CN103655593B - 防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用，所述药物复方制剂主要由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，按其重量份数计盐酸多西环素5-30份、黄芩苷锌10-30份，通过混合溶解的方法制备而成，所述药物复方制剂中各组分配方科学，性质稳定，相互协同作用，对防治畜禽支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等细菌和病毒混合感染引发的重症呼吸道、消化道疾病效果显著；其制备方法简单，降低了生产成本，使用方便，适合规模化工业生产的需要。

Description

防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用

技术领域

本发明涉及一种药物复方制剂及其制备方法与应用，尤其是一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用。

背景技术

近年来由于经济的发展，人民生活水平的提高，对畜产品的需求加大，广阔的市场空间加速了畜牧业的发展，畜禽的存栏量逐年增加。但随之而来的由细菌、病毒混合感染引发的呼吸道、消化道等畜禽疾病频频发生。目前市场上还没有较为理想的具有广谱治疗作用的药物用于该类疾病的治疗。故迫切需要一种药效好、性质稳定、抗菌谱广、抗病毒效果强的适合市场要求的药物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法。

本发明所要解决的另一技术问题在于提供上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的应用。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是：

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，按其重量份数计盐酸多西环素5-30份、黄芩苷锌10-30份。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，按其重量份数计盐酸多西环素5份、黄芩苷锌10份。

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph4.0-6.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml、余量为三乙胺和注射用水。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，每1000ml注射液中：盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、余量为三乙胺和注射用水。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，还包括抗氧化剂，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml、抗氧化剂0.2-10g、余量为三乙胺和注射用水；所述抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠、维生素C、偏重亚硫酸钠、硫代甘油或亚硫酸氢钠中的一种或其任意组合。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按上述重量份数称取盐酸多西环素5-30份、黄芩苷锌10-30份；

（2）将配方量黄芩苷锌经二甲基亚砜溶解后，加入配方量盐酸多西环素，搅拌使溶解完全，即得。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至4.0～6.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml、抗氧化剂0.2-10g，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、抗氧化剂、三乙胺和注射用水为原料；所述抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠、维生素C、偏重亚硫酸钠、硫代甘油或亚硫酸氢钠中的一种或其任意组合；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）量取适量注射用水溶解配方量的抗氧化剂；

（4）合并步骤（2）和步骤（3）所得的溶液，混合均匀，用三乙胺调节ph至4.0～6.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液充氮灌装，灭菌即得。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂在制备用于防治畜禽支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等细菌和病毒混合感染引发的重症呼吸道、消化道疾病中的应用。

优选的，上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂在制备用于防治猪肺疫、猪流行性腹泻等疾病中的应用。

本发明的有益效果是：

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，方中黄芩苷锌一方面作为络合剂，可与盐酸多西环素络合，保证该复方注射液的稳定性，另一方面黄芩苷锌本身具有比黄芩苷更好的清除超氧自由基、抗炎、抗变态反应、提高免疫力、抗病毒的作用，但毒性低于黄芩苷，二者结合，加强并拓宽了盐酸多西环素和黄芩苷锌的药效，对由细菌、病毒混合感染引发的重症呼吸道、消化道疾病防治有特效；所述组分配方科学，性质稳定，相互协同作用，对防治畜禽支原体、大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌等细菌和病毒混合感染引发的重症呼吸道、消化道疾病效果显著；其制备方法简单，降低了生产成本，使用方便，适合规模化工业生产的需要。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述技术方案作进一步的说明。

实施例1

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，其中，盐酸多西环素5kg、黄芩苷锌10kg。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）称取盐酸多西环素5kg、黄芩苷锌10kg；

（2）将配方量黄芩苷锌经二甲基亚砜溶解后，加入配方量盐酸多西环素，搅拌使溶解完全，即得。

实施例2

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，其中，盐酸多西环素30kg、黄芩苷锌10kg。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）称取盐酸多西环素30kg、黄芩苷锌10kg；

（2）将配方量黄芩苷锌经二甲基亚砜溶解后，加入配方量盐酸多西环素，搅拌使溶解完全，即得。

实施例3

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，其中，盐酸多西环素5kg、黄芩苷锌30kg。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）称取盐酸多西环素5kg、黄芩苷锌30kg；

（2）将配方量黄芩苷锌经二甲基亚砜溶解后，加入配方量盐酸多西环素，搅拌使溶解完全，即得。

实施例4

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph5.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至5.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

实施例5

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph4.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素300g、黄芩苷锌300g、二甲基亚砜500ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇150ml、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素300g、黄芩苷锌300g、二甲基亚砜500ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇150ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至4.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

实施例6

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph6.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇100ml、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素50g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇100ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至6.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

实施例7

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph5.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50g、黄芩苷锌100g、二甲基亚砜100ml、α-吡咯烷酮100ml、丙二醇150ml、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素50g、黄芩苷锌100g、二甲基亚砜100-ml、α-吡咯烷酮100ml、丙二醇150ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至5.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

实施例8

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph6的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、亚硫酸氢钠、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、亚硫酸氢钠4g、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、亚硫酸氢钠4g，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、亚硫酸氢钠、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）量取适量注射用水溶解配方量的亚硫酸氢钠；

（4）将步骤（2）所得溶液用三乙胺调节ph至6；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

实施例9

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph4.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、甲醛合次硫酸氢钠、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素200g、黄芩苷锌100g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、甲醛合次硫酸氢钠0.2g、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素200g、黄芩苷锌100g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、甲醛合次硫酸氢钠0.2g，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、甲醛合次硫酸氢钠、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）量取适量注射用水溶解配方量的甲醛合次硫酸氢钠；

（4）合并步骤（2）和步骤（3）所得的溶液，混合均匀，用三乙胺调节ph至4.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液充氮灌装，灭菌即得。

实施例10

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph6.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、维生素C、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素100g、黄芩苷锌150g、二甲基亚砜400ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇100ml、维生素C10g、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素100g、黄芩苷锌150g、二甲基亚砜400ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇100ml、维生素C10g，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、维生素C、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）量取适量注射用水溶解配方量的维生素C；

（4）合并步骤（2）和步骤（3）所得的溶液，混合均匀，用三乙胺调节ph至6.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液充氮灌装，灭菌即得。

实施例11

一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，为ph5.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、偏重亚硫酸钠、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素150g、黄芩苷锌300g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇150ml、偏重亚硫酸钠3g、余量为三乙胺和注射用水。

上述防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，具体制备步骤如下：

（1）按每1000ml注射液中盐酸多西环素150g、黄芩苷锌300g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇150ml、偏重亚硫酸钠3g，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、偏重亚硫酸钠、三乙胺和注射用水为原料；

（2）用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

（3）量取适量注射用水溶解配方量的偏重亚硫酸钠；

（4）合并步骤（2）和步骤（3）所得的溶液，混合均匀，用三乙胺调节ph至5.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液充氮灌装，灭菌即得。

实施例1-11之一所述各组分均为市售产品，将各组分用量按照相同比例增加或减少，所得各组分的重量份数关系均属于本发明的保护范围。

本发明所述药物复方制剂的组方原理是：方中盐酸多西环素，又名强力霉素、盐酸脱氧土霉素，是由土霉素改造其分子结构所得的一种半合成广谱四环素类抗生素。抗菌谱同土霉素相似，但体内外抗菌活性较土霉素、四环素强，主要用于治疗畜禽支原体病、大肠杆菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病、布氏杆菌病、炭疽、螺旋体病等，疗效独特。盐酸多西环素与其他四环素类药物一样,见光、遇热易发生水解、氧化及其他化学变化,其水溶液酸性较强,也不稳定。从上世纪六、七十年代开始，多效仿土霉素注射液的制备方法，利用多西环素与金属离子络合形成络合物从而制备稳定、高浓度的盐酸多西环素注射液。如专利（CN 101972226 B，2012.11.07授权）采用为氧化钙、乳酸钙、硫酸镁、氯化铝、氧化锌、氧化铝中的一种或其混合物作为络合剂。

黄芩苷锌为锌离子络合于黄芩苷的葡萄糖醛酸上的羧基碳上所形成的配合物，其结构式如下：

其分子式为Zn(C21H17O11)(CH3COO)·3.5H2O，分子量632，呈砖红色粉末状，有辛辣气味。近几年随着对黄芩苷的研究深入和重视，在研究中发现黄芩苷金属配合物（尤其是黄芩苷锌）具有比黄芩苷更强的稳定性、更高的生物利用度，其清除超氧自由基、抗炎、抗变态反应、提高免疫力、抗病毒的作用也有显著增强。同时研究显示，在酸性条件下，黄芩苷锌上的锌离子会发生解离。

本发明中将所述盐酸多西环素与黄芩苷锌按特定比例组合，相互协同增效，所述黄芩苷锌一方面作为络合剂，可与盐酸多西环素络合，保证该复方注射液的稳定性；另一方面黄芩苷锌本身具有比黄芩苷更好的清除超氧自由基、抗炎、抗变态反应、提高免疫力、抗病毒的作用，但毒性低于黄芩苷；黄芩苷锌和盐酸多西环素的结合，加强并拓宽了单一的盐酸多西环素或黄芩苷锌的药效，对由细菌、病毒混合感染引发的重症呼吸道、消化道疾病防治有特效。

以下结合具体试验例对本发明进行详细说明。

一、稳定性试验

参照2010版《中国兽药典》和《兽用化学药物稳定性试验研究技术指导原则》等，选用实施例8～11所述药物复方制剂作为试验药品，进行强光照射试验、加速试验以及长期试验。

1.强光照射试验

在(4500±500)LX强光照射10d的条件下（无包装，棕色安瓿瓶装），分别于第0d、5d、10d取样考察性状、pH值、含量、可见异物、无菌检查等。观察到随时间延长，试验药品的外观色泽略有减轻；无菌检查符合规定；Ph、可见异物等均无明显变化；有效成分多西环素的含量下降范围在3.6％～6.0％之间，有效成分黄芩苷锌的含量下降范围在0.56%～3.78%，但均在合格范围内。表明其对光较为敏感，建议遮光贮存。

2.加速试验

在温度（40±2）℃、RH（75±5）%条件下放置6个月，于第0、1、2、3、6月末取样，考察性状、pH值、有关物质、含量、可见异物等项目，与0天的检测结果对比，试验药品的外观色泽略有减轻，pH、可见异物等均无明显变化，有效成分多西环素的含量下降范围在2％～4.5％之间，有效成分黄芩苷锌的含量下降范围在0.5%～2.5%，但均在合格范围内。

3.长期试验

将试验样品在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置12个月，分别于第0、3、6、9、12月取样，考察性状、pH值、含量、可见异物等项目，与0天的检测结果对比，试验药品的外观色泽略有减轻，pH、可见异物等均无明显变化，有效成分多西环素的含量下降范围在0.3％～0.6％之间，有效成分黄芩苷锌的含量下降范围在0.2%～5%，但均在合格范围内。

强光照射、加速试验以及长期试验结果表明，该试验药品在遮光等适宜条件下保存，其性状、含量等各项指标是基本稳定的。

二、安全性试验

根据农业部《化学药物刺激性研究技术指导原则》，选用实施例4所述药物复方制剂作为试验药品，进行注射部位肌肉刺激性试验。

1.试验药品：实施例10所述药物复方制剂以及生理盐水

2.靶动物：选用健康的大耳白家兔4只，雌雄各半，分别称重，体重2.0±0.08kg；

3.试验方法：采用同体左右侧自身对比法进行试验。在家兔的腿部一侧四头肌处注射药液1ml，另一侧同样部位注射生理盐水1ml。保证无菌给药。给药后48h时对动物和注射部位进行肉眼观察，给药96h后解剖动物，观察注射部位水肿、坏死等情况。

4.试验结果：试验期间，家兔状况良好，未见明显异常。注射后对照组与给药组动物食欲、精神状态、四肢运动均正常；注射部位未见明显充血、红肿、坏死等反应；注射部位进行解剖，肉眼均未见明显刺激反应。对动物肌肉无明显刺激性，符合安全用药标准。

三、临床试验

1.选用实验药物：本发明实施例8所述药物复方制剂、上海某兽药厂生产的盐酸多西环素注射液（规格：10ml：1.0g）、黄芩苷锌注射液（黄芩苷锌200g、维生素C10g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、余量为三乙胺和注射用水，常规方法制备）。

2.受试动物：根据临床经验，分别在不同养殖场选择疑似患有猪肺疫、仔猪流行性腹泻的动物；

3.方法：将患病动物随机分为三组，分别是：

（1）空白组：不进行任何处理；

（2）实验组：采用肌肉注射本发明实施例8所述药物复方制剂0.1ml/kg·d，连用7天。

（3）盐酸多西环素对照组：采用肌肉注射上海某兽药厂生产的盐酸多西环素注射液,0.1ml/kg.d，连用7天。

（4）黄芩苷锌注射液对照组：采用肌肉注射本公司生产的黄芩苷锌注射液,0.1ml/kg.d，连用7天。

七天内观察并记录实验动物的临床体征，判断治疗效果。

4.疗效评价指标

治愈率：经用药治疗后临床症状完全消失，精神及饮食恢复正常为治愈，统计治愈数，计算治愈率。

有效率：经用药治疗后治愈的动物以及症状有明显减轻这，均判定为有效。

无效率：经用药治疗后临床症状未消失、病情未好转以及治疗期间因本病死亡的均视为无效，统计无效数，计算无效率。

5.数据的统计处理用生物统计进行数据的显著性检验，实施例8实验结果如下表1：

表1本发明实施例8所述复方制剂对各种疾病的治疗效果

注:同列数据肩标相同字母表示差异不显著(P>0.05);肩标不同字母表示差异显著(P<0.05)。

由上表可知，本发明实施例8所述药物复方制剂对猪肺疫、猪流行性腹泻、两种疾病的治疗治愈率和有效率均显著高于盐酸多西环素对照组和黄芩苷锌对照组及空白对照组，而无效率显著低于其它三组。结果表明，本发明的一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂对细菌、病毒混和感染或是细菌单独感染所致的重症畜禽呼吸道、消化道疾病的治疗效果明显优于单成分组成产品。同时经过对本发明稳定性研究以及安全性试验研究，证明产品具有性质稳定且毒副作用小的特点。

上述参照实施例对该一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂及其制备方法与应用进行的详细描述，是说明性的而不是限定性的，可按照所限定范围列举出若干个实施例，因此在不脱离本发明总体构思下的变化和修改，应属本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：由盐酸多西环素和黄芩苷锌组成，按其重量份数计盐酸多西环素5-30份、黄芩苷锌10-30份。

2.根据权利要求1所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：按其重量份数计盐酸多西环素5份、黄芩苷锌10份。

3.一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：为pH 4.0-6.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml、余量为三乙胺和注射用水。

4.根据权利要求3所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：每1000ml注射液中：盐酸多西环素100g、黄芩苷锌200g、二甲基亚砜300ml、α-吡咯烷酮200ml、丙二醇200ml、余量为三乙胺和注射用水。

5.一种防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：为pH 4.0-6.0的注射液，由盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺、注射用水和抗氧化剂组成，其中，每1000ml注射液中：盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml、抗氧化剂0.2-10g、余量为三乙胺和注射用水；所述抗氧化剂为甲醛合次硫酸氢钠、维生素C、偏重亚硫酸钠、硫代甘油或亚硫酸氢钠中的一种或其任意组合。

6.根据权利要求5所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂，其特征在于：所述抗氧化剂为亚硫酸氢钠。

7.权利要求1所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：

(1)按上述重量份数称取盐酸多西环素5-30份、黄芩苷锌10-30份；

(2)将配方量黄芩苷锌经二甲基亚砜溶解后，加入配方量盐酸多西环素，搅拌使溶解完全，即得。

8.权利要求3所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂的制备方法，其特征在于：具体制备步骤如下：

(1)按每1000ml注射液中盐酸多西环素50-300g、黄芩苷锌100-300g、二甲基亚砜100-500ml、α-吡咯烷酮100-500ml、丙二醇100-500ml，称取盐酸多西环素、黄芩苷锌、二甲基亚砜、α-吡咯烷酮、丙二醇、三乙胺和注射用水为原料；

(2)用配方量的二甲基亚砜溶解配方量的黄芩苷锌后，加入配方量的α-吡咯烷酮和丙二醇，混匀，再加入配方量的盐酸多西环素，搅拌使溶解完全；

(3)将步骤(2)所得溶液用三乙胺调节pH至4.0～6.0；最后用注射用水定容至1000ml，搅拌均匀，过滤，滤液即为所得。

9.权利要求1或3所述的防治畜禽细菌病毒混合感染疾病的药物复方制剂在制备用于防治猪肺疫、猪流行性腹泻疾病中的应用。