CN102335153B - 一种阿魏酸哌嗪缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明描述了一种阿魏酸哌嗪缓释片及其制备方法。阿魏酸哌嗪缓释片由阿魏酸哌嗪，骨架材料，稀释剂，润滑剂，粘合剂组成，也可以加入包衣材料。本发明在稀释剂中加入了starch1500(中文名善达)改善了缓释制剂的释放，同时采用严格的制备工艺使本发明达到了同人体内释放比较接近的释放结果；溶出释放分析简单，适合大规模生产。按照《中国药典》2010版缓释制剂药物体外释放转篮法在900ml的水中，2小时累积释放25～35％；4小时释放为45～60％；6小时释放60～75％；12小时释放为90％以上。通过对该制剂的体外释放结果进行详细的研究表明阿魏酸哌嗪缓释片达到了很好的缓释的效果，能够在12小时延缓释放，能减少服药次数。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制剂，具体涉及的是一种缓释片制剂及其制备方法。
背景技术
阿魏酸哌嗪为白色或类白色片状结晶或结晶性粉末，无嗅，味微涩。本药品在水中微溶，在乙醇中极微溶解，在三氯甲烷中几乎不溶。阿魏酸哌嗪通常由中药当归、川芎分离得到阿魏酸经结构修饰后人工制得，结构式为：
阿魏酸哌嗪又名保肾康，具有抗凝、抗血小板聚集及扩张微血管，增加冠脉流量、解除血管痉挛的作用，临床上主要用于治疗各种原因引起肾小球疾病，如甚炎、慢性肾炎、肾病综合症、早期尿毒症以及冠心病、脑梗塞、脉管炎等。本药品口服吸收血药峰时间为29分钟，分布相半衰期(t1/2α)为27分钟，消除相半衰期(t1/2β)为5.5小时。它在体内分布较广，除肝、肾血液中分布较多外，在胃、小肠脂肪中分布也较多，本品排出主要从尿、粪便中排出。能透过胎盘屏障。目前有普通片剂以及分散片等常规制剂，并且一次服用量为2-4片，一日三次，服用非常不方便。阿魏酸哌嗪主要起作用的是阿魏酸，阿魏酸在临床上疗效确切，不良反应轻微，基本未见报道。
根据宋洪涛等[福州总医院报]2003，12(4)：(226-228)和刘明等[华西药学杂志]2006，21(4)：350-352(名称：大鼠对阿魏酸哌嗪的在体肠吸收)，对阿魏酸盐在动物消化道各段的吸收情况(吸收窗)的研究和报道，阿魏酸盐在动物消化道的胃和小肠段吸收良好，在结肠段吸收较差。这一结果提示，体内消除半衰期很短的阿魏酸适宜制备成每12小时服药一次的合格骨架缓释制剂，按照最小服用量每次100mg量，用量每次定为150mg，所以本发明适合制备成规格为150mg的12小时缓释片。另外阿魏酸哌嗪显酸性，在强酸性的胃里生物利用度比较低，长期服用，容易引起胃病，所以在酸性条件中不能释放过快，需要尽可能减少服药次数。
专利申请号为CN200810045251.6(名称：阿魏酸哌嗪缓释药物制剂，申请人：成都摩尔生物医药有限公司，申请日：2008年1月25日)的专利中提到，对其发明的阿魏酸哌嗪缓释制剂释放行为进一步研究发现，体内药时-曲线出现迟释现象，即受试者服药至少1.5小时后体内才能明显检测到血药浓度，之前体内的血药浓度达不到有效浓度，因此在对体外释放的检测中参照中国药典2010版缓释制剂的检测方法转篮法采用了前2小时在盐酸中检测累计释放度，马上放入水中检测后10个小时的累计释放度。根据类似这样，使用CN200810045251.6的释放点控制以及检测方法，尽管比较合理，但是对于检测极其不方便；最好能选择合适的释放点，并且在同一溶剂中就能准确地检测出释放结果。同时专利CN200810045251.6利用的是速释和缓释相结合的方式制备缓释制剂，此工艺比较复杂，对放大生产提出了很高的要求，实现较难。
中国专利CN00112831.0(名称：阿魏酸哌嗪缓释制剂，专利权人：成都亨达制药厂，申请日：2000年4月7日)提到了阿魏酸哌嗪缓释制剂尽管是24小时缓释制剂，并没有考虑到制剂在胃里的释放；专利申请号为CN03117321.7(名称：阿魏酸哌嗪缓、控释剂，申请人：李红洁，申请日：2003年2月21日)的专利中提到的阿魏酸哌嗪缓、控释剂只是简单地提到了主药以及辅料的配比，根据发明人对起实施例进行观察，并没有提到释放结果，也没有提到释放时间；同时根据李颖等在中国药学杂志2009年7月第7卷第4期上的文献《中心复合设计-效应面法优化阿魏酸哌嗪片缓释片处方》中报道的直接压片法，经实验尝试，颗粒流动性不太好，不适合大规模生产。
而本发明刚好解决了这些难题，采用starch1500(中文名为善达)，Starch1500是一种集多种药用辅料的优点于一体的部分预胶化淀粉精品，由美国Colorcon(卡乐康)公司出品。多功能善达(Starch1500)流动性和可压性好，另外还有自身润滑性和良好的崩解作用，具备粘合剂、崩解剂、助流剂和润滑剂多种功能。功能强大的善达(Starch1500)在本发明中刚好解决了阿魏酸哌嗪片缓释片在前期胃酸中释放慢的问题，通过多方实验Starch1500对于改善本发明颗粒的堆密度也起到了一定的作用。同时由于主药在水中的溶解较快，加入的骨架材料比较多，如果单纯靠内加方法制备颗粒的堆密度完全不能满足阿魏酸哌嗪片缓释片压片的要求，所以同时骨架材料的内加外加对阿魏酸哌嗪片释放也起到了相应的作用。而且本发明制备尽管工艺控制严格但是制备方法简单，结果评价同样简单，适合大规模生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种检测方法简单，制备工艺严谨、简单，适合大规模生产的12小时缓释制剂缓释片，可在患者服药后更好的维持血药浓度，保证缓释药物的平稳性以及持久性。
本发明是一种阿魏酸哌嗪缓释片制剂，由下列重量配比的原料以及辅料组成：阿魏酸哌嗪45～60％；骨架材料25～35％；稀释剂10～30％；润滑剂0.5～3％；粘合剂为80％以上药用乙醇适量。
本发明所述的阿魏酸哌嗪缓释片制剂，其中骨架材料为药学上可接受的缓控释骨架材料，包括羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100LV、羟丙甲纤维素K15M中的一种或者几种的混合物。
本发明所述的阿魏酸哌嗪缓释片制剂，其中稀释剂选用了药学上可以接受的微晶纤维素PH101、微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH103、乳糖中的一种或者几种与部分预胶化淀粉(善达starch1500，重量配比为7～15％)组成组合物。
因为在阿魏酸在水中溶解度较大，很容易突释，同时在胃酸条件下溶出较慢，加入善达(starch1500，部分预胶化淀粉)刚好解决了这一释放问题，同时也改善了本发明制剂中颗粒的堆密度以及成型性。
本发明所述的阿魏酸哌嗪缓释片制剂，其中润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、富马酸、硬脂酸中的一种或者几种的组合物。
由于本发明中使用到的阿魏酸哌嗪本身堆密度比较小，所占比例比较大，同时骨架材料也比较轻，本身堆密度比较小，除润滑剂外的原辅料加在一起再用有机溶剂制备的颗粒堆密度只有0.2g/cm左右，极大影响了压片，因此需要对制备工艺严格控制，采用骨架材料(羟丙甲纤维素)外加或者内加外加结合使用，同时也可改善本发明中本发明的阿魏酸哌嗪缓释片的释放结果。
具体地，阿魏酸哌嗪缓释片制剂制备工艺如下：
(1)将主药阿魏酸哌嗪与稀释剂；或者将主药阿魏酸哌嗪与稀释剂再加入处方量部分骨架材料混合均匀，用80％以上无水乙醇作粘和剂，做软材，用24目～30目筛网制粒，烘干，备用；
(2)颗粒24目～30目筛网整粒，颗粒中再加入处方量骨架材料或者处方剩余量骨架材料、润滑剂混合均匀，堆密度控制在0.3g/cm3以上，压片，片硬度控制在50N～100N之间；
(3)还可对本发明的阿魏酸哌嗪缓释片进行包衣，包衣材料为药学上可以接受的二氧化钛、滑石粉、羟丙甲纤维素等的组合物，本发明中所使用的材料为白色胃溶型包衣粉(卡乐康(colorcon)公司提供)。
本发明的阿魏酸哌嗪缓释片制剂释放度检测方法为中国药典2010版附录，转篮法，介质为水，50转每分钟，释放点控制在2小时累积释放25～35％；4小时释放为45～60％；6小时释放55～75％；12小时释放为90％以上。
本发明的阿魏酸哌嗪缓释片制剂最佳处方为：
阿魏酸哌嗪：150mg(每片)
羟丙甲纤维素(K100LV)：100mg(每片)
羟丙甲纤维素(K4M)：5mg(每片)
微晶纤维素(PH102)：40mg(每片)
善达(starch1500)：30mg(每片)
硬脂酸镁：1.6mg(每片)
微粉硅胶：1.6mg(每片)
85-95％乙醇适量。
评价结果：
对一个缓释制剂处方工艺好坏的最好评价就是释放结果的评价，本发明对于释放结果的评价(溶出考察方法2)与专利CN200810045251.6实施例1的阿魏酸哌嗪缓释双层片的制剂进行释放度考察结果(溶出考察方法1)进行对比，客观地评价本发明的释放结果。结果显示本发明的阿魏酸哌嗪缓释片制剂的可执行性以及有益效果。
释放度参照了专利CN200810045251.6中所采用的释放度检测方法以及本发明中提到的常规的检测方法进行对比实验。
溶出考察方法1：专利CN200810045251.6中所提到的释放度考察方法为：按照《中国药典》2005版缓释制剂药物释放测定的转篮法在PH值为1.2～2.0的盐酸溶液900ml中，0～2小时累积释放量至少为总剂量的15％～20％；继续转入900ml水为溶出介质后第4、8、12小时释放的总累积溶出量分别为总剂量的50～70％、60％～80％和90％以上。
溶出考察方法2：为本发明的释放度检测方法为，按照《中国药典》2010版缓释制剂药物释放测定的转篮法，结合参考文献所采用的释放监控点，在900ml水为溶出介质后第2、4、6、12小时释放的总累积量分别25～35％、45～60％、60～75％和90％以上。
具体释放结果见附表中表1、表2。
综上所述，体内消除半衰期很短的阿魏酸适宜制备成每12小时服药一次的合格骨架缓释制剂，按照最小服用量每次100mg量，每次定为150mg，本发明定为规格为150mg的12小时缓释片。另一方面，常规制剂在血液中药物浓度起伏大，伴有“峰谷”现象，特别血药浓度过高时候，可产生强烈的副作用，而太低时，浓度又降到治疗浓度以下，不能保证疗效。
并且阿魏酸在水中溶解度较大，很容易突释，同时在胃酸条件下溶出较慢，不能保持在胃里也有一定的释放。在现有的发明以及文献报道中提到的阿魏酸哌嗪缓释制剂中除了专利CN200810045251.6外都没有提到这些问题，以及这些问题的解决办法；而专利CN200810045251.6虽然反应了这些问题但是在制备工艺方面，采用缓释和速释结合的方式比较复杂，而且检测方法也比较复杂，根据专利CN200810045251.6中提到的释放点控制需要在两种溶剂中测定释放曲线，这些都对中国目前现有的设备以及规模化生产提出了挑战。
本发明综合考虑了大规模工业化生产以及阿魏酸哌嗪在人体内的真实释放情况，筛选了特殊的辅料部分预胶化淀粉(善达starch1500)，如背景技术所述，功能强大的善达在本发明中很好地解决了阿魏酸哌嗪的溶出释放问题，经实验结果显示，本发明的释放结果很好；同时也改善了本发明制剂中颗粒的堆密度以及成型性。并且，本发明的检测十分方便，能在同一溶剂中就能准确地检测出释放结果。
工艺方面，如上所述，本发明对工艺进行严格控制，采用骨架材料(羟丙甲纤维素)外加或者内加外加结合使用，严格控制颗粒粒径大小以及各种辅料型号的选择，改善本发明中碰到的堆密度较小的问题，同时也可改善本发明中的阿魏酸哌嗪缓释片的释放结果。工艺严谨、简单，制备出来了制剂流动性好，适合大规模生产的12小时，并且通过简单的检测方法接近真实地反应出阿魏酸哌嗪在人体内的释放的合格缓释片，可在患者服药后更好的维持血药浓度，保证缓释药物的平稳性以及持久性。
具体实施方式：
实施例1：称取阿魏酸哌嗪150克，微晶纤维素(PH101)60克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)30克混合均匀，用浓度为80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)104克，硬脂酸镁3克，微粉硅胶3g混合均匀，测量堆密度，压片，片重350mg/片，硬度保持在50～100N，测定释放度。
堆密度：0.44g/cm3；硬度：63.5N。
实施例2：称取阿魏酸哌嗪150克，微晶纤维素(PH102)40克，乳糖20克，善达(Starch1500，部分预胶化淀粉)35克混合均匀，用浓度为80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)40克，羟丙甲纤维素(K15M)10克，硬脂酸镁2.5克，微粉硅胶2.5g混合均匀，测量堆密度，压片，片重300mg/片，硬度保持在50～100N测定释放度。
堆密度：0.45g/cm3；硬度：77.0N。
实施例3：称取阿魏酸哌嗪200克，微晶纤维素(PH102)60克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)35克混合均匀，用浓度80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)34克，羟丙甲纤维素(K4M)15克，硬脂酸镁4克，微粉硅胶3克混合均匀，测量堆密度，压片，片重350mg/片，硬度保持在50～100N，测定释放度结果。
堆密度：0.45g/cm3；硬度：65.0N。
实施例4：称取阿魏酸哌嗪150克，微晶纤维素(PH102)25克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)25克，羟丙甲纤维素(K4M)30克混合均匀，用浓度80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K15M)20克，硬脂酸镁2.5克，微粉硅胶2.5克混合均匀，测量堆密度，压片，片重250mg/片，硬度保持在50～100N。
堆密度：0.4g/cm3；硬度：80.0N。
实施例5：称取阿魏酸哌嗪150克，微晶纤维素(PH102)40克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)30克，羟丙甲纤维素(K100LV)50克，羟丙甲纤维素(K4M)5克混合均匀，用浓度80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)50克，硬脂酸镁1.6克，微粉硅胶1.6克混合均匀，测量堆密度，压片，片重328.2mg/片，硬度保持在50～100N。
堆密度：0.43g/cm3；硬度：80.0N。
实施例6：称取阿魏酸哌嗪300克，微晶纤维素(PH102)55克，乳糖15克，善达(Starch1500，部分预胶化淀粉)40克，羟丙甲纤维素(K15M)20克混合均匀，用80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)60克，硬脂酸镁5克，滑石粉5克混合均匀，测量堆密度，压片，片重500mg/片，硬度保持在50～100N，测定释放度结果。
堆密度：0.39g/cm3；硬度：85.0N。
实施例7：阿魏酸哌嗪150克，微晶纤维素(PH101)45克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)30克，用80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)90克，富马酸6.5克，微粉硅胶2.5g混合均匀，测量堆密度，压片，片重324mg/片，硬度保持在50～100N。
堆密度：0.45g/cm3；硬度：95.0N。
实施例8：阿魏酸哌嗪250克、微晶纤维素(PH101)30克，微晶纤维素(PH102)60克，善达(Starch 1500，部分预胶化淀粉)50克，羟丙甲纤维素K15M30克，用80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)50克，硬脂酸镁5.0克，微粉硅胶5.0g混合均匀，测量堆密度，压片，片重480mg/片，硬度保持在50～100N。
堆密度：0.34g/cm3；硬度：85.0N。
实施例9：阿魏酸哌嗪150克、微晶纤维素(PH101)10克，微晶纤维素(PH102)30克，善达(Starch1500，部分预胶化淀粉)25克，羟丙甲纤维素(K100LV)40克，用80％以上乙醇水溶液适量作为粘和剂制备成24～30目的颗粒，50～55℃烘干，24～30目筛网整粒后再加入羟丙甲纤维素(K100LV)60克，滑石粉6.0克，微粉硅胶2.0g混合均匀，测量堆密度，压片，片重323mg/片，硬度保持在50～100N，然后用colorcon(卡乐康)公司提供的白色胃溶型包衣粉包衣。
堆密度：0.34g/cm3；硬度：85.0N；包衣增重3％～5％。
附表
表1溶出考察方法1结果
表2溶出考察方法2结果
Claims (4)
1.一种阿魏酸哌嗪缓释片，其特征在于：该制剂包含重量配比为7～15％的部分预胶化淀粉。
2.一种阿魏酸哌嗪缓释片，包含下列重量配比的原料以及辅料：阿魏酸哌嗪45～60％；骨架材料25～35%；稀释剂10～30％；润滑剂0.5～3％。所述稀释剂为微晶纤维素PH101，微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH103、乳糖中的一种或者几种与部分预胶化淀粉组成的组合物。
3.根据权利要求1或2所述的阿魏酸哌嗪缓释片，所述部分预胶化淀粉为善达starch1500。
4.根据权利要求书1～2任一所述的阿魏酸哌嗪缓释片，是12小时缓释片；释放点控制在2小时累积释放25～35％；4小时释放45～60％；6小时释放60～75％；12小时释放90％以上。
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Legal Events
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Address after: 310018 room 103, first floor, building 2, Heke science and technology center, No. 500 QiaoXin Road, Xiasha street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Jiuzhou biomedical Co.,Ltd. Address before: 310051 fifth floor, building 4, No. 88, Jiangling Road, Binjiang District, Hangzhou, Zhejiang Patentee before: ZHEJIANG JIUZHOU PHARMA SCIENCE & TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| CP03 | Change of name, title or address | ||
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Effective date of registration: 20211027 Address after: 318000 No. 58 Binhai Road, Jiaojiang District, Taizhou City, Zhejiang Province Patentee after: Zhejiang Siwei Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 310018 room 103, first floor, building 2, Heke science and technology center, No. 500 QiaoXin Road, Xiasha street, Hangzhou Economic and Technological Development Zone, Zhejiang Province Patentee before: Zhejiang Jiuzhou biomedical Co.,Ltd. |
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| TR01 | Transfer of patent right |