CN101569612A - 一种克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂以及制备方法，它含有更低浓度的表面活性增溶试剂，这样可以大大减少在使用中出现溶血和发生过敏反应的风险，同时不影响该药物得使用性能。在一个具体得实施方式中，它包括1.2～2.0％的吐温80，和调节PH值用的氢氧化钠，让PH值为pH 6.0～6.5。另外，在制备该药物的方法中，在过滤前，用0.1％～0.3％的活性炭对溶液进行处理。

Description

一种克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂

技术领域

本发明涉及一种新的属于抗菌用的克林霉素磷酸酯粉针试剂，它被广泛运用到治疗革兰式阳性细菌，厌氧细菌引起的各种感染。

背景技术

克林霉素磷酸酯是克林霉素的衍生物，在临床上被广泛用来治疗革兰式阳性细菌，厌氧细菌引起的各种感染。目前，治疗这些感染的试剂主要以粉针试剂的形式存在。制成粉针试剂可以解决存试剂的稳定性，但是溶解性能差。目前在制备一些难溶性药物，例如克林霉素磷酸酯药物，由注射液变更为粉针剂时，使用增溶剂、采用pH值调节以及分割原剂型规格制成小规格粉针剂等是常用的方法。其中，难溶性药物开发为粉针剂时，增溶剂的使用是一种比较普遍的措施。目前使用较多的增溶剂主要有羟丙基-β-环糊精、PEG系列、聚山梨酯80(吐温80)和泊洛沙姆等。聚山梨酯80：俗称吐温80，为聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯类非离子表面活性剂，因脂肪酸的种类和数量不同而有不同的产品，除吐温80(单油酸酯)之外，尚有吐温20(单月桂酸酯)、吐温40(单棕榈酸酯)、吐温60(单硬脂酸酯)和吐温85(三油酸酯)等，本类表面活性剂作为增溶剂，原多用于口服及外用制剂，现也有用于注射剂，但仅限于吐温80，其它品种因较强的溶血性而不用于注射途径。虽然吐温80目前可以作为增溶剂用来制备一些粉针试剂，但是含量过高，溶血的风险增加而影响药物的安全性。在现有技术中，中国发明专利公开01133218.2公开了一种克林霉素磷酸酯粉针试剂和制备方法，其中吐温80的含量为0.2-10％。为了降低克林霉素磷酸酯粉针试剂的安全风险，使用低浓度的吐温80成为首选条件，同时保证药物的性能不被改变成为必要。这就需要提供一种更加安全有效的试剂，这种试剂中吐温80的含量在更低的范围，同时不影响克林霉素磷酸酯的性能，并且不影响药物的使用，即在使用过程中，不会因为溶解而出现混浊或结晶现象。这就需要提供一种更加安全的冻干试剂，选择更合适的PH范围和采取新的生产工艺来进行生产。

发明内容

本发明为了解决以上问题，提供一种新的克林霉素磷酸酯粉针试剂，它的增溶剂的含量非常相对较低，有更合适的PH范围，大大降低了用药的安全性，同时保证药品的质量。

一方面，本发明提供一种克林霉素磷酸酯粉针试剂，包括含有95％～99％克林霉素磷酸酯，1.2～2.0％的吐温80，和调节PH值用的氢氧化钠，让PH值为pH 6.0～6.5。一种抗菌用的克林霉素磷酸酯粉针试剂，包括克林霉素磷酸酯和表面活性试剂，克林霉素磷酸酯与表面活性试剂吐温80的质量份数比为80∶1～40∶1。在一个优选的方式中，还包括调节PH值用的氢氧化钠，让PH值为pH 6.3～6.4。

另一方面，本发明还提供一种制备克林霉素磷酸酯粉针试剂的方法，包括先将吐温80溶于注射用水中，再加入克林霉素磷酸酯，其特征在于，再用10％氢氧化钠调节PH至6.0～6.5，无菌过滤，冷冻干燥。在一个优选的方式中，在过滤前，用0.1％～0.3％的活性炭对溶液进行处理。较优的，用活性炭对溶液进行处理的时间为30分钟。较优的，所用克林霉素磷酸酯和吐温80的质量份数比为80∶1～40∶1。更优的，调节PH为6.3和6.4。

有益效果：本发明所得到的克林霉素磷酸酯粉针试剂中表面活性试剂的含量在较低的范围，大大降低了药物的安全风险，另外，采用新的工艺制备冻干粉针试剂，大大简化了生产过程，降低了成本。

试验

为了进一步说明本发明，现给予试验说明，这些试验仅仅是一些具体实施例子的体现，并不能对本发明的保护范围做出任何限定。

试验1，溶媒选择依据

克林霉素磷酸酯在水中易溶，注射用水具有无毒、无生理活性、无生理刺激性、价廉易得等优点，因此选用注射用水作为本品冻干用溶媒。

试验2，pH值确定

取克林霉素磷酸酯，制成300毫克的克林霉素磷酸酯溶液，溶液的pH值为3.4，溶液呈混浊状态，经10％氢氧化钠溶液调节pH值为5.5、6.0、6.5及7.0，考察其溶液的澄清度与颜色，结果见表1。

表8-1pH值的选择

结果表明，pH＜6.0时，主药未完全溶解。为兼顾本品生理适应性及冻干过程对pH的影响，确定注射用克林霉素磷酸酯配制溶液的pH范围为6.0～6.5。

试验3助溶剂的选择

虽然克林霉素磷酸酯在水中易溶，但为保证成品可见异物的合格，在处方中加入少量的聚山梨酯80，按不同处方量准确称取聚山梨酯80，倒入总体积60％的注射用水中，不断搅拌至全部溶解；再加入16克林霉素磷酸酯，然后边搅拌边用10％氢氧化钠溶液调节pH值至6.0~6.5，初滤、精滤、灌装后按冻干工艺冻干，观察成品的pH值和可见异物，结果见表8-2。

表8-2助溶剂对注射用克林霉素磷酸酯的影响试验

研究结果表明：通过加不同浓度的聚山梨酯80，处方3和处方4的可见异物符合规定。

试验4，活性炭用量的选择

由于活性炭具有杂质吸附及脱色作用，按活性炭的常规用量，分别选用0.1％和0.3％的活性炭对溶液进行处理，考察处理前后pH值、含量和溶液澄清度与颜色的变化，结果见表8-3。

表8-3药用炭用量的选择

结果表明，过滤前用0.1％活性炭进行处理，药物吸附损失量较小，溶液澄清度与颜色符合规定。

试验5，灌装液的稳定性试验

按处方配制注射用克林霉素磷酸酯溶液，加入0.1％活性炭吸附脱色0.5小时，用微孔滤膜进行过滤，于0、1、2、3、4、5、6h时间点测定溶液浓度和可见异物。结果见表8-4。

表8-4灌装液的稳定性试验结果

时间点(h)	0	1	2	3	4	5	6	RSD
									可见异物	合格	合格	合格	合格	合格	合格	合格	-

含量(mg/ml)

146.65

148.10

148.26

147.81

148.16

148.18

147.38

0.40

研究结果表明：注射用克林霉素磷酸酯灌装液在6小时内含量稳定，可见异物符合规定要求。

试验6，高温试验

取注射用克林霉素磷酸酯，60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，考察性状、酸度、有关物质、含量、可见异物，结果见表14-1。

表14-1高温(60℃)对注射用克林霉素磷酸酯稳定性的影响

试验7，高湿度试验

将注射用克林霉素磷酸酯揭去铝塑组合盖和氯化药用丁基橡胶塞，按吸湿性试验方法，在相对湿度90％和75％条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测。结果见表14-2。

表14-2湿度对注射用克林霉素磷酸酯稳定性的影响

试验8，光照试验

取注射用克林霉素磷酸酯，放在光照装置内，于室温和光照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求进行检测。结果见表14-3。

表14-3光照(4500Lx±500Lx.)对注射用克林霉素磷酸酯稳定性的影响

本品在60℃贮存条件下放置10天，各项指标均符合规定。

本品在25℃和90％相对湿度条件下贮存10天，冻干块收缩，呈粘性透明状物。吸湿增重明显，溶液颜色和澄清度不符合规定，含量及有关物质符合规定。本品在25℃和75％相对湿度条件下放置10天，吸湿增重不明显，其他各项指标均符合规定。

本品在强光照射条件下放置10天，各项指标均符合规定。

试验9，安全性试验

本品无明显的血管刺激性和肌肉刺激性，不引起溶血反应和过敏反应。表明本品采用上述处方和制备工艺切实可行。

试验10，配伍试验

因本品临床用于静脉滴注给药，考察了样品与0.9％氯化钠注射液、5％葡萄糖注射液的配伍稳定性。取051191批样品2瓶，分别配制成6mg/ml的溶液，混匀，室温放置。分别于0、1、2、3、4、6、8h观察其溶液澄清度与颜色、pH值、含量、有关物质等变化，结果见表8-5、表8-6。

表8-5注射用克林霉素磷酸酯与0.9％氯化钠注射液的配伍稳定性考察结果

表8-6注射用克林霉素磷酸酯与5％葡萄糖注射液的配伍稳定性考察结果

结论：本品与0.9％氯化钠注射液，5％葡萄糖注射液配伍8小时稳定

试验11，制备工艺

在称量间内称取处方量克林霉素磷酸酯和聚山梨酯80。在60％总体积的注射用水中加入处方量的聚山梨酯80，搅拌使充分溶解，再加入处方量的克林霉素磷酸酯，边搅拌边用10％氢氧化钠调PH至6.0～6.5左右，再加注射用水至规定体积l，加0.1％的针用活性炭，搅拌30分钟，除菌过滤，滤液经检验合格后，按每瓶约2.5ml分装于玻璃管制注射剂瓶中，冷冻干燥，压塞，轧盖，包装，即得。

8.6冻干曲线

将按处方和工艺制备的注射用克林霉素磷酸酯溶液定量分装入7ml玻璃管制注射剂瓶，用氯化药用丁基橡胶塞半加塞，放入冻干机箱内，开启冻干机，采用程序控制设定冻干曲线。冻干曲线见图1。冻干过程结束，自动压塞。考察按上述冻干曲线制备的三批注射用克林霉素磷酸酯的外观、水分、pH，结果见表8-7。

表8-7同一冻干曲线下三批样品考察结果

研究结果表明：按设定的冻干曲线考察制备的三批产品，其外观、水分和pH值均符合质量标准要求。。

8.8结论

根据国家食品药品监督管理局制剂处方及工艺研究指导原则，进行了制剂处方和工艺的研究，结果表明，本处方基本可行，工艺条件可以保证药品质量。

在缺少本文中所具体公开的任何元件、限制的情况下，可以实现本文所示和所述的发明。所采用的术语和表达法被用作说明的术语而非限制，并且不希望在这些术语和表达法的使用中排除所示和所述的特征或其部分的任何等同物，而且应该认识到各种改型在本发明的范围内都是可行的。因此应该理解，尽管通过各种实施例和可选的特征具体公开了本发明，但是本文所述的概念的修改和变型可以被本领域普通技术人员所采用，并且认为这些修改和变型落入所附权利要求书限定的本发明的范围之内。

本文中所述或记载的文章、专利、专利申请以及所有其他文献和以电子方式可得的信息的内容在某种程度上全文包括在此以作参考，就如同每个单独的出版物被具体和单独指出以作参考一样。申请人保留把来自任何这种文章、专利、专利申请或其他文献的任何及所有材料和信息结合入本申请中的权利。

Claims (9)

1.一种克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂，其特征在于，包括含有95％～99％克林霉素磷酸酯，1.2～2.0％的吐温80，和调节PH值用的氢氧化钠，让PH值为pH6.0～6.5。

2.一种抗菌用的克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂，包括克林霉素磷酸酯和表面活性试剂，其特征在于，克林霉素磷酸酯与表面活性试剂吐温80的质量份数比为80∶1～40∶1。

3.如权利要求2所述的克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂：其特征在于，还包括调节PH值用的氢氧化钠，让PH值为pH6.0～6.5。

4.一种制备克林霉素磷酸酯冻干粉针试剂的方法，包括先将吐温80溶于注射用水中，再加入克林霉素磷酸酯，其特征在于，再用10％氢氧化钠调节PH至6.0～6.5，无菌过滤，冷冻干燥。

5.如权利要求4所述的方法，其特征在于，在过滤前，用0.1％～0.3％的活性炭对溶液进行处理。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，用活性炭对溶液进行处理的时间为30分钟。

7.如权利要求4所述的方法，其特征在于，所用克林霉素磷酸酯和吐温80的质量份数比为80∶1～40∶1。

8.如权利要求4所述的方法，其特征在于，调节PH为6.3和6.4。

9.如权利要求1和2所述的粉针试剂，其特征在于，调节PH为6.3和6.4。

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