CN115300462B - 一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用 - Google Patents

一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种雷公藤甲素‑黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用。所述雷公藤甲素‑黄精多糖固体分散体包括雷公藤甲素和黄精多糖。制备方法如下：向球磨罐中加入规定量的雷公藤甲素和黄精多糖并混合均匀；将球磨罐置于球磨机中球磨一定时间，过筛后得雷公藤甲素‑黄精多糖固体分散体。通过本发明方法制备纳米粒，操作简单且避免了使用有机溶剂，防止溶剂残留及溶剂热脱除过程导致的原料损失与热分解等问题的发生，具有制备效率高、生产成本低、污染少等优点。制备得到的雷公藤甲素‑黄精多糖固体分散体能够有效治疗糖尿病肾病并且各器官毒性较低。

Description

一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用。
背景技术
糖尿病肾病是世界范围内终末期肾脏病的主要原因，目前尚无满意的治疗方法。中药雷公藤或其有效组分在减少糖尿病肾病患者蛋白尿、保护肾功能方面具有明确的优势，然而，骨髓抑制、肝功能损害、性腺抑制等毒副反应限制了其广泛使用。雷公藤甲素(TP)是雷公藤中分离出来的活性最高的环氧二萜内酯类化合物，是雷公藤有效组分中最主要的抗炎和免疫抑制成分之一，也是引起雷公藤相关毒副反应的主要活性物质，对其进行减毒研究有助于推进雷公藤甲素的开发与临床运用。
目前的研究初步阐明，通过将雷公藤甲素开发为固体分散体等纳米制剂，确实能够有效的提高其药效并降低副作用。依据糖尿病肾病发病机制，通过对超分子聚集体的粒径调控及负载小分子等方式，将雷公藤甲素靶向递送于肾脏，利于减轻其对于肝脏、心脏及生殖系统的药物损害。如Guo等使用雷公藤红素白蛋白纳米颗粒(～95nm,-22.8mV)靶向肾脏系膜细胞，治疗系膜增生性肾炎，研究表明，雷公藤红素白蛋白纳米颗粒可以选择性靶向系膜、保护肾小球，疗效优于单纯雷公藤红素，且对肝脏副作用明显减小。Yuan等运用雷公藤甲素聚乙二醇TRX-20脂质体(～117.9nm，13.4mV)靶向系膜细胞，结果表明，TP-TRX-LP能明显减少蛋白尿、改善肾脏病理变化，疗效优于单纯雷公藤甲素。
但是，药物肾靶向制剂离实际临床应用仍然有较大的差距，突出的问题仍然在于载药材料的安全性以及制备工艺问题。为了满足临床转化的需求，载体必须具有高生物相容性且符合长期用药安全的原则。目前选用的载体通常是实验室小规模制备的人工合成的高分子材料，可能存在毒性单体、化学试剂的残留。进入体内及释放药物后，残留的高分子载体颗粒、修饰剂等可能会加剧肾脏代谢负担及局部炎症反应。此外，部分常用人工高分子如聚乙二醇，还会诱导体内产生抗体。
发明内容
本发明为了解决上述技术问题,提供了一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体及其制备方法和应用。
第一方面，本申请提供一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体，是采用以下技术方案得以实现的。
一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体，包括雷公藤甲素与黄精多糖，所述雷公藤甲素与黄精多糖的质量比为1:(10-200)。
通过采用上述技术方案，由于天然多糖可借助clathrin蛋白介导的内吞与巨胞饮作用进入小肠上皮细胞，并进一步进入血液循环，因此以黄精多糖为载体的纳米颗粒能够通过口服用药，借助上述机制使包裹的纳米颗粒顺利通过小肠吸收入血，有利于进一步靶向肾脏。另外，黄精多糖自身有大量的活性官能团，能与雷公藤甲素共同作用于病变部位，控制负载药物靶向释放、加强疗效、降低对正常组织细胞的损伤。
优选的，所述雷公藤甲素与黄精多糖的质量比为1:100。
第二方面，本申请提供一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，是采用以下技术方案得以实现的。
一种上述雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
S1.向球磨罐中加入规定量的雷公藤甲素和黄精多糖并混合均匀；
S2.将球磨罐置于球磨机中球磨一定时间，过100目筛后得雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体。
进一步的，所述球墨罐内研磨介质为10mm不锈钢珠，填充率为5％～60％。通过不锈钢珠的加入量来控制填充率，填充率优选为30％。
进一步的，所述球磨罐采用内衬为聚四氟乙烯的球磨罐，球磨罐的体积为330mL。
进一步的，球磨机的转速为50～220rpm。优选的，球磨机的转速为100rpm。
进一步的，球磨机的球磨时间为0.5-12h。优选的，球磨机的球磨时间为8h。
进一步的，球磨机选用滚筒式球磨机。
第三方面，本申请提供一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的应用，是采用以下技术方案得以实现的。
一种上述雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
本申请具有以下有益效果。
(1)本申请制备得到的雷公藤甲素新制剂可避免了有机溶剂的使用，减少了药物溶剂的残留，利于达到绿色环保以及GMP的要求；
(2)本申请制备得到的雷公藤甲素新制剂对糖尿病肾病的治疗效果有了明显的提高，并且对于多器官的毒性低于雷公藤甲素。
(3)本申请制备得到的雷公藤甲素新制剂可以实现口服给药，较既往研究中的注射给药更为安全便利。
附图说明
图1是本发明实施例1和实施例2制备得到的雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体扫描电镜(A)以及透射电镜图(B)；
图2是本发明雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体肾脏疗效评价结果图(×40PAS染色)；
图3是本发明雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体心脏毒性评价结果图(×40HE染色)。
图4是本发明雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体肝脏毒性评价结果图(×20HE染色)。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行进一步的说明。
实施例1
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入雷公藤甲素1.0g，黄精多糖10.0g，直径10mm的不锈钢球磨珠36个，在100rpm下研磨8h，球磨后取出复合物粉末，得到固体分散体。
实施例2
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入雷公藤甲素0.5g，黄精多糖10.0g，直径10mm的不锈钢球磨珠36个，在100rpm下研磨8h，球磨后取出复合物粉末，得到固体分散体。
实施例3：
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入雷公藤甲素0.2g，黄精多糖10.0g，直径10mm的不锈钢球磨珠36个，在100rpm下研磨8h，球磨后取出复合物粉末，得到固体分散体。
实施例4：
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入雷公藤甲素0.1g，黄精多糖10.0g，直径10mm的不锈钢球磨珠36个，在100rpm下研磨8h，球磨后取出复合物粉末，得到固体分散体。
实施例5：
向330mL的聚四氟乙烯球磨罐中加入雷公藤甲素0.05g，黄精多糖10.0g，直径10mm的不锈钢球磨珠36个，在100rpm下研磨8h，球磨后取出复合物粉末，得到固体分散体。
性能检测
雷公藤甲素浓度测定方法
雷公藤甲素标准曲线绘制：
精密称取雷公藤甲素标准品(阿拉丁，98％)50mg，置于100mL容量瓶中，加入适量分析级甲醇溶解，超声溶解，加蒸馏水定容至刻度，摇匀，所得溶液作为母液。分别精密吸取上述母液配置为0.1、0.5、1、5、10、20、50、100μg/mL的溶液，经0.45μm滤膜过滤后HPLC检测含量，测定HPLC条件如下：
检测器：UV/VIS检测器；色谱柱：C18柱-ODS3(4.6×250mm，5um)；柱温：30℃；流速：1.0ml/min；进样量：20μL；流动相∶乙腈∶水＝40∶60；检测波长：218nm。
获得不同浓度雷公藤甲素所对应的峰面积，以峰面积对浓度进行线性回归，回归方程为y＝0.0198x-0.9449(R2＝0.99998)，适用浓度为(0.1μg/mL-100μg/mL)。将待测定溶液稀释至标准曲线峰面积范围内并将稀释倍数记为V，使用HPLC测定该溶液的峰面积PA，并按照下述公式计算待测液中雷公藤甲素的浓度c(mg/L)。
公式1：CTP(μg/mL)＝(0.0198×PA-0.9449)×V(R2＝0.9999)
1、实施例1-5中雷公藤甲素的溶解度与制备收率
方法如下：取过量含雷公藤甲素的各实施例固体分散体，充分溶解于10ml蒸馏水中，在37℃、180rpm条件下处理3h，使之达到饱和浓度，饱和溶液使用0.45μm滤膜过滤后使用HPLC测定其峰面积PA，根据上述标准曲线计算复合物在水中形成饱和溶液中雷公藤甲素的浓度，实施例1-5所述的雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体溶解度见表1。
同时，通过雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备收率考察实施例1-5在制备过程中雷公藤甲素的含量损失，制备收率＝实际产品量/理论产品量*100％，各实施例平衡溶解度及收率见表1。
表1雷公藤甲素溶解度和制备收率
以上结果表明，实施例4中雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的增溶效果较佳并且制备收率高，选择实施例4中雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体进行进一步理化性质与药效表征。
2、实施例4纳米粒径以及ζ电位表征
固体分散体在溶液中的纳米粒径以及ζ电位通过纳米粒度仪来测定，取1mg待测样品于100mL去离子水中充分溶解，吸取适量溶液用一次性滴液管缓慢注入洁净样品池中，并用盖子封住样品池。将样品池光面朝前放入样品槽内，进行粒径分析，连续测量20次，测定结果记录为平均值。同样，取适量样品溶液注入样品池内，擦去外部电极上的液体，将样品池推入样品槽内进行ζ-电位测定，单次测定重复12次，重复上述操作3次。经过测定，实施例4在水溶液中的粒径为287.94±3.62nm，ζ电位为-9.35±0.42mV。
上述实验结论表明，实施例4所述的固体分散体可以在水溶液中形成稳定的纳米粒，其平均粒径为287.94nm，小于300nm，测定ζ电位为负数并且绝对值相对较小，提示纳米粒在水溶液中具有较为良好的稳定性，并且该纳米粒的表面电荷为负电，进入体内后利于肾脏系膜细胞选择性截留。
3、实施例4微观形态研究
使用透射电镜观察实施例4粉末与实施例4饱和溶液的微观形态，具体方法如下：取1mg左右样品混合到3mL纯水中，将配置好的溶液用毛细管吸收并反复滴在铜板上，重复5次后干燥铜片，用透射电镜(日本日立公司，HT7700)观察并拍照，检测电压为100kV。获得的透射电镜谱图见图1。
从实施例4固体分散体扫描电镜图(图1A)中可以看出，固体分散体呈无定形均匀状态，颗粒表面具有大量的沟壑和裂纹，有利于固体分散体的溶出与分散。从实施例4饱和溶液透射电镜图(图1B)中可以看出，在溶液中该固体分散体能够自主装为微囊状及胶团状的纳米微球，包裹雷公藤甲素分散于溶液中，实现了增加溶解度的作用。
4、糖尿病肾病的治疗效果评价
以优选实施例4所述的固体分散体作为糖尿病肾病治疗的研究目标，并且与物理混合物，雷公藤甲素原料药三者进行糖尿病肾病治疗效果对照。其中物理混合物制备方法为：雷公藤甲素0.1g加入10g黄精多糖中，使用混合机高速混合30min作为物理混合物进行对照。
实施方案：db小鼠，分为模型组，实施例4组、雷公藤甲素组，物理混合物组，缬沙坦组，以及wt小鼠为正常组，每组10只，每天以40ug/Kg的雷公藤甲素给药剂量使用各组对照药物进行灌胃，连续喂养12周，12周结束后留取血清，检测血肌酐、尿素氮，具体实验数据见表2。
表2各组血肌酐、尿素氮数值
与模型组相比，*P<0.05**P<0.01
结果表明，相较于模型组与正常组，四个给药组均可以改善糖尿病肾病小鼠肾功能，其中实施例4给药组其疗效明显优于物理混合物组、雷公藤甲素给药组及缬沙坦组。
5、雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体多器官毒性评价
对实施例4降低雷公藤甲素肾、心、肝脏毒性的评价，试验方案如下：以上述药效学实验中正常组、模型组、雷公藤甲素组、物理混合组及实施例4组，共5组小鼠，经12周药物治疗后，取肾脏、心脏、肝脏，经固定、切片、包埋后行PAS或HE染色，观察心脏和肾脏、肝脏的组织学变化。
实验结果表明，雷公藤甲素组在治疗糖尿病肾病小鼠的同时会引起肾小管上皮细胞损伤，刷状缘脱落等肾损害，而实施例4组可以减轻肾小管上皮细胞刷状缘的损伤(具体见图2，A：正常组；B：模型组：肾小球系膜增生明显，伴间质炎细胞浸润，可见蛋白管型和细胞管型；C：雷公藤甲素组：肾小球系膜增生，肾小管上皮细胞肿胀，管腔狭窄；D：物理混合组：肾小管上皮细胞肿胀减轻；E：实施例4组：肾小管上皮细胞肿胀明显减轻。
雷公藤甲素治疗组会引起糖尿病肾病小鼠的心肌细胞损伤，出现心肌细胞的肥大及细胞结构模糊及红细胞碎裂，而实施例4组可以减轻该损伤(具体见图3，A：正常组；B：模型组：可见心肌细胞肥大；C：雷公藤甲素组：心肌细胞肥大，心肌结构模糊，红细胞溶解；D：物理混合组：心肌细胞肥大有改善，红细胞碎裂减少；E：实施例4组：心肌细胞肥大不明显，未见明显红细胞碎裂，心肌充血明显减轻)。
雷公藤甲素治疗组可减轻糖尿病肾病小鼠的脂肪肝表现，但是会引起小叶间静脉炎，而实施例4组可以明显改善小鼠脂肪肝的病理表现，同时小叶间静脉炎减轻。(具体见图4，A：正常组；B：模型组：小叶内大约70％的肝细胞脂肪变性，肝细胞疏松变性，可见气球样变，小叶及汇管区周围未见明显炎细胞浸润。C：雷公藤甲素组：正常肝小叶结构存在，小叶内大约30％的肝细胞脂肪变性，肝细胞疏松变性，可见气球样变，小叶内点灶状坏死多见，汇管区周围可见少许炎细胞浸润，小叶间静脉炎明显。D：物理混合组：正常肝小叶结构存在，未见明显脂肪变性，小叶及汇管区周围见少许炎细胞浸润，可见小叶间静脉炎。E：实施例4组：正常肝小叶结构存在，未见明显脂肪变性，肝细胞脂肪变性疏松变性明显，小叶及汇管区周围可见少许炎细胞浸润，小叶间静脉炎减轻。
以上结果表明，实施例4所述的固体分散体能够减轻雷公藤甲素对于心脏、肝脏及肾脏的毒性。
本具体实施方式的实施例均为本发明的较佳实施例，并非依此限制本发明的保护范围，故：凡依本发明的结构、形状、原理所做的等效变化，均应涵盖于本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体，其特征在于：包括雷公藤甲素、黄精多糖，所述雷公藤甲素与黄精多糖的质量比为1:(10-200)。
2.一种权利要求1所述的雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1.向球磨罐中加入规定量的雷公藤甲素和黄精多糖混合均匀；
S2.将球磨罐置于球磨机中球磨一定时间，过100目筛后得雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体。
3.根据权利要求2所述的一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：所述球磨罐内研磨介质为10mm不锈钢珠，填充率为5％～60％。
4.根据权利要求2所述的一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：所述球磨罐采用内衬为聚四氟乙烯的球磨罐，球磨罐的体积为330mL。
5.根据权利要求2所述的一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：球磨机的转速为50～220rpm。
6.根据权利要求2所述的一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：球磨机的球磨时间为0.5-12h。
7.根据权利要求2所述的一种雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体的制备方法，其特征在于：球磨机选用滚筒式球磨机。
8.一种权利要求1所述的雷公藤甲素-黄精多糖固体分散体在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。
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