CN114028410A - 一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。本发明所提供的盐酸多西环素溶液剂中多西环素的最高浓度为30％，可与水以任意比例稀释作为盐酸多西环素口服溶液剂使用，溶液自身具有良好的稳定性，且与水混合后的稳定性良好，不影响适口性。本发明所述盐酸多西环素溶液剂克服了现有盐酸多西环素可溶性粉在高浓度溶解时易产生沉淀、溶解不均匀等现象，解决了盐酸多西环素的高浓度溶解问题，适于在实际生产中使用，实用价值高。

Description

一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法
技术领域
本发明属于兽药制剂技术领域。更具体地，涉及一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。
背景技术
据《2019年中国兽用抗菌药使用情况报告》称，兽用抗菌药以混饲途径给药为主，占比61.81％，饮水途径给药占比17.64％。但在2019年，农业部发布194号公告，要求从2020年起在饲料中全面禁止使用除中药外的所有促生长类药物饲料添加剂，而畜禽细菌性疾病仍然是目前规模化养殖场及个体养殖户在养殖过程中的常见疾病。因此，在传统的饲料加药模式因禁抗令而受到限制的情况下，饮水给药因具有操作简便、快速、应激反应小、起效快、劳动力投入少、可大群投药等优点，逐渐被规模养殖场广泛使用。
盐酸多西环素(Doxycycline hydrochloride，DOX)是一种半合成的四环素类广谱抗生素，与四环素类药物的抗菌谱相似，但其抗菌活性强于土霉素与四环素，是四环素类药物中抗菌活性最强、毒性最小的，主要用于治疗畜禽大肠杆菌病、沙门菌病、巴氏杆菌病、鹦鹉热及支原体引起的呼吸道感染等。
目前，国内市场销售的盐酸多西环素制剂包括盐酸多西环素片剂、盐酸多西环素可溶性粉、盐酸多西环素注射液、颗粒剂、子宫注入剂等。但在现有的盐酸多西环素制剂中，注射剂由于在体内的作用时间短，需要多次对动物反复注射给药，且容易对动物个体造成较强应激刺激，操作繁琐，并不利于群体给药，片剂由于影响药物溶出及吸收等问题同样不利于群体给药，应用最广泛的盐酸多西环素可溶性粉也存在诸多缺点。
盐酸多西环素可溶性粉的给药的方式主要有两种，一种是将可溶性粉直接加到给药桶中，溶解后连接水线直接饮用，此方式只适合小规模使用；另一种是将可溶性粉配成高浓度原液，再配合加药泵以一定比例稀释使用。但在配制高浓度原液时，现有盐酸多西环素在水中的溶解度仅为5％，可溶性粉在水中的溶解度低，在结合加药泵使用时，无法达到与水以任意比例稀释的效果。同时，可溶性粉在高浓度溶解时易产生沉淀、溶解不均匀等现象，后经加药泵的放大作用，浓度误差会更大，从而导致终端给药的浓度不足，起不到治疗作用，长期使用还易产生耐药性，造成用药障碍，并且易滋生细菌，堵塞乳头、水线和加药泵而造成进一步损失。
可与水以任意比例互溶的高浓度盐酸多西环素溶液剂或可解决上述问题，但现有多西环素复方溶液剂等的药物含量较低，较难一次性满足浓度依赖性药物多西环素在实际生产中的需要。例如，中国专利CN110664744A公开了一种盐酸多西环素溶液及其制备方法，但其多西环素含量最高仅为20％。制备盐酸多西环素溶液剂所面临的主要难点有三：其一，盐酸多西环素结构中含有的酚羟基、烯醇基和酰胺基等基团易氧化水解，导致盐酸多西环素在加热条件下，或在溶液中容易氧化分解，极易引起溶液体系发生变色、药物含量降低等现象；其二，在光照等条件下，盐酸多西环素溶液剂中易生成异构体(包括4-表多西环素、6-表多西环素等)，或成为其溶液体系颜色加深的主要原因；其三，虽有研究表明可以利用盐酸多西环素与金属离子络合的特性使其形成络合物，从而提高盐酸多西环素的稳定性，但进一步研究显示，金属离子与多西环素形成的络合物对于药物氧化变色问题并无明显改善。同时，由于四环素类药物分子中含有许多羟基、烯醇羟基及羰基，形成的金属离子络合物溶解度低，作为口服溶液剂使用时，会影响药物的吸收。盐酸多西环素的不稳定性制约了该药物溶液剂型的制备和应用。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有上述技术的缺陷和不足，提供一种盐酸多西环素溶液剂及其制备方法。
本发明的目的是提供一种盐酸多西环素溶液剂。
本发明的另一目的是提供一种盐酸多西环素溶液剂的制备方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
本发明提供了一种盐酸多西环素溶液剂，所述溶液剂中含有盐酸多西环素、无水乙醇和1,2-丙二醇。
1,2-丙二醇及无水乙醇构成的有机体系隔绝了水的存在，避免了盐酸多西环素在水中的解离、降解等反应的进行，亦阻碍了盐酸多西环素溶液剂中异构体的生成，降低有关物质含量，从而起到避免溶液颜色加深的作用，盐酸多西环素的浓度也得以提升。
具体地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，无水乙醇5～30mL，1,2-丙二醇补足100mL。
优选地，所述溶液剂中还含有抗氧化剂和络合剂，见实施例2。
具体地，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和叔丁基对苯二酚或没食子酸丙酯；所述络合剂为柠檬酸或L-酒石酸。
具体地，每100mL溶液剂中，所述抗氧化剂的含量为0.01～1g，所述络合剂的含量为0.1～1g。
优选地，所述溶液剂由盐酸多西环素、没食子酸丙酯、柠檬酸、无水乙醇和1,2-丙二醇组成，见实施例2。
在1,2-丙二醇及无水乙醇构成的有机体系中，由于隔绝了水的存在，避免了盐酸多西环素在水中的解离、降解等反应的进行，亦阻碍了盐酸多西环素溶液剂中异构体的生成，降低有关物质含量，从而起到避免溶液颜色加深的作用。没食子酸丙酯的抗氧化效果更好，但易与铜、铁离子发生呈色反应，变为紫色或暗绿色，且没食子酸丙酯使用量达0.01％时即能自动氧化着色，而与柠檬酸或L-酒石酸等增效剂复配使用时具有良好的抗氧化效果。而柠檬酸一方面作为络合剂，可与多西环素原料药中少量金属离子结合，增加盐酸多西环素溶液的稳定性；另一方面，柠檬酸还可作为增效剂，与抗氧化剂没食子酸丙酯复配，增强其抗氧化效果。
具体地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，没食子酸丙酯0.1～1g，柠檬酸0.1～1g，无水乙醇5～30mL，1,2-丙二醇补足100mL。
优选地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，没食子酸丙酯0.1～0.5g，柠檬酸0.3～1g，无水乙醇5～20mL，1,2-丙二醇补足100mL，见实施例2。
优选地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素30g，没食子酸丙酯0.2g，柠檬酸0.5g，无水乙醇10mL，1,2-丙二醇补足100mL，见实施例2。
优选地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素20g，没食子酸丙酯0.2g，柠檬酸0.4g，无水乙醇8mL，1,2-丙二醇补足100mL，见实施例2。
优选地，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10g，没食子酸丙酯0.12g，柠檬酸0.3g，无水乙醇5mL，1,2-丙二醇补足100mL，见实施例2。
本发明还提供了一种制备上述盐酸多西环素溶液剂的方法，其包括如下步骤：
S1.在氮气环境下，取适量1,2-丙二醇，加入无水乙醇，再依次加入抗氧化剂和络合剂，逐渐加热至50～65℃待试剂充分溶解；
S2.保持温度，加入盐酸多西环素，搅拌溶解后冷却；
S3.冷却后，用定容溶剂定容至100mL，过滤灌封，灌封前后向容器内充入氮气以防溶液剂氧化。
在本发明所述盐酸多西环素溶液剂处方的基础上，结合上述制备手段，可克服盐酸多西环素溶液剂制备过程中所面临的问题，完全满足制备盐酸多西环素溶液剂的需要。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种高浓度(多西环素浓度为30％)且性质稳定的盐酸多西环素溶液剂及其制备方法，所述高浓度盐酸多西环素溶液剂的稳定性好，其外观颜色及澄清度在放置6个月后仍无明显变化，有关物质含量变化小。此外，本发明30％溶液剂可以与水以任意比例稀释作为盐酸多西环素口服溶液剂使用，与水混合后的稳定性好，不影响适口性。
本发明所述盐酸多西环素溶液剂克服了现有盐酸多西环素可溶性粉在高浓度溶解时易产生沉淀、溶解不均匀等现象，解决了盐酸多西环素可溶性粉的高浓度溶解问题，提供的溶液剂可针对市场需求配制成低中高等不同浓度的产品，配合加药泵可以大幅降低药物损耗，稳定地供应到终端禽畜，保障药物的治疗效果。相较市售盐酸多西环素可溶性粉，在配合加药泵使用时不易出现沉淀、污垢，从而造成滋生细菌，堵塞水线、终端饮水浓度不够等现象。此外还可以简化给药流程，配合不同比例的加药泵，可以不再进行配药操作直接作为药物高浓度原液使用，降低了人工成本，避免了工人操作的失误，适于在实际生产中使用，实用价值高。
附图说明
图1为30％盐酸多西环素溶液剂的颜色稳定性实验结果，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
图2为20％盐酸多西环素溶液剂的颜色稳定性实验结果，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
图3为10％盐酸多西环素溶液剂的稳定性实验结果，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1盐酸多西环素溶液剂处方的筛选
本发明在前期的预实验筛选中发现，虽10％、20％浓度的盐酸多西环素溶液剂在适宜辅料组合情况下可以制备得到，但较难制备得到性质稳定的高浓度(30％)盐酸多西环素溶液剂。因此，本发明旨在制备性质稳定的高浓度(30％)盐酸多西环素溶液剂，再由高浓度(30％)处方进行剂量调整，筛选得到10％及20％浓度处方。
为提供一种浓度高(30％)且性质稳定，即长时间放置后多西环素含量不降低且溶液剂颜色不加深，适口性不受影响的盐酸多西环素溶液剂，本发明进行了大量的探索和尝试。经预实验筛选，得到了一些预选处方(部分预选处方如表1～3所示)，并进行了单因素筛选，单因素筛选表分别如表1、表2和表3所示：
表中盐酸多西环素(DOX)的量均以多西环素计。
表1预选处方一的单因素筛选
Figure BDA0003319668610000051
表2预选处方二的单因素筛选
Figure BDA0003319668610000061
表3预选处方三的单因素筛选
Figure BDA0003319668610000062
其中，处方1、处方2、处方3为二甲基甲酰胺的单因素筛选，处方3、处方4、处方5为无水乙醇的单因素筛选。
上述多西环素溶液剂的配制方法为：先在烧杯中加入适量的有机溶剂，后加入盐酸多西环素，缓慢加热至溶解，再用定容溶剂补足100mL。
试验结果发现，表1中的30％盐酸多西环素溶液剂在配制时虽能获得澄清的黄色溶液，但在室温避光放置24～48h后有结晶析出，再放置一段时间后溶液颜色加深，颜色变化明显。同时，表3中的30％盐酸多西环素溶液剂在配制时能获得澄清的黄色溶液，且室温放置24～48h后无结晶析出，但在室温避光放置10d后出现溶液颜色加深，颜色变化明显。而表2中的盐酸多西环素溶液剂在室温避光放置10d后，溶液仍澄清，无结晶析出。上述结果表明，通过添加有机溶剂可提高多西环素在水中的溶解度，但含水体系的盐酸多西环素溶液剂存在溶解度不足的问题，无法满足配制高浓度(30％)盐酸多西环素溶液剂的需求，且以水作为定容溶剂与以1,2-丙二醇作为定容溶剂相比，溶液剂颜色加深明显。为制备出浓度高、性质稳定、颜色变化较小的盐酸多西环素溶液剂，本发明选用1,2-丙二醇而非水作为定容溶剂。因此，本发明所得盐酸多西环素溶液剂的处方为：盐酸多西环素、无水乙醇和1,2-丙二醇，其中，无水乙醇为溶剂，1,2-丙二醇为定容溶剂。
每100mL盐酸多西环素溶液剂中，含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，无水乙醇5～30mL，1,2-丙二醇补足100mL。
1,2-丙二醇及无水乙醇构成的有机体系隔绝了水的存在，避免了盐酸多西环素在水中的解离、降解等反应的进行，亦阻碍了盐酸多西环素溶液剂中异构体的生成，降低有关物质含量，从而起到避免溶液颜色加深的作用，盐酸多西环素的浓度也得以提升。
实施例2盐酸多西环素溶液剂处方的优化
1、盐酸多西环素溶液剂处方的单因素筛选
为进一步提升本发明所述多西环素溶液剂的稳定性，本发明在尝试了多种不同的处方后，通过测定制备的盐酸多西环素溶液剂的药物含量和颜色，发现在原有处方中增添抗氧化剂和络合剂，使得制成的盐酸多西环素溶液剂的稳定性进一步提升。其中，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)和叔丁基对苯二酚(TBHQ)，或没食子酸丙酯(PG)，所述络合剂为柠檬酸或L-酒石酸。具体处方如表4所示：
表4
处方一 处方二 处方三 处方四
DOX DOX DOX DOX
BHA、BHT、TBHQ BHA、BHT、TBHQ 没食子酸丙酯 没食子酸丙酯
柠檬酸 L-酒石酸 柠檬酸 L-酒石酸
无水乙醇 无水乙醇 无水乙醇 无水乙醇
1,2-丙二醇 1,2-丙二醇 1,2-丙二醇 1,2-丙二醇
含量测定依据《中华人民共和国兽药典》(2020版)中多西环素原料药的含量测定方法进行。色谱条件为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值适用范围应大于9)；以醋酸盐缓冲液[0.25mol/L醋酸铵溶液，0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠，三乙胺(100∶10∶1)，用冰醋酸或氨水调节pH值至8.8]-乙腈(85∶15)为流动相；柱温为35℃；检测波长为280nm。精密称取土霉素对照品、美他环素对照品、β-多西环素对照品及多西环素对照品适量，加0.01mol/L盐酸溶液溶解并稀释制成每1ml中分别约含土霉素、美他环素、β-多西环素0.1mg与多西环素0.2mg的混合溶液，取20μL注入液相色谱仪，记录色谱图，多西环素与β-多西环素峰的分离度应大于4.0，多西环素与后相邻峰的分离度应符合要求。
溶液颜色加深程度按《中华人民共和国兽药典》(2020版)中“溶液颜色检查法”进行溶液颜色测定，记录加速试验前后溶液颜色加深程度，颜色加深程度越大，数字越大；颜色加深程度越小，数字越小。
本发明还将上述处方一至四分别组成如下表5、表6、表7和表8所示的单因素筛选，以期筛选出最佳辅料。
表5处方一的单因素筛选情况
Figure BDA0003319668610000081
其中，处方1、处方2、处方3为BHA、BHT、TBHQ(质量比为1∶1∶1)的单因素筛选情况，处方2、处方4、处方5为柠檬酸的单因素筛选情况，处方2、处方6、处方7为无水乙醇的单因素筛选情况。
表6处方二的单因素筛选情况
Figure BDA0003319668610000082
其中，处方1、处方2、处方3为BHA、BHT、TBHQ(质量比为1∶1∶1)的单因素筛选情况，处方2、处方4、处方5为L-酒石酸的单因素筛选情况，处方2、处方6、处方7为无水乙醇的单因素筛选情况。
表7处方三的单因素筛选情况
Figure BDA0003319668610000091
其中，处方1、处方2、处方3为没食子酸丙酯的单因素筛选情况，处方2、处方4、处方5为柠檬酸的单因素筛选情况，处方2、处方6、处方7为无水乙醇的单因素筛选情况。
表8处方四的单因素筛选情况
Figure BDA0003319668610000092
其中，处方1、处方2、处方3为没食子酸丙酯的单因素筛选情况，处方2、处方4、处方5为L-酒石酸的单因素筛选情况，处方2、处方6、处方7为无水乙醇的单因素筛选情况。
本发明对多西环素溶液剂的制备方法也进行了优化，上述盐酸多西环素溶液剂的制备方法为：
在氮气环境下(在氮气环境下配制有助于抗氧化)，取适量1,2-丙二醇于烧杯(避免使用含铜或铁的容器)中，加入无水乙醇，再依次加入抗氧化剂和络合剂，缓慢加热至50～65℃(加热温度不宜超过此范围，容易使有关物质含量上升)，待试剂充分溶解后，保持温度，加入盐酸多西环素，充分搅拌溶解，冷却后，用定容溶剂1,2-丙二醇定容至100mL，过滤，灌封前后向容器内充入氮气。
制备的盐酸多西环素溶液剂室温放置3个月后的外观情况及含量测定情况如表9所示(仅列出每种处方的处方7)，含量取平均值：
表9
Figure BDA0003319668610000101
本发明在单因素筛选中发现，没食子酸丙酯(PG)的抗氧化效果更好，但其易与铜、铁离子发生呈色反应，变为紫色或暗绿色，且没食子酸丙酯使用量达0.01％时即能自动氧化着色，而与柠檬酸或L-酒石酸等增效剂复配使用时具有良好的抗氧化效果，还可以防止金属离子的呈色作用。柠檬酸与PG复配使用的效果较L-酒石酸与PG复配的效果更好一些。
在1,2-丙二醇及无水乙醇构成的有机体系中，由于隔绝了水的存在，避免了盐酸多西环素在水中的解离、降解等反应的进行，亦阻碍了盐酸多西环素溶液剂中异构体的生成，降低有关物质含量，从而起到避免溶液颜色加深的作用。而柠檬酸一方面作为络合剂，可与多西环素原料药中少量金属离子结合，增加盐酸多西环素溶液的稳定性；另一方面，柠檬酸还可作为增效剂，与抗氧化剂没食子酸丙酯复配，增强其抗氧化效果。
本发明经大量的单因素筛选，结合溶液体系的性状、稳定性、药物含量等评价指标，最终确定抗氧化剂选用没食子酸丙酯，络合剂选用柠檬酸。即单因素筛选得到处方为：盐酸多西环素、没食子酸丙酯、柠檬酸、无水乙醇和1,2-丙二醇。
2、盐酸多西环素溶液剂处方的用量优化
在单因素筛选所得盐酸多西环素溶液剂处方的基础上，本发明对处方中各辅料的浓度范围进行了试验，结果如表10所示。
表10处方各组分用量范围
Figure BDA0003319668610000111
为获得更为稳定的高浓度多西环素溶液剂，本发明利用正交试验对处方中各辅料的含量进行了进一步优化，并通过在60℃恒温加速试验箱加速10d后测定溶液剂中的药物含量、有关物质及颜色，分析加速前后药物含量、有关物质及颜色变化，记录含量差、有关物质(总杂质)及颜色加深程度，用以筛选最佳处方。
其中，含量测定和溶液颜色加深程度的测定方法同上，有关物质检测参照《中华人民共和国兽药典》(2020版)中多西环素原料药的有关物质检查方法进行。精密移取本品适量，用0.0l mol/L盐酸溶液稀释并制成每1mL中含0.2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，加0.01mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1mL中含4μg的溶液，作为对照溶液。参照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μL注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。精确量取供试品溶液及对照溶液各20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，美他环素与β-多西环素峰面积分别不得大于对照溶液主峰面积(2.0％)，其它任何杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍(1.0％)，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(4.0％)。
测定法：
取适量样品，加0.01mol/L的盐酸溶解并定量稀释(1→100，1→25)制成每1mL中含多西环素0.12mg的溶液，作为供试品溶液，精密量取20μL，注入液相；另取多西环素对照品适量，同法测定，外标法定量。有关物质含量计算结果参照有关物质检查方法，各杂质峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的4.0％进行。
此处以多西环素浓度为30％的盐酸多西环素溶液剂为例，对抗氧化剂没食子酸丙酯、络合剂柠檬酸以及有机溶剂无水乙醇的用量进行了正交试验设计，以筛选出最佳辅料用量。
根据正交试验设计方案，将筛选的辅料用量以三因素三水平进行正交试验[L9(33)]，设计9个样品。主药为盐酸多西环素，处方含量为30％。正交试验设计方案如表11和表12所示：
表11盐酸多西环素溶液剂试验因素水平表
Figure BDA0003319668610000121
表12盐酸多西环素溶液剂正交试验设计方案
Figure BDA0003319668610000122
Figure BDA0003319668610000131
由盐酸多西环素溶液剂正交试验设计方案表中数据可得，Ti1值表示水平1下不同因素水平的实验结果之和，Ti2和Ti3的意义同上；R的值反映不同因素水平对各项指标的影响。
根据上述表格中数据可得知，盐酸多西环素溶液剂的含量及有关物质受有机溶剂无水乙醇的影响最大，而颜色加深程度受络合剂柠檬酸等影响较大，根据试验设计方案，Ti最小者为该因素的最佳水平。本试验中，对于含量差而言，因素主次关系为：C＞B＞A；对于有关物质而言，因素主次关系为：C＞B＞A；对于颜色加深程度而言，因素主次关系为：C＞A＞B。但有研究表明，盐酸多西环素溶液剂发生异构化，使有关物质(包括4-表多西环素、6-表多西环素等)含量增加，或成为其溶液体系颜色加深的主要原因。
因此，三种考察指标主次关系为：含量差＞有关物质＞颜色加深程度，而因素A与因素B极差差异不大。因此，将影响本发明的四种因素主次顺序定为：C＞B＞A。
由上表可确定各考察指标下因素水平的最优组合，其中含量差小的最优组合为：A2B2C2，其中有关物质小的最优组合为：A2B2C2，其中颜色加深程度小的最优组合为：A3B2C2。因此，最优组合为A2B2C2。
综上，多西环素浓度为30％的盐酸多西环素溶液剂的最佳配比为：以多西环素计的盐酸多西环素30g，抗氧化剂没食子酸丙酯0.2g，络合剂柠檬酸0.5g，有机溶剂无水乙醇10mL，定容溶剂1,2-丙二醇定容至100mL。
以多西环素浓度为30％的盐酸多西环素溶液剂处方为参考，本发明采用相同的方法分别筛选了多西环素浓度为20％和10％的盐酸多西环素溶液剂的最佳配比。
多西环素浓度为20％的盐酸多西环素溶液剂的最佳配比为：以多西环素计的盐酸多西环素20g，抗氧化剂没食子酸丙酯0.2g，络合剂柠檬酸0.4g，有机溶剂无水乙醇8mL，定容溶剂1,2-丙二醇定容至100mL。
多西环素浓度为10％的盐酸多西环素溶液剂的最佳配比为：以多西环素计的盐酸多西环素10g，抗氧化剂没食子酸丙酯0.1g，络合剂柠檬酸0.3g，有机溶剂无水乙醇5mL，定容溶剂1,2-丙二醇定容至100mL。
实施例3盐酸多西环素溶液剂的制备及加速试验考察
为进一步验证本发明所制备的盐酸多西环素溶液剂的稳定性，本发明分别配制了10％、20％、30％的多西环素溶液剂进行加速试验和含量测定。
所述多西环素溶液剂的处方如表13所示，表中DOX的量均以多西环素计。
表13盐酸多西环素溶液剂处方组成
Figure BDA0003319668610000141
制备方法：在氮气环境下，取适量1,2-丙二醇于烧杯中，加入无水乙醇，再依次加入没食子酸丙酯和柠檬酸，缓慢加热至50～65℃，待所有试剂充分溶解后，保持温度，加入盐酸多西环素，充分搅拌溶解，冷却后，用定容溶剂定容至100mL，过滤，灌封前后向容器内充入氮气。
氮气环境有助于抗氧化，另加热时需注意温度不宜超过65℃，否则溶液剂中有关物质的含量容易上升，降低溶液剂质量。
加速试验按照《中华人民共和国兽药典》(2020版)进行：其目的是通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。
供试品要求3批，按市售包装，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月。所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度±5％，并能对真实温度与湿度进行监测。在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，按稳定性重点考察项目检测。
内服溶液剂稳定性重点考察项目：性状、含量、澄清度、有关物质。
澄清度检查：按《中华人民共和国兽药典》(2020版)中“澄清度检查法”进行。
试验结果分别如表14、表15、表16所示，结果取均值：
表14 30％溶液剂加速试验考察结果
Figure BDA0003319668610000151
表15 20％溶液剂加速试验考察结果
Figure BDA0003319668610000161
表16 10％溶液剂加速试验考察结果
Figure BDA0003319668610000162
Figure BDA0003319668610000171
30％盐酸多西环素溶液剂的颜色稳定性实验结果如图1所示，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
20％盐酸多西环素溶液剂的颜色稳定性实验结果如图2所示，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
10％盐酸多西环素溶液剂的颜色稳定性实验结果如图1所示，其中左为初始配制，中为封装后常温避光保存6个月，右为封装后40℃稳定性试验箱避光保存6个月。
由图1～3可知，本发明制备的10％、20％、30％盐酸多西环素溶液剂在封装常温避光保存6个月和40℃稳定性试验箱避光保存6个月后，其溶液依旧澄清，无结晶析出，颜色无变化。由表14～16可知，本发明所制备的10％、20％和30％的盐酸多西环素溶液剂在加速试验6个月后，其外观澄清且颜色无变化，有关物质含量少，稳定性好。综上，本发明所述盐酸多西环素溶液剂可满足制备盐酸多西环素口服溶液剂的需要。
实施例4盐酸多西环素溶液剂稀释及溶解试验
为验证本发明所制备的30％多西环素溶液剂可以与水以任意比例稀释作为盐酸多西环素口服溶液剂使用，本发明以实施例3中制备的30％溶液剂与对照组市售盐酸多西环素可溶性粉的稀释及溶解性进行对比分析。
稀释浓度：依据目前盐酸多西环素可溶性粉临床推荐使用剂量为，混饮，每1L水，猪25～50mg，鸡300mg，因此猪的临床给药浓度为25～50mg/L，鸡的临床给药浓度为300mg/L。结合实际生产，先将可溶性粉进行浓配后再做稀释使用，浓度为20,000mg/L。试验所用盐酸多西环素溶液剂浓度为30％，所用对照组盐酸多西环素可溶性粉含量为10％，将实施例3制备的盐酸多西环素溶液剂与对照组分别按浓度25mg/L、50mg/L、300mg/L及20,000mg/L用饮用水进行稀释。
操作方法：按上述浓度需求，分别取适量30％的盐酸多西环素溶液剂与市售盐酸多西环素可溶性粉于常温(25℃)饮用水中，搅拌，记录完全溶解所需要的时间，2h后按照实施例2中“含量测定-色谱条件”进行含量测定。
根据盐酸多西环素在靶动物体内的药动学特征，采用测定实验例及对照组样品稀释2h后含量，用以观测稳定性
观察、检测并记录现象如表17所示：
表17溶液剂与可溶性粉不同浓度稀释溶解性测试
Figure BDA0003319668610000181
由表17可知，市售盐酸多西环素可溶性粉与本发明所述30％盐酸多西环素溶液剂，在直接与饮用水稀释成终端给药浓度时均可完全溶解，均为淡黄色澄清溶液，但本发明所述多西环素溶液剂较可溶性粉的溶解速度更快，在水中稳定性更佳；同时，20,000mg/L浓度的试验结果显示，市售盐酸多西环素可溶性粉在高浓度溶解时，溶解速度慢，且出现沉淀、溶解不均等现象。
因此，本发明所述30％盐酸多西环素溶液剂可与水以任意比例稀释作为盐酸多西环素口服溶液剂使用，且与水混合后的稳定性良好，不影响适口性。
实施例5盐酸多西环素溶液剂的水中稳定性考察
为进一步验证本发明所制备的盐酸多西环素溶液剂在水中的稳定性，本发明以实施例3中所制备的30％溶液剂与对照组市售盐酸多西环素可溶性粉溶于水后溶液稳定性进行含量测定对比分析。
依据目前盐酸多西环素可溶性粉临床推荐使用剂量，按鸡的临床给药浓度300mg/L，30％的盐酸多西环素溶液剂与市售盐酸多西环素可溶性粉分别用饮用水稀释制成每1mL中含多西环素0.30mg的溶液，于室温正常光照下放置，分别于第0、4、8、12、16、20、24h取样，用0.01mol/L盐酸稀释(1→5)，精密量取20μL，注入液相外标法定量。
含量测定按照实施例2中“含量测定-色谱条件”进行。
实施例3的30％盐酸多西环素溶液剂与对照组对比试验结果如表18所示：
表18盐酸多西环素在水中稳定性考察
Figure BDA0003319668610000191
由表18可知，与市售盐酸多西环素可溶性粉相比较，本发明所述30％盐酸多西环素溶液剂在与饮用水稀释后24h不会出现沉淀、含量降低等现象，仍能保持含量稳定，且外观澄清颜色无变化，大大提高了药物在水中的稳定性，可达到终端给药浓度需求，临床应用更加方便。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，所述溶液剂中含有盐酸多西环素、无水乙醇和1,2-丙二醇。
2.根据权利要求1所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，无水乙醇5～30mL，1,2-丙二醇补足100mL。
3.根据权利要求1～2任一所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，所述溶液剂中还含有抗氧化剂和络合剂。
4.根据权利要求3所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，所述抗氧化剂为丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和叔丁基对苯二酚或没食子酸丙酯；所述络合剂为柠檬酸或L-酒石酸。
5.根据权利要求4所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，每100mL溶液剂中，所述抗氧化剂的含量为0.01～1g，所述络合剂的含量为0.1～1g。
6.根据权利要求4所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，所述溶液剂由盐酸多西环素、没食子酸丙酯、柠檬酸、无水乙醇和1,2-丙二醇组成。
7.根据权利要求6所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，没食子酸丙酯0.1～1g，柠檬酸0.1～1g，无水乙醇5～30mL，1,2-丙二醇补足100mL。
8.根据权利要求7所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素10～30g，没食子酸丙酯0.1～0.5g，柠檬酸0.3～1g，无水乙醇5～20mL，1,2-丙二醇补足100mL。
9.根据权利要求8所述盐酸多西环素溶液剂，其特征在于，每100mL溶液剂中含有以多西环素计的盐酸多西环素30g，没食子酸丙酯0.2g，柠檬酸0.5g，无水乙醇10mL，1,2-丙二醇补足100mL。
10.一种制备权利要求1～9任一所述盐酸多西环素溶液剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.在氮气环境下，取适量1,2-丙二醇，加入无水乙醇，再依次加入抗氧化剂和络合剂，逐渐加热至50～65℃待试剂充分溶解；
S2.保持温度，加入盐酸多西环素，搅拌溶解后冷却；
S3.冷却后，用定容溶剂定容至100mL，过滤灌封，灌封前后向容器内充入氮气以防溶液剂氧化。
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