CN101301268A - 一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺，属兽用药品技术领域。由主药、溶剂、盐酸多西环素络合剂、抗氧化剂组成。采用较高含量的金属离子(Mg²⁺)作为盐酸多西环素络合剂，使盐酸多西环素溶解度和pH值显著提高，同时能使其注射剂的稳定性增强；最重要的是药物经过络合以后，毒性及组织刺激性降低。选用2－吡咯烷酮和丙二醇或二甲基乙酰胺混合溶媒作为溶剂，增加了注射剂的稳定性，在低温(4℃)条件下不析出和结冻，并且采用了浓盐酸、乙醇胺为pH调节剂。为兽医临床开发了一种高含量盐酸多西环素注射剂，其工艺先进，使用方便，疗效显著。

Description

一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺

技术领域

本发明属兽用药品技术领域，尤其是一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺。

背景技术

盐酸多西环素(Doxycycline Hydrochloride)，又名盐酸脱氧土霉素，分子式为C₂₂H₂₄N₂O₈·HCl.1/2C₂H₅OH.1/2H20，分子量为512.93；本品为半合成广谱抗生素，是由土霉素改造其分子结构所得的一种四环素类抗生素，其脂溶性比四环素、土霉素明显增强，抗菌谱与四环素相同，但其体内和体外活性均较土霉素、四环素强，内服吸收迅速，生物利用度高，有效血液浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，主要用于治疗畜禽的支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、附红细胞体病等，其疗效独特，因而在兽医临床上有着广泛的应用和广阔的开发前景，目前上市的注射液均为低含量(5％和10％)盐酸多西环素注射液，使用其治疗疾病时成本较高，且注射液pH值较低，肌肉注射时刺激性大，不利于注射给药，因此如何研制出含量较高、稳定性好和副作用小的注射剂成为目前研究的热点。与本发明创造最接近的是申请号为200710105741.6的专利申请(发明专利申请公布说明书公开号CN101062014A)。该申请目的是复方制剂重点在广谱抗菌方面，没有解决制剂尤其是注射液临床需要含量较高、稳定性好和副作用小的要求。本发明的目的就是公开一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺的技术方案，以期解决该注射液需要含量较高、稳定性好和副作用小的要求。

发明内容

实现本发明目的的技术方案是这样的，一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺，其特征是由主药、溶剂、盐酸多西环素络合剂、抗氧化剂组成，其中主药由如下质量百分比原料药配制而成：盐酸多西环素11.6％(含多西环素10％)-28.9％(含多西环素25％)，所用溶剂为α-吡咯烷酮与丙二醇或二甲基乙酰胺的混合溶剂，其质量百分比α-吡咯烷酮为20％-60％、丙二醇或二甲基乙酰胺为40％-10％，所用盐酸多西环素络合剂为Mgcl₂·6H₂O、MgSO₄、MgO等镁离子化合物，其用量与盐酸多西环素用量的质量比分别1∶1.15-1∶1.50，1∶1.77-1∶2.30，1∶5.10-1∶7.15；所用的抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠、硫尿和亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠和L-半光胺盐酸盐，其用量为0.2-1％。

一种兽用盐酸多西环素注射液组成及其制备工艺，其特征是注射液PH值为3.0-7.0；所用PH调节剂为浓盐酸、乙醇胺。

一种兽用盐酸多西环素注射液组成及其制备工艺，其特征是制备工艺为：

(1)取注射用水10ml，加抗氧化剂搅拌溶解，加入混合溶剂搅拌均匀，

(2)在1溶液中分别加入络合剂、盐酸多西环素后搅拌至溶解，用浓盐酸或乙醇胺调节PH至3.0-7.0，

(3)用0.45um有机滤膜过滤、分装于10ml安瓶中，100度流通蒸汽灭菌30分钟。

本发明所说的技术方案经试验证实具备如下优点与积极效果：

(1)采用较高含量的金属离子(Mg²⁺)作为盐酸多西环素络合剂，络合剂可以使盐酸多西环素溶解度和PH值显著提高，同时能使其注射剂的稳定性增强，最重要的是药物经过络合以后，毒性及组织刺激性降低。(2)选用2-吡咯烷酮和丙二醇或二甲基乙酰胺混合溶媒作为溶剂，增加了注射剂的稳定性，在低温(4℃)条件下不析出和结冻。(3)为兽医临床开发了一种高含量盐酸多西环素注射剂，其工艺先进，使用方便，疗效显著。

具体实施方式

实施例1

(1)取注射用水10ml，加入0.3g甲醛合次硫酸氢钠搅拌溶解，分别加入30mlα-吡咯烷酮和30ml二甲基乙酰胺，搅拌均匀；

(2)称取3.5gMgO，加入1液中搅拌均匀，然后加入23g盐酸多西环素，搅拌至澄明液体，用浓盐酸调PH于6.2。

(3)0.45mm有机滤膜过滤，安瓶分装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

实例2

(1)取注射用水10ml，分别加入0.3g硫尿和亚硫酸氢钠搅拌溶解，加入30mlα-吡咯烷酮和丙二醇35ml，搅拌均匀；

(2)称取3.5gMgO，加入1液中搅拌均匀，然后加入23g盐酸多西环素，搅拌至澄明液体，用浓盐酸调PH于6.5。

(3)0.45mm有机滤膜过滤，安瓶分装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

实例3

(1)取注射用水10ml，分别加入0.2g亚硫酸氢纳和L-半光胺盐酸盐搅拌溶解，再称取Mgcl2.6H2O 16.4g，搅拌溶解后加入40ml α-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺25ml，搅拌均匀；

(2)称取23g盐酸多西环素，加入1液中搅拌至澄明液体，调PH于3.0。

(3)0.45mm有机滤膜过滤，安瓶分装，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。

本发明与上述的背景技术的对比文献有着本质上的不同。首先针对主药的性质本发明在于设计了高剂量的盐酸多西环素络合剂以期保证主药盐酸多西环素及其注射剂的稳定性，显著提高了其溶解度和PH值。例如本发明中主药多西环素的质量百分含量是10~25％，而公开的对比文献折算下来是1~10％；尤其是盐酸多西环素络合剂与与盐酸多西环素质量比为：MgCL₂6H₂O1∶1.15-1∶1.50，MgSO₄1∶1.77-1∶2.30，MgO1∶5.10-1∶7.15；而公开的对比文献仅用乙二胺四乙酸二纳含量0.01~0.02％，对比文献所述的目的显然不是针对主药的性质进行调节的。其次在采用浓盐酸、乙醇胺对盐酸多西环素注射剂的PH值进行调节剂时本发明可以在PH3-7范围进行调节内而对比文献没有报道；抗氧化方面本发明添加了亚硫酸氢纳L半光胺盐酸盐在组分上也与对比文献有所不同。为了进一步证实本发明所说的性质的稳定性本发明做了盐酸多西环素注射剂的稳定性考察试验。

下面提供出本发明所说的盐酸多西环素注射剂的稳定性试验报告：

1材料与方法

1.1试验样品 20％盐酸多西环素注射液，批号为070315、070412、070503；由成都乾坤动物药业有限公司研制。

1.2HPLC法测定方法的建立本方法参照《中华人民共和国兽药典》方法。

1.3稳定性考察试验

1.3.1高温试验

将盐酸多西霉素注射液放置于60℃烘箱内，分别于0，5，10天取样，检测下列各项指标(1)澄明度，色泽；(2)pH值；(3)含量

1.3.2加速试验

将三批不同批号的盐酸强力霉素注射液放置在40±2℃烘箱内6个月，于0，1，2，4，6月取样，检测下列各项指标：(1)澄明度，色泽；(2)pH值；

(3)含量

1.3.3长期试验

避光条件下，将三批不同批号的盐酸强力霉素注射液放置在25℃烘箱内，分别T 0，3，6，9，12月取样，检查下列各项指标：(1)澄明度，色泽；(2)pH值；

(3)含量

2结果

2.1高温试验

样品在60℃条件下放置10天后，其澄明度、色泽和pH值无明显变化；含量略有降低。结果见表1

表1

2.2加速试验

样品在40±2℃条件下放置6个月，其澄明度、色泽、pH值和含量均符合质量要求规定。结果见表2：

表2

2.3长期试验

样品在25℃条件下放置12个月，其澄明度、色泽、pH值和含量均符合质量要求规定。结果见表3：

表3

试验证明所说的技术方案达到了本发明预期要解决该注射液含量较高、稳定性好的目的。

下面提供本发明所说的盐酸多西环素注射剂的动物临床应用试验实施例：

临床试验一

将实验室确诊感染支原体的128头育肥猪平均分成2组，每组64头，分别以3mg/kg.体重和5mg/kg.体重肌肉注射；临床治愈判断标准为：1、喘气、咳嗽等呼吸到症状消失，2、体温、食欲等均正常；3、治愈后观察7-10天应无复发。结果表明，低剂量组和高剂量组治愈率分别为93.7％和95.3％，临床未出现任何毒副作用。因此临床推荐用药剂量为3mg/kg体重。

临床试验二

将实验室确诊感染附红细胞体病的346头育肥猪，平均分成2组，每组173头，分别以3mg/kg.体重和5mg/kg.体重肌肉注射；临床治愈判断标准为：1、食欲转为正常，2、皮肤发红、黄疸、贫血等临床症状消失，体温下降至正常，3、愈后观察7-10天无复发。结果表明：低剂量组和高剂量组治愈率分别为96.8％和97.4％，临床未出现任何毒副作用。因此临床推荐用药剂量为3mg/kg体重。

Claims (3)

1、一种兽用盐酸多西环素注射液的组成及其制备工艺，其特征是由主药、溶剂、盐酸多西环素络合剂、抗氧化剂组成，其中主药由如下质量百分比原料药配制而成：盐酸多西环素11.6％(含多西环素10％)-28.9％(含多西环素25％)，所用溶剂为α-吡咯烷酮与丙二醇或二甲基乙酰胺的混合溶剂，其质量百分比α-吡咯烷酮为20％-60％、丙二醇或二甲基乙酰胺为40％-10％，所用盐酸多西环素络合剂为Mgcl₂.6H₂O、MgSO₄、MgO等镁离子化合物，其用量与盐酸多西环素用量的质量比分别是1∶1.15-1∶1.50，1∶1.77-1∶2.30，1∶5.10-1∶7.15；所用的抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠、硫尿和亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠和L-半光胺盐酸盐，其用量为0.2-1％。

2、根据权利要求1所述的一种兽用盐酸多西环素注射液组成及其制备工艺，其特征是注射液PH值为3.0-7.0；所用PH调节剂为浓盐酸、乙醇胺。

3、根据权利要求1所述的一种兽用盐酸多西环素注射液组成及其制备工艺，其特征是制备工艺为：

(1)取注射用水10ml，加抗氧化剂搅拌溶解，加入混合溶剂搅拌均匀，

(2)在1溶液中分别加入络合剂、盐酸多西环素后搅拌至溶解，用浓盐酸或乙醇胺调节PH至3.0-7.0，

(3)用0.45um有机滤膜过滤、分装于10ml安瓶中，100℃流通蒸汽灭菌30分钟。