CN103494787B - 枸橼酸他莫昔芬滴丸 - Google Patents

Abstract

本申请涉及一种滴丸，具体地，是包含枸橼酸他莫昔芬包合物的缓释滴丸。其中，枸橼酸他莫昔芬为包合物，包合材料为α-环糊精，枸橼酸他莫昔芬与包合材料的重量比例为1∶2，缓释滴丸包括枸橼酸他莫昔芬包合物，泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物，亚硫酸钠和磷酸钠的组合物，冷凝液为二甲基硅油。

Description

枸橼酸他莫昔芬滴丸

技术领域

本申请涉及一种滴丸，具体地，是包含枸橼酸他莫昔芬包合物的缓释滴丸。 

背景技术

滴丸剂具有如下一些特点：1、设备简单、操作方便、利于劳动保护，工艺周期短、生产率高；2、工艺条件易于控制，质量稳定，剂量准确，受热时间短，易氧化及具挥发性的药物溶于基质后，可增加其稳定性；3、基质容纳液态药物量大，故可使液态药物固化；4、用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。

包合物具有以下优点：掩盖不良臭味，降低刺激性；增加药物溶出度与生物利用度；提高药物稳定性 。

他莫昔芬( tamoxifen, TAM) 是一种非甾体类复合物, 1977 年被美国食品药物管理委员会批准用于绝经后妇女转移性乳腺癌的治疗。经过近三十年的应用历史, 现也用于预防乳腺癌的发生。TAM 属于第一代选择性雌激素受体调节剂( selective estrogen receptor modulators, SERMs) , 具有雌激素激动和拮抗雌激素的双重作用, 这种作用取决于不同的种系、组织和基因表达类型, 在不同的靶器官或靶细胞有不同的作用。如在乳腺组织TAM产生拮抗雌激素的作用, 而在子宫和骨组织则产生雌激素激动作用。TAM通过和雌激素竞争靶细胞胞质中的雌激素受体( estrogen receptor, ER) , 形成复合物, 进入胞核, 使胞质内能与雌激素结合的ER 减少, 此复合物在胞核储留的时间较长, 胞质ER 无从补充, 导致胞质受体减少、耗竭, 最终表现为持久的雌激素拮抗作用。

雌激素抑制剂枸橼酸他莫昔芬用于治疗各类乳腺癌, 尤其适用于雌激素受体和孕酮受体阳性以及前列腺特异性抗原水平较低的绝经后乳腺癌妇女患者。该药不仅可以推迟乳腺癌复发或延长病人的存活期, 而且可显著减少侧乳腺癌发生的危险性, 副作用甚少。

枸橼酸他莫昔芬目前主要有片剂、胶囊、注射剂等剂型供临床使用，这些剂型在胃肠道溶出度较差，生物利用度不高。CN1389199A公开了一种枸橼酸他莫昔芬缓释片，CN1654037A公开了一种枸橼酸他莫昔芬分散片。然而这种制剂成本高、生物利用度低，不能很好地应用于临床。

目前尚未公开过有关枸橼酸他莫昔芬包合物缓释滴丸的研究。

发明内容                                             

本发明为了解决现有枸橼酸他莫昔芬制剂稳定性差、生物利用度低的缺点，发明了枸橼酸他莫昔芬包合物缓释滴丸。

本申请先将枸橼酸他莫昔芬制备成包合物，然后再制备成缓释滴丸，将包合、缓释与滴丸技术合三为一，发挥三方面的优点。

滴丸包括枸橼酸他莫昔芬包合物，基质、稳定剂。

枸橼酸他莫昔芬包合物包括活性成分和包合材料，活性成分为枸橼酸他莫昔芬，包合材料为α-环糊精。活性成分与包合材料的重量比例为1:2。实验证明，β-环糊精，羟基β-环糊精，羟丙基β-环糊精制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物在稳定性、溶出度等方面效果远远次于α-环糊精制备得到的包合物。

不同包合材料对枸橼酸他莫昔芬包合物的影响

试验方法参照2010版中国药典二部规定的方法。

枸橼酸他莫昔芬包合物的制备方法包括：

（1）在水或含水乙醇介质中，按一定比例，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应；或

（3）枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。

本发明所述计量均为重量。

缓释滴丸的基质是实现缓释效果的关键，经多方面研究，选用泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物作为基质，且三者的重量比例为5:1:3，能够制备得到缓释效果极佳的滴丸制剂，且制得的滴丸成丸、圆整度最好。。

将上述制备得到的枸橼酸他莫昔芬包合物过100-200目筛，与基质和稳定剂混合成固体分散体系，在65±5℃下滴入0-20℃的冷凝液，吸附冷凝液，滴丸经干燥，即得。

本发明所指的基质为泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物，且三者的重量比例为5:1:3。

本发明所指的稳定剂是亚硫酸钠和磷酸钠的组合物，二者的重量比例为1.3:2.2。

本发明所指的冷凝液为二甲基硅油。

本发明所述计量均为重量。

实施例1

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2) 4.7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物（三者的重量比例为5:1:3）                                        12.5g

亚硫酸钠和磷酸钠的组合物(二者的重量比例为1.3:2.2)                      0.4g

冷凝液为二甲基硅油。

制备方法：

1.按照下述方法制备枸橼酸他莫昔芬包合物：

（1）在水或含水乙醇介质中，按比例，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应，将所得溶液经微孔滤膜过滤至澄清，从混合物中分离出包合物；或

（2）以固体形式，将枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应；或

（3）枸橼酸他莫昔芬与α-环糊精反应进行高能研磨。

2.将枸橼酸他莫昔芬包合物粉碎过100-200目筛；将泊洛沙姆、聚乙二醇8000、硬脂酸、亚硫酸钠、磷酸钠研磨混合均匀，在水溶上加热熔融，并混匀；将枸橼酸他莫昔芬包合物加入泊洛沙姆、聚乙二醇8000、硬脂酸、亚硫酸钠、磷酸钠的熔融物中，混匀，倾入料液槽中，保持温度65-70℃10分钟，将上述药液滴入0-20℃的二甲基硅油中形成滴丸，吸除冷凝液，干燥滴丸，包装。

对照组1

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬                             4.7g

泊洛沙姆                                   12.5g

磷酸钠                                     0.4g

冷凝液为二甲基硅油。

制备方法同上。

对照组2

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2)   4.7g

泊洛沙姆                                            12.5g

亚硫酸钠和磷酸钠的组合物(二者的重量比例为1.3:2.2)     0.4g

冷凝液为二甲基硅油。

制备方法同上。

对照组3

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2) 4.7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物（三者的重量比例为5:1:3）                                        12.5g

亚硫酸钠                                       0.4g

冷凝液为二甲基硅油。

制备方法同上。

对照组4

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2) 4.7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物（三者的重量比例为1:1:1）                                        12.5g

亚硫酸钠和磷酸钠的组合物(二者的重量比例为1.3:2.2)                      0.4g

冷凝液为二甲基硅油

制备方法同上。

对照组5

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2) 4.7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物（三者的重量比例为5:1:3）                                        12.5g

亚硫酸钠和磷酸钠的组合物(二者的重量比例为1:1)                      0.4g

冷凝液为二甲基硅油

制备方法同上。

对照组6

滴丸的处方为（按重量计）：

枸橼酸他莫昔芬包合物(枸橼酸他莫昔芬:α-环糊精为1:2) 7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的混合物（三者的重量比例为5:1:3）                                        18g

亚硫酸钠和磷酸钠的组合物(二者的重量比例为1.3:2.2)                      0.5g

冷凝液为二甲基硅油

制备方法同上。

枸橼酸他莫昔芬包合物滴丸实验结果

按中国药典（2000版）的方法检测滴丸的光滑圆整率，结果见表1.

表1

结果表明，本发明提供的枸橼酸他莫昔芬包合物滴丸（实施例1）符合中国药典（2000版）关于滴丸的规定。改变了辅料类型或者成分用量的枸橼酸他莫昔芬滴丸（对照组1-6）的圆整率远远差于实施例1，有些甚至达不到药典规定。

缓释效果体内试验

试验动物：新西兰兔40只，体重2.0-2.6kg，由大连医科大学实验动物中心提供。

试验方法：将新西兰兔常规喂养1周，随机分为4组，每组10只。分别口服给药实施例1、2和对照组1、2的滴丸。用药量均为10mg/kg。给药后0.5、1、6、24、72h和1、2周自耳动脉取血1ml，用高效液相色谱仪测定不同时间点血样中枸橼酸他莫昔芬的浓度（mg/L）。结果见表2.

表2

由表2可见，本发明实施例1滴丸具有良好的缓释效果，对照组1-6缓释效果不佳。

枸橼酸他莫昔芬滴丸稳定性试验

对实施例1以及对照组1-6的滴丸的外观、溶出度、含量及崩解时间进行了影响因素考察。

（1）高温试验：取实施例1及对照组1-6样品适量平铺于培养皿中，置于60℃的恒温箱中放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

（2）高湿试验：取样品适量平铺于培养皿中，于25℃相对湿度RH90%±5%的条件下放置10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表2.

（3）强光照射试验，取样品适量平铺于培养皿中，置于光橱中在4500Lx±500Lx的条件光照10天，于此期间第0、5、10天，分别取样品测定，测定结果见表3.

表3. 各组滴丸高温高湿及强光下稳定性

对照组1-5各成分用量没有变化，但对照组1中枸橼酸他莫昔芬不是包合物，基质和稳定剂均为单一成分，对照组2中选用的基质为单一的泊洛沙姆，对照组3中稳定剂为单一成分亚硫酸钠，对照组4中基质种类没有变化，但是泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸的重量比例进行了改变，对照组5中稳定剂种类没有变化，但亚硫酸钠和磷酸钠的重量比例进行了改变，对照组6中各辅料成分和重量比例均未变化，但各成分用量发生了改变。由表3的实验数据可以看出，在各成分用量完全相同的情况下，无论是辅料类型发生了改变，还是辅料类型没有改变但改变了组分的用量比例，制备得到的枸橼酸他莫昔芬滴丸（对照组1-5）的稳定性相对于实施例1均显著降低，在辅料成分和重量比例均未变化的情况下，各成分用量发生改变，制备得到的枸橼酸他莫昔芬滴丸（对照组6）的稳定性相对于实施例1显著降低。以上实验数据说明，本发明所述的采用特定辅料和用量制备得到的枸橼酸他莫昔芬滴丸具有预料不到的技术效果。 

Claims (1)

1.一种枸橼酸他莫昔芬滴丸，其中活性成分为枸橼酸他莫昔芬包合物，包合材料为α-环糊精，枸橼酸他莫昔芬与包合材料的重量比例为1：2，所述滴丸的组成为，以重量计：

枸橼酸他莫昔芬包合物  4.7g

泊洛沙姆、聚乙二醇8000和硬脂酸按重量比5：1：3形成的混合物  12.5g

亚硫酸钠和磷酸钠按重量比为1.3：2.2形成的组合物  0.4g

冷凝液为二甲基硅油。