumas modalidades, o agente de modificação de pH inclui qualquer ácido, base ou tampão farmaceuticamente aceitável capaz de ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/cátion de metal para entre cerca de 3,0 a cerca de 7,0, cerca de 4,0 a cerca de 5,0, cerca de 5,0 a 6,0, cerca de 5,5 a 6,5, cerca de 6,0 a 6,5 ou cerca de 4,2 a 4,8. Em algumas modalidades, o ácido, base ou tampão é usado para ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/cátion de metal para um pH menor do que 7, 6, 5 ou 4. Em algumas modalidades, o ácido, base ou tampão é usado para ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/cátion de metal para um pH maior do que 2 e menor do que 7, maior do que 4 e menor do que 7, maior do que 4 e menor do que 6 e maior do que 4 e menor do que 5. Os exemplos de tais ácidos incluem, porém, não estão limitados ao ácido clorídrico, o incluindo HC1 a 1,0 N, ácido gentísico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético e ácido fosfórico. Os exemplos de tampões adequados incluem como componentes succinatos e acetato. Os exemplos de tais bases incluem, porém, não estão limitados a soluções aquosas de hidróxido de sódio, incluindo solução de NaOH a 1,0 N, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[0154] As composições da invenção podem ser preparadas através de vários métodos aceitáveis. Por exemplo, os sais de metal são dissolvidos em água e o antibiótico de tetraciclina é adicionado a esta solução. Alternativamente, o antibiótico é dissolvido primeiro e o sal de metal é adicionado à solução. O pH da solução é em seguida ajustado com um ácido, uma base ou tampão. Outros agentes opcionais tais como um antioxidante ou carboidrato são em seguida dissolvidos na solução. A solução final pode ser em seguida usada diretamente na terapia ou liofilizada para secagem para formar uma massa ou pó liofilizado para reconstituição posterior.

[0155] Em outro exemplo, um antibiótico de tetraciclina pode ser misturado a seco com os sais de metal e outros ingredientes opcionais e a mistura residual dissolvida na água. Após o pH da solução ser ajustado, a solução pode em seguida ser usada na terapia ou liofilizada para secagem para formar um pó ou massa.

[0156] A liofilização das soluções descritas aqui pode ser realizada por qualquer meio farmaceuticamente aceitável. Uma vez liofilizadas, as composições da invenção podem ser armazenadas sob um gás inerte, tal como nitrogênio, para desacelerar ainda mais o processo de degradação.

[0157] O antibiótico de tetraciclina usado nas várias técnicas de preparação pode ser qualquer forma no estado sólido da tetraciclina que seja suficientemente solúvel em água. Tais formas de estado sólido incluem formas amorfas, polimorfas de tetraciclina cristalinas e sais.

[0158] Uma modalidade para preparação de uma composição farmacêutica contendo minociclina inclui dissolver minociclina e um sal que compreende um cátion divalente ou trivalente em água para formar uma solução e ajustar o pH da solução para ser menor do que cerca de 7, menor do que cerca de 6, menor do que cerca de 5, menor do que cerca de 4 ou menor do que cerca de 3. Em algumas modalidades, o pH da solução é ajustado para ser maior do que cerca de 2 e menor do que cerca de 7, maior do que cerca de 4 e menor do que cerca de 7 ou maior do que cerca de 4 e menor do que cerca de 6. Em algumas modalidades, o ajuste do pH compreende adicionar uma base, por exemplo, NaOH. Em algumas modalidades, o ajuste do pH compreende formar um tampão. Em algumas modalidades, a formação do tampão compreende adicionar acetato de sódio.

[0159] Mais modalidades para métodos de preparação de uma composição farmacêutica contendo minociclina incluem dissolver minociclina em uma solução compreendendo um cátion divalente ou trivalente; e ajustar o pH da solução para ser menor do que 7.

[0160] Em algumas modalidades, uma solução de uma 7- dimetilamino- tetraciclina pode ser preparada adicionando-se uma 7- dimetilamino- tetraciclina, uma solução aquosa de sal divalente ou trivalente para fornecer certa relação molar de sal divalente ou trivalente para 7- dimetilamino-tetraciclina. O pH da solução pode ser ajustado a certo pH com um tampão, ácido ou uma base. A osmolalidade da solução pode ser ajustada a certa osmolalidade. A solução pode ser liofilizada. A solução liofilizada pode ser reconstituída com um diluente tal como água.

[0161] Em algumas modalidades, uma solução de uma 7- dimetilamino- tetraciclina pode ser preparada adicionando-se uma 7- dimetilamino- tetraciclina a um ácido, tal como HC1. A solução pode ser liofilizada. A solução liofilizada pode ser reconstituída com um diluente compreendendo um sal divalente ou trivalente para fornecer certa relação molar de sal divalente ou trivalente para 7-dimetilamino-tetraciclina. O diluente pode também compreender um ácido, base ou tampão, tal como acetato de sódio, para fornecer uma solução de certo pH.

[0162] Em algumas modalidades, a minociclina pode estar em um tampão compreendendo MgSCU em pH 5. A solução pode ser liofilizada. O liofilizado pode ser reconstituído em um diluente aquoso. Em algumas modalidades, a minociclina pode ser solubilizada em uma solução aquosa compreendendo HC1, MgSCU e acetato de sódio. A solução pode ser liofilizada. Em algumas modalidades, a minociclina pode ser solubilizada em uma solução aquosa compreendendo HC1. A solução pode ser liofilizada. O liofilizado pode ser reconstituído em uma solução aquosa. Em algumas modalidades, a solução de reconstituição pode necessitar de Mg. Kits

[0163] Algumas modalidades da presente invenção incluem kits compreendendo uma composição descrita aqui. Alguns kits incluem um recipiente de uso único compreendendo uma composição descrita aqui. Os recipientes de uso único incluem ampolas, frascos e similares. O recipiente de uso único pode compreender uma formulação liofilizada de uma composição descrita aqui. Alguns kits incluem um diluente para reconstituição das formulações liofilizadas de uma composição ou composição farmacêutica descrita aqui.

[0164] Em algumas modalidades, as composições da invenção podem ser preparadas para uso de dosagem única. Nesta modalidade, as soluções da invenção são liofilizadas em frascos individuais tais como frascos de 20 mL. Sob a liofilização, os frascos são tampados, com qualquer tampa aceitável. Os frascos tampados são em seguida enviados para uso. Quando necessário, os frascos podem ser reconstituídos adicionando-se diluentes suficientes para obter a concentração desejada de tetraciclina. A concentração de soluções reconstituídas pode ser facilmente determinada por aqueles de experiência ordinária na técnica. Qualquer diluente farmaceuticamente aceitável pode ser usado. Os exemplos de tais diluentes incluem, porém, não estão limitados a água, salina a 0,9%, solução de injeção de Ringer Lactada e soluções de dextrose incluindo 5% de dextrose (5DW).

[0165] Em algumas modalidades, o diluente não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, óleos de rícino hidrogenados de polioxietileno), um composto contendo piridina (por exemplo, nicotinamida), gliconato, um antioxidante, um álcool (por exemplo, um álcool poliédrico, tal como, polietileno glicol, etileno glicol), glicerol, polietileno glicol, um composto contendo pirrolidona, um anestésico local miscível em água (por exemplo, procaína, tetracaína), ureia, lactose ou um agente desidratante (por exemplo, acetato de etila, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etila, anidrido acético e misturas dos mesmos). Em algumas modalidades, o diluente não compreende um co-solvente de solubilização de tetraciclina.

[0166] Em algumas modalidades, o diluente contém o cátion divalente ou trivalente. Por exemplo, algumas modalidades incluem kits que compreendem um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, onde a composição sólida compreende minociclina em uma quantidade tal que a relação molar do cátion divalente ou trivalente para minociclina seja maior do que cerca de 2:1. Em algumas modalidades, o diluente compreende um ácido, por exemplo, HC1. Em algumas modalidades, o diluente compreende um tampão. Em algumas modalidades, o tampão é acetato de sódio.

[0167] Mais modalidades incluem kits compreendendo um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente ou trivalente; e um segundo recipiente compreendendo uma composição sólida solúvel no diluente, onde a composição sólida compreende um antibiótico de tetraciclina em uma quantidade tal que a relação molar do cátion divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina seja maior do que 3:1.

[0168] Mais modalidades incluem frascos de uso único compreendendo qualquer composição sendo que o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 100 pg, 200 pg, 300 pg, 400 pg, 500 pg, 600 pg, 700 pg, 800 pg, 900 pg, 1000 pg. Em algumas modalidades, o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg e 130 mg. Em algumas modalidades, o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg e 500 mg. Em algumas modalidades, o frasco compreende cerca de 100 mg de uma tetraciclina. Em algumas modalidades, a tetraciclina é minociclina. Em algumas modalidades, a tetraciclina é tigeciclina. Em algumas dessas modalidades, um frasco pode compreender mais do que 30 mg e menos do que 100 mg de tigeciclina. Métodos de Tratamento

[0169] Algumas modalidades incluem métodos de tratamento ou prevenção de uma infecção bacteriana em um indivíduo administrando- se uma composição descrita aqui. “Tratamento”, como usado aqui, se refere à administração de composição farmacêutica para propósitos terapêuticos a um paciente sofrendo de uma infecção bacteriana. “Prevenção”, como usado aqui, se refere ao tratamento de um paciente que ainda não esteja infectado, porém, o qual é susceptível a ou de outro modo em risco de uma infecção particular, desse modo o tratamento reduz a probabilidade do paciente desenvolver uma infecção.

[0170] Em algumas modalidades, a administração é através de uma rotina intravenosa tal como administrando uma solução aquosa descrita aqui intravenosamente.

[0171] Alguns tais métodos incluem administrar uma solução aquosa de minociclina e um cátion divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma rotina intravenosa. Tais soluções são descritas aqui.

[0172] Algumas modalidades incluem administrar uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma rotina intravenosa, onde a relação molar de cátion divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é maior do que cerca de 3:1 e sendo que a solução não compreende gliconato ou um composto contendo piridina e tem um pH maior do que 2 e menor do que 7.

[0173] Em algumas modalidades de administração intravenosa, as composições descritas aqui permitem o uso de volumes mais baixos e tempos de infusão mais rápidos devido às concentrações aumentadas de antibiótico de tetraciclina e flebite de sítio de injeção reduzido quando comparado com as formulações intravenosas atualmente disponíveis. Em algumas modalidades, o volume total administrado é menor do que 50 ml, menor do que 60 ml, menor do que 70 ml, menor do que 80 ml, menor do que 90 ml, menor do que 100 ml, menor do que 110 ml, menor do que 120 ml, menor do que 130 ml, menor do que 140 ml, menor do que 150 ml, menor do que 200 ml, menor do que 300 ml, menor do que 400 ml, menor do que 500 ml ou menor do que 1000 ml. Em algumas modalidades, cerca de 100 ml são administrados. Em algumas modalidades, o volume total a ser administrado é administrado em menos do que 10 minutos, menos do que 20 minutos, menos do que 30 minutos, menos do que 40 minutos, menos do que 50 minutos, menos do que 60 minutos, menos do que 70 minutos, menos do que 80 minutos, menos do que 90 minutos, menos do que 2 horas, menos do que 3 horas ou menos do que 4 horas. Em algumas modalidades, o volume total é administrado em 20 - 70 minutos. Em algumas modalidades, o volume total é administrado em 30 - 60 minutos.

[0174] Algumas modalidades incluem administrar uma composição descrita aqui por uma rotina tópica. Os exemplos de rotinas tópicas incluem pele, olho, orelha, retal, vaginal, uretral. Os métodos de tal administração são bem conhecidos na técnica e podem incluir solução aquosa, spray, supositório, pomada ou unguento ou similar. Consequentemente, algumas modalidades incluem administrar uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um cátion divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma rotina tópica. Em algumas dessas modalidades, a relação molar de cátion divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é maior do que cerca de 3:1. Em algumas modalidades, a solução não compreende gliconato ou um composto contendo piridina. Em algumas modalidades, a solução tem um pH maior do que 2 e menor do que 7.

[0175] Outras modalidades incluem administrar uma composição descrita aqui por inalação pulmonar. Por exemplo, as composições podem ser administradas por inalação de um aerossol da composição. O aerossol pode ser formado usando partículas secas da composição ou por nebulização de uma solução de suspensão da composição. Qualquer dispositivo de aerossolização adequado pode ser usado, incluindo inaladores de pó seco, inaladores com dosímetro e nebulizadores.

[0176] Os seguintes exemplos ilustram várias modalidades da invenção e não são pretendidos limitar a invenção de modo algum. EXEMPLOS Exemplo 1 - Estabilidade a 37 °C para soluções de Tigeciclina ou Tygacil® contendo cátions de metal

[0177] Procedimentos gerais: Alguns dos seguintes exemplos incluem experimentos nos quais as estabilidades de várias soluções aquosas de uma tetraciclina foram analisadas. Algumas soluções incluíram um carboidrato e/ou várias quantidades molares de sais de metal.

[0178] Os pHs das soluções foram ajustados com solução de ácido clorídrico ou hidróxido de sódio. As soluções foram incubadas em temperatura ambiente (aproximadamente 22°C) ou a 37°C. A incubação das soluções a 37°C foi usada como um modelo para armazenamento por tempo prolongado de soluções.

[0179] As estabilidades de várias soluções aquosas de uma tetraciclina foram analisadas usando HPLC. As análises de HPLC foram conduzidas em um Agilent 1200: Coluna: Eclipse Plus Cl 8 4,6 x 150 mm, 5 pnt Detecção: UV em 248 nm. Taxa de fluxo: 1.2 mL/min. Tempo de retenção de tigeciclina = 4,30 min. Gradiente: Solvente A = 0,1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila. Solvente B = 0,1% de acético trifluroácido em água. A Tabela 1 mostra o gradiente de HPLC usado. Tabela 1

[0180] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de tigeciclina foi preparada e 300 alíquotas distribuídas em tubos de polipropileno. O volume de cada tubo foi ajustado para 1 ml com várias diluições de MgCb a 0,1 M, CaCh a 0,1 M ou ZnCb a 0,1 M para obter a relação molar desejada de Tigeciclina:cátion de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37°C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0181] Uma solução aquosa de 10 mg/mL (17,08 mol/L) de Tyga- cil® (Lote D 90293, 53 mg), uma formulação de Tigeciclina comercial contendo lactose, foi preparada e 240 alíquotas foram distribuídas em tubos de polipropileno. O volume de cada tubo foi ajustado para 1 ml com várias diluições de MgCk a 0,1 M, CaCb a 0,1 M ou ZnCh a 0,1 M para obter a relação molar desejada de Tigeciclina:cátion de metal. Os tubos contendo a solução foram incubados no escuro a 37°C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0182] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5 e 7 para soluções de Tigeciclina em várias relações molares com MgCb, CaCb ou ZnCb são mostrados na Tabela 2, Tabela 3 e Tabela 4, respectivamente. Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia Day 0, 1, 2, 5 e 7 para soluções de Tygacil® em várias relações com MgCh, CaCb ou ZnCb são mostrados na Tabela 5, Tabela 6 e Tabela 7, respectivamente. Tabela 2

Tabela 3

Tabela 4

Tabela 5

Tabela 6

[0183] Ao mesmo tempo em que a Tigeciclina decomposta em todos os tubos durante 7 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor nas soluções contendo relações molares mais elevadas de cátion de metal. As taxas de decomposição de Tigeciclina na presença de cátions de cálcio ou magnésio foram similares; entretanto, a taxa de decomposição de Tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor. A presença de lactose na formulação de Tygacil® também diminuiu a taxa de decomposição. Exemplo 2 - Estabilidade em temperatura ambiente para soluções de Tigeciclina ou Tygacil® contendo cátions de metal

[0184] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tigeciclina foi preparada e 240 alíquotas distribuídas em tubos de polipropileno. O volume de cada tubo foi ajustado para 1 ml com várias diluições de MgCb a 0,1 M, CaCb a 0,1 M ou ZnCh a 0,1 M para obter a relação molar desejada de Tigeciclina : cátion de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37°C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisados por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0185] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada e 240 alíquotas foram distribuídas em tubos de polipropileno. O volume de cada tubo foi ajustado para 1 ml com várias diluições de MgCh a 0,1 M, CaCh a 0,1 M ou ZnCh a 0,1 M para obter a relação molar desejada de Tigeciclina : cátion de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração da Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0186] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28 e 36 para soluções de Tigeciclina em várias relações molares com MgCh, CaCh ou ZnCh são mostrados na Tabela 8, Tabela 9 e Tabela 10, respectivamente. Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21, 28 e 36 para soluções de Tygacil® em várias relações com MgCh, CaCh ou ZnCh são mostrados na Tabela 11, Tabela 12 e Tabela 13, respectivamente. Tabela 8

[0187] Ao mesmo tempo em que Tigeciclina se decompôs em todos os tubos durante 36 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor nas soluções contendo relações molares mais elevadas de cátion de metal. As taxas de decomposição de Tigeciclina na presença de cátions de cálcio ou magnésio foram similares; entretanto, a taxa de decomposição de Tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor. A presença de lactose na formulação de 'fygacil® tambémdiminuiu a taxa de decomposição. Exemplo 3 - Estabilidade a 37°C para soluções de Tygacil contendo concentrações elevadas de cátions de metal

[0188] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada e 300 aliquotas foram distribuídas em tubos de polipropileno. O volume de cada tubo foi ajustado para 1 ml com várias diluições de MgCb a 1 M, CaCb a 1 M ou ZnCb a 1 M para obter uma relação molar desejada de Tigeciclina : cátion de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37°C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0189] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7, 14 e 21 para soluções de Tygacil®em várias relações com MgCh, CaCb ou ZnCh são mostrados na Tabela 14, Tabela 15 e Tabela 16, respectivamente.

[0190] Ao mesmo tempo em que Tigeciclina se decompôs em todos os tubos durante 21 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor nas soluções contendo relações molares mais elevadas de cátion de metal. As taxas de decomposição de Tigeciclina na presença de cátions de cálcio ou magnésio foram similares, entretanto, a taxa de decomposição de Tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor. Exemplo 4 - Efeito de pH na estabilidade de soluções de Tygacil® contendo cátions de metal a 37°C

[0191] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada e 1650 aliquotas foram distribuídas em quatro tubos de polipropileno de 15 mL. O volume de cada tubo foi ajustado para 5500 com várias diluições de MgCb a 0,1 M, CaCh a 0,1 M ou ZnCh a 0,1 M ou água (controle), para obter uma relação molar desejada de uma relação de 1:1 de Tigeciclina: cátion de metal. As soluções da amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas e ajustadas para pH 4, 5 ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tendo o cuidado de minimizar as mudanças de volume. As soluções das amostras foram incubadas no escuro a 37°C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante (expressa como um percentual da concentração inicial) em cada amostra foi determinada.

[0192] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7 e 14 para soluções de Tygacil® em relações de 1:1 com MgCb, CaCk ou ZnCk em vários pHs são mostrados na Tabela 17, Tabela 18 e Tabela 19, respectivamente. Tabela 20 mostra os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7 e 14 para soluções de Tygacil® somente em pHs diferentes.

[0193] Ao mesmo tempo em que Tigeciclina se decompôs em todos os tubos durante 14 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções com um pH menor do que pH 6. As taxas de decomposição de Tigeciclina na presença de cátions de cálcio ou magnésio foram similares em pH 4 e 5; entretanto, a taxa de decomposição de Tigeciclina na presença de magnésio em pH 6 foi significativamente maior. A taxa de decomposição de Tigeciclina em pH 4 e 5 em soluções contendo zinco foi menor do que nas soluções contendo magnésio ou cálcio. As taxas de decomposição de Tigeciclina em pH 6, nas soluções contendo zinco ou cálcio foram similares. A taxa de decomposição de Tigeciclina em todos os pHs foi muito menor na presença de cátions de metal, especialmente um pH mais elevado. Exemplo 5 - Efeito de pH na estabilidade de soluções de Tyga cil® contendo concentrações elevadas de cátions de metal a 37°C

[0194] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada e 1650 alíquotas foram distribuídas em quatro tubos de polipropileno de 15 mL. O volume de cada tubo foi ajustado para 5500 com várias diluições de MgCL a 1 M, CaCb a 1 M ou ZnCb a 1 M ou água (controle), para obter uma relação molar desejada de uma relação de 1:12 de Tigeciclina : cátion de metal. As soluções de amostra de cada tubo de 15 mL foram tomadas e ajustadas para pH 4, 5 ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tendo cuidado em minimizar as mudanças de volume. As soluções da amostra foram incubadas no escuro a 37°C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0195] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7 e 14 para as soluções de Tygacil®em relações de 1:12 com MgCb, CaCb ou ZnCb em vários pHs são mostrados na Tabela 21, Tabela 22 e Tabela 23, respectivamente.

[0196] Ao mesmo tempo em que tigeciclina se decompôs em todos os tubos durante 14 dias, a taxa de decomposição foi mais lenta em soluções em pH 6. As taxas de decomposição de Tigeciclina na presença de cálcio foram mais lentas nas soluções em pH maior. Quando formulada como Tygacil, as taxas de decomposição de tigeciclina na presença de zinco ou magnésio foram mais rápidas em pH 5. Exemplo 6 - Efeito de pH na estabilidade de soluções de minociclina contendo concentrações elevadas de MgCh a 37°C

[0197] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de cloridrato de minociclina foi preparada e 2500 alíquotas foram distribuídas em dois tubos de polipropileno de 15 mL. O volume de cada tubo foi ajustado para 5500 com uma diluição de MgCh a 1 M para obter uma relação molar de uma relação de 1:10 de Minociclina: cátion de metal ou água. As soluções da amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas e ajustadas para pH 4, 5 ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tendo cuidado em minimizar as mudanças de volume. A|s soluções da amostra foram incubadas no escuro a 37°C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de minociclina restante em cada amostra foi determinada.

[0198] Os percentuais de Minociclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7 e 14 para soluções em vários pHs de Minociclina na relação de 1:10 com MgCh ou soluções de Minociclina sozinhas são mostradas na Tabela 24 e Tabela 25, respectivamente.

[0199] Ao mesmo tempo em que Minociclina se decompôs em todos os tubos durante 14 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo magnésio, especialmente em pH mais elevado. Exemplo 7 - Estabilidade de soluções de tigeciclina contendo misturas de CaCb e MgCh em pH 6 e 37°C

[0200] Uma solução aquosa de 10 mg/mL de Tigeciclina foi preparada e alíquotas de 450 pL foram distribuídas em tubos de polipropileno de 15 mL. O volume de cada tubo foi ajustado para 1500 com várias diluições de MgCh a 1 M e CaCb a 1 M ou água (controle), para obter as relações molares desejadas de Tigeciclina: cátion de metal. As soluções da amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas e ajustadas para pH 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tendo o cuidado de minimizar as mudanças do volume. As soluções das amostras foram incubadas no escuro a 37°C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por HPLC. A fração de Tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.

[0201] Os percentuais de Tigeciclina restante no Dia 0, 1, 2, 5, 7, 14 e 21 para soluções em várias relações de Tigeciclina: MgCb : CaCb em pH 6 são mostrados na Tabela 26.

[0202] Ao mesmo tempo em que Tigeciclina se decompôs em todos os 10 tubos durante 21 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor nas soluções contendo maiores quantidades relativas de cátions de cálcio. Exemplo 8 - Efeitos de MgCh em hemólise induzida por minociclina em um modelo in vitro de flebite venoso

[0203] A hemólise in vitro de células vermelhas do sangue de coelho (RBCs) após exposição a minociclina formulada em MgCb ou CaCb foi comparada com hemólise in vitro de RBCs após exposição a minociclina em salina ou exposição a anfotericina B. As soluções de matéria prima de Minociclina HC1 (LKT laboratories) foram preparadas com MgCb em salina, salina ou anel lactado e o pH foi ajustado com NaOH. As células vermelhas do sangue de ovelha e coelho (RBCs) foram obtidas de Inno-vative Research Laboratory (Michigan, USA). Imediatamente antes do uso, RBCs foram lavados três vezes em 0,9% de salina e ajustados para uma densidade de 5% em salina. 200 pL de RBCs foram adicionados a 800 pL de solução de minociclina e misturados por inversão suave durante 2-5 segundos. As amostras foram incubadas a 37°C ou 30 minutos ou a 25°C durante 2-5 minutos. As amostras incubadas foram centrifugadas em 12000 x g durante 4 minutos e os sobrenadantes foram removidos e a absorção de hemoglobina foi lida em 540 nm. As amostras foram testadas em triplicata. Anfotericina B (MP Biomedicals) e H2O destilado ou Triton-x e H2O destilado foram usados como controles positivos; salina foi usada como um controle negativo. O percentual de hemólise foi calculado de acordo com a seguinte fórmula: Percentual de hemólise= (absorvência da amostra)-(absorvência de branco) X 100 absorvência H2O destilado

[0204] Em um conjunto de experimentos, o pH de soluções de minociclina formuladas com cátions divalentes foi ajustado para pH 5,85. Para RBCs incubados em uma solução salina de minociclina, a hemólise ficou na faixa de 44% - 84% (Figura 1). Para RBCs incubados em uma minociclina com Mg2+ ou Ca2+, a hemólise foi aproximadamente 2%. Os resultados resumindo o percentual de hemólise in vitro de RBCs de coelho incubados com diferentes formulações de minociclina ou anfoterina B a 25°C estão resumidos na Tabela 27.

[0205] Em outro conjunto de experimentos, o pH de uma solução de minociclina formulada com cátions divalentes não foi ajustado e foi permitido cair abaixo do pH de minociclina em salina. Para RBCs incubados em uma solução salina de minociclina, hemólise ficou na faixa de 44% - 84% (Figura 2). Para RBCs incubados em uma minociclina com Mg2+ ou Ca2+, a hemólise ficou na faixa de 0% - 5%. Os resultados resumindo o percentual de hemólise in vitro de RBCs de coelho incubados com diferentes formulações de minociclina em pH baixo ou anfoterina B a 25°C são resumidos na Tabela 28.

[0206] Hemólise de RBCs foi reduzida em um modelo in vitro de flebite venoso com soluções de minociclina formuladas com cátions divalentes comparadas com as soluções de minociclina formulada sem os cátions divalentes.

[0207] Em outro conjunto de experimentos, a hemólise de RBCs coelhos 5 foi medida após a exposição a 2,5 mg/ml de minociclina formulada com diferentes relações de cátions divalentes (MgCb, Mg SO4 ou CaCh). A hemólise foi comparada com HC1 de Minociclina; Triton-x e H2O foram usados como controles positivos. Os resultados estão resumidos na Tabela 29 e mostrados nas Figuras 4-6. 2,5 mg/ml de solução de minociclina Hemólise de RBCs em solução relativa à água (%)

[0208] Figura 3 e Figura 4 mostram o grau de hemólise de RBC de coelho produzida por minociclina formulada em diferentes relações de MgSCU ou MgCh, respectivamente, comparado com Minociclina somente. Os dados indicam que uma relação molar de 5:1 de magnésio para minociclina ou maior, inibe a hemólise de RBC observada com minociclina sozinha. Minociclina (minocina) produziu uma hemólise de RBC relativa de 37%. Figura 5 mostra o grau de hemólise de RBC de coelho produzida por minociclina formulada em diferentes relações de CaCh. Estes dados mostram que uma relação molar de 5:1 de cálcio para minociclina inibe a hemólise de RBC observada com HC1 de minociclina sozinha.

[0209] No geral, todos esses dados sugerem que relações molares elevadas (por exemplo, uma relação molar de 5:1 ou maior) de cátion divalente (Mg+2 ou Ca+2) para minociclina resulta em inibição significante de hemólise de RBC de coelho observada com HC1 de minociclina. Exemplo 9 - Solubilidade de minociclina com cátions divalentes

[0210] As misturas foram preparadas contendo minociclina e cátions divalentes (Mg2+ ou Ca2+) em pH e estequiometria variados. A solubilidade de minociclina foi avaliada de acordo com a turvação da mistura em 0 hora, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 120 horas, 144 horas e 168 horas. Uma solução clara indicou solubilidade completa. A Tabela 30 resume os dados para minociclina com Mg2+ em 0 hora e 24 horas. A Tabela 31 resume os dados para minociclina com Ca2+ em 0 hora e 24 horas.

[0211] Os dados demonstram que a minociclina permanece na solução sob introdução de um cátion em concentrações de 10 mg/ml e menos se o pH for menor do que 5. Em pH mais elevado, a introdução de um cátion inicialmente reduz a solubilidade. Por exemplo, uma solução de 5 mg/ml de minociclina em pH 6 se torna insolúvel em adição de Mg2+. Surpreendentemente, em uma relação molar de cátion : minociclina de 5:1 ou mais, a minociclina de tais soluções se torna solúvel, sugerindo que relações elevadas de cátion aumentam a solubilidade de minociclina.

[0212] A Tabela 32 resume os dados para minociclina com Mg2+ em 48 horas e 72 horas.

Exemplo 10 - Estabilidade por tempo prolongado de tigeciclina em várias temperaturas

[0213] A Tabela 33, a Tabela 34 e a Tabela 35 mostram o percentual de tigeciclina restante para diferentes formulações de tigeciclina em pH 6, armazenada a 37°C, temperatura ambiente e 4°C, respectivamente. As formulações de tigeciclina compreendendo aumento das concentrações de tigeciclina e aumento das concentrações de CaCh mostraram estabi lidade aumentada. TABELA 33

Exemplo 11 - Solubilidade de formulações de tetraciclina

[0214] A solubilidade de quatro tetraciclinas de não dimetilamino, com 5 e sem Mg2+, foi examinada. Os resultados estão resumidos na Tabela 36.

•: insolúvel; o solúvel; # caiu da solução após 24 horas em tem peratura ambiente.

[0215] Uma comparação com os resultados para minociclina descrita no Exemplo 9 indica que as tetraciclinas de não dimetilamino, tal como tetraciclina, clortetraciclina, doxiciclina e oxitetraciclina têm características de solubilidade que diferem de dimetilamino-tetracilinas. Por exemplo, como resumido na Tabela 36, tetraciclina contínua insolúvel em vários pH e quantidades de um cátíon divalente tal como Mg2+. Clortetraciclina se torna solúvel com aumento das concentrações de um cátíon divalente, porém, contínua insolúvel na ausência de qualquer cátíon divalente, tal como Mg2+. Doxiciclina é solúvel na ausência de cátions divalentes, tais como Mg2+, porém é insolúvel na presença de cátions divalentes em pH baixo. Similarmente, oxitetraciclina contínua insolúvel na presença de cátions divalentes, tal como Mg2+, em pH baixo. Exemplo 12 - Estudo do efeito de Mg2+ na absorção de minociclina nas células endoteliais da veia umbilical humana (HUVEC)

[0216] Células e reagentes: Células endoteliais da veia umbilical humnas (HUVEC) foram adquiridas de Lonza e mantidas de acordo com as recomendações do fabricante em meios EGM-2. Uma solução de 10 mg/mL de minociclina foi preparada em 13,6 mg/mL de Na- acetato sem adição de Mg. Esta solução de matéria-prima foi também diluída em salina para 1 mg/mL com a adição de Mg na forma de MgSÜ4 a 1 M para gerar as seguintes relações molares de Mg para minociclina: 0, 1, 2,5, 5, 10, 25.

[0217] Condições experimentais da absorção: HUVECs foram semeados em 4,5 X 105 células/cavidade de densidade em placas de 6 cavidades em meios EGM-2. Dois dias após a semeadura, as células foram lavadas uma vez com 2 mL de salina e em seguida 2 mL de 1 mg/mL de solução de fármaco em salina preparada como descrito acima foram colocados em cada cavidade em triplicata. As placas foram incubadas em uma incubadora de CO2 a 37°C durante 30 minutos. As soluções de fármaco foram aspiradas e as células foram lavadas uma vez com 2 mL de salina. 0,5 mL de salina foi colocado em cada cavidade e a monoca- mada de célula foi raspada usando um raspador de célula plástico. As suspensões de célula foram transferidas para tubos de plástico de 1,5 mL e sonicadas durante 30 segundos em força máxima. Os lisados celulares foram centrifugados durante 10 minutos em uma microcentrífuga de tampa de mesa em velocidade máxima e os sobrenadantes foram coletados. Várias cavidades de células HUVEC foram tratadas com salina somente e processadas do mesmo modo como células tratadas com fármaco para gerar o lisado celular simulado que foi usado abaixo para preparação de curva de calibração.

[0218] Preparação da amostra para análise de LCMS: Para preparar uma curva de calibração, 1 mg/mL de solução de minociclina em água foi diluído em lisado celular simulado para produzir 100 pL de padrões com as seguintes concentrações: 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 pg/ml.

[0219] 50 pL dos sobrenadantes de amostras tratadas com fármaco ou padrões foram misturados com 200 pL de 1% de ácido trifluoroacético em acetonitrila contendo 1 pg/mL de gatifloxacina, vortexado e centrifugado em 3000 g durante 30 minutos em RT. 150 pL de sobrenadantes foram removidos e misturados com 450 pL de água. Após vortexar, a mistura foi centrifugada em 3000 g durante 5 minutos em RT. Os sobrenadantes foram coletados e submetidos à análise de LCMS para determinar a concentração de minociclina.

[0220] Processamento de dados: Os dados de absorção foram apresentados como percentual relativo à amostra com nenhum Mg presente, que foi considerado como 100%.

[0221] A absorção de minociclina em 1 mg/mL em salina com várias relações de Mg/minociclina foi testada em HUVEC com um tempo de incubação foi 30 minutos. Os resultados estão resumidos na Figura 6 e Figura 7. As Figuras 6 e 7 demonstram que uma diminuição na absorção intracelular de minociclina é observada como uma concentração de um cátion divalente, tal como Mg2+ aumenta. Ao mesmo tempo em que não estando preso a qualquer teoria particular, este resultado sugere que o mecanismo para a redução em hemólise observada nas formulações de minociclina/cátion descritas aqui pode ser atribuído à absorção de RBC reduzida. Exemplo 13 - Preparação de certas formulações de dimetilamino- tetracilinas Formulação 1

[0222] Uma formulação compreendendo minociclina com MgCk e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina são adicionados a uma solução aquosa de 10 ml de MgCI2.6H2O para fornecer uma relação molar de cátion para minociclina de 5:1 e uma solução de 10 mg/ml de minociclina. O pH da mistura é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 4,5 - pH 5,5. Uma única tentativa de liofilização resultou em um sólido não floculante. Formulação 2

[0223] Uma formulação compreendendo minociclina com MgSÜ4 e acetato de sódio adequado para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina são adicionados a uma solução aquosa de MgSO4.7H2O para fornecer uma relação molar de cátion para minociclina de 5:1 e uma solução de 10 mg/ml de minociclina. O pH da solução é ajustado adicionando-se acetato de sódio a um pH na faixa de pH 4,5 - pH 5,5. A solução é em seguida liofilizada para secagem. A reconstrução do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 4,5 - pH 5,5 e uma osmolalidade na faixa de 275 mOsm/kg - 375 mOsm/kg. Formulação 3

[0224] Uma formulação compreendendo minociclina com Mg(C2H302)2 adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina são adicionados a uma solução aquosa de Mg(C2H302)2- 3H2O para fornecer uma relação molar de cátion para minociclina de 5:1 e uma solução de 10 mg/ml de minociclina. A solução é em seguida liofilizada para secagem. Formulação 4

[0225] Uma formulação compreendendo minociclina com MgSÜ4 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina são adicionados a uma solução aquosa de MgSO4.7H2O para fornecer uma relação molar de cátion para minociclina de 5:1 e uma solução de 10 mg/ml de minociclina. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 4,5 - pH 5,5. A solução é liofilizada para secagem. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 4,5 - pH 5,5 e uma osmolalidade na faixa de 150 mOsm/kg - 250 mOsm/kg. Formulação 5

[0226] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgSÜ4 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a solução aquosa de 10 ml de MgSO4.7H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 5:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 5,5pH 6,5. A solução é em seguida liofilizada para secagem. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 5,5 - pH 6,5. Formulação 6

[0227] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgSO4 e NaOH adequado para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a solução aquosa de 10 ml de MgSO4.7H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 12:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 5,5pH 6,5. A solução é em seguida lioíilizada para secagem. Reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 5,5 - pH 6,5. Formulação 7

[0228] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgCb e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de Tigeciclina são adicionados a 10 ml de solução aquosa de MgCl2.6H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 5:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 5,5pH 6,5. A solução é em seguida lioíilizada para secagem. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 5,5 - pH 6,5. Formulação 8

[0229] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgCh e NaOH adequado para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a solução aquosa de 10 ml de MgCh.6H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 12:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 5,5 - pH 6,5. A solução é em seguida lioíilizada para secagem. Reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 5,5 - pH 6,5. Formulação 9

[0230] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgSO4 e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a 10 ml de solução aquosa de MgSO4.7H2O para fornecer uma relação molar de cátíon para tigeciclina de 5:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 6,0pH 7,0. A solução é em seguida liofilizada para secagem. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 6,0-pH 7,0. Formulação 10

[0231] Uma formulação compreendendo tigeciclina com MgSCU e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a solução aquosa de 10 ml de MgSO4.7H2Ü para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 12:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 6,0pH 7,0. A solução é em seguida liofilizada para secagem. Reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 6,0 - pH 7,0. Formulação 11

[0232] Uma formulação compreendendo tigeciclina com CaCh e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a 10 ml de solução aquosa de CaCl2.6H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 5:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 6,0 - pH 7,0. A solução é em seguida liofilizada para secagem. Reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 6,0-pH 7,0. Formulação 12

[0233] Uma formulação compreendendo tigeciclina com CaCh e NaOH! adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina são adicionados a 10 ml de solução aquosa de CaCl2.6H2O para fornecer uma relação molar de cátion para tigeciclina de 12:1. O pH da solução é ajustado adicionando-se NaOH a um pH na faixa de pH 6,0pH 7,0. A solução é em seguida liofilizada para secagem. Reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta em uma solução tendo um pH na faixa de pH 6,0 - pH 7,0. Exemplo 14 - Kits de Minociclina Kit 1

[0234] Um kit é preparado compreendendo dois frascos. O primeiro frasco é preparado dissolvendo-se 108 mg de HC1 de minociclina em uma solução ácida. A solução é liofilizada para secagem. O segundo frasco contém 10 ml de diluente que inclui 26,9 mg/ml de MgSO4.7H2O e 13,6 mg/mL de Na(C2H3O2)2.3H2O. O liófilo é em seguida reconstituído com o diluente antes do uso. Kit 2

[0235] Um kit é preparado compreendendo dois frascos. O primeiro frasco é preparado dissolvendo-se 108 mg de HC1 de minociclina em uma solução ácida. A solução é liofilizada para secagem. O segundo frasco contém 10 ml de diluente que inclui 26,9 mg/ml de MgSÜ4.7H2O e NaOH suficiente para ajustar o pH a aproximadamente 5. O liófilo é em seguida reconstituído com o diluente antes do uso.

[0236] Todas as referências aqui citadas, incluindo, porém, sem limitação, pedidos, patentes e referências de literatura publicados e não pulicados, são incorporadas aqui por referência em sua totalidade e são desse modo feitas uma parte desta especificação. Na medida em que as publicações e patentes ou pedidos de patentes incorporados por referência contradizem a descrição contida na especificação, a especificação é pretendida substituir e/ou ter precedência sobre qualquer tal material contraditório. O termo “compreendendo” como usado aqui é sinônimo com “incluindo”, “contendo” ou “caracterizado por” e é inclusivo ou ilimitado e não exclui elementos adicionais, não recitados ou etapas do método. Todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições de reação e assim por diante usado na especificação devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Consequentemente, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos apresentados aqui são aproximações que podem variar dependendo das propriedades desejadas procuradas serem obtidas. No mínimo e não como uma tentativa de limitar a aplicação da doutrina de equivalentes ao escopo de qualquer Reivindicação e qualquer pedido reivindicando prioridade ao presente pedido, cada parâmetro numérico deve ser interpretado à luz do número de dígitos significantes e metodologias de arredondamento ordinárias.

[0237] A descrição acima descreve vários métodos e materiais da presente invenção. Esta invenção está susceptível às modificações nos métodos e materiais, bem como alterações nos métodos de fabricação e equipamentos. Tais modificações tomar-se-ão evidentes para aqueles versados na técnica a partir de uma consideração desta descrição ou prática da invenção descrita aqui. Consequentemente, não se pretende que esta invenção fique limitada às modalidades específicas descritas aqui, porém, que abranja todas as modificações e alternativas do âmbito do verdadeiro escopo e espírito da invenção.

Claims

1. Composição Farmacêutica, que compreende uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um cátion divalente, caracterizada por que a concentração do antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é pelo menos de 1 mg/ml, em que a relação molar de cátion divalente para antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 2:1 e em que a solução deixa de compreender um óleo farmaceuticamente aceitável, tem um pH maior do que 4 e menor do que 7 e é adequada para administração intravenosa, em que a 7-dimetilamino-tetraciclina é tigeciclina ou micociclina e em que a osmolalidade da solução é inferior a 500 mOsm/kg.

2. Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizada por que a solução deixa de compreender um componente selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino hidrogenado por polioxietileno, um antioxidante, um composto contendo piridina, nicotinamida, um álcool, glicerol, polietileno glicol, gliconato, um composto de pirrolidona, um anestésico local miscível em água, procaína, ureia, lactose e um agente desidratante selecionado a partir do grupo que consiste em etil acetato, anidrido acético, etanol absoluto e suas misturas; e/ou por que a solução tem um pH menor do que 6; e/ou por que a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 5; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 3:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é maior ou igual a 5:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é desde 5:1 até 10:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é de 5:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 8:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é maior ou igual a 10:1; e/ou por que a osmolalidade da solução é menor do que 500 mOsm/kg; e/ou por que a osmolalidade da solução é menor do que 400 mOsm/kg; e/ou por que a solução compreende um componente selecionado a partir do grupo que consiste em sulfato de magnésio, óxido de magnésio, acetato de magnésio e cloreto de magnésio.

3. Composição Farmacêutica, de acordo com Reivindicação 1, caracterizada por que a solução compreende um substituinte selecionado a partir de um tampão e uma base; e/ou por que o cátion é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio; e/ou por que compreende 10 mg/ml de minociclina, MgCl2 e NaOH, em que a relação molar de Mg para minociclina é 5:1 e o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5; e/ou por que compreende 10 mg/ml de minociclina, MgSO4 e acetato de sódio, em que a relação molar de Mg para minociclina é 5:1, o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5 e a osmolalidade é maior do que 275 mOsm/kg e menor do que 375 mOsm/kg; e/ou por que compreende 10 mg/ml de minociclina e Mg(C2H3O2)2, em que a relação molar de Mg para minociclina é 5:1 e o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5; e/ou por que compreende 10 mg/ml de minociclina, MgSO4 e NaOH, em que a relação molar de Mg para minociclina é 5:1, o pH é maior do que 4,5 e menor do que 5,5 e a osmolalidade é maior do que 150 mOsm/kg e menor do que 250 mOsm/kg; e/ou por que compreende 5 mg/ml de tigeciclina, NaOH e um sal selecionado a partir de MgSO4 e MgCl2 e o pH é maior do que 5,5 e menor do que 6 e a relação molar de Mg para tigeciclina é 5:1 ou 12:1; e/ou por que é adequada para administração tópica e compreende 5 mg/ml de tigeciclina, NaOH e um sal selecionado a partir de MgSO4 e MgCl2, sendo o pH maior do que 6,0 e menor do que 7,0, em que a relação molar de Mg ou Ca para tigeciclina é 5:1 ou 12:1.

4. Composição Sólida Solúvel em Água, que compreende um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina ou um sal do mesmo e um sal compreendendo um cátion divalente, caracterizada por que a relação molar de cátion divalente para 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 2:1 e em que, sob dissolução da composição sólida em água, é formada uma solução tendo um pH maior do que 4 e menor do que 7 e uma concentração do antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é pelo menos 1 mg/ml, em que a 7-dimetilamino-tetraciclina é tigeciclina ou micociclina.

5. Composição Sólida Solúvel em Água, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que a relação molar de cátion divalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é maior do que 2:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 3:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior ou igual a 5:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é desde 5:1 até 10:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é 5:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é maior do que 8:1; e/ou por que a relação molar de cátion divalente para o antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é maior ou igual a 10:1; e/ou por que está na forma de um liófilo; e/ou por que a composição compreende um componente selecionado a partir de acetato de sódio e NaOH.

6. Composição Sólida Solúvel em Água, de acordo com a Reivindicação 4, caracterizada por que o sal é selecionado a partir de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio, citrato de cálcio, acetato de zinco e citrato de zinco; e/ou por que a composição deixa de compreender um componente selecionado a partir do grupo que consiste em antioxidante, composto contendo piridina, nicotinamida e gliconato.

7. Composição, caracterizada por que compreende uma solução aquosa de tigeciclina e um cátion divalente, sendo que a relação molar do referido cátion divalente para a referida tigeciclina é maior do que 2:1 e sendo que a solução tem um pH maior do que 4 e menor do que 7; e/ou por que a relação molar do referido cátion divalente para a referida tigeciclina é maior do que 3:1.

8. Método Para Preparar Composição Farmacêutica, caracterizado por que compreende: dissolver a composição sólida solúvel em água, conforme definida na Reivindicação 4, em água para formar uma solução.

9. Método Para Preparar Composição Farmacêutica, caracterizado por que compreende: dissolver uma 7-dimetilamino-tetraciclina em uma solução ou cátion divalente, sendo que a relação molar de cátion divalente para 7-dimetilamino-tetraciclina na solução é maior do que 2:1; ajustar o pH da solução para ser maior do que 4 e menor do que 7; e liofilizar a composição, em que a 7-dimetilamino-tetraciclina é tigeciclina ou micociclina.

10. Método Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 7 ou 8, caracterizado por que o cátion divalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganês, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio.

11. Método Para Preparar Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 8, caracterizado por que o pH da solução é ajustado para ser menor do que 6; e/ou por que o pH da solução é ajustado para ser menor do que 5; e/ou por que o ajuste do pH compreende adicionar um ácido.

12. Kit, caracterizado por que: um primeiro recipiente compreendendo um diluente que compreende uma solução aquosa de um cátion divalente; e um segundo recipiente compreendendo a composição sólida, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 4 a 5.

13. Kit, de acordo com a Reivindicação 11, caracterizado por que o diluente compreende um substituinte selecionado a partir do grupo que consiste num ácido, uma base e um tampão; e/ou por que o pH do diluente é maior do que pH 6 e menor do que pH 8.

14. Uso de Composição Farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por que é na preparação de medicamento para tratar ou prevenir infecção bacteriana num sujeito por via intravenosa.

15. Uso de Composição Farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por que é na preparação de medicamento para tratar ou prevenir infecção bacteriana num sujeito por via intravenosa, em que a composição farmacêutica é preparada conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 7 a 10.

16. Uso de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 14 ou 15, caracterizado por que uma dose intravenosa da composição compreende menos do que 200 ml.

17. Uso de Composição Farmacêutica, de acordo com a Reivindicação 14 ou 15, caracterizado por que a composição é adaptada para ser administrada em menos de 60 minutos.

18. Uso de Composição Farmacêutica, conforme definida em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 6, caracterizado por que é na preparação de medicamento para tratar ou prevenir infecção bacteriana num sujeito por via intravenosa, em que a composição compreende uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um cátion divalente, em que a concentração do antibiótico de 7- dimetilamino-tetraciclina é pelo menos de 1 mg/ml, por que a relação molar de cátion divalente para antibiótico de 7-dimetilamino- tetraciclina é maior do que 2:1 e por que a solução deixa de compreender um óleo farmaceuticamente aceitável, tem um pH maior do que 4 e menor do que 7.