CN112891311A - 一种低肾毒性布洛芬纳米粒及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种低肾毒性布洛芬纳米粒及其制备方法，属于药物制剂技术领域。该纳米粒由布洛芬与植物来源的功能性天然产物辅料、助流剂及球磨珠置于球磨罐中，在一定的转速下进行共研磨反应制得，机械力作用下使布洛芬均匀包载在载体中，从而获得了低肾毒性的布洛芬纳米粒产品。本发明通过限定的制备方法制备纳米粒，其操作简单，且避免了使用有机溶剂，防止溶剂残留及溶剂热脱除过程导致的原料损失与热分解等问题，具有制备效率高、生产安全可靠、生产成本低、污染少等优点，同时通过采用植物来源高分子作为载体，增溶增效的同时减轻了布洛芬具有的肾毒性，对于非甾体抗炎药的安全用药至关重要。

Description

一种低肾毒性布洛芬纳米粒及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种低肾毒性布洛芬纳米粒及其制备方法，具有低肾毒性的同时提高其生物利用度。
背景技术
布洛芬(Ibuprofen,IBU)，其化学名称为2-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸，是临床上广泛应用的非甾体抗炎药(non-steroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs)。IBU通过抑制环氧化酶(COX)，减少前列腺素的合成，产生镇痛、抗炎作用；通过下丘脑体温调节中枢而起解热作用。相对于其他类型的解热镇痛药，布洛芬具有退热效果好、急性不良反应少和缩短病程等特点，被广泛应用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、牙痛、神经痛和痛经等，也用于普通感冒或流行性感冒引起的发热。虽然布洛芬具有较好的安全性，但是长期或大量使用布洛芬仍会引起明显的肾功能损害等不良反应，引起慢性肾间质损害、肾乳头坏死、间质性肾炎等镇痛剂肾病，严重甚至可出现肾功能衰竭危及生命。因此布洛芬作为广泛应用的非处方解热镇痛药药(OTC)，增加其解热镇痛与抗炎作用的同时进一步抑制其肾毒性，减少慢性骨关节疾病患者长期服药及止痛药药物滥用导致潜在肾损害风险，对于进一步提升布洛芬的安全性意义重大。
而植物来源的天然高分子具有低成本、高可用性、高安全性、可生物降解性和生物相容性等优势，在改善药物溶解度，减少负载的药物分子的副作用，增强其生物相容性和储存稳定性等方面具有重要的作用，例如明胶、果胶、阿拉伯胶、海藻酸等动植物来源高分子已经被用于药物增溶、微囊包埋及功能性制剂开发中。此外部分药用植物来源的天然高分子还具有一定的生理活性，例如香菇多糖与灵芝多糖可以实现抗肿瘤、提高免疫力等作用，黄精多糖被报道具有选择性抑制环氧合酶II等护肾活性等，同时植物来源的天然高分子具有复杂网络结构，分子间大量的羟基能够将非水溶性分子包裹为微小颗粒，具有作为药用辅料的潜在作用。因此基于降低布洛芬肾毒性并提高其药效的目的，发挥中西医结合优势，以植物来源天然多糖作为主要载体，采用先进的机械化学无溶剂制剂技术制备具有自主装作用布洛芬纳米剂型，可以在保持甚至提高布洛芬药效作用的同时降低其副作用，对于非甾体抗炎药肾毒性的防止及功能性植物载体的开发十分必要。
发明内容
针对现有非甾体抗炎药布洛芬制剂存在的生物利用度低、慢性肾毒性等问题，本发明旨在提供一种降低非甾体抗炎药布洛芬肾毒性纳米粒及其制备方法，并且制备中避免了有机溶剂的使用，达到绿色环保的要求。
为达到上述目的，提出以下技术方案：
一种低肾毒性布洛芬纳米粒，其特征在于，所述纳米粒由布洛芬、植物来源的功能性天然产物辅料和助流剂通过研磨制备得到。
进一步地，所述的植物来源的功能性天然产物辅料选自黄精多糖、阿拉伯半乳聚糖、甘草酸和甘草酸二钠中的一种。
进一步地，所述的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种。
一种低肾毒性布洛芬纳米粒的制备方法，其特征在于，具体实施方式为将布洛芬、植物来源的功能性天然产物辅料、助流剂和球磨珠置于球磨罐中，在一定的转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下使布洛芬均匀分散在载体中，从而获得低肾毒性布洛芬纳米粒。
进一步地，所述球磨珠的尺寸为10～20mm，填充率为5％～50％，优选填充率为30％。
进一步地，所述研磨反应的时间为2～24h，优选4h。
进一步地，布洛芬和植物来源的功能性天然产物材料的质量比为1:5-1：20，优选为1：10。
进一步地，布洛芬和助流剂的质量比为25:1-100：1，优选为50：1。
进一步地，球磨罐为滚筒式球磨机，其转速为50～220rpm，优选为100rpm。
通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明有益效果体现在：
1)本发明操作简单，且避免了使用有机溶剂，防止溶剂残留及溶剂热脱除过程导致的原料损失与热分解等问题，具有制备效率高、生产安全可靠、生产成本低、污染少等优点。
2)通过本发明方法制备得到的布洛芬纳米粒具有低肾毒性、更好的抗炎药效和生物利用度。
附图说明
图1布洛芬的溶出度曲线图；
图2透射电镜下的实施例1的饱和溶液的微观形态；
图3透射电镜下的实施例2的饱和溶液的微观形态；
图4大鼠罐服不同布洛芬后血浆中药物含量变化曲线；
图5不同布洛芬对炎症的治疗程度的对比图；
图6灌服不同布洛芬后大鼠肾功能变化曲线图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例2
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、阿拉伯半乳聚糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例3
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、甘草酸10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例4
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、甘草酸二钠10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例5
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、阿拉伯半乳聚糖10g、滑石粉0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例6
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入布洛芬1.0g、甘草酸10g、硬脂酸镁0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例7
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径10mm的不锈钢球磨珠216个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例8
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、阿拉伯半乳聚糖10g、微粉硅胶0.02g、直径20mm的不锈钢球磨珠27个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例9
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠32个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例10
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠10个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例11
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨2h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例12
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖10g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨24h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例13
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖5g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例14
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖20g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例15
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖20g、微粉硅胶0.04g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例16
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖20g、微粉硅胶0.01g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在100rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例17
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖20g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在50rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例18
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中依次加入布洛芬1.0g、黄精多糖20g、微粉硅胶0.02g、直径15mm的不锈钢球磨珠64个，并在220rpm下研磨4h，球磨后取出复合物粉末，得到布洛芬纳米粒。
实施例19
布洛芬标准曲线绘制：
精密称取布洛芬标准品(阿拉丁，98％)50mg，置于100mL容量瓶中，加入适量分析级甲醇溶解，超声溶解，加蒸馏水定容至刻度，摇匀，所得溶液作为母液。分别精密吸取上述母液0.5ml、1ml、2ml、3ml、4ml、5ml、6ml于7个25ml的容量瓶中，加蒸馏水稀释至刻度，摇匀，分别精密稀释至10μg/mL、25μg/mL、50μg/mL、100μg/mL、150μg/mL、200μg/mL，经0.45μm滤膜过滤后通过HPLC检测含量，测定HPLC条件如下：检测器:UV/VIS检测器；色谱柱：C18柱(4.6×250mm，5μm)；柱温:25℃；流速:1.0ml/min；进样量:20μL；流动相:醋酸钠缓冲液(PH2.5)-乙腈(40：60)；检测波长：263nm。
获得不同浓度布洛芬所对应的峰面积，以峰面积对浓度进行线性回归，回归方程为y＝1117.72x+1230(R2＝0.99998)，适用浓度为(10μg/mL-200μg/mL)。
将待测定溶液稀释至标准曲线峰面积范围内并将稀释倍数记为V，使用HPLC测定该溶液的峰面积PA，并按照下述公式计算待测液中布洛芬的浓度c(mg/L)，
公式1：c(mg×L^(-1))＝V×(PA-1230)÷1117.72。
实施例20
测定通过实施例制备得到的布洛芬溶解度与制备收率
方法如下：取过量制备得到的布洛芬纳米粒，充分溶解于10ml蒸馏水中(37℃、180rpm)中3h使之达到饱和浓度，饱和溶液使用0.45μm滤膜过滤后使用HPLC测定其峰面积PA，根据实施例19所述标准曲线计算复合物在水中形成饱和溶液中布洛芬的浓度，实施例1-18所述的布洛芬纳米粒，其溶解度见表1，同时，通过布洛芬纳米粒的制备收率考察助流剂选择及效果，制备收率＝实际产品量/理论产品量*100％，各实施例平衡溶解度及收率见表1：结果表明实施例1与实施例2中布洛芬纳米粒的增溶效果较佳并且粉末流动性好制备收率高，选择实施例1与实施2进行进一步理化性质与药效表征。
表1各配方溶解度和制备收率参数表
Figure BDA0002927094480000091
Figure BDA0002927094480000101
实施例21
布洛芬自组装纳米粒溶出度
取布洛芬原料药100mg和含有相当于100mg布洛芬原料药的实施例1与2所述的布洛芬样品，溶解于900ml的pH＝6.8的磷酸盐缓冲液(37±0.5℃)，以50rpm搅拌，按规定的时间间隔(15min、30min、45min、60min、90min、120min)分别置于溶出介质中120min，取5mL样品溶出介质，溶出介质补充5mL。将所有收集到的样品溶液通过0.45μm的膜过滤器过滤，采用实施例19所述的方法用高效液相色谱法测定，并将峰面积换算为浓度，以浓度点制作溶出曲线，绘制溶出度曲线见图1。由图1所示，布洛芬的释放速度和溶出效果均得到了提升，其中实施1相当于市售释放速率提高了1倍，最终溶出提高了约8％。
实施例22
纳米粒微观形态
使用透射电镜观察实施例1与实施例2饱和溶液的微观形态，具体方法如下：取1mg左右样品混合到3mL纯水中，将配置好的溶液用毛细管吸收并反复滴在铜板上，重复5次后干燥铜片，用透射电镜(日本日立公司，HT7700)观察并拍照，检测电压为100kV。获得的透射电镜谱图见图2和图3，从图中可以看出，实施例1(图2)与实施例2(图3)中布洛芬均与载体在水中自组装形成了纳米微球，包载效果较好。
实施例23
实施例生物利用度评价
对实施例1、实施例2和市售布洛芬(Sigma-Aldrich公司)在大鼠体内的生物利用度进行测定，实验方案如下，将大鼠在控制温度和相对湿度的条件下进行12小时的明暗循环，给药前让大鼠适应一周时间，自由进食饮水。给药前禁食12h，可自由饮水。分别将不同处方相同剂量的药物(25mg/kg体重)配成1mL0.5％的羧甲基纤维素钠生理盐水溶液给试验大鼠灌胃，采用平行对照与自身对照相结合，以消除动物的个体差异。给药后0min、15min、30min、45min、60min、90min和120min给大鼠眼眶取血100ul，置5ml肝素化离心管中，小心均匀混合，以15000r/min离心5min，取上层血浆于-80℃冰箱保存12h。
血浆样品在室温避光条件下解冻后，精密移取血浆样品100μL于1.5mL离心管中，并加入200μl 1：1(体积比)甲醇和乙腈。涡旋2分钟后于14000rpm/min条件下离心20分钟；离心后，移取50μL上清液，采用实施例19所述的方法，得到灌服不同处方布洛芬后血浆中含量变化(如图4)，将灌服3种剂型布洛芬制剂后血浆布洛芬浓度测定数值输入DAS 2.0药代动力学分析软件，得到血药浓度的模拟曲线以及各项代谢动力学参数，见表2。
表2灌服不同处方布洛芬后大鼠血浆药代动力学代谢参数表
Figure BDA0002927094480000111
Figure BDA0002927094480000121
注：Cmax：最大血药浓度；Tmax：达峰时间；T1/2(min)：半衰期；AUC：药时曲线下面积；MRT，平均驻留时间。
实验结论表明实施例1与实施例2都能够增加布洛芬的生物利用度，优于原料与市售产品。
实施例24
布洛芬纳米粒抗炎效果评价
对实施例1和实施例2实施药效学评价，试验方案如下:将大鼠置于SPF实验动物室(20-25℃，50-60％相对湿度)中，按实施例23的方法喂养大鼠。之后将大鼠随机平均分为4组:正常组、市售组、实施例1组和实施例2组，先分别用生理盐水和市售布洛芬、实施例1、实施例2使用相当于25mg/kg的布洛芬的量灌胃，1小时后对每只大鼠右足的足底注射0.9％生理盐水(200mg/足爪)溶解的100mL角叉胶，诱导足爪水肿，对侧后爪注射等量生理盐水，用容量计(YLS-7C)记录两足的肿胀程度，再将肿胀程度换算炎症程度，如图5所示。对于正常组，大鼠的足趾肿胀程度约为28％，而市售布洛芬组约为20％，实施例1约为11％，实施例2约为18％。这说明实施例1和实施例2制备得到的布洛芬纳米粒能够提升布洛芬的抗炎效果。
实施例25
布洛芬纳米粒肾毒性评价
对实施例1、实施例2实施降低布洛芬肾毒性评价，试验方案如下:将大鼠置于SPF实验动物室(20-25℃，50-60％相对湿度)中，按实施例11的方法喂养大鼠。分别用生理盐水灌胃给予相当于50mg/kg布洛芬的不同处方药，包括市售组，实施例1组和实施例2组。在灌胃的前一天和灌胃的第14天、21天、28天测量大鼠的肾小球滤过率以代表其肾脏功能。采用新型微型装置(德国曼海姆制药诊断公司)测量异硫氰酸荧光素-左旋司他林的皮下清除率光学元件来表现肾功能，得到的肾功能能变化如图6。实施例1和市售组的大鼠的肾小球滤过率并没有明显变化趋势，说明肾功能没有明显变化；而实施例2的大鼠的肾小球滤过率随着时间的推移呈现明显下降，说明其肾功能受损，短期使用通过阿拉伯半乳聚糖制备得到的布洛芬纳米粒可以提高抗炎效果，长期则会放大肾毒性。

Claims (9)

1.一种低肾毒性布洛芬纳米粒，其特征在于，所述纳米粒由布洛芬、植物来源的功能性天然产物辅料和助流剂通过研磨制备得到。
2.如权利要求1所述的一种低肾毒性布洛芬纳米粒，其特征在于，所述的植物来源的功能性天然产物辅料选自黄精多糖、阿拉伯半乳聚糖、甘草酸和甘草酸二钠中的一种。
3.如权利要求1所述的一种低肾毒性布洛芬纳米粒，其特征在于，所述的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉和硬脂酸镁中的一种。
4.一种如权利要求1所述的低肾毒性布洛芬纳米粒的制备方法，其特征在于，具体实施方式为将布洛芬、植物来源的功能性天然产物辅料、助流剂和球磨珠置于球磨罐中，在一定的转速下进行共研磨反应，在高能机械力作用下使布洛芬均匀分散在载体中，从而获得低肾毒性布洛芬纳米粒。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述球磨珠的尺寸为10～20mm，填充率为5％～50％，优选填充率为30％。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述研磨反应的时间为2～24h，优选4h。
7.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，布洛芬和植物来源的功能性天然产物材料的质量比为1:5-1：20，优选为1：10。
8.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，布洛芬和助流剂的质量比为25:1-100：1，优选为50：1。
9.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，球磨罐为滚筒式球磨机，其转速为50～220rpm，优选为100rpm。
CN202110136355.3A 2021-02-01 2021-02-01 一种低肾毒性布洛芬纳米粒及其制备方法 Active CN112891311B (zh)

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