CN103735761A - 一种防治阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种防治阿尔茨海默病的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由1-5重量份石菖蒲提取的石菖蒲挥发油和1-5重量份人参提取的人参总皂苷组成。本发明所述的药物组合物具有开窍豁痰、醒神益智、大补元气和安神益智的功效，治疗防治阿尔茨海默症的效果显著。
Description
发明领域
本发明涉及医用配制品，具体涉及含有具有不明结构的原材料的医用配制品。
技术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性认知能力下降和智力减退为主要临床表现的中枢神经系统退行性病变，是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病，多起病于老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智力损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量丧失，病变轴索周围神经炎性斑块沉积，并可见老年斑（SP），胞内神经原纤维缠结，β-淀粉样蛋白（amyloidβ-protein，Aβ）沉积，谷氨酸兴奋性损伤，Tau蛋白异常磷酸化，胆碱乙酰化酶及神经传导物质乙酰胆碱含量显著减少，脑部梅纳德氏基底核的部分有神经退化的现象等病变。起病在65岁以前者称老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情发展较快，颞叶及顶叶病变较显著，常有失语和失用。是一种持续性神经功能障碍，目前没有准确诊断和有效防治的方法。
许多科学研究明确指出，阿尔茨海默病患者之所以会丧失记忆力的原因之一，就是脑部的神经传导物质乙酰胆碱大量减少，同时也发现乙酰胆碱酯酶参与部分的乙酰胆碱分解。因此，现阶段药物研究主要集中在可以抑制乙酰胆碱酯酶的药物，使脑部获得较多可使用的乙酰胆碱。现在市场上已有些乙酰胆碱酯酶抑制剂的药物，它可延缓乙酰胆碱的分解，抑制乙酰胆碱酯酶，被证实具有改善记忆力及心智功能，改善行为异常及病人的一般生活能力。这些药物皆可延缓记忆的丧失，并且有助于患者执行日常起居所需的动作。但是这些药物只能减轻阿尔茨海默病的症状，并不能治愈阿尔茨海默病，对于防止AD病理过程的发生并没有效果。
祖国医学在阿尔茨海默病的防治方面具有明显的优势。开窍药石菖蒲在治疗脑病方面有突出的作用，能通关开窍、起闭回苏、能改善脑功能、减轻脑水肿和脑损害，对中枢神经系统和脑细胞的超微结构等有确切作用，且极易通过血脑屏障。补益药人参具有很好的神经营养和神经保护作用，可以对抗缺血性脑损伤，治疗神经系统变性疾病，改善年龄相关的认知功能下降，增强学习记忆能力等。石菖蒲醒神健脑，人参安神益智，两药配伍共奏补益健脑，开窍醒神之功。
中国专利申请公开了几例有关治疗阿尔茨海默症的中药，如：公开号为CN1101502601A的专利申请公开了一种用于阿尔茨海默氏症的药物组合物，该药物组合物由人参、五味子、远志、川芎、菟丝子、地黄、石菖蒲和地骨皮的提取物组成，其中所述药物的配比为人参︰五味子︰远志︰川芎︰菟丝子︰地黄︰石菖蒲︰地骨皮=0.1-5︰1-10︰1-10︰0.1-5︰5-15︰5-15︰1-10︰1-10；公开号为CN102078460A的专利申请公开了一种治疗阿尔茨海默病的中药，该中药由以下重量配比的原料药制成：何首乌12-16份，人参8-12份，石菖蒲10-14份，黄连5-9份，川芎6-10份；公开号为CN102671007A的专利申请公开了一种治疗老年痴呆的药物，该药物的有效成分主要由下述重量配比的原料制成：半夏1-15份、竹茹1-15份、枳实1-15份、石菖蒲1-15份、远志1-15份、人参1-10份、川芎1-15份、熟地1-20份。上述专利申请所述的技术方案对治疗阿尔茨海默症虽然具有较好的疗效，但是药味偏多，给药量大，所含主要活性成分少，难以控制质量，药效作用差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种防治阿尔茨海默病的药物组合物，该药物组合物药味少、质量稳定、疗效确切。
本发明解决上述问题的技术方案如下所述：
一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由1-5重量份石菖蒲提取的石菖蒲挥发油和1-5重量份人参提取的人参总皂苷组成。
上述药物组合物，其中所述的石菖蒲和人参的优选重量配比是石菖蒲︰人参=1︰1。
上述药物组合物，其中所述的石菖蒲挥发油和人参总皂苷可采用常见的方法制备，本发明推荐的方法如下所述：
1、石菖蒲挥发油的提取方法为：取石菖蒲用二氧化碳超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取挥发油。
2、人参总皂苷的提取方法为：取人参根，切成厚片，按煎煮法提取两次，滤液通过大孔吸附树脂，分别用水和乙醇洗脱，收集乙醇洗脱液，浓缩得清膏，干燥、粉碎后即得人参总皂苷。
上述药物组合物由以下方法制得：
（1）取石菖蒲用二氧化碳超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取石菖蒲挥发油；
（2）取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至80℃时的相对密度为1.06～1.08的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷；
（3）将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中，再加入各种剂型所需的辅料即得。
本发明所述的药物组合物可制成各种常规的固体剂型，如，颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或微囊。
本发明所述的药物组合物具有开窍豁痰、醒神益智、大补元气和安神益智的功效，治疗防治阿尔茨海默症的效果显著。此外，本发明所述的药物组合物药味少、质量稳定、疗效确切。
以下通过药效实验来充分证明本发明所述方案所具有的有益效果。
1.对AD模型大鼠行为学和脑组织乙酰胆碱酯酶（AchE）活性影响的研究
1.1实验动物
SD大鼠，鼠龄8～12周，体重280±10g，由广东省实验动物中心提供，雌雄分笼自由饲养，每日同一时间进行一次水迷宫游泳训练，计1个月。1个月后随机分为12组，每组10只：正常组、假手术组、模型组、西药组(盐酸多奈哌齐)、5个不同剂量配比的本发明药物组合物组、3个对照组。
1.2药物与剂量
（1）受试药物：
A组：实施例1的微囊；B组：实施例2的微囊；C组：实施例3的片剂；D组：实施例4的片剂；E组：实施例5的硬胶囊；对照组1：公开号为CN1101502601A专利申请实施例2的胶囊剂；对照组2：公开号为CN102078460A专利申请实施例3的颗粒剂；对照组3：按公开号为CN102671007A专利申请权利要求2的处方制备出的颗粒剂。
（2）受试药物的剂量：按石菖蒲和人参的原料药重量计，每次灌胃剂量为0.21g/kg体重（以生药量计）。
（3）阳性药物：盐酸多奈哌齐，每次灌胃剂量为0.33mg/kg体重。
（4）阴性对照：1.25%基质，基质用本发明组分中除去石菖蒲挥发油、人参总皂苷的吐温配制而成。
（5）给药方式：灌胃给药，每日2次，上、下午各一次。持续2个月。
1.3统计学分析
数据结果用表示，采用SPSS13.0统计软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
1.4实验方法和结果
1.4.1实验动物造模：
用1%戊巴比妥钠(40mg/kg)将实验大鼠麻醉后，脑立体定位仪固定头部，备皮消毒，沿颅顶中线作2cm切口，分离骨膜暴露头骨，于前囟向后3.0mm、中线左右各旁开2.2mm处，用牙科钻打开颅骨，垂直进微量进样器针2.8mm，将1μL溶液缓慢注入，注射时间为5min，留针5min，保证液体充分弥散后缓慢撤针。切口处撒青霉素粉并缝合皮肤切口。模型组、盐酸多奈哌齐组、本发明药物组合物各剂量组左右侧海马各注射1μL Aβ1-42(10μg)溶液，假手术组注射1μL生理盐水。
1.4.2行为学观察
在给药期间，于每日下午灌药后，进行水迷宫实验，设定总时间为5min，超过5min不能游出者，按5min计，记录小鼠从开始游泳到上岸所用时间及每只鼠进入盲端次数(错误次数)。
表1本发明药物组合物对AD模型大鼠行为学的影响（n=10，
）
注：与假手术组比较，△P<0.05；与模型组比较，*P<0.05
1.4.3对AD模型大鼠脑组织AchE活性的影响
颈椎脱臼法处死大鼠，取脑组织（除小脑）用冰生理盐水（4℃）洗净，除去血迹，滤纸吸干水分，脑组织称重后置于冰生理盐水中（脑组织:生理盐水=1:9），在冰浴条件下进行组织匀浆，取匀浆3000r/min离心10min，取上清，按AchE试剂盒说明操作，测吸光度算出AchE浓度。
表2本发明药物组合物对AD模型大鼠脑组织AchE的影响（n=10，
）
注：与假手术组比较，△P<0.05；与模型组比较，*P<0.05
1.5小结
本发明药物组合物能显著缩短AD模型大鼠游泳时间，并显著减少其5min内错误次数，表明本发明药物组合物对AD模型大鼠的认知能力障碍有明显改善作用；同时本发明药物组合物对AD模型大鼠脑组织AchE活性有抑制作用，与模型组比较有显著性差异，且随着剂量的升高抑制作用更显著，抑制AchE活性可以减少其对乙酰胆碱的分解，提高认知能力，改善记忆能力。
2.本发明药物组合物对APP/PS1转基因小鼠脑组织Aβ40和Aβ42生成的影响
2.1实验动物
3月龄雄性SPF级APP/PS1双转基因AD小鼠50只，体重30±5g，由南京大学模式动物所提供。将小鼠随机分为正常组、模型组，西药组(盐酸多奈哌齐)、本发明5个剂量药物组合物组、3个对照组，每组10只。
2.2药物与剂量
（1）受试药物：
A组：实施例1的微囊；E组：实施例5的硬胶囊；F组：实施例6的软胶囊；G组：实施例7的滴丸；H组：实施例8颗粒剂；对照组1：公开号为CN1101502601A专利申请实施例2的胶囊剂；对照组2：公开号为CN102078460A专利申请实施例3的颗粒剂；对照组3：按公开号为CN102671007A专利申请权利要求2的处方制备出的颗粒剂。
（2）受试药物剂量：按石菖蒲和人参的原料药重量计，每次灌胃剂量为0.45g/kg体重（以生药量计）。
（3）阳性药物：盐酸多奈哌齐，每次灌胃剂量为1.5mg/kg。
（4）阴性对照：1.25%基质，基质用本发明组分中除去石菖蒲挥发油、人参总皂苷的吐温配制而成。
（5）给药方式：灌胃给药，每日2次，上、下午各一次。持续2个月。
2.3统计学分析
数据结果用
表示，采用SPSS13.0统计软件ANOVA方差分析进行差异显著性检验。
2.4实验方法和结果
2.4.1动物标本的制备
小鼠经2%水合氯醛麻醉，断头，冰上取脑，脑组织加蛋白裂解液匀浆，于4℃低温以12000r/min离心10min取上清保存于-80℃冰箱，用于ELISA测定。按照ELISA试剂盒（R＆D公司）说明操作。450nm波长下读取吸光度值，根据标准曲线计算Aβ40和Aβ42浓度。
表3本发明药物组合物对APP/PS1转基因小鼠脑组织Aβ40和Aβ42生成的影响（n=10，
）
注：与正常组比较，△P<0.05；与模型组比较，*P<0.05
2.5小结
本发明药物组合物可以阻止APP/PS1转基因小鼠脑组织Aβ40和Aβ42生成，与模型组比较有显著性差异，且随着剂量的升高作用更显著，抑制效果更好，说明本发明药物组合物可以预防AD的发生。
具体实施方式
实施例1
按重量称取石菖蒲50g、人参250g、明胶5g、阿拉伯胶5g、羧甲基纤维素钠1g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠，制成微囊。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例2
按重量称取石菖蒲100g、人参200g、明胶15.55g、阿拉伯胶16.11g、羧甲基纤维素钠3.5g。取石菖蒲用二氧化碳超临界流体萃取法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入明胶、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠，制成微囊。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例3
按重量称取石菖蒲150g、人参150g、β-环糊精5g、微粉硅胶1g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入β-环糊精、微粉硅胶，制成片剂。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例4
按重量称取石菖蒲200g、人参100g、β-环糊精30g、微粉硅胶5g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入β-环糊精、微粉硅胶，制成片剂。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例5
按重量称取石菖蒲250g、人参50g、淀粉5g、聚乙二醇0.5g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入淀粉、聚乙二醇，制粒，制成硬胶囊。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例6
按重量称取石菖蒲150g、人参150g、明胶45g、甘油5g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入明胶、甘油，制粒，制成软胶囊。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例7
按重量称取石菖蒲150g、人参150g、明胶15g、聚乙二醇1g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入明胶、聚乙二醇，制成滴丸。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
实施例8
按重量称取石菖蒲150g、人参150g、聚维酮6.5g、聚乙二醇0.3g。取石菖蒲用水蒸气蒸馏法提取挥发油；取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至相对密度为1.06～1.08（80℃）的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷。将人参总皂苷加入到石菖蒲挥发油中再加入聚维酮、聚乙二醇，制成颗粒剂。口服，上午和下午餐后30min各服一次，每次2.016g，8周一个疗程。
Claims (4)
1.一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，药物组合物由有效成分和医学上可接受的辅料组成，其特征在于，所述的有效成分由1-5重量份石菖蒲提取的石菖蒲挥发油和1-5重量份人参提取的人参总皂苷组成。
2.根据权利要求1所述的一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于，所述的石菖蒲和人参的重量配比是石菖蒲︰人参=1︰1。
3.根据权利要求1或2所述的一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为颗粒剂、片剂、胶囊剂、滴丸或微囊。
4.根据权利要求1或2所述的一种防治阿尔茨海默症的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由以下方法制得：
（1）取石菖蒲用二氧化碳超临界萃取法或水蒸气蒸馏法提取石菖蒲挥发油；
（2）取人参根，切成厚片，加水煎煮两次，第一次2小时，第二次1.5小时，煎液滤过，滤液合并，通过D101大孔吸附树脂，水洗脱至无色，再用60%乙醇洗脱，收集60%乙醇洗脱液，滤液浓缩至80℃时的相对密度为1.06～1.08的浸膏，干燥，粉碎即得人参总皂苷；
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