CN113171392A - 一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于中药技术领域，具体公开了一种中药组合物在制备预防或治疗神经退行性疾病药物中的用途。所述的中药组合物由水蛭、川芎、丹参和黄芪制成，具有活血化瘀，益气通络之功效，能够有效改善一般行为学表现，增强平衡协调能力和自主活动能力，减轻运动迟缓症状，缓解焦虑情绪，明显增加黑质TH+细胞数，减少或延缓中脑多巴胺能神经元的丢失，具有神经保护作用，且无肝肾功能损害，对治疗帕金森病具有显著效果，是一种安全有效的治疗帕金森病的中药组合物，具有良好的推广应用前景。

Description

一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的 用途
技术领域
本发明属于中药技术领域，具体涉及一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的用途。
背景技术
神经系统退行性疾病是由于大脑和脊髓神经元细胞丧失而引起的一类不可逆转的神经系统疾病，主要包括阿尔茨海默症、帕金森综合征、及萎缩侧索硬化症、亨廷顿病等。随着社会进入老龄化，神经系统退行性疾病的发病率在不断上升，造成了巨大的社会医疗消耗及家庭压力。
帕金森病是常见于中老年人的神经系统退行性疾病，患病者脑黑质多巴胺神经元变性死亡，引起纹状体中脑黑质多巴胺含量显著性减少。其临床表现主要为静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓、姿势反射障碍及自主神经功能紊乱等症状，一般伴随精神、睡眠和认知障碍，致使患者自主生活能力丧失，严重降低病人的生活质量。
目前，治疗帕金森病最有效的药物是左旋多巴制剂。然而，左旋多巴制剂的临床应用反应，虽然其能够改善帕金森病的症状，但随着服药时间延长，其对多巴胺神经有毒副作用，会导致生成具有细胞毒性的自由基，进而破坏未死亡的多巴胺神经元，致使病情加重，不能根治。此外，手术治疗(神经核毁损术和脑深部电刺激术等)由于对脑损害风险较大，且对中轴症状如姿势步态异常、吞咽困难等无明显改善，也只能作为药物治疗的补充治疗手段。如何有效且安全地治疗帕金森，并防止其恶化，已成为治疗帕金森病研究的主流方向之一。
近年来，鉴于西医治疗方法毒副作用大，中医药在许多疾病治疗方面的应用开始受到研究者的广泛关注与重视。中药抗炎治疗帕金森病的研究取得了一定的进展，刘学文等，银杏叶提取物治疗帕金森病的疗效观察(中国热带医学，2008，8(6)，977-978)，公开了银杏叶提取物对帕金森病有良好疗效，能缓解帕金森病症状，改善生活质量。高俊鹏等，雷公藤内酯可减轻MPP+诱导的大鼠多巴胺能神经元损伤(神经科学通报，2008，24(3)，133-142)公开了雷公藤内酯能通过抑制小胶质细胞激活从而保护多巴胺能神经元。黄精多糖通过上调PPAR-γ的表达，抑制炎症反应和细胞凋亡，促进多巴胺能神经元的再生，明显改善帕金森病大鼠的行为。潘静等，姜黄素对帕金森小鼠模型黑质多巴胺能神经元损伤的保护左营(中国现代神经疾病杂志，2007，7(5)，421-426)证明姜黄素通过降低黑质多巴胺能神经元活性氧含量以及抑制炎症反应等作用，有效地拮抗MPTP诱导的帕金森病小鼠模型黑质多巴胺能神经元的丢失。南蛇藤素也能通过抗氧化及抗炎作用从而组织或延缓帕金森病模型疾病的进展。
中医认为帕金森病为“本虚标实”之证，病因与风、湿、寒、虚、痰、火、瘀等多种因素有关，病机复杂，初为肝肾精亏、阴血不足、筋脉失养、肝风内动，继之经络血阻滞、夹瘀夹痰、虚实并见，治疗应以活血温气为主要原则。川蛭通络制剂由水蛭、川芎、丹参和黄芪4味药材制成，是以补阳还五汤为依据研发而成。方中以水蛭为君药，善化瘀血，破血消积；川芎为臣药，其性上行，可协同水蛭达于脑络，活血通络，使整体气血流畅，脏腑功能健旺；黄芪、丹参为佐药，黄芪补气以行血滞、温通经脉，丹参活血祛瘀、安神养心；全方共奏活血化瘀、益气通络之功效。因此，川蛭通络制剂用于制备治疗帕金森病药物的研究值得深入探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病药物中的用途。本发明的技术方案如下：
一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病的药物中的用途，其中所述的中药组合物由如下组分制成：水蛭、川芎、丹参、黄芪。
所述的神经系统疾病是老年人神经系统退行性疾病。
所述的神经系统疾病为阿尔茨海默病、帕金森综合征、萎缩侧索硬化症、癫痫或缺血性中风中的一种或几种。
优选地，述的神经系统疾病为帕金森综合征。
本发明所述的中药组合物包括如下重量份的组分：
水蛭550-650重量份 川芎550-650重量份
丹参350-450重量份 黄芪350-450重量份。
优选地，所述的中药组合物包括如下重量份的组分：
水蛭600重量份 川芎600重量份
丹参400重量份 黄芪400重量份。
所述的中药组分经常规工艺加入临床上可接受的辅料制备成临床上可接受的口服制剂。
所述的临床上可接受的口服制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、口服液、合剂；优选所述的口服制剂为胶囊剂；更近一步地，所述的口服制剂为川蛭通络胶囊。
本发明所述的用途是已上市药物(川蛭通络胶囊，国药准字Z20090031)在临床应用过程中发现的，但本发明并不限于上述制剂，下面将详细介绍本发明所述制剂的制备方法。
本发明所述口服药物制剂的制备方法包括下列步骤：
A.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌，再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B.川芎、丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取，过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水，煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C.将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
优选地，本发明所述口服制剂的制备方法包括如下步骤：
A.水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下以搅拌速度为100r/min搅拌提取20h，离心后取上清液过1μm孔径膜预滤，0.2μm孔径膜过滤除菌，再经截留分子量为6-10KDa超滤膜浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B.川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，过滤、浓缩回流液至相对水密度为1.1-1.3，得其醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1次，滤过，浓缩滤液至相对水密度为1.1-1.3，得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C.将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
在一个优选的实施方式中，所述的川蛭通络制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂，其制备方法如下：
A.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌，再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
步骤A中优选的技术方案为：水的用量为6倍，搅拌时间为20h，搅拌速度为100r/min，离心时间为30min，离心速度为6000r/min，1μm孔径膜预滤，0.2μm孔径膜过滤除菌，浓缩用超滤膜的截留规格为6-10kDa；
B.川芎、丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取，过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水，煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
步骤B中优选的技术方案为：回流的醇溶液用量为6倍，醇溶液的浓度为80％，回流次数为2次，回流时间为2h；提取药渣的水量为4倍，提取次数为1次，提取时间为1h；优选50℃时醇浓缩液或水浓缩液的相对密度为1.1-1.3，更优选相对密度为1.2；
C.将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量糊精混匀，干法制粒，即得颗粒剂；颗粒压片，包肠溶衣，即得片剂；颗粒装入肠溶胶囊，即得胶囊剂。
在另一个实施方式中，本发明所述剂型为丸剂，其制备方法包括下列步骤：
A.水蛭粉碎成粗粉，加入2-10倍量水，于37℃条件下搅拌提取，离心后取上清液过滤膜预滤和除菌，再经超滤浓缩后，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
步骤A中优选的技术方案为：水的用量为6倍，搅拌时间为20h，搅拌速度为100r/min，离心时间为30min，离心速度为6000r/min，1μm孔径膜预滤，0.2μm孔径膜过滤除菌，浓缩用超滤膜的截留规格为6-10kDa；
B.川芎、丹参和黄芪三味加2-10倍量的65-95％乙醇回流提取，过滤、浓缩回流液得其醇浓缩液，药渣加入原料药材2-6倍量的水，煎煮提取，滤过，浓缩滤液得其水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
步骤B中优选的技术方案为：回流的醇溶液用量为6倍，醇溶液的浓度为80％，回流次数为2次，回流时间为2h；提取药渣的水量为4倍，提取次数为1次，提取时间为1h；优选50℃时醇浓缩液或水浓缩液的相对密度为1.1-1.3，更优选相对密度为1.2；
C.将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入糊精混匀，制丸，干燥，包肠衣，抛光，即得丸剂。
发明人在川蛭通络制剂的临床应用过程中，发现其对帕金森病的治疗有明显的作用。后经相关的药效学研究证实，川蛭通络制剂是治疗帕金森病的有效组方：可以有效改善帕金森病小鼠的一般行为学表现，增强帕金森病小鼠平衡协调能力和自主活动能力，减轻帕金森病小鼠运动迟缓症状，缓解帕金森病小鼠焦虑情绪，明显增加帕金森病小鼠黑质TH+细胞数，减少或延缓中脑多巴胺能神经元的丢失，具有神经保护作用，且无肝肾功能损害，对帕金森病有确切显著的治疗效果。
实验例1川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠行为学表现的影响
1实验材料
1.1实验动物
雄性C57BL/6小鼠，9-10周龄，SPF级，体质量25±2g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，动物许可证号：SYXK(鲁)20180008。实验前所有动物适应性饲养2周，温度控制在(23-25)℃，相对湿度(40-60)％，自然光照，通风良好，动物自由饮食、进水及活动。实验前，对所有适应性饲养后的健康动物进行四肢平衡力测试，筛选出肢体活动灵活运动协调无障碍的动物。
1.2试剂和仪器
受试药物为川蛭通络胶囊(鲁南厚普制药有限公司生产)；1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶(1-Methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP，Sigma)；MSI-DIG-RTDigiGait动物步态检测分析系统(美国)。
2实验方法
2.1造模及给药
将C57小鼠按照随机数字表法随机分为三组：正常组、模型组和川蛭通络制剂治疗组，每组10只。按照0.2mL/次/只每天一次给模型组和川蛭通络制剂治疗组腹腔注射MPTP(溶剂：灭菌的纯水，现配现用)，注射剂量分别为：第1天15mg/kg，第2天20mg/kg，第3天至第7天30mg/kg，正常组腹腔注射等体积灭菌的纯水。期间密切监控小鼠行为变化，适当采取必要的保暖措施。给予MPTP的同时，每天早中晚3次(每次间隔4h)按50mL/kg体重给正常组和模型组灌胃生理盐水，按65mg/kg体重给治疗组灌胃川蛭通络制剂，连续灌胃两周。实验期间，满足动物所需的正常环境条件，所有动物均自由活动和饮食，隔天称重且根据体质量的变化适时调整给药剂量。
2.2行为学检测
于每天腹腔注射相应剂量MPTP后，密切观察小鼠的一般行为学表现。实验周期第15天，检测动物的各项动态行为学表现，包括步态实验、爬杆实验和胶布移除实验，分别评估大鼠的肢体运动平衡能力、运动迟缓症状程度、运动协调能力。
2.2.1步态实验
于实验周期第12天至第14天每天对各组小鼠进行1次步态训练。将动物逆向跑带行进方向放入水平步态仪的透明隔箱中，设置跑带速度为10cm/s，用DigiGait动物步态检测分析系统记录大鼠连续10s内的动态步态行为指标：脚爪接触总面积和脚爪与大鼠运动方向长轴所形成的角度。每只大鼠均获取3次数据(每次间隔时间15min)，统计取均值。每换1次鼠用浸有肥皂水的棉布条彻底清理跑带，避免气味干扰。
2.2.2爬杆实验
将一顶端固定有金属小球(直径约为5cm)的木杆(直径1cm，长60cm)缠绕两层纱布(防滑)，垂直放置于水平平台上，作为爬杆装置。于实验周期第12天至第14天对所有动物每天进行1次爬杆训练。将小鼠放于小球顶部，让使其自然活动，记录以下停留时间(小鼠自放到杆顶小球上至有向下爬杆趋势时所用时间)和爬杆时间(小鼠从杆顶自然下爬到四肢完全接触杆底平台所用时间)。测试3次取均值，每次间隔10min以上，若中途停顿或反向爬行则重新检测，每次测试时间不超过3min。每测完一次均用75％的酒精擦拭整个爬杆装置及水平台面以消除气味，避免相互干扰。
2.2.3胶布移除实验
将0.5cm×0.5cm大小的医用胶布贴于小鼠鼻部，记录小鼠从贴上胶布至完全移除整个过程所用时间，测试3次取均值，每次间隔10min，最长观察时间为60s，超过60s则重新检测。
2.2.4首先在旷场实验分析系统(Smart3.0软件)中划线设置将旷场底部均分为9个方格，避免产生盲区。在相对安静环境条件下，将4只小鼠同时分别放入敞箱尺寸为50cm×50cm×50cm(长×宽×高)的旷场中央，动物自由活动。用旷场顶部摄像机记录小鼠的自主活动行为，每次连续测试10min，测试3次取均值，并于录像结束后获取清晰的运动轨迹，用于分析小鼠总的移动距离、休息时间、平均移动速度及穿格次数等参数变化。每换一次鼠要彻底清除敞箱内壁及底面排泄物，并用酒精棉球擦拭以祛除气味干扰。
2.3统计学分析
全部实验数据均采用GraphPad Prism软件版本5(GraphPad Software，美国)进行统计学处理，结果均以平均数±标准偏差表示。P<0.05被认为有显著性差异，P<0.01被认为有极显著性差异。
3结果
3.1川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠一般行为学表现的影响
相比正常组，模型组和川蛭通络制剂治疗组小鼠首次腹腔注射MPTP 20min后，均出现不同程度的肢体震颤、竖毛、弓背屈身、竖尾等急性反应，伴随有轻度活动减少、反应迟缓、喜静等表现，上述症状约持续30min后逐渐减轻，1h后均恢复正常。并且，随着MPTP和川蛭通络制剂给药次数的增加，模型组和川蛭通络制剂治疗组急性反应渐趋稳定，无明显差别，但模型组较川蛭通络制剂治疗组运动减少、步态不稳、动作迟缓等症状突出。
3.2川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠步态行为学表现的影响
步态运动分析结果如表1和图1、2、3所示。与正常组小鼠相比，模型组小鼠脚爪接触总面积显著增多(P<0.01)，前后爪间距均显著增大(P<0.01)；脚爪与小鼠运动方向长轴所形成的角度中右后爪、左后爪角度明显增大(P<0.01)，左前爪、右前爪角度明显缩小(P<0.01)，表明模型组小鼠肢体运动失调，平衡协调能力减弱。与模型组比较，川蛭通络制剂治疗组小鼠平衡协调能力得到一定程度的改善，包括接触总面积显著减少(P<0.01)，前爪间距显著减小(P<0.01)，右后爪、左后爪角度显著减小(P<0.01)，左前爪、右前爪角度有增大趋势。
表1各组小鼠脚爪接触总面积、间距和角度比较(n＝10)
Figure BDA0003096794510000071
注：“**”表示与正常组相比P<0.01，“△△”表示与模型组比较P<0.01。
3.3川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠爬杆行为学表现的影响
爬杆测试结果如表2、图4所示，与正常组比较，模型组小鼠自放于球顶至有向下爬杆趋势时所用时间及爬完全杆用时均显著延长(P<0.01)；与模型组比较，川蛭通络制剂治疗组停留时间、爬杆总时间均明显缩短(P<0.05)。相比之下，川蛭通络制剂治疗组小鼠运动迟缓症状程度有所减轻。
表2各组小鼠在小球上停留时间、爬杆时间比较(n＝10)
Figure BDA0003096794510000072
注：“*”表示与正常组相比P<0.05，“**”表示与正常组相比P<0.01；“△△”表示与模型组比较P<0.01。
3.4川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠胶布移除行为学表现的影响
胶布移除时间结果如表3、图5所示，与正常组比较，模型组动物胶布移除时间显著延长(P<0.01)；与模型组比较，川蛭通络制剂治疗组移除胶布用时明显缩短(P<0.01)，前肢更加协调灵活。
表3各组小鼠胶布移除时间比较(n＝10)
Figure BDA0003096794510000073
Figure BDA0003096794510000081
注：“**”表示与正常组相比P<0.01，“△”表示与模型组比较P<0.05。
3.5川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠旷场行为学表现的影响
由系统最终生成的活动轨迹图如图6所示，从图6可以看出，在新异环境中，正常组小鼠行动路线复杂多变且活动量多，遍布整个箱底，中央区活动量大，探究行为明显；与正常组小鼠相比，模型组动物行动路线简单明了，活动量少且多沿敞箱底部四周贴壁运动，中央区运动路线清晰了然，探究行为亦明显减少，提示有明显的焦虑情绪；川蛭通络制剂治疗后，治疗组小鼠活动量相比模型组增加，箱底运动轨迹分布较均匀，中央区的自主活动和探究行为明显增多，焦虑情绪得到缓解。
用Smart 3.0软件对上述各组小鼠的自主活动行为进行进一步的量化分析。结果如表4、图7所示，与正常组比较，模型组小鼠移动总距离显著缩短(P<0.01)，平均速度显著减慢(P<0.05)、休息时间显著延长(P<0.01)、穿格次数显著减少(P<0.01)；与模型组比较，川蛭通络制剂治疗组移动总距离显著增加(P<0.05)，平均速度显著提高(P<0.05)、休息时间显著减少(P<0.05)、穿格次数显著增多(P<0.01)。提示川蛭通络制剂可增强小鼠自发活动能力。
表4各组小鼠运动总距离、平均速度、休息时间、穿格次数比较(n＝10)
Figure BDA0003096794510000082
注：“*”表示与正常组相比P<0.05，“**”表示与正常组相比P<0.01；
“△”表示与模型组比较P<0.05，“△△”表示与模型组比较P<0.01。
实验例2川蛭通络制剂对帕金森病模型小鼠的神经保护作用
1材料和仪器
实验动物为实验例1中行为学测试结束后的小鼠。10％水合氯醛、4％多聚甲醛、PBS缓冲液、蔗糖和羊抗兔IgG购买自BBI生命科学有限公司，OCT包埋剂购买自上海SangonBiotech工程股份有限公司，兔抗鼠酪氨酸羟化酶(Tyrosine hydroxyiase，TH)抗体(Abcam，英国)，即用型免疫组化试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司)。
2实验方法
2.1中脑黑质脑组织冰冻切片制备
行为学测试结束后，以最后一次体质量为计算标准，腹腔注射10％水合氯醛(8mL/kg)深度麻醉小鼠，剖腹暴露心脏，先用生理盐水心脏灌注至肝脏发白，再用4％多聚甲醛/PBS液体灌流进行体内组织固定(每只小鼠约注射50mL)。然后快速冰上分离完整脑组织，再次置于4％的多聚甲醛溶液中4℃条件下体外再固定2h。然后取出组织，PBS溶液漂洗2次，再分别放入10％、20％、30％蔗糖/PBS溶液中浸泡脱水24h直至组织沉底。随后，小心夹取组织，用PBS溶液漂洗2次，每次1min，洗去表面的多聚甲醛，滤纸拭干水分。用OCT包埋剂将组织包埋于锡箔纸中，放入适量液氮中快速冷冻制成冰冻组织包埋块，然后于恒低温冰冻切片机内制备中脑区厚度为10μm的连续冠状冰冻切片，晾干(约24h)后置于切片盒内－80℃保存。用于后续免疫组织化学染色。
2.2免疫组织化学染色
取－80℃保存的中脑黑质层面切片，PBS充分浸洗3min，室温晾干；用组化笔圈出组织范围，待完全变干后滴加含3％双氧水的甲醇溶液覆盖组织，室温孵育5-10min，清除内源性过氧化物酶；PBS浸洗5min，浸洗2次，加入PBS稀释的5％牛血清白蛋白，室温孵育30min，封闭非特异性抗原，甩干；加PBS稀释的1:800兔抗鼠TH抗体，4℃孵育过夜。次日，PBS浸洗5min，浸洗2次，加1:10000稀释的羊抗兔IgG二抗，37℃孵20-30min，PBS浸洗5min，浸洗2次；滴加SABC溶液，37℃孵育30min。DAB显色液(A:B＝1:1)显色3-15min，镜下随时观察染色深浅，控制结合时间及时用PBS终止反应，加苏木素复染。酒精梯度(70％，30s；70％，30s；80％，30s；95％，30s；100％，1min；100％，2min)脱水，二甲苯酒精溶液(1:1)过渡(1min)，二甲苯透明(100％二甲苯5min×2次)，中性树胶封片(30μL/片)，室温晾干(避免触碰载玻片)。光学显微镜下观察并拍照，借助分析测量图象软件Image Pro Plus 6.0统计各组TH阳性细胞数。
2.3统计学分析
全部实验数据均采用GraphPad Prism软件版本5(GraphPad Software，美国)进行统计学处理，结果均以平均数±标准差表示。P<0.05被认为有差异，P<0.01被认为有显著统计学差异。
3结果
帕金森病的直观病理损害为中脑黑质多巴胺的缺失，而中脑黑质TH阳性(+)神经元的表达可间接反应多巴胺能神经元的丢失情况。如表5、图8所示，与正常组比较，模型组TH+细胞数显著减少(P<0.05)，表明神经元缺失严重，说明帕金森病模型制备成功；与模型组比较，川蛭通络制剂治疗组TH+细胞数明显增多(P<0.05)。提示川蛭通络制剂治疗可明显减少或延缓患帕金森病小鼠黑质多巴胺的丢失，在一定程度上保护多巴胺能神经元。
表5中脑黑质TH+细胞数(n＝10)
Figure BDA0003096794510000101
注：“**”表示与正常组相比P<0.01，“△△”表示与模型组比较P<0.01。
实验例3川蛭通络制剂对帕金森病模型大鼠肝肾功能的影响
1实验材料
1.1实验动物
健康成年SPF级SD大鼠40只，雌雄各半，250±20g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前所有动物适应性饲养1周，温度控制在(23-25)℃，相对湿度(40-60)％，自然光照，通风良好，动物自由饮食、进水及活动。
1.2材料和仪器
受试药物为川蛭通络胶囊(鲁南厚普制药有限公司生产)，6-0HDA(上海源叶生物科技有限公司)，阿扑吗啡标准品(上海瑞齐生物科技有限公司)，维生素C片(广东华南药业集团有限公司)，美多巴(上海罗氏制药有限公司)，丙氨酸氨基转移酶(Alanineaminotransferase，ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、肌酐(Creatinine，CR)、血尿素氮(Blood urea nitrogen，BUN)和总胆红素(Total bilirubin，TBIL)的ELISA(血清)试剂盒(BBI生命科学有限公司)；脑立体定位仪(STOELTING，美国)，SpectraMax M5微孔板分光光度计(美国Molecular Devices)。
2实验方法
2.1帕金森病模型的制备
在10％水合氯醛(350mg/kg体质量)麻醉状态下，在左侧前脑内侧束内，单点注射6μL(浓度为4μg/μL)的6-0HDA，坐标为tooth bar：－2.3mm，antero-Posterior：－4.4mm，medio-lateral：1.2mm，dorso-ventral：－7.8mm。正常组(雌雄各半)的10只大鼠进行假手术，注射6μL的0.02％维生素C生理盐水。造模一个月后，将造模大鼠腹腔内注射0.5mg/kg体质量的阿扑吗啡，大鼠会在水平地面转圈，向健侧旋转圈数大于7圈/min的大鼠为成功帕金森病模型。
2.2分组与给药
将造模成功的大鼠随机分为3组，每组10只(雌雄各半)。每天按1ml/100g体重分别给正常组和模型组灌胃蒸馏水、给川蛭通络制剂治疗组灌胃135mg/kg川蛭通络制剂，以及给美多巴组灌胃75mg/kg美多巴，给药30天。
2.3取材
在第31天各组大鼠用10％水合氯醛(350mg/kg体质量)腹腔注射麻醉后，打开大鼠的胸腹腔，腹主动脉取血。
2.4肝肾功能检测
取各组大鼠的血清，严格按照试剂盒说明书的操作步骤，对ALT、AST、CR、BUN和TBIL进行检测。
2.5统计学分析
全部实验数据均采用GraphPad Prism软件版本5(GraphPad Software，美国)进行统计学处理，结果均以平均数±标准差表示。P<0.05被认为有显著性差异，P<0.01被认为有极显著性差异。
3结果
如表6、图9所示，与正常组大鼠比较，模型组和川蛭通络制剂治疗组大鼠的ALT、AST、CR、BUN和TBIL含量无显著性差异(P>0.05)，而美多巴组大鼠的ALT(P<0.05)、CR(P<0.01)和BUN(P<0.05)含量显著性增加，表明川蛭通络制剂治疗6-OHDA诱导的帕金森病模型大鼠相比美多巴减少了肝肾功能损害。
表6肝肾功能生化指标的变化情况(n＝10)
Figure BDA0003096794510000111
注：“**”表示与正常组相比P<0.01。
以上实验结果表明，用本发明制备的川蛭通络制剂治疗帕金森病小鼠，能够有效改善帕金森病小鼠的一般行为学表现，增强帕金森病小鼠平衡协调能力和自主活动能力，减轻帕金森病小鼠运动迟缓症状，缓解帕金森病小鼠焦虑情绪，明显增加帕金森病小鼠黑质TH+细胞数，减少/延缓中脑多巴胺能神经元的丢失，具有神经保护作用，且无肝肾功能损害，对帕金森病有确切显著的治疗效果。
附图说明
图1为各组小鼠脚爪接触总面积比较(n＝10)图；
图2为各组小鼠脚爪间距比较(n＝10)图；
图3为各组小鼠脚爪角度比较(n＝10)图；
图4为各组小鼠在小球上停留时间、爬杆时间比较(n＝10)图；
图5为各组小鼠胶布移除时间比较(n＝10)图；
图6为各组小鼠旷场运动轨迹图；
图7为各组小鼠运动总距离、平均速度、休息时间、穿格次数比较(n＝10)图；
图8为中脑黑质TH+细胞数(n＝10)图；
图9为肝肾功能生化指标的变化情况(n＝10)图。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1川蛭通络颗粒的制备
水蛭550g 川芎550g
丹参400g 黄芪400g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入2倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加10倍量的65％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.1的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C、将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量糊精混匀，干法制粒，即得颗粒剂。
实施例2川蛭通络片的制备
水蛭600g 川芎600g
丹参400g 黄芪400g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加5倍量的70％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.3的醇浓缩液，药渣加入原料药材3倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C、将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量糊精混匀，干法制粒，颗粒压片，包肠溶衣，即得片剂。
实施例3川蛭通络胶囊的制备
水蛭600g 川芎600g
丹参400g 黄芪400g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入8倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至相对密度1.15，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.2的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C、将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量淀粉，混匀，制粒，装胶囊壳，即得胶囊剂。
实施例4川蛭通络丸的制备
水蛭650g 川芎550g
丹参350g 黄芪450g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至600mL(25℃相对密度1.15)，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.2的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.3的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C.将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入糊精混匀，制丸，干燥，包肠衣，抛光，即得丸剂。
实施例5川蛭通络口服液的制备
水蛭600g 川芎600g
丹参400g 黄芪400g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入8倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至相对密度1.15，备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加8倍量的80％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.1的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液；
C、将步骤A所得的水蛭浓缩液和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪浓缩液均匀混合，加入注射用水及适量苯甲酸钠及蔗糖，调节pH至7.0，浓缩，静置，过滤，灌封，灭菌，即得口服液。
实施例6川蛭通络合剂制备
水蛭600g 川芎600g
丹参400g 黄芪400g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至相对密度1.15；
B、川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.2的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液；
C、将步骤A所得的水蛭浓缩液和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪浓缩液均匀混合，加入适量苯甲酸钠，搅匀，加水制备成合剂。
实施例7川蛭通络胶囊的制备
水蛭550g 川芎650g
丹参450g 黄芪350g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入10倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至相对密度1.15，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加7倍量的95％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.15的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C、将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量淀粉，混匀，制粒，装胶囊壳即得胶囊剂。
实施例8川蛭通络胶囊的制备
水蛭650g 川芎650g
丹参350g 黄芪350g
A、水蛭粉碎成粗粉，加入6倍量水，于37℃条件下100r/min搅拌提取24h，6000r/min离心30min后，取上清液过1μm滤膜预滤，在过0.2μm滤膜除菌，再经6-10kDa超滤浓缩至600mL(25℃相对密度1.15)，将浓缩液进行冷冻干燥，粉碎得水蛭冻干粉备用；
B、川芎、丹参和黄芪三味加6倍量的80％乙醇回流提取2次，每次2h，过滤、浓缩回流液得50℃时相对密度为1.2的醇浓缩液，药渣加入原料药材4倍量的水，煎煮提取1h，滤过，浓缩滤液得50℃时相对密度为1.2的水浓缩液，合并醇浓缩液和水浓缩液，喷雾干燥，得川芎、丹参、黄芪混合粉；
C、将步骤A所得的水蛭冻干粉和步骤B所得的川芎、丹参、黄芪混合粉均匀混合，加入适量淀粉，混匀，制粒，装胶囊壳，即得胶囊剂。

Claims (10)

1.一种中药组合物在制备预防或治疗神经系统疾病的药物中的用途，其中所述的中药组合物由如下组分制成：水蛭、川芎、丹参、黄芪。
2.根据权利要求1所所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病是老年人神经系统退行性疾病。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病为阿尔茨海默病、帕金森综合征、萎缩侧索硬化症、癫痫或缺血性中风中的一种或几种。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的神经系统疾病为帕金森综合征。
5.根据权利要求1-4任一项所述的用途，其特征在于，所述的中药组合物由如下重量份的组分制成：
水蛭550-650重量份 川芎550-650重量份
丹参350-450重量份 黄芪350-450重量份。
6.据权利要求5述的用途，其特征在于，所述的中药组合物由如下重量份的组分制成：
水蛭600重量份 川芎600重量份
丹参400重量份 黄芪400重量份。
7.权利要求6述的用途，其特征在于，所述的中药组分经常规工艺加入临床上可接受的辅料制备成临床上可接受的口服制剂。
8.据权利要求6所述用途，其特征在于，所述的临床上可接受的口服制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、丸剂、片剂、口服液、合剂。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂为胶囊剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述的胶囊剂为川蛭通络胶囊。
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