CN1389199A - 枸橼酸他莫昔芬缓释片 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗肿瘤药物枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)的缓释制剂及其制备方法,其中枸橼酸他莫昔芬的含量为每片1mg－100mg,其余为缓释材料和辅料。
Description
技术领域本发明涉及一种抗肿瘤药物枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)的缓释制剂及其制备方法。
背景技术枸橼酸他莫昔芬(Tamoxifen citrate)，又称三苯氧胺，化学名为(Z)-2-[对-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N，N-二甲乙基胺的枸橼酸盐，属三苯乙烯非甾体抗雌激素类抗肿瘤药物。它通过与靶细胞质中的雌激素受体竞争性结合，阻断过高的雌激素作用于乳腺组织，减少雌激素对乳腺导管与间质的过度刺激。因此，可用于乳腺癌的治疗。此外，该药物还具有抗氧、膜调节、抗多耐药性(Multi-drugResistance，MDR)、心脏保护功能、抗病毒、抗念珠菌、对胰岛素生长因子有影响(能够显著降低血中IGF-I(Insulinlike Growth Factor I)的水平)等多种作用。该药口服后能迅速被吸收，4-7小时后血浆浓度可达峰值。体内被代谢后的主要产物分别为4-羟基TAM、去甲TAM(DMT)、N-氧化羟乙基化产物等。其在血清中主要以N-脱甲基-TAM(DMT)的形式存在，以4-羟基TAM为代谢产物，大部分由粪便排出，少量从尿中排出。该药物已上市的剂型中以普通片剂为主，在国外只有对该药物的植入式长效控释制剂的研究，见(Iinoy，Wolf DM，Langan-Fahey SM，Johnson DA，Ricchio M，Thompson ME，Jordan VC.Reversible control of oestradiol-stimulatedgrowth of MCF-7 tumors by tamoxifen in the athymic mouse.Br JCancer.1991Dec，64(6)：1019-24)(Gottardis MM，Ricchio ME，SatyaswaroopPG，Jordan VC.Effect of steroidal and nonsteroidal anti-estrogen on thegrowth of a tamoxifen-stimulated athymic mice.Cancer Res.1990Jun1；50(1)：3189-92)(Jordan VC，Lababidi MK，Mirecki DM.Anti-estrogenicand anti-tumor properties of prolonged tamoxifen therapy in C3H/OUJmice.Eur J Cancer.1990，26(6)：718-721)，也有将其制成冲剂、软膏剂等剂型的报道。另外，瑞士的Olga Shakhova等正在研制他莫昔芬的注射剂。目前，国内外未见枸橼酸他莫昔芬缓释制剂开发及研究状况的报道。本发明提供一种枸橼酸他莫昔芬缓释片剂，该缓释片可减少服药次数，使用方便。他莫昔芬为长期使用的药物，一般要使用6个月后才起效；普通片剂每天服用二至三次，病人的顺应性受到一定影响；制成缓释片剂每天只需服用一次，由于减少服药次数，缓释片剂可提高病人服药的顺应性。
发明内容本发明提供一种枸橼酸他莫昔芬缓释片剂，该缓释片剂以纤维素衍生物或乙烯基聚合物为缓释基质，这些缓释基质可以是甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂其中的一种或几种的混合，优选的是羟丙基甲基纤维素(HPMC，亲水性胶体材料)，这些缓释材料遇水可凝胶化形成凝胶层，使药物通过凝胶层逐渐释放，因而具有较好的缓控释作用和较高的生物利用度；同时释药后凝胶骨架溶解于体液中，而无残余骨架成分，有较好的生物相容性；尤其是能维持较理想的释药速度。本发明的缓释片剂，处方中除上述的缓释材料以外，其它的辅料还有：粘合剂，稀释剂，稳定剂；润滑剂；湿润剂。其中的粘合剂是：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆，稀释剂是：乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素，助流剂是：微粉硅胶、滑石粉，润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，润湿剂是：乙醇、乙醇水溶液、水。本发明的缓释片剂，其中枸橼酸他莫昔芬的含量为每片1mg-100mg，其余为缓释材料和药物可接受的载体，片重在50mg-1000mg，或枸橼酸他莫昔芬的含量按重量份计为1-100，缓释材料和药物可接受的载体为10-385。本发明优选的配方为(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 1g-100g
羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 3g-90g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 1g-100g
乳糖 5g-85g
微粉硅胶 1g-100g
硬脂酸镁 0.1g-10g
80％乙醇水溶液 适量最优选的配方为(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 15.2g
羟丙甲基纤维素 3g-90g
聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g
乳糖 5g-85g
微粉硅胶 1g-100g
硬脂酸镁 0.1g-10g本发明的缓释片剂，可以用湿法制粒压片法制造，工艺流程为一.辅料的前处理：枸橼酸他莫昔芬、微粉硅胶、硬脂酸镁——>分别过100目筛——>备用其它辅料——>分别过80目筛——>备用无水乙醇——>加入适量的去离子水——>80％的乙醇溶液——>备用二.枸橼酸他莫昔芬缓释片的制备：1.颗粒的制备：(1)将纤维素类衍生物和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀。(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀。(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在45-55℃干燥1-2小时。2.整粒压片：干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
本发明的缓释片剂，可持续12小时释药，其释药过程符合零级动力学。通过对缓释片的稳定性的考察。结果证实，枸橼酸他莫昔芬缓释片中主药枸橼酸他莫昔芬的稳定性较好，在不同的实验条件下含量均未见明显的变化；降解产物检查符合要求；药物释放度没有显著性变化。枸橼酸他莫昔芬缓释片在市售包装条件下于40℃，相对湿度75％实验条件下放置三个月，以及在室温下放置6个月，稳定性均较好，外观、硬度、主药含量及释放度等均未见明显的变化。对枸橼酸他莫昔芬缓释片在比格犬体内的药代动力学及相对生物利用度进行了实验。四条比格犬交叉单剂量口服试验制剂(枸橼酸他莫昔芬缓释片)与参比制剂(枸橼酸他莫昔芬普通片)，测定单次给药后的药代动力学及相对生物利用度；六条比格犬交叉连续给药8天，测定多次给药后稳态药代动力学。用LC/MS-MS分析方法测定给药后不同时间的血药浓度。结果表明，四条比格犬交叉单剂量口服试验制剂与参比制剂后，缓释片的Tmax显著长于普通片，缓释片的峰浓度Cmax明显低于普通片，缓释片的相对生物利用度为82.7％；六条比格犬交叉连续给药8天的稳态药代动力学研究表明，第5天血药浓度已基本达稳，缓释片的Tmax也显著长于普通片；研究结果证实，无论单次或多次给药，缓释片达峰都明显延迟，血药浓度峰平稳而且增宽，显示出缓释的特征，而且缓释片的相对生物利用度＞80％。以下为本发明的实验例，用以证明本发明的缓释片剂具有良好的缓释作用和效果。实验例比较比格犬服用枸橼酸他莫昔芬缓释片与枸橼酸他莫昔芬普通片的生物利用度，评估枸橼酸他莫昔芬缓释片的相对生物利用度，并确定枸橼酸他莫昔芬缓释片的缓释动力学特征的实验。受试动物比格犬给药剂量：枸橼酸他莫昔芬缓释片20mg/2片/犬；
枸橼酸他莫昔芬普通片20mg/2片/犬。受试动物给药前禁食12h，第二天早晨7：20一次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片20mg/2片或枸橼酸他莫昔芬普通片20gm/2片。用手将犬嘴掰开，用长聂子夹住药片放到喉咙口，用10ml水冲服，然后快速合上犬嘴双手紧握使犬头仰起，观察吞咽下去即给药成功。如药片没有吞咽下去而吐出，该犬暂时不能使用，须饲养2周后再用于试验。服药后2h可给水喝，服药3h可喂食。一.单剂量给药试验血清药物浓度动态变化四条比格犬单次口服(20mg)缓释片和普通片后不同时间的血药浓度列于表1和2中。由测定结果和药时曲线可见，枸橼酸他莫昔芬缓释片给药后血药浓度上升缓慢，浓度变化平稳，给药后3-5h达峰值，给药后2-8h血药浓度维持在65-40ng.ml-1范围；枸橼酸他莫昔芬普通片吸收较快，给药后1-2h血药浓度达峰值，其峰浓度比缓释片约高1倍，而给药后5-8h的血药浓度则低于缓释片。缓释片的达峰时间显著大于普通片(P＜0.05)，给药后12-36h两种制剂的血药浓度相近。
表1比格犬单次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片(20mg)血药浓度
血药浓度(ng.ml-1)时间(h) №1 №2 №3 №4 X+SD0.25 0 0 0 0 00.5 0 0 1.4 0 0.4±0.71 5.5 5.8 29.8 11.9 13.3±11.42 22.5 85.9 60.4 89.5 64.6±30.93 65.5 145.0 107.3 134.6 113.1±35.54 79.1 77.5 119.5 129.3 101.4±26.95 96.4 55.6 72.5 81.3 76.5±17.06 76.6 47.9 77.5 60.0 65.5±14.27 45.5 32.0 50.7 47.4 43.9±8.28 32.9 38.2 52.8 34.1 39.5±9.212 14.7 20.7 18.3 12.2 16.5±3.824 1.7 10.4 6.6 11.5 7.6±4.436 1.3 2.4 1.3 2.1 1.8±0.6
表2比格犬单次口服枸橼酸他莫昔芬普通片(20mg)浓度
血药浓度(ng.ml-1)时间(h) №1 №2 №3 №4 X+SD0.25 29.3 29.5 20.8 45.4 31.3±10.30.5 39.4 120.1 1.9 111.3 68.2±57.11 195.6 229.0 38.1 220.8 170.9±89.72 167.0 186.1 206.7 179.6 184.9±16.63 107.9 138.8 168.8 160.9 144.1±27.34 45.1 63.3 66.4 57.6 58.1±9.45 46.1 47.7 58.7 34.5 46.8±9.96 28.1 45.7 56.1 49.1 44.8±11.97 34.1 47.8 37.2 24.3 35.9±9.78 20.0 37.4 44.0 16.4 29.5±13.312 12.0 11.0 7.3 9.2 9.9±2.124 1.7 10.4 6.6 11.5 7.6±4.436 3.1 2.3 1.8 1.7 2.2±0.6缓释片对普通片的相对生物利用度由每条的比格犬交叉服用缓释片和普通片的AUC0-36计算出每条比格犬的相对生物利用度列于表3中。结果表明缓释片相对普通片的相对生物利用度为82±11.2％，缓释制剂的相对生物利用度达到80％以上可为合格制剂。
表3枸橼酸他莫昔芬缓释片的相对生物利用度动物 AUC0-36(ng.h.ml-1) 相对生物利用度(№)
普通片 缓释片 (％)1 904.4 617.9 68.32 1070.2 848.9 79.33 965.3 876.3 90.84 960.0 884.7 92.2X 975.0 807.0 82.7SD 69.2 127.0 11.2二.多剂量给药试验稳态时的谷浓度变化六条比格犬在连续给药第5、6、7、8天给药时(7：20)采血样测定缓释片和普通片谷浓度的数据列于表4中。平均谷浓度一时间曲线见图5。从表中数据可见，多剂量给药在第5天服药时普通片和缓释片的血药浓度都已达到稳态，表明在第8天给药后测定枸橼酸他莫昔芬的吸收、分布、消除曲线是在枸橼酸他莫昔芬药物浓度达到稳态之后进行的。两种制剂在稳态时的谷浓度都比较低。
表4比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片和普通片后的谷浓度动物 谷浓度(ng.ml-1)(№)
缓释片 普通片
第5天 第6天 第7天 第8天 第5天 第6天 第7天 第8天1 6.9 12.5 7.4 10.1 14.7 9.1 10.4 13.42 1.8 2.7 4.4 3.3 6.8 6.2 6.3 8.93 2.3 0.8 0.3 2.3 9.8 9.3 7.8 11.94 3.9 7.1 8.4 12.8 7.0 11.4 8.6 8.15 4.9 1.9 3.7 4.5 4.1 5.7 5.6 8.26 3.0 3.5 1.3 2.4 3.3 6.0 3.3 5.4X 3.8 4.8 4.3 5.9 7.6 8.0 7.0 9.3SD 1.9 4.4 2.2 4.5 4.2 2.3 2.5 2.9稳态后血清药物浓度动态变化六条比格犬连续口服枸橼酸他莫昔芬缓释片和枸橼酸他莫昔芬普通片8天后不同时间血药浓度变化见表5和6。比格犬口服普通片和缓释片达到稳态之后，第8天末次给药后的血药浓度变化趋势与单次给药相近。缓释片的Tmax在3~6h之间，普通片Tmax在1-3h之间。给药后24h两种制剂的血药浓度都降到峰值的1/10-1/20。给药后36-48h血药浓度更低，部分动物血药浓度已在检测限以下，故48h测定结果未与计算。
表5比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬缓释片第8天后的血药浓度时间 血药浓度(ng.ml-1)(h)
№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD0 10.1 3.3 2.3 12.8 4.5 2.4 5.9±4.50.25 12.3 4.5 6.8 11.0 4.8 2.4 7.0±3.90.5 10.4 3.2 15.3 12.4 4.0 2.7 8.0±5.41 8.6 4.1 52.0 18.9 12.0 2.2 16.3±18.52 14.9 10.6 50.1 44.9 39.8 2.0 27.1±20.33 28.2 26.6 52.0 130.6 174.1 5.6 69.5±67.24 32.5 51.5 28.1 129.3 116.3 12.5 61.7±49.15 88.4 53.3 15.5 108.5 95.7 18.2 63.3±40.46 52.6 27.9 15.3 92.9 129.4 78.9 66.2±42.77 51.3 27.5 9.8 68.2 76.6 37.2 45.1±25.28 50.8 36.5 6.2 47.5 50.3 48.8 40.0±17.412 30.2 11.5 6.5 22.3 18.6 19.3 18.1±8.324 4.8 3.7 2.3 15.2 8.7 3.5 6.4±4.936 2.9 0 0 3.3 1.4 0 1.3±1.5
表6比格犬多次口服枸橼酸他莫昔芬普通片第8天后的血药浓度时间 血药浓度(ng.ml-1)(h)
№1 №2 №3 №4 №5 №6 X±SD0 13.4 8.9 11.9 8.1 8.2 5.4 9.3±2.90.25 19.0 12.0 8.3 11.6 8.3 3.8 10.5±5.10.5 16.4 8.1 16.7 18.4 15.9 6.1 13.6±5.11 18.4 9.6 22.1 18.6 62.7 25.5 26.2±18.72 54.9 59.0 29.8 81.8 39.1 46.4 51.8±18.13 83.7 94.8 30.7 42.7 48.9 38.6 56.6±26.24 50.4 39.9 23.3 36.0 30.8 26.5 34.5±9.95 59.7 29.7 22.0 42.7 17.6 16.6 31.4±16.96 44.8 20.1 16.9 42.2 17.1 13.6 25.8±13.97 37.7 12.1 15.7 36.2 9.7 15.2 21.1±12.58 30.6 14.9 14.4 32.3 7.2 11.5 18.5±10.412 16.1 7.7 8.1 16.0 7.7 3.7 9.9±5.024 6.7 1.2 0 4.4 1.4 1.0 2.5±2.636 3.2 0 0 3.8 0 0 1.2±1.8稳态药代动力学参数缓释片和普通片多次给药后稳态血药浓度数据计算的主要动力学参数列于表7和8中。两种制剂多次给药后达稳态时的峰谷比(R)，峰谷波动度(DF)和平均血药浓度(Cavg)等参数比较列于表9中。结果表明两种制剂达稳态后的Cmax、Cmin和Cavg均无显著性差展示；缓释片无论单次给药还是多次给药的Tmax都比普通片延迟；C平稳而且增宽，显示出缓释作用。峰谷比(R)和峰谷波动度(DF)缓释片都比普通片大，经统计学分析差别显著(P＜0.05)。
表7比格犬多次口服他莫昔芬缓释片第8天后的稳态动力学参数动物 TMAX CMAX *CMIN **Cavg AUC0-36 R DF(№) (h) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin) (％)1 5 88.4 10.1 28.3 726.5 8.75 258.42 5 53.3 3.3 17.0 431.0 16.15 277.83 3 52.0 2.3 12.5 312.5 22.61 382.34 3 130.6 12.8 41.1 1097.2 10.20 257.85 3 174.1 4.5 40.5 1031.7 38.69 394.46 6 78.9 2.4 19.0 476.5 32.88 384.4X 4.2 96.2 5.9 26.4 679.2 21.55 325.8SD 1.3 47.8 4.5 12.3 328.1 12.21 67.5注：*Cmin为第8天给药0时所测谷浓度
**CAVG＝AUC0-36/τ，式中τ＝24h
表8比格犬多次口服他莫昔芬普通片第8天后的稳态动力学参数动物 TMAX CMAX *CMIN **Cavg AUC0-36 R DF(№) (h) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.ml-1) (ng.h.ml-1) (Cmax/Cmin) (％)1 3 83.7 13.4 38.9 466.6 6.25 127.42 3 94.8 8.9 26.9 322.2 10.65 319.33 3 30.7 11.9 18.1 265.8 2.58 103.94 2 81.8 8.1 34.9 590.6 0.10 211.25 1 62.7 8.2 21.1 324.3 7.65 258.36 2 46.4 5.4 18.0 250.5 8.59 227.8X 2.3 66.7 9.3 26.3 112.9 7.64 216.9SD 0.8 24.6 2.9 8.9 173.6 2.95 72.7注：*Cmin为第8天给药0时所测谷浓度
**Cavg＝AUC0-36/τ，式中τ＝12h
表9他莫昔芬缓释片和普通片稳态药代动力学参数比较动力学参数 普通片 缓释片 P值TMAC(h) 2.3±0.8 4.2±1.3 0.0197Cmax(ng.ml-1) 66.7±47.8 96.2±47.8 0.2124Cmin(ng.ml-1) 9.3±2.9 5.9±4.5 0.1333Cavg(ng.ml-1) 26.3±8.9 26.4±12.3 0.9865R(Cmax/Cmin) 7.64±2.95 21.55±12.21 0.0457DF(％) 216.9±72.7 346.0±66.7 0.0325N＝6， X±SD本发明的枸橼酸他莫昔芬缓释片具有释放速率均衡、生产工艺简单，成本低廉，使用方便，同时枸橼酸他莫昔芬是临床上常用的抗乳腺癌药物，本发明的缓释片可以为众多患乳腺癌的患者提供方便、实用、效果优良的产品，具有明显的社会效益和经济效益。
具体实施方式：以下通过实施例对本发明做进一步的描述。
实施例1
处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 100g
羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 90g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 100g
乳糖 85g
微粉硅胶 100g
硬脂酸镁 10g
80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀。(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀。(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时。
干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例2
处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 1g
羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 3g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 1g
乳糖 5g
微粉硅胶 1g
硬脂酸镁 0.1g
80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀。(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀。(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时。
干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例3
处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 50g
羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 45g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 50g
乳糖 42g
微粉硅胶 50g
硬脂酸镁 5g
80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀。(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀。(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时。
干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例4
处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 100g
丙烯酸树脂 90g
微晶纤维素 100g
乳糖 85g
淀粉 100g
硬脂酸镁 10g将处方量枸橼酸他莫昔芬、丙烯酸树脂、乳糖充分混匀。以8％的淀粉浆为粘合剂，将上述混合物制成软材，过40目筛制成湿颗粒，迅速在60℃干燥1小时，整粒，加入处方量的微晶纤维素和硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
实施例5
处方(每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含)
枸橼酸他莫昔芬 15.2g
羟丙甲基纤维素(HPMC K4M) 45g
聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30) 50g
乳糖 42g
微粉硅胶 50g
硬脂酸镁 5g
80％乙醇水溶液 适量(1)将处方量的羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮过40目筛三次充分混匀。(2)将枸橼酸他莫昔芬与(1)中的物料先以等量递加法混合，再过40目筛三次充分混匀。(3)将乳糖与(2)中的物料过40目筛三次充分混匀。(4)将微粉硅胶与(3)中的物料过40目筛三次充分混匀。(5)在上述混合均匀的物料中加入适量的80％乙醇溶液，混合均匀制备软材，过18目筛制粒，迅速在55℃干燥2小时。
干燥的颗粒过20目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁，充分混匀，测定含量，计算片重，压片。
Claims (10)
1.一种枸橼酸他莫昔芬缓释组合物，其特征在于，该组合物由枸橼酸他莫昔芬、缓释材料以及药物可接受的载体组成，其中枸橼酸他莫昔芬的重量份为1-100，缓释材料和药物可接受的载体为10-385。
2.权利要求1的组合物，其中的缓释材料为纤维素衍生物或乙烯基聚合物。
3.权利要求1的组合物为片剂。
4.权利要求2的组合物，其中的纤维素衍生物为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、微晶纤维素，或它们中的一种以上的混合物。
5.权利要求2的组合物，其中的乙烯基聚合物为聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸树脂。
6.权利要求4的组合物，其中的纤维素衍生物为羟丙基甲基纤维素。
7.权利要求1的组合物，其中的药物可接受的载体包括：粘合剂、稀释剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂。
8.权利要求6的组合物，其中的粘合剂是：聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、糖浆、糊精、胶浆，稀释剂是：乳糖、淀粉、蔗糖、预胶化淀粉、糊精、甘露醇、山梨醇、硫酸钙、微晶纤维素，助流剂是：微粉硅胶、滑石粉，润滑剂是：硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、十二烷基硫酸镁、十二烷基硫酸钠，润湿剂是：乙醇、乙醇水溶液、水。
9.权利要求3的组合物，其特征在于，每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含
枸橼酸他莫昔芬 1g-100g
羟丙甲基纤维素 3g-90g
聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g
乳糖 5g-85g
微粉硅胶 1g-100g
硬脂酸镁 0.1g-10g。
10.权利要求9的组合物，其特征在于，每1000片枸橼酸他莫昔芬缓释片含
枸橼酸他莫昔芬 15.2g
羟丙甲基纤维素 3g-90g
聚乙烯吡咯烷酮 1g-100g
乳糖 5g-85g
微粉硅胶 1g-100g
硬脂酸镁 0.1g-10g。
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