CN103494776B - 枸橼酸他莫昔芬冻干粉针 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬冻干粉针剂，其中包括枸橼酸他莫昔芬，山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2，精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7，乙二胺四乙酸二钠。
Description
技术领域
本申请涉及一种枸橼酸他莫昔芬冻干粉针。
背景技术
他莫昔芬( tamoxifen, TAM) 是一种非甾体类复合物, 1977 年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史, 现也用于预防乳腺癌的发生。TAM 属于第一代选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) , 具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用, 这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型, 在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用, 而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体( estrogen receptor, ER) , 形成复合物, 进入胞核, 使胞质内能与雌激素结合的ER 减少, 此复合物在胞核储留的时间较长, 胞质ER 无从补充, 导致胞质受体减少、耗竭, 最终表现为持久的雌激素拮抗作用。
雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌, 尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期, 而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性, 副作用甚少。
枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片，CN1654037A公开了一种枸橼酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新型枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，能够克服上述枸橼酸他莫昔芬的缺陷，提高枸橼酸他莫昔芬生物利用度，使用方便，吸收快，发挥作用迅速。
本发明通过对枸橼酸他莫昔芬冻干粉针处方的筛选，发现使用特定的赋形剂，并且同时使用抗氧化剂和螯合剂，得到的注射用枸橼酸他莫昔芬冻干粉针制剂成品的稳定性高，杂质少，副作用小，安全性更高，具有方便储存和使用，生产成本低等优点。
本发明所述枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，包括药物活性成分枸橼酸他莫昔芬，赋形剂，抗氧化剂，螯合剂，pH调节剂。
其中所述赋形剂是山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2；抗氧化剂是精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7；螯合剂是乙二胺四乙酸二钠；PH调节剂是盐酸、枸橼酸、氢氧化钠或碳酸氢钠。
申请人意外地发现，使用山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2；并且抗氧化剂选用精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7；并且同时使用螯合剂乙二胺四乙酸二钠，并且使用特定用量的上述辅料，制备得到的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针剂稳定性高，有关物质含量低。
本发明技术方案为（重量）：
枸橼酸他莫昔芬 86份
赋形剂 233份
抗氧化剂 14.5份
螯合剂 10份
pH调节剂 调节pH至6.5
制备方法：
分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、赋形剂、抗氧化剂和螯合剂，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。调节pH值至6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每只装3mL，半压盖，开启冻干机,降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。
优选地，本发明技术方案为：
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
实施例1：
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
制备方法：
分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、谷胱甘肽和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤。盐酸溶液调节pH值至6.5。用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL，半压盖，开启冻干机,降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。
实施例2
枸橼酸他莫昔芬 86g
甘露醇、葡萄糖和右旋糖酐的组合物（三者的重量比例为3:5:2） 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例3
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
盐酸半胱氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1:5) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例4
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例5
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 233g
精氨酸 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
制备方法同实施例1
实施例6
枸橼酸他莫昔芬 100g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物(三者的重量比例为3.2:5.5:2) 250g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物(二者重量比例为1.6:5.7) 20g
乙二胺四乙酸二钠 20g
盐酸溶液（0.1mol/l） 适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
稳定性对照试验
实施例1-6和对照品（注射用枸橼酸他莫昔芬冻干粉针，青岛正大海尔制药有限公司），瓶装，于（40±2℃）、相对湿度（75±5）%条件下放置6个月，监测湿度，于1、2、3、6个月末取样，对冻干粉针中枸橼酸他莫昔芬进行稳定性检测，以考察制剂加速稳定性。同样，样品瓶装于（25±2℃）、相对湿度（60±10）%条件下放置24个月，监测湿度，于0、3、6、9、12、24个月末取样，对冻干粉针中枸橼酸他莫昔芬进行稳定性检测，以考察制剂长期稳定性。结果见表1.和表2.
对照品处方：
枸橼酸他莫昔芬 50mg
甘露醇 150mg
碳酸氢钠 适量
表1 加速试验结果
表2 长期稳定实验
在各成分用量相同的情况下，实施例2改变了赋形剂山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物中三者的重量比例，实施例3改变了抗氧化剂盐酸半胱氨酸和谷胱甘肽的组合物中二者的重量比例，实施例4将赋形剂改变为单一的山梨醇，实施例5将抗氧化剂改变为单一的精氨酸，实施例6中各辅料的种类和重量比例均为变化但各成分用量发生了改变，对照品没有使用抗氧化剂和螯合剂。
表1和表2试验结果表明本发明枸橼酸他莫昔芬冻干粉针(实施例1)相对于实施例2-6和对照品在制剂稳定性方面具有突出的优点；选用特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针（实施例1）相对于其他辅料制备的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针（实施例2-6和对照品）预料不到的稳定性效果。
复溶试验
复溶后不溶性微粒测定方法：将实施例1-6和对照品各4支溶于250ml的0.9%氯化钠溶液中，复溶后测定溶液的不溶性微粒。结果见表3.
表3
表3数据表明本发明实施例1相对于实施例2-6对照品复溶后不溶性微粒明显少。特别是选用了特定辅料为赋形剂和抗氧化剂的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针（实施例1）相对于其他辅料制备的枸橼酸他莫昔芬冻干粉针（实施例2-6）和对照品复溶后不溶性微粒更少。
Claims (1)
1.一种冻干粉针，其处方为：
枸橼酸他莫昔芬 86g
山梨醇、右旋糖酐和乳糖的组合物，三者的重量比例为3.2:5.5:2 233g
精氨酸和谷胱甘肽的组合物，二者重量比例为1.6:5.7 14.5g
乙二胺四乙酸二钠 10g
0.1mol/l盐酸溶液适量 调节pH至6.5
注射用水 加至1000ml
其采用以下制备方法制得：
分别称取处方量的枸橼酸他莫昔芬、山梨醇、右旋糖酐、乳糖、精氨酸、谷胱甘肽和乙二胺四乙酸二钠，加入注射用水中，充分搅拌使溶解，加入活性炭，吸附，脱碳过滤，盐酸溶液调节pH值至6.5，用0.22μm滤膜过滤后，灌装至已经洗净烘干灭菌的西林瓶中，每支装3mL，半压盖，开启冻干机，降温至-40℃，冻干，轧盖，检查，包装。
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