CN102526075B - 一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物制剂领域，为解决现有技术中注射用脂溶性维生素的澄清度、稳定性问题，本发明公开了一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法。该冻干针剂含维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐温-20、甘露醇、氢氧化钠。本发明的脂溶性维生素冻干针剂澄清度、稳定性得到了极大提高，并减少了用药风险。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别是涉及一种脂溶性维生素冻干针剂及其制备方法。
背景技术
脂溶性维生素作为人体必需的营养素，临床上危重病人需要补充，以维持每天的正常代谢。由于脂溶性维生素均不溶于水，口服给药生物利用度低，因此一般制备为注射剂。
脂溶性维生素包括维生素A、维生素D2、维生素E、维生素K1，除维生素E相对稳定外，其他三种成分均对光、热和空气不稳定，很容易降解，因此在其制剂的制备和贮存过程中均存在稳定性问题。在贮存和运输方面，冻干制剂更具优势；其次，由于存在灭菌的高温过程，水针会产生一定程度的降解，即使加入足够量的稳定剂，使其能耐受灭菌，但在临床使用中仍会增加质量风险，安全性难以得到保障；所以，上市产品以脂溶性维生素冻干针剂更为看好。
上市脂溶性维生素冻干针剂处方如下：
维生素A棕榈酸酯： 330万单位
维生素D2： 20万单位
维生素E： 9.1g
维生素K1： 150mg
吐温-80： 50g
甘露醇： 50g
制成 1000支
已上市的脂溶性维生素冻干针剂存在澄清度不好，稳定性差，制备过程复杂，批间差异大的技术问题。中国专利申请CN1903207A公开了一种脂溶性维生素冻干针剂，该申请技术方案中除活性成分外，仅含有增溶剂聚山梨酯80和甘露醇两种辅料。增溶剂用量不够，易导致脂溶性维生素分散不好，澄清度不好。中国专利申请CN101366712A公开了一种脂溶性维生素冻干针剂，该申请在辅料中增加了抗氧化剂盐酸半胱氨酸、亚硫酸氢钠。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的技术问题，本发明提供了一种脂溶性维生素冻干针剂。发明人经过大量试验摸索，对处方进行了优化，解决了普遍存在的澄清度问题，同时改善了制剂的稳定性，简化了制备工艺，使其成功完成工业化，并控制了产品批次差异。
本发明的技术方案是，一种脂溶性维生素冻干针剂，其特征在于，该冻干针剂含维生素A棕榈酸酯、维生素D2、维生素E、维生素K1、乙醇、聚山梨酯80、吐温-20、甘露醇、氢氧化钠。作为优选，本发明的脂溶性维生素冻干针剂不含有抗氧化剂。
优选地，作为本发明的脂溶性维生素冻干针剂，其单位剂量中各原辅料及用量如下：
维生素A棕榈酸酯 1485～1980IU
维生素D2 90～120IU
维生素K1 67.5～90μg
维生素E 4.095～5.005mg
乙醇 2～20μl
聚山梨酯80 40～100mg
吐温-20 200～500μg
甘露醇 110～150mg
氢氧化钠(1M) 调pH至7.0～8.0
作为进一步优选，本发明的脂溶性维生素冻干针剂，其单位剂量中各原辅料及用量如下：
维生素A棕榈酸酯 1650IU
维生素D2 100IU
维生素K1 75μg
维生素E 4.55mg
乙醇 10μl
聚山梨酯80 50mg
吐温-20 300μg
甘露醇 130mg
氢氧化钠(1M) 调pH至7.0～8.0
作为本发明的另一个目的，本发明提供了所述脂溶性维生素冻干针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均匀；
(2)称取处方量甘露醇，加入总配制量50％～80％的注射用水搅拌溶解，冷却至室温，搅拌下将甘露醇溶液缓慢加入步骤(1)得到的维生素溶液中，混合均匀，得澄清液；
(3)加入0.1％的针用活性炭(w/v)，搅拌10～20min后脱炭滤过，用1M氢氧化钠调整pH至7.0～8.0，加注射用水至配制体积，搅拌均匀；
(4)0.22μm滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；
(5)按规定量灌装于西林瓶中，半加塞，进冻干机前箱预冻；
(6)隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-10℃保温6h，4h升温至10℃，保温至制品温度在0℃以上，3h升温至35℃，保温1～2h至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h；
(7)真空压塞，出箱轧盖。
下面就发明人对本发明的研究做进一步描述：
一、增溶剂的优化
现有技术中脂溶性维生素冻干针剂澄清度不好的主要原因是增溶剂组成不匹配及用量不够，直接造成脂溶性维生素分散不好，形成的胶束体系粒径过大，从而产生乳光。本发明在国家规定的辅料用量范围内，适当增加了聚山梨酯80用量，并加入少量吐温-20形成双表面活性剂联合增溶，以增强聚山梨酯80对脂溶性维生素的增溶效果。具体试验结果见表1(在本发明处方范围内，活性成分不变的情况下，调整聚山梨酯80和吐温-20的用量)：
表1
通过表1可见，添加一定量吐温-20可显著改善聚山梨酯80对脂溶性维生素冻干针剂的增溶效果。吐温-20作为注射剂辅料，有一定的溶血性，因此需严格控制其用量。发明人经研究，发现单位剂量中聚山梨酯80用量在40～100mg，吐温-20用量在200～500μg，既提高了制剂的澄清度，澄清度从原大规格质量标准的1号浊度提高到0.5号浊度，又将吐温-20的溶血风险控制在安全限度以内，创造性地解决了目前脂溶性维生素冻干针剂普遍存在的澄清度不好的问题。
二、潜溶剂的选择
发明人发现，在脂溶性维生素冻干针剂中加入适量乙醇作为潜溶剂，可以降低体系粘度，方便脂溶性成分在配制过程中的转移，减少损失；同时增加了脂溶性维生素、增溶剂和水的亲合力，解决了相转变时粘度过大、难搅拌分散而导致澄清度不好的问题。根据表1的优选处方4，比较乙醇用量对配液过程及复溶后澄清度的影响，具体试验结果见表2：
表2
加入适量乙醇明显使中间体粘度变小，生产过滤时间缩短，同时灌装精度提高，降低了质量风险。试验发现，乙醇用量控制在2μl/支～20μl/支为宜，优选10μl/支。乙醇用量不宜过大，进一步提高乙醇用量对澄清度和配制过程无明显改善，反而在冷冻干燥过程中，会有大量乙醇被抽到冻干机真空系统中，降低真空泵的极限真空，影响冻干设备的冻干效率，增加真空泵油的更换频次。
三、甘露醇用量的研究筛选
取脂溶性维生素冻干制剂上市样品留样考察发现，维生素A、维生素K1含量下降明显。为解决其稳定性问题，发明人研究发现，适当增加甘露醇用量，可明显提高维生素K1的稳定性，对其他组分稳定性也有一定提高，同时解决了大规格产品因固含量过低冻干后经常萎缩的成型性问题，具体试验结果见表3，甘露醇用量对注射用脂溶性维生素稳定性及成型性的影响(30℃)：
表3
四、pH对脂溶性维生素冻干针剂稳定性影响
甘露醇选用130mg处方后，发明人通过pH筛选比较，30℃加速10天考察发现，pH超过8后，维生素K1下降显著；pH低于7，维生素D2下降较多。在pH7～8范围，维生素D2和维生素K1相对稳定，见表4：
表4
五、抗氧化剂的研究
发明人经研究发现，在脂溶性维生素冻干针剂中加入抗氧剂，并不能有效改善产品稳定性。原因在于，冻干制剂冻干结束后采用真空或充氮保护压塞轧盖，实际贮存过程中基本不受空气中氧气影响，其降解主要是由于冻干过程中赋形剂的用量不合适及预冻过程中未形成稳定结晶，从而降解较快，高温下尤其显著。将前述优选处方制得的产品在20℃以下避光保存24月，取样检验结果见表5：
表5
按照药品制剂指导原则，辅料的种类和用量尽量少加或不加，以减少用药风险。本发明的脂溶性维生素冻干针剂稳定性好，各组分含量无明显下降，无需添加抗氧剂，即可保证产品稳定性。
本发明的有益效果是：
一、通过对增溶剂及用量的选择，增加潜溶剂，提高了产品澄清度；
二、通过对甘露醇用量、pH值范围的筛选，提高了产品的稳定性；
三、本发明不使用抗氧化剂，在保证产品稳定性的同时，优化了产品处方，减少了用药风险。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的上述发明内容作进一步的详细描述。
但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。在不脱离本发明上述技术思想情况下，根据本领域普通技术知识和惯用手段，做出各种替换和变更，均应包括在本发明的范围内。
实施例1
处方：
原辅料 单支处方量 1万支投料量
维生素A棕榈酸酯 1980IU 1980万IU
维生素D2 120IU 120万IU
维生素K1 90μg 0.900g
维生素E 5.005mg 50.05g
乙醇 20μl 200ml
聚山梨酯80 100mg 1000g
吐温-20 500ug 5.0g
甘露醇 150mg 1500g
氢氧化钠(1M) 调pH至7.0～8.0 调pH至7.02
注射用水加至 1ml 1万ml
(1)按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入处方量聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均匀；
(2)称取处方量甘露醇，加入总配制量50％的注射用水搅拌溶解，冷却至室温，搅拌下将处方量甘露醇溶液缓慢加入上述维生素溶液中，混合均匀，得澄清液；
(3)加入0.1％的针用活性炭(w/v)，搅拌10min后脱炭滤过，用1M氢氧化钠调整pH至7.02，加注射用水至配制体积，搅拌均匀；
(4)0.22μm滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；
(5)按1ml/支灌装于西林瓶，半加塞，进冻干机前箱预冻；
(6)隔板降温至-35℃，保温1.5h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-10℃保温6h，4h升温至10℃，保温至制品温度在0℃以上，3h升温至35℃，保温1～2h至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h；
(7)真空压塞，出箱轧盖。
实施例2
处方：
原辅料 单支处方量 1万支投料量
维生素A棕榈酸酯 1650IU 1650万IU
维生素D2 100IU 100万IU
维生素K1 75μg 0.750g
维生素E 4.55mg 45.5g
乙醇 10μl 100ml
聚山梨酯80 50mg 500g
吐温-20 300ug 3.0g
甘露醇 130mg 1300g
氢氧化钠(1M) 调pH至7.0～8.0 调pH至7.54
注射用水加至 1ml 1万ml
(1)按处方量称取处方量维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入处方量聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均匀；
(2)称取处方量甘露醇，加入总配制量80％的注射用水搅拌溶解，冷却至室温。搅拌下将处方量甘露醇溶液缓慢加入上述维生素溶液中，混合均匀，得澄清液；
(3)加入0.1％的针用活性炭(w/v)，搅拌15min后脱炭滤过，用1M氢氧化钠调整pH至7.54，加注射用水至配制体积，搅拌均匀；
(4)0.22μm滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；
(5)按1ml/支灌装于西林瓶，半加塞，进冻干机前箱预冻；
(6)隔板降温至-35℃，保温1h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-10℃保温6h，4h升温至10℃，保温至制品温度在0℃以上，3h升温至35℃，保温1～2h至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h；
(7)真空压塞，出箱轧盖。
实施例3
处方：
原辅料 单支处方量 1万支投料量
维生素A棕榈酸酯 1570IU 1570万IU
维生素D2 95IU 95万IU
维生素K1 70μg 0.700g
维生素E 4.20mg 42.0g
乙醇 2μl 20ml
聚山梨酯80 40mg 400g
吐温-20 200ug 2.0g
甘露醇 110mg 1100g
氢氧化钠(1M) 调pH至7.0～8.0 调pH至7.99
注射用水加至 1ml 1万ml
(1)按处方量称取处方量维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入处方量聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均匀；
(2)称取处方量甘露醇，加入总配制量60％的注射用水搅拌溶解，冷却至室温。搅拌下将处方量甘露醇溶液缓慢加入上述维生素溶液中，混合均匀，得澄清液；
(3)加入0.1％的针用活性炭(w/v)，搅拌15min后脱炭滤过，用1M氢氧化钠调整pH至7.99，加注射用水至配制体积，搅拌均匀；
(4)0.22μm滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；
(5)按1ml/支灌装于2ml西林瓶，半加塞，进冻干机前箱预冻；
(6)隔板降温至-35℃，保温2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-10℃保温6h，4h升温至10℃，保温至制品温度在0℃以上，3h升温至35℃，保温1～2h至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h；
(7)真空压塞，出箱轧盖。
取实施例1～3的样品按国家标准进行检测，各项指标符合规定；并将实施例1～3的样品在30℃加速10天，各项指标仍符合规定。具体试验结果见表6：
表6
Claims (2)
1.一种脂溶性维生素冻干针剂，其特征在于，该冻干针剂单位剂量中各原辅料及用量如下：
2.权利要求1所述的脂溶性维生素冻干针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按处方量称取维生素A棕榈酸酯、维生素E、维生素K1、维生素D2，加入处方量聚山梨酯80、吐温-20、乙醇，搅拌均匀；
（2）称取处方量甘露醇，加入总配制量50%～80%的注射用水搅拌溶解，冷却至室温，搅拌下将甘露醇溶液缓慢加入步骤（1）得到的维生素溶液中，混合均匀，得澄清液；
（3）加入0.1%的针用活性炭（w/v），搅拌10～20min后脱炭滤过，用1M氢氧化钠调整pH至7.0～8.0，加注射用水至配制体积，搅拌均匀；
（4）0.22μm滤芯滤过，中间体经可见异物检查合格后转移至灌装工序；
（5）按规定量灌装于西林瓶中，半加塞，进冻干机前箱预冻；
（6）隔板降温至-35℃以下，保温1～2h，后箱降温至-50℃以下，抽真空至20Pa以下，开启有限量泄漏，5h升温至-10℃保温6h，4h升温至10℃，保温至制品温度在0℃以上，3h升温至35℃，保温1～2h至制品温度到25℃以上，关闭有限量泄漏，保温2h；
（7）真空压塞，出箱轧盖。
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