CN102335129B - 一种供注射用依达拉奉药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明所述的一种供注射用的依达拉奉药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物由无定型的依达拉奉、氯化钠和硫代双乙醇组成；制备1000支，无定型依达拉奉10-30g、氯化钠50-200g、硫代双乙醇1-3g，磷酸氢二钠2-6g、pH调节剂适量和注射用水10-20L，灭菌后制成；所述的药物组合物的制备方法，将依达拉奉制备成无定型形态备用；取处方量注射用水加入处方量原辅料溶解完全；脱炭，过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，调节pH值，精滤，灌装，灭菌，灯检，包装入库；该依达拉奉药物组合物的处方简单，稳定性良好，适合长期贮藏，适合产业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说涉及一种供注射用依达拉奉药物组合物及其制备方法。
背景技术
依达拉奉注射液(Edaravone Injection)是由日本三菱东京制药株式会社研制用于治疗急性脑梗塞病人的脑神经保护剂。南京先声东元制药有限公司于2003年12月在我国首先研发上市，商品名为必
，该药用于治疗缺血性脑血管疾病的新型自由基清除剂和神经保护药物，在治疗心脑血管疾病尤其是急性缺血性中风方便具有明确的临床疗效。依达拉奉注射液是第一个用于治疗急性脑梗塞的自由基清除剂，系解热镇痛药安替比林在体内的代谢产物，是一高效的神经保护剂，在多种脑梗塞动物模型中，具有强大的自由基清除作用，抑制自由基和脂质过氧化物的产生，从而保护脑组织，减轻脑神经症状，促进神经功能的恢复。
依达拉奉
化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮(3-Methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one)；
分子式：C10H10N20；
分子量：174.20；
结构式：
由于依达拉奉主环是五元环的酮，羰基与N相邻，2号位的N连着不饱和键，很容易氧化，因此这个分子结构很不稳定，遇到氧就会氧化成没有活性的物质，且易产生高分子杂质，对人体造成伤害。此外，因为结构中没有羟基、羧基等亲水集团，而甲基与苯基难溶于水，长时间的溶解过程会加剧其氧化造成不稳定性。目前国内外对依达拉奉注射液的抗氧化方面的研究不是很多，有研究采用亚硫酸氢钠作为抗氧化剂的，但通过试验发现仅用亚硫酸氢钠较难解决本品的易氧化、不稳定的难题，制备的样品有效期仅为1.5年。
目前上市的制剂为水针剂，规格为20ml:30mg，用生理盐水稀释后静脉滴注用药。由于依达拉奉难溶于水，稀的水溶液不稳定。目前的注射剂需添加较多的L-盐酸半胱氨酸和亚硫酸氢钠作为抗氧化剂和助溶剂。由于水溶液的稳定性差，再制备过程的加热溶解和高温灭菌较难控制，容易分解，制成品的稳定性对储存条件比较敏感，有效期较短。
中国专利CN03116418.8所述依达拉奉药物组合物主要含有依达拉奉和药理允许的碱性物质，其中碱性物质的量可使依达拉奉溶解达到临床所要求的药物浓度，配制过程中提高了溶液的pH值增加其溶解度，然后进行冻干，虽然提高依达拉奉的溶解度，但由于碱性物质的加入使得依达拉奉有关物质明显增加。
中国专利CN03156779.7所述的高稳定性的注射用依达拉奉粉针剂是由依达拉奉、水溶性填充剂和抗氧化剂组成的，按常规冷冻干燥工艺进行冻干，所述的水溶性填充剂由乳糖、赖氨酸钠、葡萄糖其中一种组成，所述的抗氧化剂由亚硫酸氢钠、L-盐酸半胱氨酸其中一种组成。在加速和长期试验中发现这些抗氧化剂很难解决依达拉奉易氧化，不稳定的难题。在进行冻干过程中添加了乙醇作为溶剂，由于乙醇的凝固点为-144℃，对普通的冻干机有一定的损害，不能实现产业化。
中国专利CN200810123767.8所述的依达拉奉冻干制剂由依达拉奉和冻干稳定剂组成，制备工艺是将依达拉奉和冻干稳定剂溶解于叔丁醇/水混合溶剂系统中，按冷冻干燥工艺冻干得到。但本发明所述的依达拉奉冻干制剂的使用方法是将依达拉奉冻干物溶解到以丙二醇/水位主要溶解体系的专用溶媒中，直接或采用稀释剂稀释后注射使用，这样就为临床应用带来了大大的不便，所使用的专用溶剂为丙二醇/水系统，这样也证明了该制剂组合物并为从根本上解决依达拉奉难溶性的问题。
中国专利CN200910016704.7所述的依达拉奉药物组合物为一种依达拉奉脂质体注射剂，但由于依达拉奉的不溶于水的特性及基质的不稳定，使得脂质体注射剂的应用程度受到了药物包封率及其稳定性的限度。如果再体外药物及脂质体中迅速渗透或未达到靶组织之前脂质体渗透，将大大限制其作为药物载体的应用。实现产业化的可能性不大。
中国专利CN201010264762.2所述的依达拉奉注射剂含有活性物质依达拉奉、抗氧化剂焦亚硫酸钠和助溶剂丙二醇。发明通过增加适当的抗氧化剂，并采用通氮方式排除药液基环境中的游离氧，克服依达拉奉在水溶液中稳定性差、容易氧化的缺点。但在实际生产中，产业化过程中很难控制使玻璃瓶中含氧量低于3％。
中国专利CN201010264768所述的依达拉奉注射剂含有活性物质依达拉奉和抗氧化物质竹叶黄酮。虽然能在一定程度上解决依达拉奉易氧化的问题，但无法解决其溶解难的问题。
中国专利CN201010022006所述的依达拉奉注射液由有效量的依达拉奉、1，2-丙二醇、乙醇、焦亚硫酸钠和注射用水组成。pH值范围在4.5-5.5，焦亚硫酸钠在处方中作为抗氧剂被加入，其本身在潮湿空气中不易保存，易氧化，很难保证该产品的长期稳定性。
本发明的目的是为了解决依达拉奉水溶液中稳定性差、容易氧化、难溶等问题，通过对原料进行无定型化处理、在溶液中排除药液环境中的游离氧，增加特殊的抗氧化剂和p H调节剂，从而提供一种依达拉奉注射液制剂，该制剂保证了药品在生产过程及储存期间的稳定性。
发明内容
本发明的目的就在于根据现有的辅料和生产条件，在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺，已适于大规模的工业化生产的前提下，有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺，能够生产出供注射用依达拉奉药物组合物，使供依达拉奉药物组合物具有良好的生物利用度和药品稳定性。
本发明的优点和效果在于生产方法简单易行，成本低，制得的制剂在服药后能够很快达到有效血药浓度。
本发明的目的在于提供一种供注射用依达拉奉药物组合物及其制备方法，它能够克服已有技术的不足，有效解决了依达拉奉溶解难问题，通过添加特殊抗氧化剂，有效解决了该药物组合物稳定性差的问题。
本发明的目的提供一种供注射用依达拉奉药物组合物，其特征在于，制成1000支的配方组成如下：
本发明的目的提供一种供注射用依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的供注射用依达拉奉中主辅料组成优选为：
供注射用依达拉奉片单位处方1000支，其中：
本发明的目的提供一种供注射用依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的供注射用依达拉奉中主辅料组成优选为：
供注射用依达拉奉片单位处方1000支，其中：
本发明的目的提供一种供注射用依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的供注射用依达拉奉中主辅料组成优选为：
供注射用依达拉奉片单位处方1000支，其中：
本发明的另一目的提供供注射用依达拉奉药物组合物的制备方法，该制备方法包括如下步骤：
1)准备：将依达拉奉采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在50-70℃，加入处方量的硫代双乙醇、磷酸氢二钠、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.1％药用炭，搅拌充分后，放置15分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀。测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％磷酸溶液调节pH值范围在3.0-4.5；
5)精滤：将药液精滤至可见异物合格；
6)中控：进行中间产品检验；
7)灌装：将药液按10.5ml/支或20.6ml/支的装量分别灌装于玻璃瓶中；
8)灭菌：121℃热压灭菌15分钟；
9)灯检：进行可见异物检查；
10)包装入库。
本发明所述的供注射用依达拉奉药物组合物，其特征在于，包装于低硼硅玻璃安瓿中。
传统的依达拉奉注射液，对稳定性差，易降解，质量无法保证。
本发明中，经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对稳定性差、难溶性问题，而且产品质量稳定。
本发明人经过大量的试验研究发现，依达拉奉药物组合物为上述配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。
本发明的另一方面提供本发明所述的依达拉奉注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的依达拉奉注射液稳定性好。
以下通过方案设计和处方筛选说明本发明。
首先，要解决依达拉奉难溶问题，文献资料中，在注射剂中添加一些助溶剂，能有效改善其溶解性问题，添加的有1，2-丙二醇，聚山梨酯80等助溶剂，由于注射剂添加的辅料越少，临床的应用的安全性会大大提高，我们考虑将原料采用物理方式，进行粉碎，控制其粒径考察其溶解时间和溶解温度。
原料粒径的选择
分别将依达拉奉粉碎过100目筛(粒径在150μm±6.6μm)，200目筛(粒径在75μm±4.1μm)，及粉碎至粒径小于30μm，制成制剂浓度溶液，观察溶解情况：
由试验结果可知：由于原料粒径过大，溶解缓慢；在原料经过粉碎至粒径小于10μm后，溶解较快，故我们选择将原料粉碎至粒径小于10μm。
由于依达拉奉的化学结构导致其易氧化，稳定性差，故我们选择不同的抗氧化剂，对其进行主料和辅料的相容性试验，所考察的辅料如下：
亚硫酸氢钠
【别名】酸式亚硫酸钠；重亚硫酸钠；
【分子式与分子量】NaHSO3；104.06；
【性状】本品为白色结晶性粉末，有强烈二氧化硫气味，久置空气中析出二氧化硫，能缓慢氧化成硫酸氢钠；与强酸反应放出二氧化硫，温度高于65℃时分解出二氧化硫。密度为1.48g/cm3，易溶于水，难溶于醇。水溶液呈酸性，具还原性。
【作用与用途】本品在药剂中主要用作抗氧剂，用于液体制剂，最常用于注射制剂。使用浓度一般为0.1％左右。
焦亚硫酸钠
【别名】偏重亚硫酸钠；
【分子式与分子量】NaS2O5、
【性状】本品为无色棱柱状结晶或白色粉末。有二氧化硫臭，味酸、咸，久贮色渐变黄，缓慢氧化，相对密度1.48，熔点150℃，高于150℃时熔融分解。易溶于水，溶于甘油，极微溶于乙醇。
【作用与用途】本品具有强还原性，在药剂中主要作抗氧剂，主要用于注射剂、滴眼剂以及其他液体、半固体制剂。
硫代双乙醇
【别名】硫二甘醇；硫代二乙二醇；
【分子式与分子量】C4H10O2S；122.18；
【性状】本品为无色糖浆状液体，有特殊气味而无毒。能溶于水、醇、丙酮和氯仿，微溶于醚、苯和四氯化碳。
【作用与用途】本品具有极强的还原作用，在药剂中主要用作抗氧剂、溶剂和助溶剂。
首先，我们对原料与辅料进行相容性试验，选取依达拉奉分别与辅料亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代双乙醇按一定10∶1比例混合，制成药物浓度的溶液，照药物稳定性指导原则中影响因素的试验方法，分别在4500LX±500LX光照条件下、60℃高温的恒温箱中及25℃相对湿度92.5％±5％(KNO3饱和溶液)的恒温箱放置72小时，考察外观性状及有关物质，结果见下表：
由以上试验结果表明，将依达拉奉、依达拉奉与抗氧化剂按一定比例混合，配制成制剂浓度的溶液置于影响因素条件下放置72小时，依达拉奉与硫代双乙醇一定比例混合后配制成制剂浓度的溶液最为稳定。
在对原辅料相容性有关研究的基础上，设计以下几种基本合理的处方，以便展开筛选和优化。
抗氧化剂用量筛选：根据原辅料相容性试验研究结果，考察不同浓度的抗氧化剂用量，对其有关物质的影响：
| 原辅料 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 依达拉奉 | 30g | 30g | 30g |
| 氯化钠 | 180g | 180g | 180g |
| 硫代双乙醇 | 1.5g | 3g | 6g |
| 磷酸氢二钠 | 6g | 6g | 6g |
| 注射用水 | 加至20L | 加至20L | 加至20L |
制备工艺：
1)准备：将依达拉奉采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在50-70℃，加入处方量的硫代双乙醇、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.1％药用炭，搅拌充分后，放置15分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％磷酸溶液调节pH值范围在3.0-4.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：将药液按20.6ml/支的装量分别灌装于安瓿中；
8)灭菌：121℃热压灭菌15分钟；
9)灯检：进行可见异物检查；
10)包装入库。
各考察项目测定结果
| 检测项 | 处方1 | 处方2 | 处方3 |
| 性状 | 无色澄明溶液 | 无色澄明溶液 | 无色澄明溶液 |
| 灭菌前有关物质 | 0.24％ | 0.22％ | 0.20％ |
| 灭菌前pH值 | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
| 灭菌后有关物质 | 0.48％ | 0.31％ | 0.32％ |
| 灭菌后pH值 | 3.5 | 3.5 | 3.5 |
由以上试验结果可知：处方1-处方3灭菌前后pH值基本稳定；处方2和处方3灭菌后有关物质基本一致，差异性不大，优于处方1，但处方3中抗氧化剂用量比处方2大一倍，故我们在处方2进一步筛选和优化。
在处方2基础上，我们选用不同主料规格，进行试制适宜临床应用的不同规格的处方，并考察相关指标。
不同处方稳定性筛选：
| 原辅料 | 处方2 | 处方4 | 处方6 |
| 依达拉奉 | 30g | 15g | 10g |
| 氯化钠 | 180g | 90g | 90g |
| 硫代双乙醇 | 3g | 1.5g | 1g |
| 磷酸氢二钠 | 6g | 3g | 2g |
| 注射用水 | 加至20L | 加至10L | 加至10L |
制备工艺：
1)准备：将依达拉奉采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在50-70℃，加入处方量的硫代双乙醇、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.1％药用炭，搅拌充分后，放置15分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％磷酸溶液调节pH值范围在3.0-4.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：将药液按20.6ml/支的装量分别灌装于安瓿中；
8)灭菌：121℃热压灭菌15分钟；
9)灯检：进行可见异物检查；
10)包装入库。
将供注射用依达拉奉药物组合物分别在4500LX±500LX光照、60℃±2℃恒温箱下放置10天，于0、5、10天取样检测：
处方2
处方4
处方6
以上试验结果可知，处方2(20ml:30mg)、处方4(10ml:10mg)、处方6(10ml:15mg)依达拉奉注射剂在4500LX±500LX光照、60℃±2℃的恒温箱中放置10天，各检测指标均符合规定，处方稳定，故模拟大生产规模，以每批次1万支，放大生产3批。
规格：20ml:30mg(实施例1)
规格10ml:15mg(实施例2)
规格10ml:10mg(实施例3)
经试验证明：产品处方工艺简单可行。经九批产品以上市包装在40℃±2℃，相对湿度75％±5％的加速试验条件下放置6个月及长期试验条件放置6个月，结果表明，质量比较稳定符合生产要求。
本发明产品为依达拉奉的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，在121℃热压灭菌15分钟，安全性最佳。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明所提供的新的依达拉奉组合物彻底解决了依达拉奉的难溶性问题。
2)本发明所提供的盐依达拉奉注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。
3)本发明所提供的新的依达拉奉组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。
4)本发明所提供的新的依达拉奉组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的依达拉奉注射液稳定性好。
附图说明
图1依达拉奉注射液工艺流程图
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
实施例1
依达拉奉注射剂制备1000支，其中：
制备工艺：
1)准备：将依达拉奉采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2)取处方量注射用水70％，温度在50-70℃，加入处方量的硫代双乙醇、磷酸氢二钠、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全；
3)向2)项中加入药液体积的0.05-0.1％药用炭，搅拌充分后，放置15-30分钟；
4)将3)采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4％氢氧化钠溶液及10％磷酸溶液调节pH值范围在3.0-4.5；
5)中控：进行中间产品检验；
6)精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7)灌装：将药液按10.5ml/支或20.6ml/支的装量分别灌装于安瓿中；
8)灭菌：121℃热压灭菌15分钟；
9)灯检：进行可见异物检查；
10)包装入库。
实施例2
依达拉奉注射剂制备1000支，其中：
制备工艺：同实施例1。
实施例3
依达拉奉注射剂制备1000支，其中：
制备工艺：同实施例1。
对比实施例1
中国专利CN201010264762.2实施例4
制备工艺：取丙二醇热水浴加热至60-70℃，加入依达拉奉，搅拌至完全溶解；另称取焦亚硫酸钠(0.15％)倒入烧杯中，加注射用水搅拌至完全溶解；再依达拉奉丙二醇溶液中变搅拌边缓缓加入预溶的含抗氧化剂的溶液，然后边搅拌边缓缓加入注射用水至总体积的1/4；再加入针用活性炭(0.1％)，温热搅拌15min，静置，抽滤，除炭；加入剩余的注射用水；0.1mol/L盐酸调节pH至4.0，中间体检查，再以0.22μm微孔滤膜精滤至澄明，充氮灌封于安瓿中，115℃热压灭菌30min。
试验例1
冻融试验结果
在-10℃～20℃条件下2天，然后在40℃±2℃加速条件下考察2天，经三次循环，取样检测，各考察项目的各项指标无明显变化。
冻融试验结果
结果表明，实施例1、实施例2、实施例3在-10℃～20℃条件下2天，然后在40℃
2℃加速条件下考察2天，经三次循环，取样检测，各考察项目的各项指标无明显变化。
试验例2
长期稳定性试验
以上试验结果表明：实施例1、实施例2、实施例3在长期试验条件放置6个月，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性，实施例1、实施例2、实施例3均优于对比实施例1。
试验例3
加速试验稳定性结果
以上试验结果表明：实施例1、实施例2、实施例3在40℃±2℃恒温条件下放置，在已考察的6个月内，各考察项目的各项指标无明显变化，具有较好的稳定性，实施例1、实施例2、实施例3均优于对比实施例1。
Claims (5)
1.一种供注射用的依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：
无定型依达拉奉 10-30g
氯化钠 50-200g
硫代双乙醇 1-3g
磷酸氢二钠 2-6g
注射用水 加至10-20L
其中，所述依达拉奉粉碎至粒径小于10μm。
2.根据权利要求1所述的一种供注射用的依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：
无定型依达拉奉 30g
氯化钠 180g
硫代双乙醇 3g
磷酸氢二钠 6g
注射用水 加至20L。
3.根据权利要求1所述的一种供注射用的依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：
无定型依达拉奉 10g
氯化钠 90g
硫代双乙醇 1g
磷酸氢二钠 2g
注射用水 加至10L。
4.根据权利要求1所述的一种供注射用的依达拉奉药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000支，由下列配比重量组成：
无定型依达拉奉 15g
氯化钠 90g
硫代双乙醇 1.5g
磷酸氢二钠 3g
注射用水 加至10L。
5.权利要求1或2或3或4所述的一种供注射用的依达拉奉药物组合物的制备方法，其特征在于，该制备方法包括如下步骤：
1) 准备：将依达拉奉采用喷雾干燥的方式制备成无定型形态，备用；
2) 取处方量注射用水70%，温度在50-70℃,加入处方量的硫代双乙醇、磷酸氢二钠、氯化钠，搅拌至溶解后，向溶液中再加入处方量的依达拉奉，搅拌至溶解完全；
3) 向2）项中加入药液体积的0.05-0.1%药用炭，搅拌充分后，放置15-30分钟；
4) 将3）采用板框过滤器过滤，补充注射用水至全量，混合均匀，测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在3.0-4.5；
5) 中控：进行中间产品检验；
6) 精滤：将药液采用0.22μm、0.45μm微孔滤膜精滤至可见异物合格；
7) 灌装：将药液按10.5ml/支或20.6ml/支的装量分别灌装于安瓿中；
8) 灭菌：121℃热压灭菌15分钟；
9) 灯检：进行可见异物检查；
10) 包装入库。
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