PT2568987T - Composições de tetraciclina - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
COMPOSIÇÕES DE TETRACICLINA
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de tetraciclina e métodos para preparar e utilizar a mesma. Algumas formas de realização incluem uma tetraciclina com um excesso de um catião divalente ou trivalente.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
As tetraciclinas são utilizadas como antibiótico de amplo espetro para tratar várias infeções bacterianas, tais como infeções do trato respiratório, seios nasais, ouvido médio, trato urinário, e intestinos, e podem ser usadas no tratamento de gonorreia, especialmente em pacientes alérgicos a β-lactamas e macrólidos. As tetraciclinas interferem com a síntese de proteína de bactérias gram-negativas e gram-positivas evitando a ligação de aminoacil-ARNt ao ribossoma. A ação das tetraciclinas é bacteriostática (previne o crescimento das bactérias) em vez de matar as bactérias (bactericida).
As tetraciclinas degradam rapidamente para formar epitetraciclina, anidrotetraciclina, epianidrotetraciclina, e outros produtos de degradação. Uma vez que é degradada, as tetraciclinas têm pouco valor terapêutico, já que a os produto de degradação não tem atividade terapeuticamente útil. A degradação começa assim que o antibiótico está em solução, e continua até alcançar um equilíbrio de concentrações de antibiótico e epímero. 0 ponto de equilíbrio é dependente de pH e temperatura, com mais epímero a ser formado em maiores temperaturas e menor pH. A oxidação e outras reações secundárias causa mais degradação. Consequentemente, as tetraciclinas podem ter uma existência limitada nos ambientes aquosos em sua forma ativa. Além disso, os produtos de degradação das tetraciclinas são tóxicos e podem causar síndrome de Fanconi, uma doença potencialmente fatal que afeta a função tubular proximal nos nefrões dos rins.
Existe uma necessidade de proporcionar à equipa de hospital com a flexibilidade e vantagens que vêm com tempos de reconstituição e mistura mais longa sem a necessidade de refrigeração de modo que, por exemplo, o farmacêutico do hospital possa preparar uma solução o dia anterior de ser necessária. Além disso, frequentemente após um desastre natural tal como furacões, terremotos, ou tsunamis, o acesso a equipamento de refrigeração pode ser escasso e ainda pode ser impedido pela ausência de eletricidade. As formulações estáveis de tetraciclinas poderiam ser armazenadas como uma solução, negando a necessidade de reconstituição, e permitindo sua utilização em inaladores ou nebulizadores para utilização em ambulatório.
Além disso, algumas tetraciclinas podem causar hemõlise induzida por tetraciclina. Esta hemólise pode levar a flebite venosa no local de injeção quando é administrada por via intravenosa, resultando em irritação e potencialmente limitando os volumes de infusão que pode ser tolerada. Consequentemente, existe uma necessidade de formulações de tais tetraciclinas que reduzem a incidência de hemõlise. SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a composições de tetraciclina e métodos para preparar e utilizar a mesma. Algumas formas de realização incluem uma tetraciclina com um excesso de um catião divalente ou trivalente.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas. Em algumas formas de realização as composições farmacêuticas compreendem uma solução aquosa de minociclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2 :1 e em que a solução não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável e é adequada para administração intravenosa.
Em algumas formas de realização as composições farmacêuticas compreendem uma solução aquosa de minociclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2:1 e em que a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 5 e é adequada para administração intravenosa.
Em algumas formas de realização as composições farmacêuticas compreendem uma solução de um antibiótico 7-dimetilaminotetraciclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para antibiótico 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 3:1 e em que a solução não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável, gluconato, ou um composto contendo piridina, tem um pH superior a 2 e inferior a 7, e é adequada para administração intravenosa.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende óleo de rícino polioxietileno hidrogenado.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um antioxidante.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um composto contendo piridina.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende nicotinamida.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um álcool.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende glicerol.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um polietileno glicol.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende gluconato.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um composto de pirrolidona.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um anestésico local miscível em água..
Em algumas formas de realização, o anestésico local miscível em água é procaína.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende ureia.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende lactose.
Em algumas formas de realização, a solução não compreende um agente desidratante. Em algumas formas de realização, o agente desidratante é selecionado a partir do grupo que consiste em: acetato de etilo, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etilo, anidrido acético, e misturas dos mesmos.
Em algumas formas de realização, a solução tem um pH inferior a 7. Em algumas formas de realização, a solução tem um pH inferior a 6 . Em algumas formas de realização, a solução tem um pH inferior a 5.
Em algumas formas de realização, a solução tem um pH superior a 2 e inferior a 7. Em algumas formas de realização, a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 7 , Em algumas formas de realização, a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 6 . Em algumas formas de realização, a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 5.
Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 3:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 5:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 8:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 10:1.
Em algumas formas de realização, a osmolalidade da solução é inferior a 500 mOsm/kg. Em algumas formas de realização, a osmolalidade da solução é inferior a 400 mOsm/kg. Em algumas formas de realização, a osmolalidade da solução é inferior a 350 mOsm/kg.
Em algumas formas de realização, a concentração de minociclina é de pelo menos 1 mg/ml. Em algumas formas de realização, a concentração de minociclina é de pelo menos 5 mg/ml. Em algumas formas de realização, a concentração de minociclina é de pelo menos 10 mg/ml.
Em algumas formas de realização, a solução compreende sulfato de magnésio. Em algumas formas de realização, a solução compreende óxido de magnésio. Em algumas formas de realização, a solução compreende acetato de magnésio. Em algumas formas de realização, a solução compreende cloreto de magnésio.
Em algumas formas de realização, a solução compreende um tampão. Em algumas formas de realização, a solução compreende acetato.
Em algumas formas de realização, a solução compreende uma base. Em algumas formas de realização, a base compreende NaOH.
Em algumas formas de realização, o catião é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas formas de realização, o catião é selecionado a partir de magnésio, cálcio, e zinco. Em algumas formas de realização, o catião é magnésio.
Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclina. Em algumas formas de realização, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina éminociclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é PTK796.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 10 mg/ml de minociclina, MgCl2 e NaOH, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, e o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 10 mg/ml de minociclina, MgS04, e acetato de sódio, em que a razão molar de Mg para minociclina e de 5:1, o pH e superior a 4,5 e inferior a 5,5, e a osmolalidade é superior a 2 75 mOsm/'kg e inferior a 3 75 mOsm/kg.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 10 mg/ml de minociclina e Mg(C2H3O2)2, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, e o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 10 mg/ml de minociclina, Mg04, e NaOH, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5, e a osmolalidade é superior a 150 mOsm/kg e inferior a 250 mOsm,/kg.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgS04, e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 5:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgS04 e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 12:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgCl2, e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 5:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgCl2, e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 12:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgS04 e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 5:1, e o pH é superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, MgS04 e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 12:1, e o pH é superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, CaCl2, e NaOH, em que a razão molar de Ca para tigeciclina é de 5:1, e o pH é superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algumas formas de realização incluem composições farmacêuticas adequadas para administração tópica que compreendem 5 mg/ml de tigeciclina, CaCl2, e NaOH, em que a razão molar de Ca para tigeciclina é de 12:1, e o pH é superior a 6,0 e inferior a 7,0.
Algumas formas de realização incluem composições sólidas solúveis em água que compreendem minociclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente.
Algumas formas de realização incluem composições sólidas solúveis em água que compreendem um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 3:1 e em que a composição não compreende um gluconato ou um composto contendo piridina.
Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 1:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 3:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotet.raciclina é superior a 5:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 8:1. Em algumas formas de realizaçao, a razao molar de catiao divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 10:1.
Algumas formas de realização incluem composições na forma de um liófilo.
Em algumas formas de realização, o sal é sulfato de magnésio.
Em algumas formas de realização, o salé cloreto de cálcio.
Em algumas formas de realização, a composição compreende acetato de sódio.
Em algumas formas de realização, a composição compreende
NaOH.
Em algumas formas de realização, o sal é selecionado a partir de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio, citrato de cálcio, acetato de zinco, e citrato de zinco.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende um antioxidante.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende um composto contendo piridina. Em algumas formas de realização, a composição não compreende nicotinamida.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende gluconato.
Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclina, Em algumas formas de realização, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina éminociclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é PTK796.
Algumas formas de realização incluem métodos para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende dissolver uma composição sólida solúvel em água de qualquer uma das composições sólidas solúveis em água proporcionadas no presente documento para formar uma solução.
Algumas formas de realização incluem métodos para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende dissolver 7-dimetilamino-tetraciclina numa solução que compreende um catião divalente ou trivalente.
Algumas formas de realização incluem métodos para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende dissolver 7-dimetilamino-tetraciclina numa solução que compreende um catião divalente ou trivalente; ajustar o pH da solução; e liofilizar a composição.
Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclina. Em algumas formas de realização, a glicilciclina é tigeciclina.
Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser inferior a 6. Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser inferior a 5.
Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser superior a 2 e inferior a 7. Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser superior a 4 e inferior a 7 . Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser superior a 4 e inferior a 6. Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser superior a 4 e inferior a 5.
Em algumas formas de realização, ajustar o pH compreende adicionar um ácido. Em algumas formas de realização, o ácido é HC1.
Em algumas formas de realização, ajustar o pH compreende adicionar uma base. Em algumas formas de realização, a base é NaOH.
Em algumas formas de realização, ajustar o pH compreende formar um tampão. Em algumas formas de realização, formar o tampão compreende adicionar acetato de sódio.
Em algumas formas de realização, o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas formas de realização, o catião é selecionado a partir de magnésio, cálcio, e zinco. Em algumas formas de realização, o catião é magnésio.
Algumas formas de realização incluem kits que compreendem um primeiro recipiente que compreende um diluente que compreende uma solução aquosa de um catião divalente ou trivalente; e um segundo recipiente que compreende uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende minociclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2:1.
Algumas formas de realização incluem kits que compreendem um primeiro recipiente que compreende um diluente que compreende uma solução aquosa de um catião divalente ou trivalente; e um segundo recipiente que compreende uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende um antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 3:1.
Em algumas formas de realização, o diluente compreende um ácido. Em algumas formas de realização, o ácido é HC1.
Em algumas formas de realização, o diluente compreende uma base. Em algumas formas de realização, a base é NaOH.
Em algumas formas de realização, o diluente compreende um tampão. Em algumas formas de realização, o diluente compreende acetato de sódio.
Em algumas formas de realização, o pH do diluente é superior a pH 6 e inferior a pH 8.
Em algumas formas de realização, o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em algumas formas de realização, o catião é selecionado a partir de magnésio, cálcio, e zinco. Em algumas formas de realização, o catião é magnésio.
Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 3:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 5:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 8:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 10:1.
Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina ê selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclina. Em algumas formas de realização, a glicilciclina é tigeciclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina éminociclina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é PTK796.
Algumas formas de realização incluem métodos para o tratamento ou prevenção de infeção bacteriana num indivíduo, que compreende administrar a composição farmacêutica de qualquer uma das composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento ao indivíduo através de uma via intravenosa.
Algumas formas de realização incluem métodos para o tratamento ou prevenção de infeção bacteriana num indivíduo, que compreende administrar a composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer um dos métodos de preparação de composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento ao indivíduo através de uma via intravenosa.
Em algumas formas de realização, a administração intravenosa inclui administrar menos de 200 ml da composição.
Em algumas formas de realização, a administração intravenosa inclui administrar a composição em menos de 60 minutos.
Algumas formas de realização incluem métodos para o tratamento ou prevenção de infeção bacteriana num indivíduo, que compreende administrar a composição farmacêutica de qualquer uma das composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento ao indivíduo através de uma via tópica.
Algumas formas de realização incluem métodos para o tratamento ou prevenção de infeção bacteriana num indivíduo, que compreende administrar a composição farmacêutica preparada de acordo com qualquer um dos métodos de preparação de composições farmacêuticas proporcionadas no presente documento ao indivíduo através de uma via tópica.
Algumas formas de realização incluem composições que compreendem tigeciclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para tigeciclina é superior a 1:1.
Em algumas formas de realização, a tigeciclina e o catião divalente ou trivalente estão em solução aquosa.
Em algumas formas de realização, a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para tigeciclina é superior a 3:1.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 mostra um gráfico de percentagem de hemólise de eritrócitos de coelho incubados com várias concentrações de minociclina em várias soluções relativa à hemólise em água, em que as soluções de minociclina formuladas com catiões divalentes foram ajustadas a pH 5,85. A FIG. 2 mostra um gráfico de percentagem de hemólise de eritrócitos de coelho incubados com várias concentrações de minociclina em várias soluções relativa à hemólise em água. A FIG. 3 representa um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes razões de MgS04. A FIG. 4 representa um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes razões de MgCl2. A FIG. 5 representa um gráfico de hemólise de RBC de coelho causada por minociclina formulada em diferentes razões de CaCl2.
A FIG. 6 representa um gráfico para a captação de minociclina por meio de HVEC em várias concentrações de catião divalente. A FIG. 7 representa um gráfico para a captação de minociclina por meio de HVEC em várias concentrações de catião divalente. DESCRIÇÃO DETALHADA A presente invenção refere-se a composições de tetraciclina e métodos para preparar e utilizar a mesma. Algumas formas de realização incluem uma tetraciclina com um excesso de um catião de metal. Em algumas formas de realização, as composições têm estabilidade melhorada contra tanto a epimerização quanto a degradação oxidativa. Algumas tais composições são, portanto, mais estáveis quando dissolvidas, liofilizadas, reconstiturdas, e/ou dilurdas que outras composições. Algumas formas de realização também proporcionam composições tendo um nível menor de hemõlise induzida por tetraciclina e flebite resultante.
Inesperadamente descobriu-se que a incidência de hemõlise induzida por tetraciclina pode ser enormemente diminuída formulando a tetraciclina com catiões divalentes ou trivalentes. Em algumas formas de realização, altas razões molares de catiões divalentes ou trivalentes de antibióticos de tetraciclina diminui significativamente a hemõlise.
Também foi inesperadamente descoberto que a estabilidade de soluções aquosas de tetraciclinas pode ser aumentada enormemente pela adição de catiões divalentes ou trivalentes. Em algumas formas de realização, a estabilidade de soluções aquosas de tetraciclinas aumenta com maiores razões molares de catiões divalentes ou trivalentes para tetraciclinas. Com efeito, encontrou-se que algumas de tais soluções são estáveis durante várias semanas a 37 °C.
Em determinadas composições, a solubilidade de um antibiótico de tetraciclina é diminuída num solução aquosa que compreende um catião multivalente. Descobriu-se, inesperadamente, que aumentando 3. razao molar de cat ião multivalente ao qual antibióticos de tetraciclina pode aumentar a solubilidade da tetraciclina. Consequentemente, algumas formas de realização descritas no presente documento proporcionam soluções de uma tetraciclina com solubilidade melhorada.
Composições
Algumas formas de realização incluem composições que compreendem um antibiótico de tetraciclina ou um sal da mesma comum catião divalente ou trivalente. As tetraciclinas incluem uma família de compostos estruturalmente relacionados que podem ter atividades antibióticas de amplo espetro. Exemplos de tetraciclinas incluem tetraciclina, clortetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, doxiciclina, limeciclina, meclociclina, metaciclina, minociclina, rolitetraciclina, minociclina, tigeciclina, clorociclina, gliciciclinas, aminometilciclinas, TP434, e PTK796, (também conhecidas como BAY 73-7388 e MK2764). A estrutura de TP434 é proporcionada abaixo:
Numa forma de realização, o antibiótico de tetraciclina é selecionado a partir do grupo que consiste em tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, clorociclina, minociclina, glicilciclinas e aminometilciclinas. Numa forma de realização, a tetraciclina é uma gliciciclina. Numa forma de realização, a glicilciclina é tigeciclina. Numa forma de realização, a tetraciclina é uma aminometilciclina. Numa forma de realização, a aminometilciclina é PTK796, também conhecida como BAY 73-7388 e MK2764. Noutra forma de realização, a tetraciclina é selecionado a partir do grupo que consiste em tetraciclina, minociclina, tigeciclina e PTK796. Numa forma de realização, o antibiótico de tetraciclina é tetraciclina. Numa forma de realização, da invenção, a tetraciclina é minociclina. Numa forma de realização, da invenção, a tetraciclina é tigeciclina. Ainda noutra forma de realização, da invenção, a tetraciclina é PTK796. Algumas formas de realização incluem um sal de um antibiótico de tetraciclina.
Em algumas formas de realização, o antibiótico de tetraciclina ê uma 7-dimetilamino-tetraciclina. 7-dimetilamino-tetraciclinas contêm um substituinte de dimetilamino adicional na posição 7 do núcleo de 4 anéis. A posição 7 é indicada na seguinte estrutura numerada de minociclina:
Exemplos de 7-dimetilamino-tetraciclinas incluem minociclina, um glicilciclina (por exemplo, tigeciclina) e PTK796. Estruturas de exemplo de tais compostos incluem:
Minociclina:
Tigeciclina:
e PTK796:
Conforme é utilizado no presente documento, "Glicilciclinas" são 7-dimetilamino-tetraciclinas tendo uma cadeia lateral de N-alquiglicilamido na posição 9 do núcleo de quatro anéis.
Em algumas formas de realização, o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina tem a estrutura:
ou tautómero dos mesmos, em que: R1 é selecionado a partir de H, - (CH2) nNHC (0) (CH2)nR10, e -(CH2)nRi0, onde cada n é independentemente um número inteiro desde 0 até 3, e
Ri0 é selecionado a partir de -NH-C1-8alquilo, -NH-C;L-8cicloalquilo, e um heterociclo de 4 a 7 membros saturado contendo um átomo de azoto, em que se o átomo de ligação de R10 é carbono, o átomo de azoto é opcionalmente substituído por Ci-C4alquilo; Y é CR2 OU N; e R2, R3, R4, R5, Rfa, R', R8, e R9 são cada um independentemente selecionados a partir de H, -OH, halogéneo, e Ci_4alquilo; ou opcionalmente R1 e R2 juntamente formam um anel arilo ou heteroarilo de 6 membros, opcionalmente substituído por um ou dois grupos independentemente selecionados a partir de H, R1, -OH, halogéneo, e Ci_4 alquilo.
Em algumas formas de realização, cada um de R3, R4, R5, R6, R', R8, e R9 são hidrogénio.
Conforme é utilizado no presente documento, "alquilo" refere-se a uma fração de cadeia linear ou ramificada contendo apenas carbono e hidrogénio. Alquilos podem ter qualquer grau de saturação. Exemplos incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, e terc-butilo.
Conforme é utilizado no presente documento, "cicloalquilo" refere-se a um anel ou sistema de anel que compreende apenas carbono na estrutura principal do anel. Cicloalquilos podem incluir um ou mais anéis fundidos ou com pontes. Cicloalquilos podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um não seja aromático. Exemplos incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, e ciclohexenilo.
Conforme é utilizado no presente documento, "heterociclo" refere-se a um anel ou sistema de anel que compreende pelo menos um heteroátomo na estrutura principal do anel. Heterociclos podem incluir um ou mais anéis fundidos ou com pontes. Heterociclos podem ter qualquer grau de saturação desde que pelo menos um não seja aromático. Exemplos incluem pirrolidina, piperidina, piperazina, e morfolino.
Conforme é utilizado no presente documento, "arilo" refere-se a um sistema de anel ou anel aromático que compreende apenas carbono na estrutura principal do anel. Arilos podem incluir um ou mais anéis fundidos. Exemplos incluem fenilo e naftilo.
Conforme é utilizado no presente documento, "heteroarilo" refere-se a um sistema de anel ou anel aromático que compreende pelo menos um heteroátomo na estrutura principal do anel. Heteroarilos podem incluir um ou mais anéis fundidos. Exemplos incluem imidazol, oxazol, piridina, e quinolina.
Algumas composições incluem pelo menos um catião multivalente. Catiões multivalentes incluem catiões bivalentes e trivalentes, por exemplo, catiões de metal. Os catiões de metal incluem catiões d emetal multivalentes. Em algumas formas de realização, os catiões de metal incluem ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio.
Algumas composições incluem um sal que compreende o catião. Numa forma de realização, os sais são sais de metal inorgânicos e podem incluir formas anidras, hidratadas e solvatadas dos sais. Noutra forma de realização, os sais são sais de metal orgânicos e incluem, mas não são limitados às formas anidras, hidratadas e solvatadas do sal. Numa forma de realização, o anião nos sais de metal inorgânicos podem incluir cloreto, brometo, óxido, e sais de sulfato. Numa forma de realização, os sais de metal orgânicos são aqueler onde o anião do sal é selecionado a partir da lista GRAS (generally regarded as safe - geralmente considerado como seguro) tal como, mas não limitado a sais de acetato, citrato, gluconato, e malato. Os aniões adequados podem também ser encontrados consultando Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvânia, Em algumas formas de realização, a composição pode incluir mais de um tipo de catião de metal. Em algumas de tais formas de realização, os aniões para cada sal de metal podem ser iguais. Noutra forma de realização, os aniões para cada sal de metal são diferentes. Noutra forma de realização, o catião de metal incluído nas composições proporcionadas no presente documento como sais diferentes do mesmo catião. Numa forma de realização os sais de metal são todos inorgânicos. Noutra forma de realização, os sais de metal são todos orgânicos. Ainda noutra forma de realização, os sais de metal são uma combinação de sais inorgânicos e orgânicos.
Exemplos de sais de metal inorgânicos que podem ser incluídos nas composições proporcionadas no presente documento incluem cloreto de magnésio (incluindo o hexa-hidrato), brometo de magnésio, sulfato de magnésio (incluindo o hepta-hidrato), óxido de magnésio cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, e cloreto de gálio. Exemplos de sais de metal inorgânicos que podem ser incluídos nas composições proporcionadas no presente documento incluem malato de magnésio, gluconato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio (incluindo o tri-hidrato), gluconato de cálcio, citrato de cálcio, gluconato de zinco, acetato de zinco, e citrato de zinco. Os sais descritos no presente documento incluem tanto suas formas anidras como hidratadas.
Algumas composições proporcionadas no presente documento incluem um tetraciclina e catião divalente ou trivalente, por exemplo, catião de metal em razões molares particulares de catião divalente ou trivalente para tetraciclina. Por exemplo, algumas formas de realização incluem composições que compreendem uma tetraciclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para a dita tetraciclina é superior a cerca de 1:1. Em algumas de tais formas de realização, em que a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para a tetraciclina é superior a cerca de 2:1, superior a cerca de 3:1, superior a cerca de 4:1, superior a cerca de 5:1, superior a cerca de 6:1, superior a cerca de 7:1, superior a cerca de 8:1, superior a cerca de 9:1, superior a cerca de 10 :1, superior a cerca de 11:1, superior a cerca de 12:1, superior a cerca de 13:1, superior a cerca de 14:1, superior a cerca de 15:1, superior a cerca de 16:1, superior a cerca de 17:1, superior a cerca de 18:1, superior a cerca de 19:1, superior a cerca de 20:1, superior a cerca de 21:1, superior a cerca de 22:1, superior a cerca de 23:1, superior a cerca de 24:1, superior a cerca de 25:1, superior a cerca de 26:1, superior a cerca de 27:1, superior a cerca de 28:1, superior a cerca de 29:1, e superior a cerca de 30:1. Em algumas formas de realização, a razão molar é superior a de cerca de 35:1, superior a cerca de 40:1, superior a cerca de 45:1, e superior a cerca de 50:1,
Em algumas de tais formas de realização, em que a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para a tetraciclina é entre cerca de 1:1 e cerca de 30:1, entre cerca de 5:1 e cerca de 30:1, entre cerca de 10:1 e cerca de 30:1, e entre cerca de 20:1 e cerca de 30 :1. Em algumas de tais formas de realização, em que a razão molar do dito catião divalente ou trivalente para a tetraciclina é entre cerca de 1:1 e cerca de 50 :1, entre cerca de 5 :1 e cerca de 50 :1, entre cerca de 10:1 e cerca de 50:1, e entre cerca de 20:1 e cerca de 50:1.
Em algumas formas de realização, as quantidades relativas de catião de metal presente nas composições da invenção são aquelas quantidades que estão em excesso da estequimetria de catião de metal :uma tetraciclina 1:1 para cada catião de metal. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 5 :1 até 100 :1. Noutra forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 5 :1 até 50:1. Ainda numa outra forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 5:1 até 30:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 5 :1 até 10:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 10:1 até 20:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina varia desde 10:1 até 15:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina é de 5 :1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina é de 10:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina é de 12:1. Numa forma de reali zaçao da invenção, 9. razão molar do catiao de metal para uma tetraciclina é de 15:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina é de 20:1. Numa forma de realização da invenção, a razão molar do catião de metal para uma tetraciclina é de 30:1.
Algumas composições incluem hidratos de carbono para além do catião divalente ou trivalente. Os hidratos de carbono adequados são aqueles hidratos de carbono capazes de reduzir a degradação da tetraciclina em pelo menos uma forma sólida preparada em pelo menos um ambiente de pH quando comparada com a de uma forma sólida de tetraciclina preparada no mesmo ambiente de pH que não possui os hidratos de carbono adequados. Numa forma de realização, o ambiente de pH varia desde 3,0 até cerca de 7,0, tais como pH que variam desde cerca de 4,0 até cerca de 6,5, desde cerca de 5,0 até cerca de 6,5, e desde cerca de 5,5 até cerca de 6,5. Numa forma de realização, pelo menos uma forma sólida é escolhida de pós e tortas liofilizadas de uma tetraciclina. Noutra forma de realização da invenção, hidratos de carbono são aqueles hidratos de carbono capazes de reduzir a degradação da tetraciclina em solução preparada em pelo menos um ambiente de pH quando comparada com a de uma solução de tetraciclina preparada no mesmo ambiente de pH que não possui os hidratos de carbono adequados. Numa forma de realização, o ambiente de pH varia desde 3,0 até cerca de 7,0, tais como pH que variam desde cerca de 4,0 até cerca de 6,5, desde cerca de 5,0 até cerca de 6,5, e desde cerca de 5,5 até cerca de 6,5.
Os hidratos de carbono adequados incluem mono e dissacáridos, por exemplo, um monossacárido ou dissacãrido de aldose. Exemplos de hidratos de carbono incluem, mas não estão limitados a, formas anidras, hidratadas e solvatadas de compostos tais como trealose, lactose, manose, sacarose e glicose. Numa forma de realização da invenção, o hidrato de carbono é um dissacãrido. Noutra forma de realização da invenção, o dissacãrido é trealose, lactose ou sacarose. Ainda numa outra forma de realização da invenção, o hidrato de carbono é lactose, incluindo suas diferentes formas tais como lactose anidra, lactose monohidratada ou qualquer outra forma hidratada ou solvatada de lactose. Numa forma de realização da invenção, o hidrato de carbono é trealose, incluindo suas diferentes formas tais como trealose anidra, trealose di-hidrato ou qualquer outra forma hidratada ou solvatada de trealose.
Numa forma de realização da invenção, o hidrato de carbono adequado utilizado é a lactose monohidratada e a proporção molar de tigeciclina em relação à lactose monohidratada no pó liofilizado ou torta está entre 1:0,2 até cerca de 1:5. Noutra forma de realização da invenção, a razão molar de tigeciclina para lactose monohidratada é entre 1:1,6 até cerca de 1:3,3.
Algumas composições incluem um antioxidante. Os antioxidantes podem ser utilizados para prevenir ou reduzir a oxidação de tetraciclinas em solução ou no estado sólido. Exemplos de antioxidantes incluem ácido ascórbico, ácido cítrico, trealose, hidroxil tolueno butilado (BHT), hidroxil anisol butilado (BHA), metabissulfito de sódio, d,Ι-α-tocoferol, e acido gentisico.
Será apreciado que as composições proporcionadas no presente documento podem incluir aerossois, líquidos, e sólidos. Sólidos podem incluir, por exemplo, composições liofilizadas, tais como pós, bolos, ou semelhantes. Tais sólidos podem ser solúveis em água de modo que podem ser utilizadas para preparar soluções aquosas. Os líquidos podem incluir soluções ou suspensões, que podem ser preparadas a partir de composições sólidas. Os líquidos incluem soluções que podem ser preparadas antes dos procedimentos de fabrico tais como liofilização. Numa forma de realização, a solução pode ser armazenada durante várias horas antes da liofilização de modo a proporcionar maior flexibilidade na produção. Os líquidos também incluem soluções que são preparadas através de reconstituição para utilização na administração a um paciente.
Algumas composições incluem soluções preparadas a partir de pó liofilizado ou bolo por, por exemplo, reconstituição com solução salina ou outros diluentes farmaceuticamente aceitáveis. Os diluentes farmaceuticamente aceitáveis são aqueles listados pela USP tais como, mas não limitados a água para injeção, solução salina, solução de Ringer lactatada para injeção ou solução de dextrose. Algumas composições incluem ainda soluções resultantes da diluição de tais soluções reconstituídas com diluentes farmaceuticamente aceitáveis para utilização em sacos intravenosos.
Em algumas formas de realização, o pH de uma composição líquida proporcionada no presente documento, tal como uma solução aquosa, é entre cerca de pH 2,0 até cerca de pH 8,0, entre cerca de pH 2,5 até cerca de pH 7,5. Em algumas formas de realização, 0 pH da composição é entre cerca de pH 3 e pH cerca de pH 7,0, entre cerca de pH 3,5 até cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 4,0 até cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 4,0 até cerca de pH 6,0, entre cerca de pH 4,5 até cerca de pH 6,0, entre cerca de pH 4,5 até cerca de pH 5,5, entre cerca de pH 5,0 até cerca de pH 5,5, entre cerca de pH 5,5 até cerca de pH 6,5, entre cerca de pH 3,5 até cerca de pH 4,5, Em algumas formas de realização, 0 pH da solução é inferior a pH 7, inferior a pH 6, inferior a pH 5, inferior a pH 4, inferior a pH 3, e inferior a pH 2. Em algumas formas de realização o pH da solução é superior a pH 2 e inferior a pH 7, superior a pH 4 e inferior a pH 7, superior a pH 4 e inferior a pH 6, e superior a pH 4 e inferior a pH 5.
Em algumas formas de realização, composições líquidas, tais como uma solução aquosa, podem ter uma osmolalidade desde cerca de 300 mOsmol/kg até cerca de 500 mOsmol/'kg, desde cerca de 325 mOsmol/'kg até cerca de 450 mOsmol/kg, desde cerca de 350 mOsmol/kg até cerca de 425 mOsmol/kg, ou desde cerca de 350 mOsmol/kg até cerca de 400 mOsmol/kg. Em algumas formas de realização, a osmolalidade da formulação é superior a cerca de 300 mOsm/'kg, cerca de 325 mOsmol/kg, cerca de 350 mOsmol/kg, cerca de 375 mOsmol/kg, cerca de 400 mOsmol/kg, cerca de 425 mOsmol/kg, cerca de 450 mOsmol/kg, cerca de 475 mOsmol/kg, ou cerca de 500 mOsmol/kg. Em algumas formas de realização, as composições líquidas podem ter uma osmolalidade desde cerca de 200 mOsmol/kg até cerca de 1250 mOsmol/kg. Noutra forma de realização, a osmolalidade é entre cerca de 250 mOsmol/kg e cerca de 1050 mOsmol/kg. Noutra forma de realização, a osmolalidade é entre cerca de 250 mOsmol/kg e cerca de 750 mOsmol/kg. Noutra forma de realização, a osmolalidade é entre cerca de 350 mOsmol/kg e cerca de 500 mOsmol/kg. Em algumas formas de realização, a osmolalidade da solução é inferior a 500 mOsmol/kg, 450 mOsmol/kg, 400 mOsmol/kg, 350 mOsmol/kg, ou 300 mOsmol/kg.
Algumas formas de realização incluem uma solução aquosa que compreende uma tetraciclina tendo uma concentração de pelo menos 1 mg/ml, 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, ou 50 mg/ml.
Algumas formas de realização incluem uma solução aquosa que compreende um tampão, tal como um tampão de acetato (por exemplo, proporcionado como acetato de sódio) , em que o acetato tem uma concentração de pelo menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M, ou 0,95 M.
Algumas formas de realização incluem uma solução aquosa que compreende um sal que compreende um catião divalente ou trivalente, tal como um sal de magnésio (por exemplo, cloreto de magnésio ou sulfato de magnésio) , tendo uma concentração de pelo menos 0,01 M, 0,02 M, 0,03 M, 0,04 M, 0,05 M, 0,1 M, 0,15 M, 0,20 M, 0,25 M, 0,30 M, 0,35 M, 0,40 M, 0,45 M, 0,50 M, 0,55 M, 0,60 M, 0,65 M, 0,70 M, 0,75 M, 0,80 M, 0,85 M, 0,90 M, ou 0,95 M.
Numa forma de realização, composições líquidas, tais como soluções aquosas, têm uma concentração iónica permeante desde cerca de 30 mM até cerca de 300 mM. Noutra forma de realização, a concentração iónica permeante é entre 50 mM e 200 mM. Noutra forma de realização, o ião permeante é selecionado a partir da lista que consiste em cloreto e brometo. Em outra forma de realização o ião permeante é cloreto. Noutra forma de realização, o ião permeante é brometo.
Em algumas formas de realização, as composições de solução aquosa compreendem um tampão. Por exemplo, em algumas formas de realização, a solução compreende acetato. Em algumas formas de realização, as composições de solução aquosa compreendem uma base tal como NaOH. Em algumas formas de realização, as composições de solução aquosa compreendem um ácido tal como HC1. É contemplado que em algumas formas de realização, soluções reconstituídas podem ser armazenadas num estado reconstituído à temperatura ambiente antes da diluição adicional para injeção ou administração tópica. Em algumas formas de realização, os tempos de armazenamento à temperatura ambiente após a reconstituição são muito mais longos que as composições atuais. Em algumas formas de realização, a mistura pode ocorrer, por exemplo, numa bolsa para administração intravenosa. Para preparar uma mistura, a solução reconstituída suficiente é misturada num saco intravenoso contendo um diluente farmaceuticamente aceitável tal como solução salina ou solução de dextrose tal como 5DW. A concentração das misturas pode ser facilmente determinada pelos peritos na especialidade. 0 tempo disponível para mistura de soluções reconstituídas a partir das composições pode ser muito mais longo que aquelas formulações descritas previamente. Os tempos de armazenamento das misturas à temperatura ambiente podem também ser muito mais longos que aqueles das composições existentes. Uma vez que é misturada, a solução de tetraciclina está pronta para a administração pelo ou ao paciente. A mistura pode ser administrada isoladamente ou juntamente com um outro agente ou composição farmacêutica.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, um óleo pode se referir a um composto de hidrocarboneto que é líquido à temperatura ambiente e insolúvel em água. Exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis incluem óleos de rícino hidrogenado com polioxietileno tais com óleo de rícino hidrogenado com PEG-40 e óleo de rícino hidrogenado com PEG-50. Mais exemplos de óleos farmaceuticamente aceitáveis incluído óleo de oliva, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão, óleo de milho, óleo de girassol, óleo de amendoim, óleo de coco, um óleo ómega-3 poli-insaturado, e um ómega-3 triglicérido marinho.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende um composto contendo piridina. Numa forma de realização, o composto contendo piridina é nicotinamida.
Embora algumas formas de realização incluam gluconato (por exemplo, como o sal de gluconato de um catião de metal divalente ou trivalente), outras formas de realização incluem composições que não compreendem gluconato.
Em algumas formas de realização, a composição não compreende um co-solvente solubilizante de tetraciclina não aquoso. Tais co-solventes solubilizantes podem incluir o óleo, composto contendo piridina, e gluconato descrito acima.
Embora algumas formas de realização incluam um antioxidante, outras formas de realização incluem composições que não compreendem um antioxidante (por exemplo, sulfoxilato de formaldeído de sódio ou magnésio, sulfito, metabissulfito ou bissulfito de sódio sulfureto de sódio, alfa-monotioglicerol (também referido como tioglicerol); e tiossorbitol).
Outras várias formas de realização incluem composições que não incluem um ou mais de um álcool (por exemplo, um álcool poliídrico, tais como, propilenoglicol, etilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, um composto contendo pirrolidona, um anestésico local miscível em água (por exemplo, procaína, tetracaína), ureia, lactose, um agente desidratante (por exemplo, acetato de etilo, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etilo, anidrido acético, e misturas dos mesmos).
Algumas formas de realização incluem composições que compreendem uma 7-dimetilamino-tetraciclina e um catião. Em algumas formas de realização a 7-dimetilamino-tetraciclina é minociclina. Em algumas formas de realização, a minociclina é minociclina HC1. Em algumas formas de realização o catião compreende Mg2â. Em algumas formas de realização, as composições incluem um sal selecionado a partir de MgCl2 (por exemplo, MgCl2.6H20), MgS04 (por exemplo, MgS04.7H20) e acetato de magnésio (por exemplo, Mg (CH3COO) 2 · 3H20) . Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina e superior a 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1; ou 10:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 10:1, 20:1, 30:1, 40:1, ou 50:1. Algumas formas de realização incluem um tampão. Em algumas de tais formas de realização, o tampão inclui NaOH, ou acetato de sódio (por exemplo, NaCH3C00.3H20) .
Algumas composições compreendem minociclina e MgCl2.6H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5:1 numa base compreendendo NaOH. Algumas de tais formas de realização sao adequadas para utilização intravenosa.
Algumas composições compreendem minociclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5:1 num tampão que compreende NaCH3C00.3H20 com um pH no intervalo de 4,5 5,5 e uma osmolalidade no intervalo de cerca de 275 375 mOsm/kg. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH e a osmolalidade de uma solução reconstituída podem ter um pH no intervalo de 4,5 5,5 e uma osmolalidade no intervalo de cerca de 275 375 mOsm/kg. Algumas de tais formas de realização são adequadas para utilização intravenosa.
Algumas formas de realização compreendem minociclina e Mg (CH3COO) 2 · 3H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5:1 sem tampão adicionado. Algumas de tais formas de realizaçao sao adequadas para utilização intravenosa.
Algumas formas de realização incluem minociclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5 :1 numa base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 5.5 6,5. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH de uma solução reconstituído pode ter um pH no intervalo de 5,5 6,5. Algumas de tais formas de realização são adequadas para utilização intravenosa.
Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5 :1 num tampão compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 5.5 6,5. Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 12:1 numa base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 5.5 6,5. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH de uma solução reconstituído pode ter um pH no intervalo de 5,5 6,5. Algumas de tais formas de realização são adequadas para utilização intravenosa.
Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgCl2.6H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5 :1 num tampão compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 5.5 6,5. Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgCl2.6H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 12:1 numa base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 5.5 6,5. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH de uma solução reconstituído pode ter um pH no intervalo de 5,5 6,5. Algumas de tais formas de realizaçao sao adequadas para utilização intravenosa.
Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 5 :1 num tampão compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 6.0 7,0. Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e MgS04.7H20 com uma razão molar de Mg para minociclina de cerca de 12:1 numa base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 6.0 7,0. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH de uma solução reconstituído pode ter um pH no intervalo de 6,0 7,0. Algumas de tais formas de realização são adequadas para utilização tópica. Algumas de tais composições compreendem tigeciclina com mais de 90 %, 95 %, ou 98 % de estabilidade durante pelo menos 30 dias. Algumas formas de realização incluem composições que compreendem um constituinte adicional tal como cloreto de benzalcónio, um esteroide tal como hidrocortisona, dexametasona, bromo de tonzónio, tiloxapol, um agente antisséptico tal como ácido bórico, um conservante tal como cloreto de benzalcónio.
Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e CaCl2.6H20 com uma razão molar de Ca: para minociclina de cerca de 5:1 uma base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 6.0 7,0. Algumas formas de realização compreendem tigeciclina e CaCl2.6H20 com uma razão molar de Ca: para minociclina de cerca de 12:1 uma base compreendendo NaOH com um pH no intervalo de 6.0 7,0. Algumas de tais composições podem ser preparadas como uma solução aquosa e liofilizadas. Tal como será entendido por um perito na especialidade, o pH de uma solução reconstituído pode ter um pH no intervalo de 6,0 7,0. Algumas de tais formas de realização são adequadas para utilização tópica. Algumas de tais composições compreendem tigeciclina com mais de 90 %, 95 %, 98 % de estabilidade durante pelo menos 30 dias. Algumas formas de realização incluem composições que compreendem um constituinte adicional tal como cloreto de benzalcónio, um esteroide tal como hidrocortisona, dexametasona, bromo de tonzónio, tiloxapol, um agente antisséptico tal como ácido bórico, um conservante tal como cloreto de benzalcónio.
Algumas formas de realização incluem as composições farmacêuticas que compreendem uma solução aquosa de minociclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2:1. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a cerca de 3:1. superior a cerca de 5:1, superior a cerca de 8:1, superior a cerca de 10:1. Em algumas formas de realização, o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganesio, niquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio. Em formas de realização particulares, o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de magnésio, cálcio, e zinco. Em algumas formas de realização, a solução compreende sulfato de magnésio e/ou óxido de magnésio. Em formas de realização particulares, a composição é adequada para administração intravenosa.
Mais formas de realização incluem uma composição farmacêutica que compreende uma solução de um antibiótico 7-dimetilamino-tetraciclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para tetraciclina é superior a 3 :1 e em que a solução não compreende um óleo, gluconato, ou um composto contendo piridina, tem um pH superior a 2 e inferior a 7, e é adequada para administração intravenosa. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina).
Algumas formas de realização incluem uma composição sólida solúvel em água, que compreendem minociclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente. Em algumas formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a cerca de 1:1. superior a cerca de 2:1, superior a cerca de 3:1, superior a cerca de 5:1, superior a cerca de 8:1, superior a cerca de 10:1. Em algumas formas de realização, o sal é selecionado a partir de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, gluconato de magnésio, citrato de magnésio, gluconato de cálcio, citrato de cálcio, gluconato de zinco, acetato de zinco, e citrato de zinco. Em formas de realização preferidas, o sal é sulfato de magnésio. Em algumas formas de realização, a composição compreende acetato de sódio. Em determinadas formas de realização, a composição não compreende um antioxidante, um composto contendo piridina (por exemplo, nicotinamida), ou gluconato.
Mais formas de realização incluem composições sólidas solúveis em água que compreendem um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é superior a 3 :1 e em que a composição não compreende um gluconato ou um composto contendo piridina. Em algumas formas de realização, a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, glicilciclinas (por exemplo, tigeciclina) e PTK796.
Em algumas formas de realização, as composições solúveis em água descritas acima estão na forma de um liófilo. Métodos de preparação
Algumas formas de realização da presente invenção incluem métodos para a preparação das composições descritas no presente documento. Alguns destes métodos incluem combinar um antibiótico de tetraciclina e um catião divalente ou trivalente. Alguns métodos compreendem adicionalmente modificar o pH das composições. Em alguns métodos, modificar o pH compreende ajustar o pH com um agente modificador de pH. Exemplos de agentes modificadores de pH incluem ácido clorídrico, ácido gentísico, ácido lático, ácido cítrico, ácido acético, ácido fosfórico hidróxido de sódio, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio. Em algumas formas de realização, o agente modificador de pH inclui qualquer ácido farmaceuticamente aceitável, base ou tampão capaz de ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/catião de metal a entre cerca de 3,0 a cerca de 7,0, de cerca de 4,0 a cerca de 5,0, de cerca de 5,0 a 6,0, de cerca de 5,5 a 6,5, de cerca de 6,0 a 6,5 ou de cerca de 4,2 a 4,8 . Em algumas formas de realização, o ácido, base ou tampão é utilizado para ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/catião de metal a um pH inferior a 7, 6, 5, ou 4. Em algumas formas de realizaçao, o acido, base ou tampao e utilizado para ajustar o pH de uma solução de antibiótico de tetraciclina/catião de metal a um pH superior a 2 e inferior a 7, superior a 4 e inferior a 7, superior a 4 e inferior a 6, e superior a 4 e inferior a 5. Exemplos de tais ácidos incluem mas não são limitados a ácido clorídrico, incluindo HC1 a 1,0 N, ácido gentísico, ácido lãtico, ácido cítrico, ácido acético e ácido fosfórico. Exemplos de tampões adequados incluem como componentes succinatos e acetato. Exemplos de tais bases incluem, mas não se limitam a, soluções aquosas de hidróxido de sódio, incluindo solução de NaOH a 1,0 N, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.
As composições da invenção podem ser preparadas através de um número de métodos aceitáveis. Por exemplo, os sais de metal são dissolvidos em água e o antibiótico de tetraciclina é adicionado a esta solução. Alternativamente, o antibiótico é dissolvido em primeiro lugar e o sal de metal é adicionado à solução. 0 pH da solução é depois ajustado com um ácido, uma base ou tampão. Outros agentes opcionais tais como um antioxidante ou hidrato de carbono são depois dissolvidos na solução. A solução final pode depois ser utilizada diretamente em terapêutica ou liofilizada até a secura para formar um pó liofilizado ou bolo para reconstituição posterior.
Noutro exemplo, um antibiótico de tetraciclina pode ser misturado com os sais de metal e outros ingredientes opcionais, e a mistura residual dissolvida em água. Após o pH da solução ser ajustado, a solução pode, então, ser utilizada em terapêutica ou liofilizada até a secura para formar um pó liofilizado ou bolo. A liofilização das soluções descritas no presente documento pode ser realizada através de qualquer meio farmaceuticamente aceitável. Umas vez liofilizadas, as composições da invenção podem ser armazenadas com gás inerte, tal como azoto, para retardar ainda mais o processo de degradação. 0 antibiótico de tetraciclina utilizado nas várias técnicas de preparação pode ser qualquer forma estado sólido da tetraciclina que é suficientemente solúvel em água. Tais formas em estado sólido incluem polimorfos de tetraciclina cristalina, formas amorfas e sais.
Uma forma de realização para a preparação de uma composição farmacêutica contendo minociclina inclui dissolver minociclina e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente em água para formar uma solução e ajustar o pH da solução para ser inferior a cerca de 7, inferior a cerca de 6, inferior a cerca de 5, inferior a cerca de 4, ou inferior a cerca de 3 . Em algumas formas de realização, o pH da solução é ajustado para ser superior a 2 e inferior a cerca de 7, superior a cerca de 4 e inferior a cerca de 7, ou superior a cerca de 4 e inferior a cerca de 6. Em algumas formas de realização, ajustar o pH compreende adicionar uma base, por exemplo, NaOH. Em algumas formas de realização, ajustar o pH compreende formar um tampão. Em algumas formas de realização, formar o tampão compreende adicionar acetato de sódio.
Mais formas de realização para métodos de preparação de um composição farmacêutica contendo minociclina inclui dissolver minociclina numa solução que compreende um catião divalente ou trivalente; e ajustar o pH da solução para ser inferior a 7.
Em algumas formas de realização, uma solução de 7-dimetilamino-tetraciclina pode ser preparada pela adição de uma 7-dimetilamino-tetraciclina, uma solução aquosa de sal divalente ou trivalente para proporcionar uma certa razão molar de sal divalente ou trivalente para 7-dimetilamino-tetraciclina, 0 pH da solução pode ser ajustado a um certo pH com um tampão, ácido, ou uma base. A osmolalidade da solução pode ser ajustada a uma certa osmolalidade. A solução pode ser liofilizada. A solução liofilizada pode ser reconstituída com um diluente como água.
Em algumas formas de realização, uma solução de 7-dimetilamino-tetraciclina pode ser preparada pela adição de uma 7-dimetilamino-tetraciclina a um ácido, tal como HC1. A solução pode ser liofilizada. A solução liofilizada pode ser reconstituída com um diluente que compreende um sal divalente ou trivalente para proporcionar uma certa razão molar de sal divalente ou trivalente para 7-dimetilamino-tetraciclina. Os diluente pode compreende, ainda, um ácido, base, ou tampão, tal como acetato de sódio, para proporcionar uma solução de um certo pH.
Em algumas formas de realização, a minociclina pode estar num tampão que compreende MgS04 a pH 5. A solução pode ser liofilizada. 0 liofilizado pode ser reconstituído num diluente aquoso. Em algumas formas de realização, a minociclina pode ser solubilizada numa solução aquosa que compreende HC1, MgS04 e acetato de sódio. A solução pode ser liofilizada. Em algumas formas de realização, a minociclina pode ser solubilizada numa solução aquosa que compreende HC1. A solução pode ser liofilizada. 0 liofilizado pode ser reconstituído numa solução aquosa. Em algumas formas de realização, a solução de reconstituição não possui Mg.
Kits
Algumas formas de realização da presente invenção incluem kits que compreendem uma composição descrita no presente documento. Alguns kits incluem um recipiente de utilização única que compreendem uma composição descrita no presente documento. Os recipientes de utilização única incluem ampolas, frascos, e semelhantes. 0 recipiente de utilização única pode compreender uma formulação liofilizada de uma composição descrita no presente documento. Alguns kits incluem um diluente para reconstituir as formulações liofilizadas de uma composição ou composição farmacêutica descrita no presente documento
Em algumas formas de realização, as composições da invenção podem ser preparadas para utilização em dosagem única. Nesta forma de realização, as soluções da invenção são liofilizadas em frascos individuais, tais como frascos de 20 ml. Após a liofilização, os frascos são arrolhados com qualquer rolha farmaceuticamente aceitável. Os frascos arrolhados são então enviados para utilização. Quando é neccessário, os frascos podem ser reconstituídos através da adição de diluentes suficientes para atingir a concentração desejada de tetraciclina. A concentração das soluções reconstituídas pode ser facilmente determinada pelos peritos na especialidade. Qualquer diluente farmaceuticamente aceitável pode ser utilizado. Exemplos de tais diluentes incluem mas não são limitados a água, solução salina a 0,9 %, soluções de injeção de Ringer lactatada e soluções de dextrose incluindo dextrose a 5 % (5DW).
Em algumas formas de realização, o diluente não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável (por exemplo, óleos de rícino hidrogenado com polioxietileno), um composto contendo piridina (por exemplo, nicotinamida), gluconato, um antioxidante, um álcool (por exemplo, um álcool poliídrico, tais como, propilenoglicol, etilenoglicol, glicerol, polietilenoglicol, um composto contendo pirrolidona, um anestésico local miscível em água (por exemplo, procaína, tetracaína), ureia, lactose, um agente desidratante (por exemplo, acetato de etilo, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etilo, anidrido acético, e misturas dos mesmos). Em algumas formas de realização, o diluente não compreende um co-solvente solubilizante de tetraciclina.
Em algumas formas de realização, o diluente contém o catião divalente ou trivalente. Por exemplo, algumas formas de realização incluem kits que compreendem um primeiro recipiente que compreende um diluente que compreende uma solução aquosa de um catião divalente ou trivalente; e um segundo recipiente que compreende uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende minociclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a cerca de 2:1. Em algumas formas de realização, o diluente compreende um ácido, por exemplo, HC1. Em algumas formas de realização, o diluente compreende um tampão. Em algumas formas de realização, o tampão é acetato de sódio.
Mais formas de realização incluem kits que compreendem um primeiro recipiente que compreende um diluente que compreende uma solução aquosa de um catião divalente ou trivalente; e um segundo recipiente que compreende uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição sólida compreende um antibiótico de tetraciclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é superior a 3:1.
Mais formas de realização incluem frascos de utilização única que compreendem qualquer composição em que o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 100 pg, 200 pg, 300 pg, 400 pg, 500 pg, 600 pg, 700 pg, 800 pg, 900 pg, 1000 pg. Em algumas formas de realização, o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 105 mg, 110 mg, 115 mg, 120 mg, 125 mg, e 130 mg. Em algumas formas de realização, o frasco compreende uma quantidade de uma tetraciclina de pelo menos 100 mg, 200 mg, 3 00 mg, 4 00 mg, e 500 mg. Em algumas formas de realização, o frasco compreende cerca de 100 mg de uma tetraciclina. Em algumas formas de realização, a tetraciclina é minociclina. Em algumas formas de realização, a tetraciclina é tigeciclina. Em algumas de tais formas de realização, o frasco pode compreender mais de 30 mg e menos de 100 de tigeciclina. Métodos de tratamento
Algumas formas de realização incluem métodos para o tratamento ou prevenção de infeção bacteriana num indivíduo pela administração de uma composição descrita no presente documento. "Tratar” conforme é utilizado no presente documento, refere-se a administrar uma composição farmacêutica para propósitos terapêuticos a um paciente que sofre de uma infeção bacteriana. "Prevenir" conforme é utilizado no presente documento, refere-se a tratar um paciente que ainda não está infetado, mas que é suscetível de, ou está de outro modo em risco de, um infeção particular, pelo qual o tratamento reduz a probabilidade de que o paciente desenvolva um infeção.
Em algumas formas de realização, a administração é via um rota intravenosa tal como pela administração de uma solução aquosa descrita no presente documento intravenosamente.
Alguns destes métodos incluem administrar uma solução aquosa de minociclina e um catião divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma via intravenosa. Tais soluções são descritas no presente documento.
Algumas formas de realização incluem administrar uma solução aquosa de 7-dimetilamino-tet.raciclina e um catião divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma via intravenosa, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para antibiótico de tetraciclina é superior a cerca de 3:1 e em que a solução não compreende um gluconato ou um composto contendo piridina e tem um pH superior a 2 e inferior a 7.
Em algumas formas de realização de administração intravenosa, as composições descritas no presente documento permitem a utilização de volumes menores de tempos de infusão mais rápidos devido a concentrações aumentadas de antibiótico tetraciclina e flebite no local de injeção reduzida em comparação com as formulações intravenosas disponíveis atualmente. Em algumas formas de realização, o volume total administrado é inferior a 50 ml, inferior a 60 ml, inferior a 70 ml, inferior a 80 ml, inferior a 90 ml, inferior a 100 ml, inferior a 110 ml, inferior a 120 ml, inferior a 130 ml, inferior a 140 ml, inferior a 150 ml, inferior a 200 ml, inferior a 300 ml, inferior a 400 ml, inferior a 500 ml, ou inferior a 1000 ml. Em algumas formas de realização, é administrado cerca de 100 ml. Em algumas formas de realização, o volume total a ser administrado é administrado em menos de 10 minutos, menos de 20 minutos, menos de 30 minutos, menos de 40 minutos, menos de 50 minutos, menos de 60 minutos, menos de 70 minutos, menos de 80 minutos, menos de 90 minutos, menos de 2 horas, menos de 3 horas, ou menos de 4 horas. Em algumas formas de realização, o volume total a ser administrado é administrado em 20 70 minutos. Em algumas formas de realização, o volume total a ser administrado é administrado em 30 60 minutos.
Algumas formas de realização incluem administrar uma composição descrita no presente documento por uma via tópica. Exemplos de vias tópicas incluem pele, olho, ouvido, retal, vaginal, uretral. Métodos de tal a são bem conhecidos na técnica e podem incluir solução aquosa, spray, supositório, unguento, ou uma pomada ou semelhantes. Consequentemente, algumas formas de realização incluem administrar uma solução aquosa de 7-dimetilamino-tetraciclina e um catião divalente ou trivalente a um indivíduo através de uma via tópica. Em algumas de tais formas de realização, a razão molar de catião divalente ou trivalente para antibiótico tetraciclina é superior a cerca de 3:1. Em algumas formas de realização, a solução não compreende gluconato ou um composto contendo piridina. Em algumas formas de realização, a solução tem um pH superior a 2 e inferior a 7.
Outras formas de realização incluem administrar uma composição descrita no presente documento através de inalação pulmonar. Por exemplo, composições podem ser administradas pela inalação de um aerossol da composição. 0 aerossol pode ser formado utilizando partículas secas da composição ou pela nebulização de uma solução de suspensão da composição. Qualquer dispositivo de aerossolização adequado pode ser utilizado, incluindo inaladores de pó seco, inalador de dosagem calibrada, e nebulizadores.
Os exemplos a seguir ilustram várias formas de realização da invenção e não são pretendidos como limitantes da invenção de forma alguma.
EXEMPLOS
Exemplo 1 - Estabilidade a 37 °C para soluções de tigeciclina ou catiões de metal contendo Tygacil0
Procedimentos gerais: Alguns dos seguintes exemplos incluem experiências em que as estabilidades da várias soluções aquosas de uma tetraciclina foram analisados. Algumas soluções incluíam um hidrato de carbono e/ou várias quantidades molares de sais de metal. 0 pH das soluções foram ajustados com ácido clorídrico ou solução de hidróxido de sódio. As soluções foram incubadas à temperatura ambiente (aproximadamente 22 °C) ou a 37 °C. A incubação de soluções a 37 °C foi utilizada como um modelo para armazenamento de longa duração de soluções.
As estabilidades de várias soluções aquosas de uma tetraciclina foram analisadas utilizando HPLC. As análises de HPLC foram realizadas num Agilent 1200: Coluna: Eclipse Plus CIS 4,6 x 150 mm, 5 pm, Deteção: UV a 248 nm. Taxa de fluxo: 1,2 mL/min. Tempo de retenção de tigeciclina = 4,30 min. Gtadiente: Solvente A = 0,1 % de ácido trifluoroacético em acetonitrilo. Solvente B = 0,1 % de ácido trifluoroacético em água. 0 QUADRO 1 mostra o gradiente de HPLC utilizado. QUADRO 1
Um solução aquosa de tigeciclina a 10 mg/ml foi preparada e alíquotas de 300 μΐ foram dispensadas nos tubos de polipropileno. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1 ml com várias diluições de MgCl2 a 0,1 M, CaCl2 a 0,1 M ou ZnCl2 a 0,1 M para conseguir a razão molar desejada de tigeciclina : catião de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
Uma solução aquosa a 10 mg/'mL (17,08 mol/L) de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) , uma formulação comercial de tigeciclina contendo lactose, foi preparada, e alíquotas de 240 μΐ foram dispensadas em tubos de polipropileno. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1 ml com várias diluições de MgCl2 a 0,1 M, CaCl2 a 0,1 M ou ZnCi2 a 0,1 M para conseguir a razão molar desejada de tigeciclina : catião de metal. Os tubos contendo a solução foram incubados no escuro a 3 7 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, e 7 para soluções de tigeciclina a várias razões molares com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 são mostradas no QUADRO 2, QUADRO 3, e QUADRO 4, respetivamente. As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, e 7 para soluções de Tygacil® a várias razões molares com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 são mostradas no QUADRO 5, QUADRO 6, e QUADRO 7, respetivamente. QUADRO 2
QUADRO 3
QUADRO 4
QUADRO 5
QUADRO 6
QUADRO 7
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 7 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo maiores razões molares de catião de metal. As taxas de decomposição de tigeciclina na presença de catiões de cálcio ou magnésio foram semelhantes; contudo, a taxa de decomposição de tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor. A presença de lactose na formulação de Tygacil® diminuiu adicionalmente a taxa de decomposição. Exemplo 2 - Estabilidade à temperatura ambiente para soluções de tigeciclina ou catiões de metal contendo Tygacil®
Uma solução aquosa de tigeciclina a 10 mg/ml foi preparada e alíquotas de 240 μΐ foram dispensadas nos tubos de polipropileno. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1 ml com várias diluições de MgCl2 a 0,1 M, CaCl2 a 0,1 M ou ZnCl2 a 0,1 M para conseguir a razão molar desejada de tigeciclina : catião de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
Uma solução aquosa a 10 mg,/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada, e alíquotas de 240 μΐ foram dispensadas em tubos de polipropileno. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1 ml com várias diluições de MgCl2 a 0,1 M, CaCl2 a 0,1 M ou ZnCl2 a 0,1 M para conseguir a razão molar desejada de tigeciclina : catião de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21,28, e 36 para soluções de tigeciclina a várias razões molares com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 são mostradas no QUADRO 8, QUADRO 9, e QUADRO 10, respetivamente. As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, 21,28, e 36 para soluções de Tygacil® a várias razões molares com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2, são mostrados no Quadro 11, QUADRO 12, e QUADRO 13, respetivamente. QUADRO 8
_QUADRO 9_
QUADRO 10
QUADRO 11
QUADRO 12
QUADRO 13
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 36 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo maiores razões molares de catião de metal. As taxas de decomposição de tigeciclina na presença de catiões de cálcio ou magnésio foram semelhantes; contudo, a taxa de decomposição de tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor. A presença de lactose na formulação de Tygacil® diminuiu adicionalmente a taxa de decomposição. Exemplo 3 - Estabilidade a 37 °C para soluções de Tygacil contendo altas concentrações de catiões de metal
Uma solução aquosa a 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada, e alíquotas de 300 μΐ foram dispensadas em tubos de polipropileno. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1 ml com várias diluições de MgCl2 a 1 M, CaCl2 a 1 M ou ZnCl2 a 1 M para conseguir a razão molar desejada de tigeciclina : catião de metal. Os tubos foram incubados no escuro a 37 °C. As amostras de cada solução foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, e 21 para soluções de Tygacil® a várias razões molares com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 são mostradas no QUADRO 14, QUADRO 15, e QUADRO 16, respetivamente. QUADRO 14
_QUADRO 15_
_QUADRO
16_
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 21 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo maiores razões molares de catião de metal. As taxas de decomposição de tigeciclina na presença de catiões de cálcio ou magnésio foram semelhantes, contudo, a taxa de decomposição de tigeciclina na presença de zinco foi significativamente menor.
Exemplo 4 - Efeito do pH sobre a estabilidade de soluções de Tygacil® contendo catiões de metal a 37 °C
Uma solução aquosa a 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada, e alíquotas de 1650 ul foram dispensadas em quatro tubos de polipropileno de 15 ml. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 5500 μΐ com várias diluições de MgCl2 a 0,1 M, CaCl2 a 0,1 M, ou ZnCl2 a 0,1 M, ou água (controlo) , para conseguir a razão molar desejada de uma razão 1:1 de tigeciclina : catião de metal. As soluções de amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas a ajustadas a pH 4, 5, ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tomando cuidado para minimizar as mudanças de volume. As soluções de amostras foram incubadas no escuro a 37 °C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração da tigeciclina restante (expressa como uma percentagem da concentração inicial) em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, e 14 para soluções de Tygacil® a razões molares de 1:1 com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 a vários pHs são mostradas no QUADRO 17, QUADRO 18, e QUADRO 19, respetivamente. O QUADRO 20 mostra as percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, e 14 para soluções de Tygacil® apenas a vários pHs QUADRO 17
QUADRO 18
_QUADRO 19_
QUADRO 2 0
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 14 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções com um pH inferior a pH 6. . As taxas de decomposição de tigeciclina na presença de catiões de cálcio ou magnésio foram semelhantes a pH 4 e 5; contudo, a taxa de decomposição de tigeciclina na presença de magnésio a pH 6 foi significativamente maior. A taxa de decomposição de tigeciclina a pH 4 e 5 em soluções contendo zinco foi menor que as soluções contendo cálcio ou magnésio. As taxas de decomposição de tigeciclina a pH 6, em soluções contendo zinco ou cálcio foram semelhantes. A taxa de decomposição de tigeciclina em todos os pHs foi muito menor na presença de catiões de metal, especialmente em pH mais elevado.
Exemplo 5 - Efeito do pH sobre a estabilidade de soluções de Tygacil® contendo altas concentrações de catiões de metal a 37 iç
Uma solução aquosa a 10 mg/mL de Tygacil® (Lote D 90293, 53 mg) foi preparada, e alíquotas de 1650 μΐ foram dispensadas em quatro tubos de polipropileno de 15 ml. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 5500 μΐ com várias diluições de MgCl2 a 1 M, CaCl2 a 1 M, ou ZnCl2 a 1 M, ou água (controlo) , para conseguir a razão molar desejada de uma razão 1:12 de tigeciclina : catião de metal. As soluções de amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas a ajustadas a pH 4, 5, ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tomando cuidado para minimizar as mudanças de volume. As soluções de amostras foram incubadas no escuro a 37 °C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, e 14 para soluções de Tygacil® a razões molares de 1:12 com MgCl2, CaCl2, ou ZnCl2 a vários pHs são mostradas no QUADRO 21, QUADRO 22, e QUADRO 23, respetivamente. QUADRO 21
QUADRO 2 2
QUADRO 2 3
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 14 dias, a taxa de decomposição foi mais lenta em soluções a pH 6. As taxas de decomposição de tigeciclina na presença de cálcio foram mais lentas em soluções a pH maior. Quando formulado como Tygacil, as taxas de decomposição de tigeciclina na presença de zinco ou magnésio foram mais rápidas a pH 5.
Exemplo 6 -Efeito do pH sobre a estabilidade de soluções de minociclina contendo altas concentrações de MgCl2 a 37 °C
Foi preparada uma solução aquosa de cloridrato de minociclina a 10 mg/ml, e alíquotas de 2500 μΐ foram dispensadas em dois tubos de polipropileno de 15 ml. 0 volume de cada tubo foi ajustado a 5500 pL com uma diluição de MgCl2 a 1 M para conseguir uma razão molar de 1:10 de minociclina : catião de metal, ou água. As soluções de amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas a ajustadas a pH 4, 5, ou 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tomando cuidado para minimizar as mudanças de volume. As soluções de amostras foram incubadas no escuro a 37 °C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de minociclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de minociclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, e 14 para soluções a vários pHs de minociclina a razão de 01:10 com MgCl2, ou soluções de minociclina apenal são mostradas no QUADRO 24, e QUADRO 25, respetivamente. QUADRO 2 4
QUADRO 2 5
Embora a minociclina se decompôs em todos os tubos passados 14 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo magnésio, especialmente em pH mais elevado.
Exemplo 7 - Estabilidade de soluções de tigeciclina contendo misturas de CaCl2 e MgCl2 apH 6 e 37 °C
Uma solução aquosa a 10 mg/mL de tigeciclina foi preparada, e alíquotas de 4 50 μΐ foram dispensadas em tubos de polipropileno de 15 ml, 0 volume de cada tubo foi ajustado a 1500 μΐ com várias diluições de MgCl2 a 1 M e CaCl2 a 1 M, ou água (controlo) , para conseguir as razões molares desejadas de tigeciclina : catião de metal. As soluções de amostra de cada tubo de 15 ml foram tomadas e ajustadas a pH 6 com soluções a 0,1 N ou 1 N de NaOH ou HC1, tomando cuidado para minimizar as mudanças de volume. As soluções de amostras foram incubadas no escuro a 37 °C. As amostras foram tomadas em vários pontos de tempo e analisadas por meio de HPLC. A fração de tigeciclina restante em cada amostra foi determinada.
As percentagens de tigeciclina restante no dia 0, 1, 2, 5, 7, 14, e 21 para soluções de a várias razões molares com tigeciclina: MgCl2 : CaCl2 a pH 6 são mostradas no QUADRO 26. QUADRO 26
Embora a tigeciclina se decompôs em todos os tubos passados 21 dias, a taxa de decomposição foi significativamente menor em soluções contendo maiores quantidades relativas de catiões de cálcio.
Exemplo 8 - Efeitos de MgCl2 sobre hemólise induzida por minociclina num modelo in vitro de flebite venosa A hemólise in vitro de eritrõcitos (RBCs) de coelho após exposição a minociclina formulada em MgCl2 ou CaCl2 foi comparada com a hemólisein vitro de RBCs após exposição a minociclina em solução salina, ou exposição a anfotericina B. As soluções estoque de minociclina HC1 (LKT laboratories) foram preparados com MgCl2 em solução salina, solução salina, ou lactato de Ringer, e o pH foi ajustado com NaOH. Eritrócitos (RBCs) de coelho e ovelha foram obtidos de Innovative Research laboratory (Michigan, EUA). Imediatamente antes da utilização, os RBC foram lavados três vezes em solução salina a 0,9 % e ajustados a um densidade de 5 % em solução salina. 200 μΐ de RBCs foi adicionado a a 800 μΐ de solução de minociclina, e misturados por inversão suave durante 2-5 segundos. As amostras foram incubadas a 37 °C durante 30 minutos ou a 35 °C durante 2-5 minutos. As amostras incubadas foram centrifugadas a 12000 x g durante 4 minutos e os sobrenadantes foram removidos e a absorvância de hemoglobina foi lida a 540 nm. As amostras foram testadas em triplicado. A anfotericina B (MP Biomedicals) e H20 destilada, ou Triton-x e H2Q destilada foram utilizados como controlos positivos; a solução salina foi utilizada como um controlo negativo. A percentagem de hemólise foi calculada de acordo com a seguinte fórmula:
ParrôTi t* scTâm ( aKeATvafii a /*3 a stoa e t* τ'» ^ V 1 Π Π
Jt C» JL v v3 AA U Ον| dll Mi«ã« V wJL/ £9 w/ JL V d AA d Um {3a11U £9 v A> G& ) Λ A w v hemólise = -(absorvância do branco )
Absorvância de H20 destilada
Num conjunto de experiências, o pH de soluções de minociclina formuladas com catiões divalentes foi ajustado a pH 5,85. Para os RBC incubados numa solução salina de minociclina, a hemõlise estava no intervalo de 44 % 84 % (FIG. 1) . Para os RBCs incubados numa minociclina com Mg2â ou Ca2â, a hemólise foi de aproximadamente 2 %. Resultados que resumem a percentagem de hemólise in vitro de RBCs de coelho incubados com diferentes formulações de minociclina ou anfotericina B a 25 °C são resumidos no Quadro 27.
_QUADRO
2 7_
Em outro conjunto de experiências, o pH de uma solução de minociclina formulada com catiões divalentes não foi ajustado e foi deixado cair abaixo do pH de minociclina em solução salina. Para os RBC incubados numa solução salina de minociclina, a hemólise estava no intervalo de 44 % 84 % (FIG. 2) . Para os RBCs incubados numa minociclina com Mg2â ou Ca2â, a hemólise estava no intervalo de 0 % 5 % . Resultados que resumem a percentagem de hemólise in vitro de RBCs de coelho incubados com diferentes formulações de minociclina a pH baixo, ou anfotericina B a 25 °C são resumidos no Quadro 28. QUADRO 28
A hemólise de RBCs foi reduzida num modelo in vitro de flebite venosa com soluções de minociclina formuladas com catiões divalentes em comparação com soluções de minociclina formuladas sem catiões divalentes.
Em outro conjunto de experiências, a hemólise de RBCs de coelho foi medida após exposição a 2,5 mg/ml de minociclina formulada com diferentes razões de catiões divalentes (MgCl2, Mg S04, ou CaCl2) . A hemólise foi comparada com minociclina HC1 ; Triton-x e H20 foram utilizados como controlos positivos. Os resultados são resumidos no Quadro 29 mostrados nas figuras 4-6 . QUADRO 29
FIG. 3 e FIG. 4 mostram o grau de hemólise de RBC de coelho produzidas por minociclina formulada em diferentes razões de MgS04 ou MgCl2, respetivamente, em comparação com minociclina apenas. Os dados indicam que uma razão molar de 5:1 de magnésio para minociclina ou superior inibe a hemólise de RBC observada com minociclina apenas. A minociclina (minocina) produziu uma hemólise de RBC relativa de 37 %. A FIG. 5 mostra o grau de hemólise de RBC de coelho produzidas por minociclina formulada em diferentes razões de CaCl2. Estes dados mostram que uma razão molar de 5 :1 de cálcio para minociclina inibe a hemólise de RBC observada com minociclina HC1 apenas.
No geral, estes dados sugerem que altas razões molarres (por exemplo, uma razão molar de 5:1 ou superior) de catião divalente (Mgâ2 ou Caâ2) para minociclina resultam em inibição significativa de hemólise RBC de coelho observada com minociclina HC1.
Exemplo 9 - Solubilidade de minociclina com catiões divalentes
As misturas foram preparadas contendo minociclina e catiões divalentes (Mg2â ou Ca2â) em estequiometria e pH variáveis. A solubilidade de minociclina foi avaliada de acordo com a turvação da mistura a 0 h 24 h, 48 h, 72 h, 96 h, 120 h, 144 h, e 168 h. Uma solução transparente denota solubilidade completa. 0 Quadro 30 resume os dados para minociclina com Mg2ã a 0 h e 24 h. 0 Quadro 31 resume os dados para minociclina com Ca2â a 0 h e 24 h.
QUADRO
30
QUADRO 31
Os dados demonstram que minociclina permanece em solução após a introdução de um catião a concentrações de 10 mg/ml e menos se o pH é inferior a 5. Em pH mais elevado, a introdução de um catião inicialmente reduz a solubilidade. Por exemplo, uma solução a 5 mg/ml de minociclina a pH 6 se torna insolúvel com a adição de Mg2â. Surpreendentemente, a uma razão molar de catião : minociclina de 5:1 ou mais, a minociclina de tais soluções se torna solúvel, sugerindo que altas razões de catião aumenta a solubilidade de minociclina. 0 Quadro 32 resume os dados para minociclina com Mg2â a 48 h e 72 h. QUÃDRO 32
Exemplo 10 - Estabilidade de longa duração de tigeciclina a várias temperaturas
Quadro 33, Quadro 34, e Quadro 35 mostram a percentagem de tigeciclina restante para diferentes formulações de tigeciclina a pH 6, armazenada a 37°C, temperatura ambiente, e 4°C, respetivamente. As formulações de tigeciclina que compreendem concentrações crescentes de tigeciclina e concentrações crescentes de CaCl2 mostraram estabilidade aumentada.
QUADRO
33 QUADRO 3 4
__ QUADRO 3 5_
Exemplo 11 - Solubilidade de formulações de tetraciclina A solubilidade de quatro tetraciclinas não dimetilamino, com e sem Mg2â, foi examinada. Os resultados estão resumidos no Quadro 36. QUADRO 3 6
• : insolúvel; 0: solúvel; #: está fora de solução apôs 24 h ã temperatura ambientei
Uma comparação com os resultados para minociclina descrita no Exemplo 9 indica que as tetraciclinas não dimetilamino, tal como tetraciclina, clortetraciclina, doxiciclina, e oxitetraciclina têm características de solubilidade que diferem de dimetilamino-tetraciclinas. Por exemplo, conforme é resumido no Quadro 36, a tetraciclina permanece insolúvel a vários pH e quantidades de catião divalente tal como Mg2â. A clorotetraciclina se torna solúvel com concentrações crescentes de um catião divalente, mas permanece insolúvel na ausência de qualquer catião divalente, tal como Mg2â. A doxociclina é solúvel na ausência de catiões divalentes, tal como Mg2â, mas é insolúvel na presença de catiões divalentes a baixo pH. De forma semelhante, a oxitetraciclina permanece insolúvel na presença de catiões divalentes, tal como Mg2â, a baixo pH.
Exemplo 12 Estudo do efeito de Mg2â na captação de minociclina em células endoteliais da veia umbilical humanas (HUVEC) Células e reagentes: Células endoteliais da veia umbilical humanas (HUVEC) foram adquiridas de Lonza e mantidas de acordo com as recomendações do fabricante em meio EGM-2 . Uma solução de 10 mg/ml de minociclina foi preparada em 13,6 mg/ml de acetato de Na sem a adição de Mg. Esta solução estoque foi ainda diluída em solução salina a 1 mg/ml com a adição de Mg na forma de MgS04 a 1 M para gerar as seguintes razões molares de Mg para minociclina: 0, 1, 2,5, 5, 10, 25.
Condições gerais de captação: As HUVECs foram semeadas à densidade de 4,5 X 105 células/poço em placa de 6 poços em meio EGM2. Dois dias após semear, as células foram lavadas uma vez com 2 ml de solução salina, e depois 2 ml de solução de fãrmaco a 1 mg/ml em solução salina preparado conforme descrito acima foi colocado em cada poço em triplicado. As placas foram incubadas numa incubadora de C02 a 37°C durante 30 min. As soluções de fármaco foram aspiradas e as células foram lavadas uma vez com 2 ml de solução salina. 0,5 ml de solução salina foram colocados em cada poço e o monocamada de células foi raspada utilizando um raspador de células de plástico. As suspensões celulares foram transferidas a tubos de plástico de 1,5 ml e sonicadas durante 30 s a máxima potência. 0 lisados celulares foram centrifugadas durante 10 min numa microcentrífuga de bancada a máxima velocidade e os sobrenadantes foram recolhidos. Vários poços de células HUVEC foram tratados como solução salina apenas e processados da mesma maneira que as células tratadas com f para gerar lisado celular simulado que foi utilizado abaixo para a preparação da curva de calibraçâo.
Preparação da amostra da análise de LCMS: Para preparar a curva de calibraçâo, solução de minociclina em água a 1 mg/ml foi diluída no lisado celular simulado para produzir 100 μΐ de padrões comas seguintes concentrações: 10, 5, 2, 1, 0,5, 0,2, 0,1, 0,05, 0,02, 0,01 pg/ml. 50 μΐ de sobrenadantes de amostras tratadas com fármaco ou padrões foram misturados com 200 μΐ de ácido trifluoroacético a 1 % em acetonitrilo contendo 1 pg/mL de gatifloxacina, submetidos a vórtice e centrifugados a 3000 g durante 3 0 min a TA. 150 μΐ de sobrenadantes foram removidos e misturados com 4 50 μΐ de água. Após a vortexação, a mistura foi centrifugada a 3 000 g durante 5 minutos a TA. Os sobrenadantes foram recolhidos e submetidos a análise de LCMS para determinar a concentração de minociclina.
Processamento de dados: Os dados de captação foram apresentados como percentagem relativa à amostra sem Mg presente, que foi considerado como 100 %. A captação de minociclina a 1 mg/ml em solução salina com várias razões de Mg/minociclina foi testada em HUVEC com um tempo de incubação que foi de 30 min. Os resultados são resumidos na FIG. 6 e FIG. 7. As figuras 6 e 7 demonstram que uma diminuição na captação intracelular de minociclina é observada conforme a concentração de um catião divalente, tal como Mg2â aumenta. Sem estar ligado a qualquer teoria particular, este resultado sugere que o mecanismo para a redução de hemólise observado nas formulações de minociclina/catião descritas no presente documento pode ser atribuída a captação reduzida de RBC.
Exemplo 13 Preparação de certas formulações de dimetilamino-tetraciclinas Formulação 1
Uma formulação que compreende minociclina com MgCl2 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina é adicionada a 10 ml de uma solução aquosa de MgCl26HO para proporcionar um razão molar de catião para minociclina de 5:1 e uma solução a 10 mg/ml de minociclina. 0 pH da mistura é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 4,5 pH 5,5. Uma única tentativa de liofilização resultou num sólido não floculento.
Formulação 2
Uma formulação que compreende minociclina com Mg04 e acetato de sódio adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS04TH20 para proporcionar um razão molar de catião para minociclina de 5 :1 e uma solução a 10 mg/ml de minociclina. 0 pH da solução é ajustado adicionando acetato de sódio a um pH no intervalo de pH 4,5 pH 5,5 . A solução é depois liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 4,5 pH 5,5 e uma osmolalidade no intervalo de 275 mOsm/kg - 375 mOsm/kg. Formulação 3
Uma formulação que compreende minociclina com Mg(C2H302)2 adequada para administração intravenosa é preparada. 10 0 mg de minociclina é adicionada a uma solução aquosa de Mg ÍC2H3O2) 2 . 3H20 para proporcionar um razão molar de catião para minociclina de 5:1 e uma solução a 10 mg/ml de minociclina. A solução é depois liofilizada até a secura.
Formulação 4
Uma formulação que compreende minociclina com MgS04 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 100 mg de minociclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS047H para proporcionar um razão molar de catião para minociclina de 5:1 e uma solução a 10 mg/ml de minociclina. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 4,5 - pH 5,5. A solução é liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 4,5 pH 5,5 e uma osmolalidade no intervalo de 150 mOsm/kg - 250 mOsm/kg.
Formulação 5
Uma formulação que compreende tigeciclina com Mg04 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS047H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 5:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 5,5 - pH 6,5 . A solução é depois liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 5,5 pH 6,5. Formulação 6
Uma formulação que compreende tigeciclina com MgS04 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS047H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 12:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 5,5- pH 6,5 . A solução é depois liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 5,5 pH 6,5. Formulação 7
Uma formulação que compreende tigeciclina com MgCl2 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgCl2.6H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 5:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 5,5 - pH 6,5 . A solução é depois liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 5,5 pH 6,5. Formulação 8
Uma formulação que compreende tigeciclina com MgCl2 e NaOH adequada para administração intravenosa é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgCl2.6H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 12:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 5,5 - pH 6,5 . A solução é depois liof ilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 5,5 pH 6,5. Formulação 9
Uma formulação que compreende tigeciclina com MgS04 e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS047H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 5:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 6,0 - pH 7,0. A solução é depois liofilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 6,0 pH 7,0. Formulação 10
Uma formulação que compreende tigeciclina com MgS04 e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de MgS047H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 12:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 6,0 - pH 7,0 . A solução é depois liofilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 6,0 pH 7,0. Formulação 11
Uma formulação que compreende tigeciclina com CaCl2 e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de CaCl2.6H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 5:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 6,0 - pH 7,0. A solução é depois liofilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 6,0 pH 7,0. Formulação 12
Uma formulação que compreende tigeciclina com CaCl2 e NaOH adequada para administração tópica é preparada. 50 mg de tigeciclina é adicionada a uma solução aquosa de CaCl2.6H20 para proporcionar um razão molar de catião para tigeciclina de 12:1. 0 pH da solução é ajustado adicionando NaOH a um pH no intervalo de pH 6,0 - pH 7,0. A solução é depois liofilizada até a secura. A reconstituição do liófilo em 10 ml de água resulta numa solução tendo um pH no intervalo de pH 6,0 pH 7,0.
Exemplo 14 - kits de minociclina Kit 1
Um kit é preparado compreendendo dois frascos. 0 primeiro frasco é preparado dissolvendo 108 mg de minociclina HC1 numa solução ácida. A solução é liofilizada até a secura. 0 segundo frasco contém 10 ml de diluente que inclui 26,9 mg/ml de MgS04JH20 e 13,6 mg/mL de Na (C2H302) 2JH20. 0 liófilo é depois reconstituído com a diluente antes da utilização.
Kit 2
Um kit é preparado compreendendo dois frascos. 0 primeiro frasco é preparado dissolvendo 108 mg de minociclina HC1 numa solução ácida. A solução é liofilizada até a secura. 0 segundo frasco contém 10 ml de diluente que inclui 26,9 mg/ml de MgS04JH20 e suficiente NaOH para ajustar o pH a aproximadamente 5. 0 liófilo é depois reconstituído com a diluente antes da utilização.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de não patente citados na descrição ® Remington's Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Company [0108]

Claims (19)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Uma composição farmacêutica, que compreende (A) uma solução aquosa de um antibiótico de 7-dimet.ilamino-tetraciclina e um catião de magnésio, em que a razão molar de catião magnésio para antibiótico 7-dimetilamino-tetraciclina é superior a 2:1 e em que a solução não compreende um óleo farmaceuticamente aceitável, tem um pH superior a 4 e inferior a 7, tem uma osmolalidade inferior a 500 mOsmol/kg, e é adequada para administração intravenosa, preferentemente o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é minociclina, ou (B) que compreende uma solução aquosa de minociclina e um catião de magnésio, em que a concentração de minociclina é de pelo menos 1 mg/ml, em que a razão molar de catião magnésio para minociclina é superior a 2:1 e em que a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 5 e é adequada para administração intravenosa,
  2. 2. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a solução não compreende um componente selecionado a partir do grupo que consiste em óleo de rícino hidrogenado com polioxietileno, um antioxidante, um composto contendo piridina, nicotinamida, um álcool, glicerol, polietilenoglicol, gluconato, um composto de pirrolidona, um anestésico local miscível em água, procaína, ureia, lactose, e um agente desidratante selecionado a partir do grupo que consiste em acetato de etilo, anidrido acético, etanol absoluto, acetato de etilo, anidrido acético e misturas dos mesmos.
  3. 3. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 alternativa (A), em que a solução tem um pH inferior a 7, preferentemente inferior a 6, mais preferentemente inferior a 5, ou em que a solução tem um pH superior a 4 e inferior a 6, preferentemente superior a 4 e inferior a 5.
  4. 4 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 3:1, preferentemente superior a 5:1, mais preferentemente superior a 8:1, muito mais preferentemente superior a 10:1, ou em que a osmolalidade da solução é inferior a 400 mOsm/kg, preferentemente inferior a 350 mOsm/kg, ou em que a solução compreende um sal selecionado a partir do grupo que consiste em sulfato de magnésio, óxido de magnésio acetato de magnésio e cloreto de magnésio, ou em que a solução compreende um tampão, ou em que a solução compreende uma base.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, em que a concentração de minociclina é de pelo menos 5 mg/ml, mais preferentemente pelo menos 10 mg/ml.
  6. 6 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 4, em que a solução compreende acetato, ou em que a base compreende NaOH.
  7. 7. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 alternativa (A) , em que a 7-dimet.ilamino-tetraciclina é selecionada a partir de PTK796, e uma glicilciclina, preferentemente em que a glicilciclina é tigeciclina.
  8. 8 . A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 alternativa (A) que compreende: 10 mg/ml de minociclina, MgCl2, e NaOH, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, e o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5, ou 10 mg/ml de minociclina, MgS04, e acetato de sódio, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, o pH e superior a 4,5 e inferior a 5,5, e a osmolalidade é superior a 275 mOsm/kg e inferior a 375 mOsm/kg, ou 10 mg/ml de minociclina e Mg(C2H302) 2 # em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, e o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5, ou 10 mg/ml de minociclina, MgS04, e NaOH, em que a razão molar de Mg para minociclina é de 5:1, o pH é superior a 4,5 e inferior a 5,5, e a osmolalidade é superior a 150 mOsm/kg e inferior a 250 mOsm/kg.
  9. 9. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 alternativa (A) que compreende 5 mg/ml de tigeciclina, MgCl2 ou MgS04, e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 5:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5, ou em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 12:1, e o pH é superior a 5,5 e inferior a 6,5.
  10. 10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1 alternativa (A) adequada para administração tópica que compreende 5 mg/ml de tigeciclina, MgS04, e NaOH, em que a razão molar de Mg para tigeciclina é de 5:1 ou 12:1, e o pH é superior a 6,0 e inferior a 7,0.
  11. 11. Uma composição solúvel em água, que compreende um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina ou um sal da mesma e um sal que compreende um catião divalente ou trivalente em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para 7-dimetilamino-tetraciclina é superior a 3:1 e em que após dissolução da composição sólida em água uma solução tendo um pH superior a 4 e inferior a 7 é formada, preferentemente o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina ou um sal da mesma é minociclina ou um sal da mesma.
  12. 12. A composição de acordo com a reivindicação 11, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para o antibiótico de 7-dimetilaminotetraciclina é superior a 5:1, preferentemente superior a 8:1, preferentemente superior a 10:1, ou em que a composição está na forma de um liófilo, ou em que a composição compreende acetato de sódio, ou em que a composição compreende NaOH, ou em que o sal é selecionado a partir de cloreto de magnésio, brometo de magnésio, sulfato de magnésio, cloreto de cálcio, brometo de cálcio, sulfato de cálcio, cloreto de zinco, cloreto de gálio, malato de magnésio, citrato de magnésio, acetato de magnésio, citrato de cálcio, acetato de zinco, e citrato de zinco, ou em que a composição não compreende um componente selecionado a partir do grupo que consiste num antioxidante, um composto contendo piridina, nicotinamida, gluconato, ou em que a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de PTK796, e glicilciclina.
  13. 13 . Um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende: dissolver a composição de sólido solúvel em água de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 12 em água para formar uma solução.
  14. 14 . Um método para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende: dissolver uma 7-dimetilamino-tetraciclina numa solução que compreende um cat.ião divalente ou trivalente, em que a razão molar de catiâo divalente ou trivalente para antibiótico 7-dimetilamino-tetraciclina na solução é superior a 3:1 ajustar o pH da solução para ser superior a 4 e inferior a 7; e liofilizar a composição, preferentemente a 7-dimetilamino-tetraciclina é selecionada a partir de minociclina, PTK796, e glicilciclina. 15. 0 método de acordo com a reivindicação 14, em que o pH da solução é ajustado para ser inferior a 6, preferentemente inferior a 5, ou em que o pH da solução é ajustado para ser superior a 4 e inferior a 6, preferentemente superior a 4 e inferior a 5, ou em que ajustar o pH compreende adicionar um ácido ou adicionar uma base ou formar um tampão, preferentemente o ácido é HC1 ou a base é NaOH, ou o tampão compreende adicionar acetato de sódio, ou em que o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio.
  15. 16. Um kit, que compreende: um primeiro recipiente que compreende um diluente que compreende uma solução aquosa de um catião divalente ou trivalente; e um segundo recipiente que compreende uma composição sólida solúvel no diluente, em que a composição compreende (C) minociclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 2:1, ou em que a composição sólida compreende (D) um antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina numa quantidade tal que a razão molar do catião divalente ou trivalente para antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é superior a 3:1, e em que dissolver a composição sólida no diluente produz uma solução tendo um pH superior a 4 e inferior a 7. 17. 0 kit de acordo com a reivindicação 16, em que o diluente compreende um ácido, ou uma base, ou um tampão,· preferentemente o ácido é HC1 ou a base é NaOH ou o diluente compreende acetato de sódio, ou em que o pH do diluente é superior a pH 6 e inferior a pH 8, ou em que o catião divalente ou trivalente é selecionado a partir de ferro, cobre, zinco, manganésio, níquel, cobalto, alumínio, cálcio, magnésio e gálio, ou em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina é superior a 3:1, ou em que a 7-dimetilamino-tetraciclina da alternativa (D) é selecionada a partir de minociclina, PTK796 e uma glicilciclina. 18 . 0 kit de acordo com a reivindicação 16, em que a razão molar de catião divalente ou trivalente para minociclina ou o antibiótico de 7-dimetilamino-tetraciclina é superior a 5:1, preferentemente superior a 8:1, mais preferentemente superior a 10:1. 19. 0 kit de acordo com a reivindicação 18, a composição de acordo com a reivindicação 12 e o método de acordo com a reivindicação 15, em que a glicilciclina ê tigeciclina.
  16. 20. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 para utilização no tratamento ou prevenção de uma infeção bacteriana num indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada através de uma via intravenosa ou através de uma via tópica.
  17. 21. Uma composição farmacêutica preparada de acordo com o método de qualquer uma das reivindicações 13 a 15 para utilização no tratamento ou prevenção de uma infeção bacteriana num indivíduo, em que a composição farmacêutica é administrada através de uma via intravenosa ou através de uma via tópica.
  18. 22. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 20 a 21, em que a dose intravenosa compreende menos de 200 ml da composição ou em que a composição é administrada em menos de 6 0 minutos através de uma via intravenosa.
  19. 23. Uma composição que compreende uma solução aquosa de tigeciclina e um catião divalente ou trivalente, em que a razão molar do dito catiao divalent© ou trivalente para a dita tigeciclina é superior a 2:1 e em que a solução tem urn pH superior a 4 e inferior a 7, preferentemente em que a razão molar do dito catião divalent© ou trivalente para a dita tigeciclina é superior a 3:1.
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