CN107496361A - 一种百里香精油固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种百里香精油固体分散体及其制备方法。该百里香精油固体分散体由天然来源的百里香精油和高分子载体材料两种组分，其中高分子载体材料为天然大量存在的多糖；该百里香精油分散体的制备方法是将百里香精油和载体混合后，于球磨机中球磨即得到百里香精油固体分散体。本发明通过降低机械力作用形成分子混合物，增加药物与载体的分散均一度，增加可湿润性等作用促进百里香精油的溶出，并且通过载体的包合作用形成复合物，从而抑制百里香精油的挥发。本发明的制备方法简单易行、成本低廉、无毒无害、效果明显的特点，获得的产品能作为动物口服外用抗菌剂，能够提高精油有效剂量并且掩盖导致动物拒食的不良气味，其市场前景广阔。

Description

一种百里香精油固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种能够提高百里香精油水溶液溶出度，并降低其挥发性的百里香精油固体分散体及其制备方法。
背景技术
在现代化的养猪生产中，由于规模化饲养并长期食用饲料，猪的免疫力低下，消化系统发育不健全，导致了猪胃肠疾病的发病率与病死率显著的提高，过度使用抗生素虽能显著改善这种局面，但是却产生了超级耐药菌以及肉中抗生素药物残留等问题。
百里香精油，由唇形科植物百里香(Thymus vulgaris L.)及T.zygis L.rargracilis Boiss.中蒸馏得到的红褐色液体，其主要成分为百里香酚(30%～70%)与香芹酚(2%～15%)，总含酚量≥40%。百里香精油作为天然来源的抗生素代替物，具有抗菌性能好，不易产生耐药性并且对人体无危害，据报道，百里香精油对于导致猪胃肠疾病的猪源产肠毒素大肠杆菌及猪源霍乱沙门菌的抑制率显著优于抗生素硫酸粘杆菌素。将百里香精油开发为植物源抗生素有利于养猪业的绿色化。但是，百里香精油中的活性成分的水溶性差，在水溶液中以油滴形式分散，故影响其在水相中的浓度降低了药效，且油滴形式存在的百里香酚会对粘膜有一定的刺激性。百里香精油沸点低，受热容易挥发，猪对百里香的味道具有一定的抗拒性。所以开发水溶性好，不易挥发的百里香精油固体分散体对解决上述问题具有实际的意义。
传统的固体分散体的制备方法有熔融法，溶剂法，溶剂喷雾干燥法等，这些方法需使用有机溶剂，存在有机溶剂的残留的问题，而且有制备过程复杂，过程中百里香精油的损失率提高，所以如何避免上述问题是百里香精油固体分散体开发中面临的最大障碍。然而利用机械化学方法无溶剂制备固体分散体，可以避免反应过程中有机溶剂对环境的污染，并且无需加热，精油损失减少。因此，该方法不仅是对传统固体分散体制备工艺创新，同时也实现了百里香精油固体分散体制备工艺的重大突破。
发明内容
针对现有技术中存在的百里香精油水溶性差且易挥发等问题，本发明的目的在于提供一种百里香精油固体分散体及其制备方法，它能提高百里香精油水溶液溶出度，并降低其挥发性，其制备中避免了有机溶剂的使用，达到绿色环保的要求。
所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于所述分散体由百里香精油和高分子载体材料组成。
所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于百里香精油提取自百里香的花与茎叶，百里香精油也为市售产品，本发明实施例中所用的百里香精油可以是市售产品，也可以是自己提取，提取工艺是常规技术。
所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于高分子载体材料选自甘草酸二钠、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、阿拉伯半乳聚糖，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精中的一种。
所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于高分子载体材料选自甘草酸二钠、羟丙基-β-环糊精或阿拉伯半乳聚糖中的一种。
所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于百里香精油：高分子载体材料的质量比为1:10-200，优选为1：50-100，最优为1：100。
所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于：按投料比，向球磨罐中加入百里香精油与高分子载体材料并混合均匀，再向球磨罐中加入不锈钢珠为研磨介质，再将球磨罐放置于球磨机中球磨，球磨结束后过筛得百里香精油固体分散体。
所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨罐的填充率为8%～84%，通过钢珠的加入量来控制，优选填充率为58%。
所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨机为滚筒式球磨机，其转速为50～220rpm，优选为135 rpm。
所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨机的球磨时间为0.5~32h，优选4h。
所述的百里香精油固体分散体，其特征在于该固体分散体制成的药物剂型包括散剂、颗粒剂或水剂，还可以是其他固体口服制剂，主要为动物内服外用药。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明有益效果体现在：
1）本发明的百里香精油固体分散体，它可以制成各种药物剂型，如散剂、颗粒剂或水剂，还可以是其他固体口服制剂，主要为动物内服外用药，其使用方便，灵活性好；
2）本发明通过限定的制备方法制备固体分散体，其操作简单、且与捏合法、喷雾干燥法等常规制备方法相比，避免了使用有机溶剂，即避免了除去溶剂的过程中极易导致挥发油的损失、对环境产生污染等问题，且大大减少百里香精油在制剂制备过程中的损耗，具有操作简单、制备时间短、生产安全可靠、生产成本低、污染少等优点，是一种具有较好推广应用前景的固体分散体的制备方法。
附图说明
图1是不同高分子载体制备的固体分散体中百里香精油的香芹酚与百里香酚溶解度图；
图2是不同比例的阿拉伯半乳聚糖与百里香精油制备的固体分散体中百里香精油的香芹酚与百里香酚溶解度图；
图3是球磨罐填充率对制备的固体分散体中百里香精油的香芹酚与百里香酚溶解度的影响图；
图4是球磨机转数对制备的固体分散体中百里香精油的香芹酚与百里香酚溶解度的影响图；
图5是球磨时间对制备的固体分散体中百里香精油的香芹酚与百里香酚溶解度的影响图；
图6是百里香精油与实施例10的固体分散体中百里香酚的溶出曲线图；
图7是百里香精油与阿拉伯半乳聚糖1：100物理混合物与实施例10的固体分散体放置不同时间后其中百里香酚的剩余含量曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1：羟丙基-β-环糊精为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50mL 内衬聚四氟乙烯的球磨罐中加入羟丙基-β-环糊精（3.0 g）和百里香精油（0.3g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（填充率%=（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后得粉末，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。取适量（即将百里香精油固体分散体溶于水中形成饱和溶液）该粉末置于锥形瓶中，加入10mL蒸馏水，于摇床37℃，150 rpm条件下，震荡24 h。取上清液过0.45μm膜后使用高效液相色谱检测其中主要抗菌成分百里香酚与香芹酚的浓度，以此来作为百里香酚与香芹酚的溶解度，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为3.25 g/L，香芹酚的溶解度为3.69 g/L。
实施例2：甘草酸二钠为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50 mL 球磨罐中加入甘草酸二钠（13.6 g）和百里香精油（1.4 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。溶解度测定的步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为6.68 g/L，香芹酚的溶解度为7.06 g/L。
实施例3：阿拉伯半乳聚糖为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（13.6 g）和百里香精油（1.4 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为9.02 g/L，香芹酚的溶解度为9.46g/L。
实施例4：聚乙烯吡咯烷酮K30为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50 mL 球磨罐中加入聚乙烯吡咯烷酮K30（13.6 g）和百里香精油（1.4 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为8.38 g/L，香芹酚的溶解度为8.67 g/L。
实施例5：羟乙基淀粉为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50 mL 球磨罐中加入羟乙基淀粉（13.6 g）和百里香精油（1.4 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为0.88 g/L，香芹酚的溶解度为0.75 g/L。
实施例6：β-环糊精为载体的固体分散体的制备（1：10）
在50 mL 球磨罐中加入β-环糊精（13.6 g）和百里香精油（1.4 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为2.97 g/L，香芹酚的溶解度为3.02 g/L。
实施例7：固体分散体载体优选
实施例1-6分别选择羟丙基-β-环糊精（环状多糖）、甘草酸二钠（高分子表面活性剂）、阿拉伯半乳聚糖（支链多糖）、聚乙烯吡咯烷酮K30（聚维酮）、羟乙基淀粉（直链多糖）以及β-环糊精6种不同空间结构的高分子作为载体，制备6种百里香精油固体分散体，并将每种百里香精油固体分散体中的百里香酚与香芹酚的溶解度绘制成图，如图1所示，从图1可以得出，高分子载体优选为阿拉伯半乳聚糖，其为载体制备的百里香精油固体分散体中百里香酚溶解度9.02 g/L，香芹酚的溶解度为9.46g/L。
实施例8：阿拉伯半乳聚糖为载体的固体分散体的制备（1：20）
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.7 g）和百里香精油（0.75 g），加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为10.22 g/L，香芹酚的溶解度为9.73 g/L。
实施例9：阿拉伯半乳聚糖为载体的固体分散体的制备（1：50）
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.7 g）和百里香精油（0.3 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为11.48 g/L，香芹酚的溶解度为9.87 g/L。
实施例10：阿拉伯半乳聚糖为载体的固体分散体的制备（1：100）
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.85 g）和百里香精油（0.15 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为14.76 g/L，香芹酚的溶解度为15.04 g/L。
实施例11：阿拉伯半乳聚糖为载体的固体分散体的制备（1：200）
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.925 g）和百里香精油（0.075 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%（（球体积×球个数）/球磨罐总体积），混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，试验结果表明，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚的溶解度为14.81 g/L，香芹酚的溶解度为15.16 g/L。
实施例12：阿拉伯半乳聚糖用量的优选
如图2所示，阿拉伯半乳聚糖用量提高能够显著的增加百里香精油中百里香酚与香芹酚的溶解度，但是当用量提升至一定程度后，增溶作用趋于平缓，所以考虑到用药剂量问题，优选百里香精油：阿拉伯半乳聚糖/1：100作为最佳的药辅比。
实施例13：球磨罐填充率的优选
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.85 g）和百里香精油（0.15 g），加入不同数目的球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，控制填充率分别为8%，16%，25%，35%，58%，67%，75%，84%，混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，设定转速为135 rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛。检测溶解度步骤同实施例1，制备的百里香精油固体分散体中百里香酚与香芹酚的溶解度如图3。试验结果表明，填充率过低研磨不充分，增溶效果差；而填充率过高，研磨介质运行空间减少，增溶的效果变差，所以优选填充率为58%。
实施例14：球磨机转数的优选
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.85 g）和百里香精油（0.15 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%，混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，控制球磨机的转数分别为50，55，75，95，115，135，155，175，195，215，225rpm，时间为4 小时，球磨结束后，将粉末过100目筛，得到百里香精油固体分散体。检测溶解度步骤同实施例1，制备的一系列百里香精油固体分散体中百里香酚与香芹酚的溶解度如图4。试验结果表明，转数过低研磨分散不充分导致增溶效果差；而研磨速率过高，体系放热增加，造成精油的氧化以及聚合，溶解度明显下降，所以优选转数为135rpm。
实施例15：球磨时间的优选
在50 mL 球磨罐中加入阿拉伯半乳聚糖（14.85 g）和百里香精油（0.15 g），然后加入7颗不锈钢球磨珠作为研磨介质，球磨珠直径10mm，填充率为58%，混合均匀后将球磨罐放入滚筒式球磨机中，控制球磨机的转数为135 rpm，开始球磨，并于0.5，1，2，4，8，16，32小时分别取样，检测溶解度步骤同实施例1，不同球磨时间下的百里香精油固体分散体中百里香酚与香芹酚的溶解度如图5。试验结果表明，研磨时间较短，百里香精油未能与载体充分接触导致增溶效果差；而随着研磨时间延长，增溶效果逐渐减小，溶解度趋于平缓，所以综合考虑节约能源，优选研磨时间为4h。
实施例16：溶出度实验
以百里香精油中主要成分百里香酚为指标，测定固体分散体中百里香精油的溶出速率，其方法如下：分别精密称取百里香精油（50mg）、实施例10（5g,相当于药物约50mg）以及百里香精油(50mg)与阿拉伯半乳聚糖（4.95g）物理混合物（即直接混合均匀）进行溶出度（一定量药在不同时间内的溶解度曲线）实验，采用桨法：即以900mL纯化水为溶出介质，温度为37℃，转速100 rpm，溶出时间120 min；分别于5min, 10min, 20min, 30min, 60min,75min, 90min和 120 min时取各溶液5ml，取样后随即向溶出槽中补加37℃纯化水5ml, 取样液经0.45um的微孔滤膜滤过后作为供试品，采用HPLC进行其中百里香酚含量的检测。获得以溶解度为衡量指标的百里香精油中代表物质百里香酚的溶出曲线见图6。由对百里香精油主要成分百里香酚的增溶效果可知，本实施例固体分散体不仅显著提高了百里香精油的溶解度，还能有效的促进百里香精油迅速溶出。
实施例17：百里香精油固体分散体的挥发性
取50mg百里香精油，使用95%的乙醇溶解，定容至100mL，稀释至一定的浓度，记下稀释倍数，使用HPLC测定其中百里香酚的质量m0。随后分别取百里香精油与阿拉伯半乳聚糖1：100物理混合物(500g，其中百里香精油5g)和实施例10固体分散体(500g，其中百里香精油含量为5g)，将样品平铺使厚度均匀，放置室温（约30℃）分别于0小时，5小时，10小时，20小时，30小时取样5g，使用95%的乙醇溶解，定容至100mL，稀释至一定的浓度，记下稀释倍数，使用HPLC测定取样样品中百里香酚的质量mt百里香酚剩余量=(mt/m0)×100%；由于百里香酚易挥发且它也是百里香精油中的主要成分，可以根据其含量的变化情况表征百里香精油的挥发情况。
其结果如图7所示，物理混合物中的百里香精油在30h后，其百里香酚剩余量仅为9.6%，而实施例10中由于载体的包合作用，百里香精油的挥发性大大减弱，放置30小时后，其百里香酚的剩余量仍可达97.3%。试验结果可以确定本实施例中分散体的形成降低了百里香挥发油挥发损失，从而减轻其味道。

Claims (10)

1.一种百里香精油固体分散体，其特征在于所述分散体由百里香精油和高分子载体材料组成。
2.根据权利要求1所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于百里香精油提取自百里香的花与茎叶。
3.根据权利要求1所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于高分子载体材料选自甘草酸二钠、羟乙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮K30、阿拉伯半乳聚糖，β-环糊精，羟丙基-β-环糊精中的一种。
4.根据权利要求1所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于高分子载体材料选自甘草酸二钠、羟丙基-β-环糊精或阿拉伯半乳聚糖中的一种。
5.根据权利要求1所述的一种百里香精油固体分散体，其特征在于百里香精油：高分子载体材料的质量比为1:10-200，优选为1：50-100，最优为1：100。
6.一种根据权利要求1所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于：按投料比，向球磨罐中加入百里香精油与高分子载体材料并混合均匀，再向球磨罐中加入不锈钢珠为研磨介质，再将球磨罐放置于球磨机中球磨，球磨结束后过筛得百里香精油固体分散体。
7.根据权利要求6所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨罐的填充率为8%～84%，通过钢珠的加入量来控制，优选填充率为58%。
8.根据权利要求6所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨机为滚筒式球磨机，其转速为50～220rpm，优选为135 rpm。
9.根据权利要求6所述的百里香精油固体分散体的制备方法，其特征在于球磨机的球磨时间为0.5~32h，优选4h。
10.根据权利要求1所述的百里香精油固体分散体，其特征在于该固体分散体制成的药物剂型包括散剂、颗粒剂或水剂。
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