CN104548020B - 一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。所述的药物组合物包括如下组分：制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子。本发明的药物组合物为纯中药制剂，遵循扶正祛邪，标本兼治的治疗原则，诸药合用，共奏补肝益肾、养血活血、可扩张血管、化痰开窍，降血糖、血脂和胆固醇以及改善血液循环和脑的灌流量之效，对治疗老年痴呆症具有显著的效果，且副作用小，因此具有广阔的医学应用前景。

Description

一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途。

背景技术

随着现代社会生活水平的提高，人们的平均寿命逐年上升，全球人口老年化现象严峻。近年来，各种老年人疾病困扰着老年人的身体健康，尤其老年痴呆症的发病率不断上升，成为危害老年人健康的头号杀手。老年痴呆症是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上表现为记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等特征，随着疾病的发展，患者会逐渐丧失生活自理能力，给患者的个人家庭和社会带来沉重的负担，因而，研究开发可以有效的治疗老年痴呆症的药物具有十分重要的社会意义和临床意义。

目前，治疗老年痴呆症药物的研发引起世界各国医药界的高度重视，随着科学家们对老年神经生理、生化、药理方面的深入研究，相关治疗老年痴呆症的药物开发研究也取得了较大的进步，但是，到目前为止，老年痴呆症的病因及发病制剂仍不明确，老年痴呆症发病机制的主要学说是淀粉样肽假说：凝聚态Aβ在脑实质的沉淀启动病理级联，导致神经纤维缠结形成，神经元丢失和痴呆的表现。现在，治疗老年痴呆症的药物主要有胆碱酯酶抑制药、脑血管扩张药、钙拮抗药、防止Aβ沉积药、抑制β、γ分泌没药和抗炎药以及具有潜在抗老年痴呆作用的天然成分，虽然上述药物在临床应用上已经显示一定的疗效，但长期使用过程中存在着严重的不可避免的副作用。

鉴于目前治疗老年痴呆症的西药效果不明显，人们开始更多的关注中药药物的研究和开发，许多中药成分在改善老年痴呆症的记忆能力，认知功能及延缓衰老方面具有良好的作用，而且中药成分具有毒副作用低，对患者的身体具有一定的调节作用，更有利于患者的康复。因此，中药成分在治疗老年痴呆症疾病具有潜在的优势和广阔的开发前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途，该药物组合物药材易得，成本低廉，疗效确切，毒副作用小，所述的药物组合物主要由以下原料制得：制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子。

本发明所述药物组合物中所用原料的来源、性状及功用：

何制首乌，苦、甘、涩，温。归肝、心、肾经。补肝肾，益精血，乌须发，强筋骨。用于血虚萎黄，眩晕耳鸣，须发早白，腰膝酸软，肢体麻木，崩漏带下，久疟体虚；高血脂。

肉苁蓉，甘、咸，温。归肾、大肠经。补肾阳，益精血，润肠道。用于肾阳虚衰，精血不足之阳痿，腰痛脚弱，耳鸣目花，月经衍期，肠燥便秘。

丹参，苦，微寒。归心、肝经。祛瘀止痛，活血通经，清心除烦。用于月经不调，经闭痛经，癥瘕积聚，胸腹刺痛，热痹疼痛，疮疡肿痛，心烦不眠；肝脾肿大，心绞痛。

黄芪，甘，温。归肺、脾经。补气固表，利尿托毒，排脓，敛疮生肌。用于气虚乏力，食少便溏，中气下陷，久泻脱肛，便血崩漏，表虚自汗，气虚水肿，痈疽难溃，久溃不敛，血虚痿黄，内热消渴。

银杏叶，甘、苦、涩，平。归心、肺经。敛肺，平喘，活血化瘀，止痛。用于肺虚咳喘；冠心病，心绞痛，高血脂。

淫羊藿，辛、甘，温。归肝、肾经。补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，筋骨痿软，风湿痹痛，麻木拘挛；更年期高血压。

葛根，甘、辛，凉。归脾、胃经。解肌退热，生津，透疹，升阳止泻。用于外感发热头痛、项背强痛，口渴，消渴，麻疹不透，热痢，泄泻；高血压颈项强痛。

侧柏叶，苦、涩，寒。归肺、肝、脾经。凉血止血，生发乌发。用于吐血衄血，咯血，便血，崩漏下血，血热脱发，须发早白。

合欢皮，甘，平。归心、肝、肺经。解郁安神，活血消肿。用于心神不安，忧郁失眠，肺痈疮肿，跌扑伤痛。

当归，甘、辛，温。归肝、心、脾经。补血活血，调经止痛，润肠通便。用于血虚萎黄，眩晕心悸，月经不调，经闭痛经，虚寒腹痛，肠燥便秘，风湿痹痛，跌扑损伤，痈疽疮疡。酒当归活血通经。用于经闭痛经，风湿痹痛，跌扑损伤。

巴戟天，甘，辛，微温。归肾、肝经。补肾阳，强筋骨，祛风湿。用于阳痿遗精，宫冷不孕，月经不调，少腹冷痛，风湿痹痛，筋骨痿软。

生姜，辛，微温。归肺、脾、胃经。解表散寒，温中止呕，化痰止咳。用于风寒感冒，胃寒呕吐，寒痰咳嗽。

枸杞子，甘，平。归肝、肾经。滋补肝肾，益精明目。用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明。

本发明药物组合物中，其中黄芪具有免疫增强和免疫调节的作用，可扩张血管，抑制血小板聚集，降低血液粘度，改善血液循环和脑的灌流量；合欢皮以及当归具有补血、养血之功效；侧柏叶凉血润燥，醒神益智；制何首乌、巴戟天、淫羊藿及枸杞子可补肝益肾，使精足血旺，化痰开窍，降血糖、血脂和胆固醇的效果；丹参以及银杏叶有活血祛瘀，行气解郁；葛根以及生姜可增加局部的血液循环，润血脉，通经脉，调畅气机；肉苁蓉具有补肾阳，益精血，润肠道的功效。本发明为纯中药制剂，遵循扶正祛邪，标本兼治的治疗原则，诸药合用，共奏补肝益肾、养血活血、可扩张血管、化痰开窍，降血糖、血脂和胆固醇以及改善血液循环和脑的灌流量之功效。

为解决其技术问题所采用的技术方案是所述治疗老年痴呆症的药物组合物，由下列重量份配比的药物原料组成：制何首乌8-20份、肉苁蓉5-15份、丹参12-18份、黄芪12-25份、银杏叶12-25份、淫羊藿8-16份、葛根8-16份、侧柏叶8-16份、合欢皮8-16份、当归5-20份、巴戟天6-18份、生姜2-10份、枸杞子2-12份。

本发明的优选技术方案是，所述本发明药物组合物由以下重量份的原料制得：制何首乌10份、肉苁蓉8份、丹参15份、黄芪18份、银杏叶15份、淫羊藿12份、葛根12份、侧柏叶10份、合欢皮12份、当归10份、巴戟天12份、生姜5份、枸杞子6份。

本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，具体如下：取处方中各味药材的干药原料，除去杂质，洗净，干燥，煎煮两次，滤除药渣取汁，混合两次滤液冷却后备用。此基础上加入辅料用常规制剂工艺即可制得临床上常用的各种剂型。本领域技术人员可以在制得的本发明药物活性成分基础上直接入药服用或加入药剂学上可接受的辅料按常规工艺制备成所需制剂。如可以制成常用的片剂(分散片、泡腾片、口腔崩解片、含片、咀嚼片、泡腾片)、胶囊剂 (硬胶囊、软胶囊剂)、颗粒剂、丸剂(滴丸剂)、散剂等固体制剂形式的口服药物，也可以制成糖浆、口服液、水剂、合剂、汤剂等液体制剂形式的口服药物。因此，该药物组合物中除有效成分外，还可以含有药学上可以接受的辅料。

与现有技术相比，本发明药物组合物的优点在于：制备工艺简单易操作、原药易得、成本低廉，遵循中医的处方用药原则，不良反应和副作用显著降低，安全系数高，经临床应用验证，其疗效确切，药性平和，未出现毒副作用及严重不良反应，可以较好地治疗老年痴呆症，缓解老年痴呆症患者的痛苦。

具体实施方式

以下通过具体实施例进一步描述本发明，但是本发明不仅仅限于以下具体实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行的变更、组合或替换，对于本领域的技术人员来说是显而易见的，且包含在本发明的范围之内。

实施例1 、本发明药物组合物的胶囊剂制备

处方：

制何首乌8kg 肉苁蓉5kg 丹参12kg

黄芪12kg 银杏叶12kg 淫羊藿8kg

葛根16kg 侧柏叶16kg 合欢皮16kg

当归20kg 巴戟天18kg 生姜10kg

枸杞子12kg。

制备工艺：将上述处方重量的制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子等原料，除去杂质，洗净，干燥，煎煮两次，滤除药渣取汁，混合两次滤液，浓缩干燥后混合均匀；加入可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入60%乙醇溶液制软材，过筛制颗粒，于60℃干燥，过筛整粒，装填胶囊，制成胶囊剂。

实施例2 、本发明药物组合物的胶囊剂制备

处方：

制何首乌10kg 肉苁蓉8kg 丹参15kg

黄芪18kg 银杏叶15kg 淫羊藿12kg

葛根12kg 侧柏叶10kg 合欢皮12kg

当归10kg 巴戟天12kg 生姜5kg

枸杞子6kg。

制备工艺：将上述处方重量的制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子等原料，除去杂质，洗净，干燥，煎煮两次，滤除药渣取汁，混合两次滤液，浓缩干燥后混合均匀；加入可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后，加入60%乙醇溶液制软材，过筛制颗粒，于60℃干燥，过筛整粒，装填胶囊，制成胶囊剂。

实施例3 、本发明药物组合物的片剂制备

处方：

制何首乌20kg 肉苁蓉15kg 丹参18kg

黄芪25kg 银杏叶25kg 淫羊藿16kg

葛根8kg 侧柏叶8kg 合欢皮8kg

当归5kg 巴戟天6kg 生姜2kg

枸杞子2kg。

制备工艺：将上述处方重量的制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子等原料，加入淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀，另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，60℃以下干燥。干燥后完成后整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，制备成片剂。

实施例4 、本发明药物组合物的片剂制备

处方：

制何首乌20kg 肉苁蓉10kg 丹参15kg

黄芪20kg 银杏叶18kg 淫羊藿14kg

葛根12kg 侧柏叶14kg 合欢皮8kg

当归6kg 巴戟天8kg 生姜4kg

枸杞子4kg。

制备工艺：将上述处方重量的制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子等原料，加入淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀，另取适宜量的60%乙醇，加入于混合粉末中，混合均匀后制软材，60℃以下干燥。干燥后完成后整粒，筛出干粒中的细粉，与过筛的硬脂酸镁混匀，然后再与干颗粒混和均匀，压片，制备成片剂。

实施例5 、本发明药物组合物的汤剂制备

处方：

制何首乌10kg 肉苁蓉8kg 丹参15kg

黄芪18kg 银杏叶15kg 淫羊藿12kg

葛根12kg 侧柏叶10kg 合欢皮12kg

当归10kg 巴戟天12kg 生姜5kg

枸杞子6kg。

制备工艺：将上述处方重量的制何首乌、肉苁蓉、丹参、黄芪、银杏叶、淫羊藿、葛根、侧柏叶、合欢皮、当归、巴戟天、生姜、枸杞子等原料，除去杂质，洗净，干燥，煎煮两次，滤除药渣取汁，混合两次滤液，冷却后即得汤剂。

实施例6 、本发明药物组合物对Aβ_1-42所致小鼠老年痴呆症模型的治疗作用

1 材料和方法

1.1 实验材料

实验动物为小鼠，鼠龄9周，体重36-38g，由南京实验动物中心提供，Aβ_1-42购自美国Sigma公司，Morris水迷宫购自上海吉量公司。

1.2 小鼠老年痴呆症模型的建立及评价

1.2.1 脑室内注射用Aβ_1-42 溶液的配制：将Aβ_1-42溶于无菌生理盐水，使Aβ浓度为10 mmol／L，置37℃恒温箱内孵育3天进行老化。

1.2.2 动物模型的制作：标准环境下饲养，随机分为2组：对照组和模型组，每组10只。2组在鼠龄和体重上无显著性差异。动物予适应性喂养1周后，将小鼠用2％戊巴比妥钠腹腔麻醉(40～50 mg／kg体质量)，固定于脑立体定向仪上，剪去头顶部毛发，碘酊消毒后切开皮肤，参照《小鼠脑立体定位图》选择右侧侧脑室为注射靶区，于前囟向后1.0 mm，中线旁开1.6 mm处，用三棱针钻开颅骨，暴露硬脑膜，再用微量注射器以12 μm/s的速度自脑表面垂直进针4.0 mm，将10 mmol／L Aβ1-42 溶液5μl缓慢注入，留针2 min后缓慢撤针，缝合切口。对照组注入等体积无菌生理盐水。

1.2.3 Morris水迷宫行为学测定：2组小鼠分别于术后第10天开始进行Morris水迷宫测试。测试程序为定位航行试验：历时5天，前2天为训练适应期，后3天记录成绩，如果小鼠在1 min内找到平台，记录其实际逃避潜伏期；如果在1 min内仍未找到平台，则由实验者将其引上平台并停留20 S，逃避潜伏期记录为1 min。

1.2.4 动物模型的评价

由下表1可以看出，模型组的逃避潜伏期从实验记录的第1天开始对照组就明显延长（P＜0.05或P＜0.01），而模型组3天之间的逃避潜伏期以及对照组3天之间逃避潜伏期无明显差异，表明采用该方法建立的老年痴呆症型可靠准确，可以用于老年痴呆症治疗药物的药效评价。

表1、模型组和对照组的逃避潜伏期对比

2 动物造模及分组给药

按照上述造模方法造模设置为模型组，并设置对照组、低剂量组、中剂量组合高剂量组，每组10只，标准环境下饲养。各组给药方式如下所述：

对照组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

低剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂 100mg/kg/d；

中剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂200mg/kg/d；

高剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂300mg/kg/d。

上述给药组分别于造模后10天之后给药，第11天记录为第1天，每天给药一次，每天观察动物饮水与饮食情况，分别于给药第1天，给药第5天，给药第10天，给药第15天，给药20天用Morris水迷宫行为学测定方法测定小鼠的逃避潜伏期。最后一次测定完成后处死小鼠。各组小鼠Morris水迷宫行为学测定结果如下表所示。

表2 各给药组对Aβ_1-42所致小鼠老年痴呆症模型的治疗效果（逃避潜伏期，单位S）

与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；

由表2可以看出：各给药组第1天的逃避潜伏期无显著性差异，但随着给药时间的延长，各给药组小鼠的逃避潜伏期差异加大，第15天和第20天，本发明的低、中和高剂量组的小鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异，均显著缩短小鼠的逃避潜伏期，其中第20天，本发明的高剂量组的小鼠逃避潜伏期与模型组相比具有极显著性差异，证明本发明的药物组合物对Aβ_1-42所致小鼠老年痴呆症症模型具有显著的治疗效果，尤其是本发明的高剂量组效果最显著。

实施例7、本发明药物组合物对D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型的治疗作用

1、材料

D-半乳糖为上海试剂二厂产品。避暗自动测试仪为成都泰盟科技有限公司产品。

2、实验方法

2.1老年痴呆模型小鼠的建立：取昆明系50只小鼠，随机分成5组：对照组、模型组、低剂量组、中剂量组合高剂量组，每组10只小鼠。除对照组外，其余各组小鼠每日按100mg/kg腹腔注射D-半乳糖，连续注射4周。所述各组分别给予下述药物：

对照组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

模型组：灌胃给予相同体积的生理盐水；

低剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂 100mg/kg/d；

中剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂200mg/kg/d；

高剂量组：灌胃给予实施例2制备的胶囊剂300mg/kg/d。

2.2避暗实验行为学检测

避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室，两室之间有一洞口，箱底通以铜栅。正式实验前对各组小鼠进行训练，将小鼠头背着洞口放人明室．先适应环境3min，然后给暗室铜栅通36V电流，小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室，铜栅持续通电5min，此为训练过程。24h后进行小鼠的记忆测验，记录小鼠第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期)，若小鼠5min内仍未进入暗室。其潜伏期计作300s。

3、统计学方法

实验数据用±s表示，用SPSS11.5软件包进行统计分析，采用ANOVA和LSD’Sposthoc test进行统计学分析，以P<0.05表示有显著性差异。

4、实验结果

本发明药物组合物对老年痴呆模型小鼠避暗实验的影响如表3所示。

表 3 本发明药物组合物对老年痴呆模型小鼠避暗潜伏期的影响（±s）

与对照组相比，^##P＜0.01；与模型组相比，*P＜0.05，**P＜0.01；

由表3可以看出，本发明的低、中和高剂量组相对于模型组小鼠避暗潜伏期显著延长（P＜0.05），提示本发明药物组合物对老年痴呆小鼠模型具有显著的预防和治疗效果。具体表现为：本发明的低、中和高剂量组的小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异，且本发明药物组合物对小鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性，说明本发明对D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型的治疗具有显著的效果。

Claims (4)

1.一种药物组合物在制备治疗老年痴呆症药物中的用途，其特征在于，所述的药物组合物由以下原料组成：制何首乌8-20份、肉苁蓉5-15份、丹参12-18份、黄芪12-25份、银杏叶12-25份、淫羊藿8-16份、葛根8-16份、侧柏叶8-16份、合欢皮8-16份、当归5-20份、巴戟天6-18份、生姜2-10份、枸杞子2-12份。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物由以下原料组成：制何首乌10份、肉苁蓉8份、丹参15份、黄芪18份、银杏叶15份、淫羊藿12份、葛根12份、侧柏叶10份、合欢皮12份、当归10份、巴戟天12份、生姜5份、枸杞子6份。

3.如权利要求1-2任一所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物为口服制剂。

4.如权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂为胶囊剂、片剂、散剂或汤剂。