CN101606939B - 一种脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法 - Google Patents
一种脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种脂溶性维生素冻干粉针及其制备方法，将难溶于水的维生素A、维生素D2、维生素E和维生素K1加入辅料吐温80和甘露醇经过特殊工艺制备得到本发明冻干粉针，辅料中使用的吐温80符合欧洲标准或英国标准，二氧六环不超过5.0，提高了本发明冻干粉针的使用安全性，并且使该产品的稳定性显著提高。本发明工艺制备的脂溶性维生素冻干粉针水分控制在2％，远远低于现有技术冻干粉针中水分含量，实验证明，本发明与现有技术中脂溶性维生素冻干粉针相比具有显著的稳定性，冻干粉针中各有效成分含量不易流失，在保证冻干粉针质量的前提下能够更为长期地保存本冻干粉针。
Description
发明领域
本发明涉及一种冻干粉针及其制备方法，特别涉及一种脂溶性维生素及其制备方法。
技术背景
维生素(vitamin)是维持机体生命活动过程所必需的一类微量的低分子有机化合物。维生素的种类很多，化学结构各不相同，在生理上既不是构成各种组织的主要原料，也不是体内的能量来源，然而它在能量产生的反应中以及调节机体物质代谢过程中起着十分重要的作用。根据维生素的溶解性质，分为水溶性和脂溶性两大类。其中脂溶性维生素是指溶于脂肪而不溶于水，吸收后可在体内储存的维生素，脂溶性维生素包括维生素A(视黄醇)、维生素D、维生素E、维生素K。该类维生素的特点是：①化学组成仅含碳、氢、氧；②仅溶于脂肪和脂溶剂；③在肠道随脂肪经淋巴系统吸收，大部分储存在脂肪组织，由胆汁少量排出；④可以在肝脏等器官蓄积，过量摄入可以引起中毒；⑤短期缺乏用一般血液指标查不出来。脂溶性维生素大量摄入时，由于排出较少，可致体内积存超负荷而造成中毒。为此，必须遵循合理原则，不宜盲目加大剂量。
其中维生素A类对空气、紫外线和氧化剂都很敏感，高温和金属离子的催化作用都可加速其分解，维生素A损失的速度受酶、水分活度、储存大气和温度所影响；维生素D类以维生D 2(ergocalciferol，麦角钙化醇)及维生素D3(cholecalciferol，胆钙化醇)最为常见，维生素D2是由酵母菌或麦角中的麦角固醇(ergosterol)经日光或紫外光照射后的产物，并且能被人体吸收；维生素D 3是由储存于皮下的胆固醇的衍生物(7-脱氢胆固醇)，在紫外光照射下转变而成的；维生素E在无氧条件下对热稳定，但对氧十分敏感，易氧化破坏，此外对碱和紫外线也敏感。天然存在的维生素K是黄色油状物，人工合成的则是黄色结晶粉末；所有的K类维生素都抗热和水，但易遭酸、碱、氧化剂和光(特别是紫外线)的破坏。
由于脂溶性维生素里面所含成分发粘不易冻干，想控制水分含量非常困难，因而在将脂溶性维生素制备成冻干粉针时，提高易水解、氧化成分的稳定性将是需要解决的重要问题。
发明内容
本发明目的在于公开一种脂溶性维生素冻干粉针，本发明的目的还在于公开该冻干粉针的制备方法。
本发明脂溶性维生素的原料组成为：
维生素A 1-2重量份
维生素D2 0.003-0.012重量份
维生素E 5-10重量份
维生素K1 0.12-0.23重量份
吐温80 20-80重量份
甘露醇 50-100重量份。
本发明脂溶性维生素的原料组成优选为：
维生素A 1.314重量份
维生素D2 0.01重量份
维生素E 6.4重量份
维生素K1 0.2重量份
吐温80 50重量份
甘露醇 75重量份。
本发明脂溶性维生素的原料组成优选为：
维生素A 1.885重量份
维生素D2 0.005重量份
维生素E 9.1重量份
维生素K1 0.15重量份
吐温80 50重量份
甘露醇 75重量份。
本发明脂溶性维生素的原料组成优选为：
维生素A 1.5重量份
维生素D2 0.007重量份
维生素E 7.5重量份
维生素K1 0.18重量份
吐温80 30重量份
甘露醇 90重量份。
本发明脂溶性维生素冻干粉针的制备方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％-0.15％(g/ml)针用活性炭，40℃-80℃恒温搅拌5-15分钟，用0.4-0.5μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至溶液体积为2000-4000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为2000-4000体积份，用0.20-0.25μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
本发明脂溶性维生素冻干粉针的制备方法优先包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，60℃恒温搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
其中，上述吐温80是符合欧洲标准或英国标准的吐温80，二氧六环不超过5.0。
其中，上述本发明脂溶性维生素冻干粉针中水分含量为2％。
其中，所述的重量份与体积份是g/ml的关系。
本发明公开了一种脂溶性维生素冻干粉针，辅料中使用的吐温80符合欧洲标准或英国标准，二氧六环不超过5.0，提高了本发明冻干粉针的使用安全性，并且使该产品的稳定性显著提高。本发明工艺制备的脂溶性维生素冻干粉针水分控制在2％，远远低于现有技术冻干粉针中水分含量，实验证明，本发明与现有技术中脂溶性维生素冻干粉针相比具有显著的稳定性，冻干粉针中各有效成分含量不易流失，在保证冻干粉针质量的前提下能够更为长期地保存本冻干粉针。
附图说明
图1：脂溶性维生素冻干粉针冻干曲线
下述实验例和实施例用于进一步证明但不限于本发明。
实验例1 实施例2制备的本发明脂溶性维生素冻干粉针与现有脂溶性维生素冻干粉针质量比较实验
1、冻干粉针中的水分含量对质量的影响
实施例2制备的本发明脂溶性维生素冻干粉针的水分含量为2％，而目前市售的脂溶性维生素冻干粉针的水分控制是4％或5％，对比实验结果如表1-4所示，贮藏温度5℃±2℃：
表1
注：试验①②在12或18月份的实验中维生素A、D2含量下降明显并伴随有杂质峰。
表2
注：试验①②在12或18月份的实验中维生素A、D2含量下降明显并伴随有杂质峰。
表3
注：试验①②在12或18月份的实验中维生素A、D2含量下降明显并伴随有杂质峰。
表4
注：试验①②在12或18月份的实验中维生素A、D2含量下降明显并伴随有杂质峰。
2、实施例2制备的本发明脂溶性维生素冻干粉针与上市同品种对比的稳定性研究
本发明冻干粉针与上市同品种稳定性对比试验，结果见表5-8，贮藏温度5℃±2℃：
表5
注：上市样品的稳定性试验按其生产日期推算。试验①在12月份的实验中出现杂质峰；试验②在18月份的实验中出现杂质峰。
表6
注：上市样品的稳定性试验按其生产日期推算。试验①在12月份的实验中出现杂质峰；试验②在18月份的实验中出现杂质峰。
表7
注：上市样品的稳定性试验按其生产日期推算。试验①在12月份的实验中出现杂质峰；试验②在18月份的实验中出现杂质峰。
表8
注：上市样品的稳定性试验按其生产日期推算。试验①在12月份的实验中出现杂质峰；试验②在18月份的实验中出现杂质峰。
3、吐温80的二氧六环对冻干粉针质量的影响
实施例2制备的本发明脂溶性维生素冻干粉针中所使用的吐温80符合欧洲标准或英国标准，二氧六环为2.1，而目前市售的脂溶性维生素冻干粉针中的吐温80并没有达到此标准，二氧六环远远高于10，对比实验结果如表9-12所示，贮藏温度5℃±2℃：
表9
注：试验①②在1月份的实验中出现杂质峰。
表10
注：试验①②在1月份的实验中出现杂质峰。
表11
注：试验①②在1月份的实验中出现杂质峰。
表12
注：试验①②在1月份的实验中出现杂质峰。
由此可见，本发明脂溶性维生素冻干粉针能够有效控制水分在2％，而且吐温80符合欧洲标准或英国标准，与现有技术中脂溶性维生素冻干粉针相比具有显著的稳定性，冻干粉针中各有效成分含量不易流失，在保证冻干粉针质量的前提下能够更为长期地保存本冻干粉针。
实验例2本发明实施例1制备的脂溶性维生素冻干粉针与现有技术制备的脂溶性维生素冻干粉针的破乳对比实验
本发明实施例1制备的脂溶性维生素冻干粉针与上市同品种破乳时间对比试验，温度：室温，结果见表13：
表13
注：配置方法参照各药品说明书进行，放置每一小时观察一次，晚上6小时观察一次。上市药品①②在氯化钠和葡萄糖注射液中的破乳时间都比较短，很容易在滴注的过程中出现破乳，出现医疗事故，而与之相比，本发明冻干粉针在24小时无破乳现象发生。
实验例3 本发明脂溶性维生素处方及工艺筛选实验
1.溶解性试验
四种脂溶性维生素均不溶于水，首先需将其增溶，形成澄明溶液后，再进行分装，冻干。吐温80可以用于增溶维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1，所以采用吐温80为增溶剂。
2.增溶剂用量的选择
对吐温80的用量(占原料总量的1.0％，1.4％，1.7％，2.0％)进行考察。
分别按与实施例1和2处方量比例相近的配比关系称取维生素A棕榈酸酯，维生素E，维生素D2，维生素K1加入吐温80，研匀，加入少量注射用水搅拌至溶解，随后将药液稀释至1500ml，溶液在避光条件下静置3小时，观察溶液外观，及是否出现油滴。结果见表14和15：
表14 实施例1处方制备的脂溶性维生素冻干粉针增溶剂吐温80用量的选择
表15 实施例2处方制备的脂溶性维生素冻干粉针增溶剂吐温80用量的选择
吐温80的用量为1.7％时，可以较好的增溶各脂溶性维生素，所以选择吐温的浓度为1.7％。
3.甘露醇用量范围考察
分别按与实施例1和2处方量比例相近的配比关系称取维生素A棕榈酸酯，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入不同量甘露醇(1.5％、2.0％、2.5％、3.0％)。将药物溶液进行冻干，考察并记录冻干制品加水后的溶解情况，结果见表16和17：
表16 实施例1处方制备的脂溶性维生素冻干粉针甘露醇用量的选择
表17 实施例2处方制备的脂溶性维生素冻干粉针甘露醇用量的选择
将以上药液分别进行冻干，考察并记录冻干制品的外观、pH值以及复溶情况。考察结果见表18和19所示。
表18 实施例1处方制备的脂溶性维生素冻干粉针甘露醇用量的选择
甘露醇用量(g/ml) 外观 复溶性 pH
1.5％ 部分萎缩 澄清 7.21
2.0％ 部分萎缩 澄清 7.24
2.5％ 疏松饱满 澄清 7.18
3.0％ 疏松饱满 澄清 7.31
表19 实施例2处方制备的脂溶性维生素冻干粉针甘露醇用量的选择
外观 复溶性 pH
1.5％ 部分萎缩 澄清溶液 7.21
2.0％ 部分萎缩 澄清溶液 7.24
2.5％ 疏松饱满 澄清溶液 7.18
3.0％ 疏松饱满 澄清溶液 7.31
由以上实验结果表明：甘露醇用量在2.5％时，注射用脂溶性维生素外观色泽一致，外形疏松饱满，复溶性良好，最终选用2.5％的甘露醇为本品的赋形剂。
4.注射用活性炭的选择及确定
在本发明脂溶性维生素冻干粉针制备过程中，使用注射用活性炭进行吸附，以便除去热原和杂质，因本品辅料甘露醇含量较高，四种维生素含量较少，考虑到主药量较少，采用活性炭处理主成分，易造成损失，为此工艺中主要采用活性炭对辅料甘露醇处理。选定浓度为0.1％(g/ml)的活性炭进行吸附。
实验例4 本发明脂溶性维生素冻干粉针配伍稳定性试验
本发明脂溶性维生素冻干粉针在使用时需加入适量5％葡萄糖注射液或者0.9％氯化钠注射液溶解，稀释后静脉滴注，对此进行稳定性试验。
(1)葡萄糖溶液中的稳定性
取一支实施例1制备得到的本发明脂溶性维生素冻干粉针加入注射用水5ml溶解后移注到葡萄糖注射液500ml中，在0、1、2、3、4、5小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见表20：
表20 实施例1本发明脂溶性维生素冻干粉针葡萄糖溶液中的稳定性考察结果
时间(h) 外观 pH值 含量(％)
维生素A 维生素D2 维生素E 维生素K1
0 澄清溶液 4.42 100 100 100 100
1 澄清溶液 4.43 99.08 101.1 100.42 99.74
2 澄清溶液 4.45 98.94 101.35 99.77 101.13
3 澄清溶液 4.41 98.76 100.22 100.15 99.91
4 澄清溶液 4.42 99.02 99.23 100.47 101.59
5 澄清溶液 4.43 97.56 100.25 100.00 99.98
取一支实施例2制备得到的本发明脂溶性维生素冻干粉针加入注射用水5ml溶解后移注到葡萄糖注射液500ml中，在0、1、2、4、6、8小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见表21：
表21 实施例2本发明脂溶性维生素冻干粉针葡萄糖溶液中的稳定性考察结果
时间(h) 澄清度 pH值 含量(％)
I II III IV
0 澄清 4.63 100％ 100％ 100％ 100％
1 澄清 4.51 97.8％ 100.0％ 99.8％ 99.8％
2 澄清 4.51 102.7％ 99.1％ 100.8％ 100.0％
4 澄清 4.50 100.5％ 100.4％ 99.1％ 99.2％
6 澄清 4.52 100.1％ 100.2％ 100.2％ 100.0％
8 澄清 4.54 98.9％ 100.1％ 100.4％ 100.6％
实验结果表明：注射用脂溶性维生素在葡萄糖注射液中的各项指标均无明显变化，配伍是稳定的。
(2)氯化钠注射液中的稳定性
取一支实施例1制备得到的本发明脂溶性维生素冻干粉针加入注射用水5ml溶解后移注于氯化钠注射液中，分别在0、1、2、3、4、5小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见表22
表22 实施例1本发明脂溶性维生素冻干粉针氯化钠溶液中的稳定性考察结果
时间(h) 外观 pH值 含量(％)
维生素A 维生素D2 维生素E 维生素K1
0 澄清溶液 5.12 100 100 100 100
1 澄清溶液 5.10 97.62 100.26 99.10 100.62
2 澄清溶液 5.12 98.16 99.62 99.20 99.85
3 澄清溶液 5.11 96.07 99.83 99.86 101.10
4 澄清溶液 5.10 96.56 99.83 98.82 100.76
5 澄清溶液 5.13 95.67 100.72 99.10 100.77
取一支实施例2制备得到的本发明脂溶性维生素冻干粉针加入注射用水5ml溶解后移注于氯化钠注射液中，在0、1、2、4、6、8小时内考察溶液澄清度、pH值、含量等指标。结果见表23：
表23 实施例2本发明脂溶性维生素冻干粉针氯化钠溶液中的稳定性考察结果
时间(h) 澄清度 pH值 含量(％)
维生素D2 维生素E 维生素K1 维生素A
0 澄清 5.95 100％ 100％ 100％ 100％
1 澄清 5.88 103.7％ 100.1％ 99.6％ 101.4％
2 澄清 5.89 97.3％ 99.6％ 99.9％ 99.0％
4 澄清 5.89 99.1％ 100.3％ 100.5％ 100.4％
6 澄清 5.88 103.5％ 100.2％ 100.4％ 99.7％
8 澄清 5.94 95.3％ 99.9％ 99.2％ 100.8％
实验结果表明：注射用脂溶性维生素在氯化钠注射液中的各项指标均无明显变化，配伍是稳定的。
实验例5 本发明脂溶性维生素冻干粉针三批中试样品制备
分别按实施例1和2制备三批中试放大样品，每批1000支，并进行全项检验。
(1)处方
实施例1规格：每瓶含维生素A棕榈酸酯为1.314mg，维生素E为6.4mg，维生素K1为200μg、维生素D2为10μg。
表24 实施例1本发明脂溶性维生素冻干粉针三批样品投料表
实施例2规格：每瓶含维生素A棕榈酸酯1.885mg(0.33万单位)，维生素E 9.1mg，维生素K1 0.15mg、维生素D2 0.005mg。
表25 实施例2本发明脂溶性维生素冻干粉针三批样品投料表
(2)工艺
分别按照实施例1和2所述的制备工艺实施。
(3)样品的检验结果
表26 实施例1本发明脂溶性维生素冻干粉针三批检验结果
040202 040205 040208
外观 微黄色疏松块状 微黄色疏松块状 微黄色疏松块状
复溶后pH值 7.26 7.26 7.28
含量(％) 维生素A 108.84 108.17 108.56
维生素D2 106.35 107.27 105.36
维生素E 104.55 104.99 105.26
维生素K1 107.84 107.76 108.07
产率(％) 93.5 95.7 94.7
结论 合格 合格 合格
表27 实施例2本发明脂溶性维生素冻干粉针三批检验结果
040209 040212 040215
外观 微黄色疏松块状物 微黄色疏松块状物微 黄色疏松块状物
pH值 7.24 7.22 7.24
含量 维生素D2 107.11 108.63 106.60
(％) 维生素E 105.58 104.92 106.93
维生素K1 106.71 103.52 107.14
维生素A 105.36 103.97 105.61
热原 合格 合格 合格
产率(％) 91.0％ 91.5％ 91.8％
结论 合格 合格 合格
样品试制结果均说明所选处方和工艺重现性良好。
实验例6 本发明脂溶性维生素冻干粉针冻干曲线绘制
分别照实施例1和2配制样品，放入冷冻干燥箱中，冻至-35℃以下，保温3小时。打开后箱，开启真空泵，进入升华阶段(升华阶段的最高温度控制在-14℃以下)。待冰晶完全消失后，关闭冷冻干燥机，按下加热按钮，开始缓慢加热升温。最后转入干燥阶段(干燥阶段的最高温度不超过30℃)。具体数据见表28。绘制冻干曲线，见图1。
表28
时间(h) 冷凝器的温度(℃) 制品温度(℃) 板层温度(℃) 真空度(Pa)
0 35.8 28.4 26.1 0
2 33.6 -46.8 -18.7 0
3 32.3 -51.5 -56.3 0
4 -48.6 -53.2 -55.1 0
5 -59.8 -52.9 -51.4 17.7
6 -64.1 -43.4 -17.6 2.6
8 -68.3 -34.7 -4.8 2.2
10 -70.1 -31.4 -0.1 1.7
13 -71.1 -28.8 0.1 1.4
16 -73.4 -27.2 0.4 1.2
18 -73.2 -24.7 5.2 1.1
20 -73.1 -23.2 5.4 0.9
23 -73.5 -21.6 5.7 1
25 -73.7 -21.1 10.7 0.9
28 -73.4 -9.8 10.8 1
30 -74.1 -3.2 28.1 0.8
32 -72.8 20.1 33.5 0.9
35 -74.1 29.1 31.9 90.8
37 -74.4 28.7 26.8 0.8
39 -75.2 29.1 30.2 0.9
下述实施例均能实现上述实验例所述的效果。
具体实施方式
实施例1：本发明脂溶性维生素冻干粉针
维生素A 1.314g
维生素D2 0.01g
维生素E 6.4g
维生素K1 0.2g
吐温80 50g
甘露醇 75g；
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，60℃恒温搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至至溶液体积为3000ml，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7ml西林瓶中，每瓶装3ml，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得本发明脂溶性维生素冻干粉针1000支，本发明脂溶性维生素冻干粉针中水分含量为2％。
实施例2：本发明脂溶性维生素冻干粉针
维生素A 1.885g
维生素D2 0.005g
维生素E 9.1g
维生素K1 0.15g
吐温80 50g
甘露醇 75g；
其中，上述吐温80是符合欧洲标准或英国标准的吐温80，二氧六环不超过5.0。
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，60℃恒温搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至至溶液体积为3000ml，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000ml，用0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7ml西林瓶中，每瓶装3ml，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得本发明脂溶性维生素1000支，本发明脂溶性维生素冻干粉针中水分含量为2％。
实施例3：本发明脂溶性维生素冻干粉针
维生素A 1.5g
维生素D2 0.007g
维生素E 7.5g
维生素K1 0.18g
吐温80 30g
甘露醇 90g；
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.12％(g/ml)针用活性炭，50℃恒温搅拌8分钟，用0.48μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至溶液体积为3000ml，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000ml，用0.24μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7ml西林瓶中，每瓶装3ml，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得本发明脂溶性维生素1000支，本发明脂溶性维生素冻干粉针中水分含量为2％。
Claims (11)
1.一种脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于该冻干粉针的原料组成为：
维生素A 1-2重量份
维生素D2 0.003-0.012重量份
维生素E 5-10重量份
维生素K1 0.12-0.23重量份
吐温80 20-80重量份
甘露醇 50-100重量份。
2.如权利要求1所述的脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于该冻干粉针的原料组成为：
维生素A 1.314重量份
维生素D2 0.01重量份
维生素E 6.4重量份
维生素K1 0.2重量份
吐温80 50重量份
甘露醇 75重量份。
3.如权利要求1所述的脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于该冻干粉针的原料组成为：
维生素A 1.885重量份
维生素D2 0.005重量份
维生素E 9.1重量份
维生素K1 0.15重量份
吐温80 50重量份
甘露醇 75重量份。
4.如权利要求1所述的脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于该冻干粉针的原料组成为：
维生素A 1.5重量份
维生素D2 0.007重量份
维生素E 7.5重量份
维生素K1 0.18重量份
吐温80 30重量份
甘露醇 90重量份。
5.如权利要求1-4任一所述的脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于其中所述的吐温80是符合欧洲标准或英国标准的吐温80，二氧六环不超过5.0。
6.如权利要求1-4任一所述的脂溶性维生素冻干粉针，其特征在于该冻干粉针中水分含量为2％。
7.如权利要求1-4任一所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％-0.15％(g/ml)针用活性炭，40℃-80℃恒温搅拌5-15分钟，用0.4-0.5μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至溶液体积为2000-4000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为2000-4000体积份，用0.20-0.25μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
8.如权利要求5所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％-0.15％(g/ml)针用活性炭，40℃-80℃恒温搅拌5-15分钟，用0.4-0.5μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至溶液体积为2000-4000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为2000-4000体积份，用0.20-0.25μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
9.如权利要求6所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.05％-0.15％(g/ml)针用活性炭，40℃-80℃恒温搅拌5-15分钟，用0.4-0.5μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至溶液体积为2000-4000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为2000-4000体积份，用0.20-0.25μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
10.如权利要求7所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，60℃恒温搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
11.如权利要求8或9所述的脂溶性维生素冻干粉针的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
分别称取处方量的维生素A，维生素E，维生素D2，维生素K1，加入至称量好的吐温80中，搅拌至溶解，得澄清油溶液；加入少量注射用水，搅拌至溶解，得到澄清溶液；另称取处方量的甘露醇溶于注射用水中，搅拌至溶解，加入0.1％(g/ml)针用活性炭，60℃恒温搅拌10分钟，用0.45μm的滤膜或钛滤棒过滤脱炭，得粗滤液；在粗滤液中加入上述制得的主药澄清溶液，搅拌至澄清，加入注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.1mol/L氢氧化钠溶液调节pH值在6.5~9.0，补加注射用水至至溶液体积为3000体积份，用0.22μm微孔滤膜过滤，中间体检查合格后无菌灌装于7体积份西林瓶中，每瓶装3体积份，压半塞，置于冷冻干燥箱中冷冻干燥，压塞、锁铝盖，全检合格后包装，即得。
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