CN117731644B - 一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法，属于兽用制剂技术领域。本发明提供了一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂，为微球结构，所述微球的外层包括疏水壁材和两亲性壁材，所述微球的内部包括盐酸多西环素和保护剂，所述保护剂包括单宁、木质素磺酸钠、明胶、乙二胺四乙酸二钠盐、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。本发明中保护剂充当紫外遮蔽剂、螯合剂与抗氧化剂，与盐酸多西环素包覆于微球内部，可以有效防止制剂饮水稀释后，低效保护问题，利用本发明提供的兽用盐酸多西环素纳米控释剂饮水给药时，在水中稳定性好，能提高制剂的使用效果，降低药物使用量。
Description
技术领域
本发明涉及兽用制剂技术领域，尤其涉及一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法。
背景技术
四环素类抗生素是具有菲烷母核的一类广谱抗生素，是畜禽养殖业行业使用量最大的一类抗生素，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、衣原体、支原体、立克次氏体、放线菌等都具有较强作用。四环素类抗生素的抑菌机理是高亲和力可逆与核糖体30S亚基中高度保守的16S亚基相结合，从而阻止转运核糖体与核糖体A位点结合，抑制细菌蛋白质的合成。目前农业生产和兽医临床常用的有土霉素、金霉素、四环素、多西环素，用于治疗猪、鸡革兰氏阳性菌、阴性菌引起的大肠埃希菌病、沙门氏菌病、巴氏杆菌病以及支原体引起的呼吸道疾病。盐酸多西环素结构中含有多个易氧化或者水解的基团，例如酚羟基、烯醇基和酰胺基等，在水中对光不稳定，易生成异构体，导致其溶液体系变色。目前兽药临床用主要是群体给药方式，包括拌料给药和饮水给药。由于饮水给药具有操作简便、劳动力投入少、可群体等优点，逐渐被规模养殖场广泛使用。尤其是多西环素制剂，主要是通过饮水给药。
目前用于饮水给药的兽用多西环素剂型主要是可溶性粉，存在饮水过程中存在容易降解，稳定性差的问题。现有技术解决方案主要是加入抗氧化剂、螯合剂、植物精油遮光剂等稳定手段。例如中国专利CN 114028410 A公开了加入丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯和叔丁基对苯二酚或没食子酸丙酯为稳定剂，柠檬酸或L-酒石为络合剂，但是只能解决制剂存放的稳定性问题，无法解决由于饮水稀释，造成保护剂保护效率降低，稳定性差的问题。再如中国专利CN 115737656 A公开了采用植物精油充当遮光剂，但是该体系饮水过程中属于油水分层体系，油层残留不仅容易造成饮水线清洗困难，而且挥发性精油容易造成火灾隐患。因此，亟需一种饮水给药时稳定性的盐酸多西环素制剂，来弥补现有盐酸多西环素制剂的不足，为兽医临床提供一种高效治疗禽类呼吸道疾病的药物。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂及其制备方法。利用本发明提供的兽用盐酸多西环素纳米控释剂饮水给药时，在水中稳定性好，能提高制剂的使用效果，降低药物使用量。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂，为微球结构，所述微球的外层包括疏水壁材和两亲性壁材，所述微球的内部包括盐酸多西环素和保护剂，所述保护剂包括单宁、木质素磺酸钠、明胶、没食子酸、乙二胺四乙酸二钠盐（EDTA二钠）、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。
优选地，所述保护剂为单宁、木质素磺酸钠、明胶、没食子酸或柠檬酸。
优选地，所述疏水壁材为聚乳酸和/或乙基纤维素。
优选地，所述聚乳酸的平均分子量为1万~3万；所述乙基纤维素的粘度为100~300cPa·s。
优选地，所述两亲性壁材为聚乳酸-PEG嵌段共聚物。
优选地，所述聚乳酸-PEG嵌段共聚物包括PEG5k-PLA5k、PEG5k-PLA10k和PEG5k-PLA15k中的一种或多种。
本发明还提供了上述技术方案所述的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸多西环素、保护剂、乳化剂和水混合，得到内水相；
将疏水壁材、两亲性壁材和有机溶剂混合，得到油相；
将所述内水相添加到油相中，得到油包水相；
将分散剂和水混合，得到水相；
将所述油包水相加入水相中依次进行乳化和干燥，得到纳米悬浮液；
将所述纳米悬浮液干燥，得到所述兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
优选地，所述盐酸多西环素、保护剂、乳化剂、疏水壁材、两亲性壁材和分散剂的质量比为1:0.1~1:0.1~1:1~10:0.5~5:1~10。
优选地，所述乳化剂包括聚氧乙烯35蓖麻油（EL35）、聚山梨酯-80和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。
优选地，所述分散剂为聚乙烯醇。
本发明提供了一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂，为微球结构，所述微球的外层包括疏水壁材和两亲性壁材，所述微球的内部包括盐酸多西环素和保护剂，所述保护剂包括单宁、木质素磺酸钠、明胶、乙二胺四乙酸二钠盐、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明中保护剂充当紫外遮蔽剂、螯合剂与抗氧化剂，与盐酸多西环素包覆于微球内部，两亲性壁材作为分散剂包覆提高复水分散性，可以有效防止制剂饮水稀释后，低效保护问题，利用本发明提供的兽用盐酸多西环素纳米控释剂饮水给药时药物浓度高，在水中稳定性好，能提高制剂的使用效果，降低药物使用量。
附图说明
图1为实施例1制得的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的水合粒径图；
图2为实施例1制得的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的SEM谱图。
具体实施方式
本发明提供了一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂，为微球结构，所述微球的外层包括疏水壁材和两亲性壁材，所述微球的内部包括盐酸多西环素和保护剂，所述保护剂包括单宁、木质素磺酸钠、明胶、没食子酸、乙二胺四乙酸二钠盐、柠檬酸和柠檬酸钠中的一种或多种。
在本发明中，所述保护剂优选为单宁、木质素磺酸钠、明胶、没食子酸或柠檬酸。
在本发明中，所述疏水壁材优选为聚乳酸和/或乙基纤维素。
在本发明中，所述聚乳酸的平均分子量优选为1万~3万；所述乙基纤维素的粘度优选为100~300cPa·s。
在本发明中，所述两亲性壁材优选为聚乳酸-PEG嵌段共聚物。
在本发明中，所述聚乳酸-PEG嵌段共聚物优选包括PEG5k-PLA5k、PEG5k-PLA10k和PEG5k-PLA15k中的一种或多种。
本发明还提供了上述技术方案所述的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸多西环素、保护剂、乳化剂和水混合，得到内水相；
将疏水壁材、两亲性壁材和有机溶剂混合，得到油相；
将所述内水相添加到油相中，得到油包水相；
将分散剂和水混合，得到水相；
将所述油包水相加入水相中依次进行乳化和干燥，得到纳米悬浮液；
将所述纳米悬浮液干燥，得到所述兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
在本发明中，若无特殊说明，使用的原料均为本领域市售商品。
本发明将盐酸多西环素、保护剂、乳化剂和水混合，得到内水相。
在本发明中，所述乳化剂优选包括聚氧乙烯35蓖麻油（EL35）、聚山梨酯-80和山梨醇酐单油酸酯中的一种或多种。
在本发明中，所述混合优选为搅拌。
本发明将疏水壁材、两亲性壁材和有机溶剂混合，得到油相。
在本发明中，所述有机溶剂优选包括二氯甲烷、乙酸乙酯和二氯乙烷中的一种或多种。
得到内水相和油相后，本发明将所述内水相添加到油相中，得到油包水相。
本发明优选在匀速剪切条件下，将所述内水相加入油相B中，加毕持续剪切，得到所述油包水相。
在本发明中，所述匀速剪切的速度优选为1000~3000转/min，时间优选为10~100min。
本发明将分散剂和水混合，得到水相。
在本发明中，所述分散剂优选为聚乙烯醇，更优选为PVA1788。
在本发明中，所述盐酸多西环素、保护剂、乳化剂、疏水壁材、两亲性壁材和分散剂的质量比优选为1:0.1~1:0.1~1:1~10:0.5~5:1~10，更优选为1:0.4~1:0.2~0.6:1~4:0.8~3.8:2~3，在本发明的具体实施例中，分别为1:0.4:0.2:4:0.8:3、1:1:0.2:2.2:2:3、1:0.4:0.6:3.6:1.8:2或1:0.4:0.2:1:3.8:3。
得到油包水相和水相后，本发明将所述油包水相加入水相中依次进行乳化和干燥，得到纳米悬浮液。
在本发明中，所述乳化优选包括以下步骤：在匀速剪切条件下，将所述油包水相加入水相中，加毕持续剪切，所得初乳于高压均质机中，循环数次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。
在本发明中，所述匀速剪切的速度优选为1000~3000转/min，时间优选为10~100min；所述高压均质机的压力优选为100~1500 bar；循环次数优选为1~10次，每次循环的时间优选为10~60min。
在本发明中，所述干燥的作用是除去有机溶剂，所述干燥优选为旋蒸，所述旋蒸的温度优选为10~60℃。
得到纳米悬浮液后，本发明将所述纳米悬浮液干燥，得到所述兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
在本发明中，所述干燥优选为离心喷雾干燥，所述离心喷雾干燥的进风温度优选为100~200℃，出风温度优选为50~100℃。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1）称取5 g盐酸多西环素、2 g单宁和1 g EL35溶于100 mL的水中，搅拌溶解，形成内水相。
2）将20 g聚乳酸（平均分子量1.5万-3万），4 g PEG5k-PLA5k嵌段共聚物溶解于二氯甲烷400 mL，得到油相。
3）在剪切转速2000转/min条件下，将内水相加入油相中，加毕持续剪切30 min，得到油包水相。
4）称取15 g PVA1788，溶解于1000 mL水中，得到水相。
5）在剪切转速2000转/min条件下，将油包水相加入水相中，加毕持续剪切30 min。所得初乳至于高压均质机中，在1000 bar压力下，循环3次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。随后30℃条件下，旋蒸除去纳米复乳液中二氯甲烷，得到纳米悬浮液。
6）所得纳米悬浮液进行离心喷雾干燥，设置进风温度为160℃，出风温度80℃，收集获得喷雾干粉粉末，得到兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
实施例2
1）称取5 g盐酸多西环素、5 g木质磺酸钠和1 g EL35溶于100 mL的水中，搅拌溶解，形成内水相。
2）将11 g聚乳酸（平均分子量1.5万~3万），10 g PEG5k-PLA5k嵌段共聚物溶解于二氯甲烷400 mL，得到油相。
3）在剪切转速2000转/min条件下，将内水相加入油相中，加毕持续剪切30 min，得到油包水相。
4）称取15 g PVA1788，溶解于1000 mL水中，得到水相。
5）在剪切转速2000转/min条件下，将油包水相加入水相中，加毕持续剪切30 min。所得初乳至于高压均质机中，在1000 bar压力下，循环3次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。随后30℃条件下，旋蒸除去纳米复乳液中二氯甲烷，得到纳米悬浮液。
6）所得纳米悬浮液进行离心喷雾干燥，设置进风温度为160℃，出风温度80℃，收集获得喷雾干粉粉末，得到兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
实施例3
1）称取5 g盐酸多西环素、2 g明胶和3 g EL35溶于100 mL的水中，搅拌溶解，形成内水相。
2）将18 g聚乳酸（平均分子量1.5万-3万），9 g PEG5k-PLA5k嵌段共聚物溶解于二氯甲烷400 mL，得到油相。
3）在剪切转速2000转/min条件下，将内水相加入油相中，加毕持续剪切30 min，得到油包水相。
4）称取10 g PVA1788，溶解于1000 mL水中，得到水相。
5）在剪切转速2000转/min条件下，将油包水相加入水相中，加毕持续剪切30 min。所得初乳至于高压均质机中，在1000 bar压力下，循环3次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。随后30℃条件下，旋蒸除去纳米复乳液中二氯甲烷，得到纳米悬浮液。
6）所得纳米悬浮液进行离心喷雾干燥，设置进风温度为160℃，出风温度80℃，收集获得喷雾干粉粉末，得到兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
实施例4
1）称取5 g盐酸多西环素、2 g没食子酸和1 g EL35溶于100 mL的水中，搅拌溶解，形成内水相。
2）将5 g聚乳酸（平均分子量1.5万-3万），19 g PEG5k-PLA5k嵌段共聚物溶解于二氯甲烷400 mL，得到油相。
3）在剪切转速2000转/min条件下，将内水相加入油相中，加毕持续剪切30 min，得到油包水相。
4）称取15 g PVA1788，溶解于1000 mL水中，得到水相。
5）在剪切转速2000转/min条件下，将油包水相加入水相中，加毕持续剪切30 min。所得初乳至于高压均质机中，在1000 bar压力下，循环3次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。随后30℃条件下，旋蒸除去纳米复乳液中二氯甲烷，得到纳米悬浮液。
6）所得纳米悬浮液进行离心喷雾干燥，设置进风温度为160℃，出风温度80℃，收集获得喷雾干粉粉末，得到兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
实施例5
1）称取5 g盐酸多西环素、2 g柠檬酸和1 g EL35溶于100 mL的水中，搅拌溶解，形成内水相。
2）将20 g聚乳酸（平均分子量1.5万-3万），4 g PEG5k-PLA5k嵌段共聚物溶解于二氯甲烷400 mL，得到油相。
3）在剪切转速2000转/min条件下，将内水相加入油相中，加毕持续剪切30 min，得到油包水相。
4）称取15 g PVA1788，溶解于1000 mL水中，得到水相。
5）在剪切转速2000转/min条件下，将油包水相加入水相中，加毕持续剪切30 min。所得初乳至于高压均质机中，在1000 bar压力下，循环3次，制得盐酸多西环素纳米复乳液。随后30℃条件下，旋蒸除去纳米复乳液中二氯甲烷，得到纳米悬浮液。
6）所得纳米悬浮液进行离心喷雾干燥，设置进风温度为160℃，出风温度80℃，收集获得喷雾干粉粉末，得到兽用盐酸多西环素纳米控释剂。
对比例1
与实施例1相同，区别仅在于不添加单宁。
性能测试
将实施例1制得的兽用盐酸多西环素纳米控释剂复水分散，图1为实施例1制得的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的水合粒径图，结果表明，粒径为99.3 ± 0.3 nm，PDI为0.3。图2为实施例1制得的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的SEM谱图，扫描电镜结果表明，粒径为88.7 ± 0.5 nm，PDI为0.2。
集中饮水稳定性结果见表1。可知，本发明提供的兽用盐酸多西环素纳米控释剂可以有效防止饮水稀释后，低效保护问题，饮水后药物浓度高，在水中稳定性好，盐酸多西环素分解率低，能提高制剂的使用效果，降低药物使用量。
表1 集中饮水4h (2400 mg/L)稳定性结果
注：表1中水溶液状态下盐酸多西环素与制剂标示含量占比测试参考盐酸多西环素可溶性粉（2017年版兽药质量标准）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种兽用盐酸多西环素纳米控释剂，其特征在于，为微球结构，所述微球的外层由疏水壁材和两亲性壁材组成，所述微球的内部由盐酸多西环素和保护剂组成，所述保护剂为单宁、木质素磺酸钠、明胶、没食子酸或柠檬酸，所述疏水壁材为聚乳酸；所述两亲性壁材为聚乳酸-PEG嵌段共聚物，所述聚乳酸-PEG嵌段共聚物为PEG5k-PLA5k；
所述的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的制备方法，包括以下步骤：
将盐酸多西环素、保护剂、乳化剂和水混合，得到内水相；
将疏水壁材、两亲性壁材和二氯甲烷混合，得到油相；
将所述内水相添加到油相中，得到油包水相；
将分散剂和水混合，得到水相；
将所述油包水相加入水相中依次进行乳化和干燥，得到纳米悬浮液；
将所述纳米悬浮液干燥，得到所述兽用盐酸多西环素纳米控释剂；
所述盐酸多西环素、保护剂、乳化剂、疏水壁材、两亲性壁材和分散剂的质量比为1:0.4~1:0.2~0.6:1~4:0.8~3.8:2~3；
所述乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油；所述分散剂为聚乙烯醇。
2.根据权利要求1所述的兽用盐酸多西环素纳米控释剂，其特征在于，所述聚乳酸的平均分子量为1万~3万。
3.权利要求1或2所述的兽用盐酸多西环素纳米控释剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将盐酸多西环素、保护剂、乳化剂和水混合，得到内水相；
将疏水壁材、两亲性壁材和二氯甲烷混合，得到油相；
将所述内水相添加到油相中，得到油包水相；
将分散剂和水混合，得到水相；
将所述油包水相加入水相中依次进行乳化和干燥，得到纳米悬浮液；
将所述纳米悬浮液干燥，得到所述兽用盐酸多西环素纳米控释剂；
所述盐酸多西环素、保护剂、乳化剂、疏水壁材、两亲性壁材和分散剂的质量比为1:0.4~1:0.2~0.6:1~4:0.8~3.8:2~3；
所述乳化剂为聚氧乙烯35蓖麻油；所述分散剂为聚乙烯醇。
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| GR01 | Patent grant | ||
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